Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tarceva (erlotinib) – кратка характеристика на продукта - L01XE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTarceva
ATC кодL01XE03
Веществоerlotinib
ПроизводителRoche Registration Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tarceva 25 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една филмирана таблетка съдържа 25 mg eрлотиниб (erlotinib) (като ерлотиниб хидрохлорид).

Помощни вещества с известно действие: Всяка филмирана таблетка съдържа 27,43 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бели до жълтеникави, кръгли, двойно изпъкнали таблетки с гравиран надпис ‘T 25’ от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД):

Tarceva е показан за лечение от първа линия на пациенти с локално авансирал или метастазирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДКРБД) с EGFR активиращи мутации.

Tarceva e показан също и за поддържащо лечение (с превключване) при пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД с EGFR активиращи мутации и стабилно заболяване след химиотерапия от първа линия.

Tarceva е показан също и за лечение на пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД след неуспех на поне една схема на химиотерапевтично лечение преди това.

Когато се предписва Tarceva, трябва да се вземат предвид факторите, свързани с продължителната преживяемост.

Не е установена полза по отношение на преживяемостта или други клинично значими ефекти на лечението при пациенти с рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR)-IHC отрицателни тумори (вж. точка 5.1).

Рак на панкреаса:

Tarceva в комбинация с гемцитабин е показан за лечение на пациенти с метастазирал рак на панкреаса.

Когато се предписва Tarceva, трябва да се имат предвид факторите, свързани с продължителната преживяемост (вж. точки 4.2 и 5.1).

Не се доказва предимство по отношение на преживяемостта при пациенти с локално авансирало заболяване.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Tarceva трябва да бъде наблюдавано от лекар с опит в приложението на противоракова терапия.

Пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб:

Преди започване на терапията с Tarceva при пациенти с напреднал или метастазирал НДКРБД, нелекувани дотогава с химиотерапия, трябва да се направи изследване за EGFR мутации.

Препоръчителната дневна доза Tarceva е 150 mg, приета най-малко един час преди или два часа след хранене.

Пациенти с рак на панкреаса:

Препоръчителната дневна доза Tarceva е 100 mg, приемана най-малко един час преди или два часа след хранене, в комбинация с гемцитабин (вж. показанието за рак на панкреаса в Кратката характеристика на продукта на гемцитабин).

При пациенти, които не развият обрив до първите 4 – 8 седмици на терапия, по-нататъшното лечение с Tarceva трябва да се преоцени (вж. точка 5.1).

Когато е необходимо коригиране на дозата, дозата трябва да се намалява с по 50 mg (вж. точка 4.4).

Tarceva се произвежда с количество на активното вещество 25 mg, 100 mg и 150 mg. Едновременното приложение на субстрати на CYP3A4 и модулатори може да наложи коригиране на дозата (вж. точка 4.5).

Пациенти с чернодробно увреждане: Eрлотиниб се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и билиарна екскреция. Въпреки че експозицията на ерлотиниб е подобна при пациенти с умерено увредена чернодробна функция (Child-Pugh скор 7-9) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, се изисква внимание, когато Tarceva се прилага при пациенти с чернодробно увреждане. При поява на тежки нежелани реакции трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на Tarceva. Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучени при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (AST/SGOT и ALT/SGPT > 5 x ULN). Употребата на Tarceva при пациенти с тежка чернодробна дисфункция не се препоръчва (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучени при пациенти с бъбречно увреждане (концентрация на серумен креатинин >1,5 пъти над горната граница на нормата). Въз основа на фармакокинетичните данни изглежда няма нужда от коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Употребата на Tarceva при пациенти с тежко бъбречно увреждане не се препоръчва.

Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб при пациенти под 18- годишна възраст не е установена. Употребата на Tarceva при педиатрични пациенти не се препоръчва.

Пушачи: Доказано е, че тютюнопушенето намалява експозицията на ерлотиниб с 50-60%. Максималната поносима доза на Tarceva при пациенти с НДКРБД, които в момента пушат цигари, е 300 mg. Ефикасността и дългосрочната безопасност на доза, по-висока от препоръчителните начални дози, не са установени при пациенти, които продължават да пушат цигари (вж. точки 4.5 и 5.2). Поради това настоящите пушачи трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации на ерлотиниб при пушачи са по-ниски в сравнение с непушачите.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към ерлотиниб или към някое от помощните вещества, изброени в точка

6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Оценка на статуса на EGFR мутации

При оценка на статуса на EGFR мутации на пациента е важно да се избере добре валидиран и доказателствен метод, за да се избегнат фалшиво отрицателните и фалшиво положителните определяния.

Пушачи Пушачите трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации

на ерлотиниб при пушачи са по-ниски в сравнение с непушачите. Има вероятност степента на намаление да е клинично значима (вж. точка 4.5).

Интерстициално белодробно заболяване Има нечести съобщения за събития от типа на интерстициално белодробно заболяване (ИБЗ),

включително с летален изход, при пациенти, получавали Tarceva за лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), рак на панкреаса или други напреднали солидни тумори. При основното проучване BR.21 на НДКРБД честотата на ИБЗ (0,8%) е същата както в групите с плацебо, така и с Tarceva. При мета-анализ на рандомизирани контролирани клинични изпитвания на НДКРБД (с изключение на проучвания фаза I и проучвания с едно рамо фаза II, поради липса на контролни групи), честотата на събитията от типа на ИБЗ е 0,9% при Tarceva в сравнение с 0,4% при пациентите в контролните рамена. При проучването за рак на панкреаса в комбинация с гемцитабин, честотата на събития от типа на ИБЗ е 2,5% в групата с Tarceva плюс гемцитабин в сравнение с 0,4% в групата, лекувана с плацебо плюс гемцитабин. Съобщените диагнози при пациенти с подозрение за събития от типа на ИБЗ включват пневмонит, радиационен пневмонит, хиперсензитивен пневмонит, интерстициална пневмония, интерстициално белодробно заболяване, облитериращ бронхиолит, белодробна фиброза, синдром на остър респираторен дистрес (ARDS), алвеолит и белодробна инфилтрация. Симптомите се проявяват от няколко дни до няколко месеца след началото на лечението с Tarceva. Чести са замъгляващите или утежняващите фактори като едновременна или предшестваща химиотерапия, предшестващо лъчелечение, предшестващо паренхиматозно белодробно заболяване, метастатично белодробно заболяване или белодробни инфекции. По- висока честота на ИБЗ (приблизително 5% при смъртност от 1.5%) се наблюдава при пациенти в проучвания, проведени в Япония.

При пациенти, които развият остри нови и/или прогресиращи необясними белодробни симптоми като диспнея, кашлица и фебрилитет, лечението с Tarceva трябва да се преустанови до изясняване на диагнозата. Пациентите, лекувани едновременно с ерлотиниб и гемцитабин, трябва да се наблюдават внимателно за евентуално развитие на токсичност от типа на ИБЗ. Ако се диагностицира ИБЗ, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и, при необходимост, да се започне подходяща терапия (вж. точка 4.8).

Диария, дехидратация, електролитни нарушения и бъбречна недостатъчност Диария (включително много редки случаи със смъртен изход) се появява при приблизително

50% от пациентите, лекувани с Tarceva. Умерена или тежка диария трябва да се лекува, напр. с лоперамид. В някои случаи може да е необходимо намаляване на дозата. По време на клиничните изпитвания дозите са намалявани с по 50 mg. Не е изследвано намаляване на дозата с по 25 mg. В случай на тежка персистираща диария, гадене, анорексия или повръщане, свързани с дехидратация, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи мерки за лечение на дехидратацията (вж. точка 4.8). Има редки съобщения за вторична хипокалиемия и бъбречна недостатъчност (включително и с летален изход). Някои случаи се развиват вторично, в резултат на тежка дехидратация, дължаща се на диария, повръщане и/или анорексия, докато при други може да се сбърка поради едновременно приложение на химиотерапия. В случаи на по-тежка или персистираща диария или в случаите, водещи до дехидратация, особено при групи пациенти с утежняващи рискови фактори (особено съпътстваща химитерапия и други лекарства, симптоми или заболявания, или други предразполагащи фактори, включително напреднала възраст), лечението с Tarceva трябва да се

преустанови и да се предприемат подходящи мерки за интензивно интравенозно рехидратиране на пациентите. Освен това, трябва да се проследяват бъбречната функция и серумните електролити, включително нивата на калий при пациенти, при които съществува риск от дехидратация.

Хепатит, чернодробна недостатъчност Съобщава се за редки случаи на чернодробна недостатъчност (включително и с летален изход)

по време на приложение на Tarceva. Замъгляващите фактори включват предшестващо чернодробно заболяване или едновременно приложение на хепатотоксични лекарства. Поради това, при такива пациенти трябва да се има предвид периодично изследване на чернодробната функция. Приложението на Tarceva трябва да се прекъсне, ако промените на чернодробната функция са тежки (вж. точка 4.8). Tarceva не се препоръчва при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.

Перфорация на стомашно-чревния тракт

Пациентите, получаващи Tarceva, са изложени на повишен риск от развитие на перфорация на стомашно-чревния тракт, което не се наблюдава често (включително много редки случаи със смъртен изход). Пациентите, получаващи едновременно антиангиогенни средства, кортикостероиди, НСПВС и/или химиотерапия на основата на таксани, или които са с минала анамнеза за пептична улцерация или дивертикулит са изложени на повишен риск. Прилагането на Tarceva трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които развият перфорация на стомашно-чревния тракт (вж. точка 4.8).

Булозни и ексфолиативни нарушения на кожата Съобщава се за булозни, протичащи с образуване на мехури и ексфолиативни кожни

заболявания, включително много редки случаи, предполагащи синдром на Stevens- Johnson/токсична епидермална некролиза, които в някои случаи са били летални(вж. точка 4.8). Лечението с Tarceva трябва да бъде прекъснато или преустановено, ако пациентът развие тежко булозно, протичащо с образуване на мехури или ексфолиативно заболяване. Пациентите с булозни и ексфолиативни кожни нарушения трябва да се изследват за кожна инфекция и да се лекуват според местните ръководства за лечение.

Нарушения на очите Пациенти с признаци и симптоми, предполагащи кератит като остро или влошаващо се:

възпаление на окото, сълзене, фоточувствителност, замъглено зрение, очна болка и/или зачервяване на окото своевременно трябва да бъдат насочени към специалист офталмолог. Ако диагнозата улцерозен кератит се потвърди, лечението с Tarceva трябва да се прекъсне или преустанови. Ако се диагностицира кератит, ползите и рисковете от продължаване на лечението трябва внимателно да се обмислят. Tarceva трябва да се прилага внимателно при пациенти с предишна анамнеза за кератит, улцерозен кератит или тежка форма на сухота на окото. Използването на контактни лещи също е рисков фактор за възникването на кератит и улцерации. Съобщават се много редки случаи на перфорация или улцерация на роговицата по време на употреба на Tarceva (вж. точка 4.8).

Взаимодействие с други лекарствени продукти

Мощните индуктори на CYP3A4 може да намалят ефикасността на ерлотиниб, а мощните инхибитори на CYP3A4 може да предизвикат повишена токсичност. Едновременното лечение с този тип лекарствени продукти трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Други форми на взаимодействие

Ерлотиниб се характеризира с намаление на разтворимостта при pH над 5. Лекарствените продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния тракт (СЧТ), като инхибиторите на протонната помпа, H2 антагонистите и антиацидите, може да променят разтворимостта на ерлотиниб, а оттам и бионаличността му. Малко е вероятно повишаването на дозата на Tarceva при едновременно приложение с такива препарати да компенсира намаляването на експозицията. Комбинирането на ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва. Ефектите на едновременното приложение на ерлотиниб с H2

антагонисти и антиациди не са известни; има вероятност, обаче за намалена бионаличност. Поради това, едновременното приложение на тези комбинации трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Ако по време на лечението с Tarceva употребата на антиациди се счита за необходима, те трябва да се приемат най-малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза Tarceva.

Таблетките съдържат лактоза и не трябва да се прилагат при пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Ерлотиниб и други субстрати на CYP

Ерлотиниб е мощен инхибитор на CYP1A1 и умерен инхибитор на CYP3A4 и CYP2C8, както и мощен инхибитор на глюкуронидирането с помощта на UGT1A1 in vitro.

Физиологичното значение на мощното инхибиране на CYP1A1 не е известно поради много ограничената експресия на CYP1A1 в човешките тъкани.

Когато ерлотиниб се прилага едновременно с ципрофлоксацин, умерен инхибитор на CYP1A2, експозицията на ерлотиниб [AUC] се увеличава значително с 39%, като не се открива статистически значима промяна в Cmax. Аналогично, експозицията на активния метаболит се увеличава с около 60% и 48%, съответно за AUC и Cmax. Клиничното значение на това увеличение не е установено. Трябва да се внимава, когато ципрофлоксацин или мощни инхибитори на CYP1A2 (напр. флувоксамин) се комбинират с ерлотиниб. При проява на нежелани реакции, свързани с ерлотиниб, дозата на ерлотиниб може да се намали.

Предшестващо лечение или едновременно приложение на Tarceva не променя клирънса на прототипните субстрати на CYP3A4, мидазолам и еритромицин, но изглежда намалява пероралната бионаличност на мидазолам до 24%. При друго клинично проучване не е доказано повлияване на фармакокинетиката на паклитаксел, субстрат на CYP3A4/2C8, при едновременно приложение с ерлотиниб. Поради това, значими взаимодействия, които повлияват клирънса на други субстрати на CYP3A4, са малко вероятни.

Инхибирането на глюкуронидирането може да доведе до взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на UGT1A1 и които се елиминират изключително по този път. Пациенти с ниско ниво на експресия на UGT1A1 или с генетични нарушения на глюкуронидирането (напр. болест на Gilbert) може да покажат повишени серумни концентрации на билирубин и трябва да се лекуват внимателно.

Ерлотиниб се метаболизира в черния дроб от чернодробните цитохроми при човека, предимно CYP3A4 и в по-малка степен от CYP1A2. Екстрахепаталният метаболизъм с помощта на CYP3A4 в червата, CYP1A1 в белите дробове, и CYP1B1 в туморната тъкан също може потенциално да допринесе за метаболитното отстраняване на ерлотиниб. Може да възникнат потенциални взаимодействия с активни вещества, които се метаболизират от тези ензими, или са техни инхибитори или индуктори.

Мощните инхибитори на активността на CYP3A4 намаляват метаболизма на ерлотиниб и увеличават плазмените му концентрации. При едно клинично проучване, едновременното приложение на ерлотиниб с кетоконазол (200 mg перорално, два пъти дневно в продължение на 5 дни), мощен инхибитор на CYP3A4, е довело до повишаване на експозицията на ерлотиниб (86% на AUC и 69% на Cmax). Поради това трябва да се внимава, когато ерлотиниб се комбинира с мощен инхибитор на CYP3A4, напр. азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол), протеазни инхибитори, eритромицин или кларитромицин. Ако е необходимо, дозата на ерлотиниб трябва да се намали, особено при поява на токсичност.

Мощните индуктори на активността на CYP3A4 засилват метаболизма на ерлотиниб и значимо намаляват плазмените му концентрации. При едно клинично проучване, едновременното приложение на ерлотиниб и рифампицин (600 mg перорално, веднъж дневно в продължение на 7 дни), мощен индуктор на CYP3A4, е довело до 69% намаление на медианната AUC на ерлотиниб. Едновременното приложение на рифампицин с еднократна доза от 450 mg Tarceva е довело до средна експозиция на ерлотиниб (AUC) 57,5% от тази след еднократна доза от

150 mg Tarceva без лечение с рифампицин. Поради това, едновременното приложение на Tarceva с индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва. При пациенти, които се нуждаят от едновременно лечение с Tarceva и мощен индуктор на CYP3A4 като рифампицин, трябва да се обмисли увеличение на дозата до 300 mg, като внимателно се следи за безопасността (включително бъбречната и чернодробната функция и серумните електролити) и ако лечението се понася добре в продължение на повече от 2 седмици, може да се помисли за допълнително увеличаване до 450 mg при внимателно проследяване на безопасността. Намалена експозиция може да се наблюдава и с други индуктори, напр. фенитоин, карбамазепин, барбитурати или жълт кантарион (hypericum perforatum). Комбинирането на тези активни вещества с ерлотиниб трябва да става предпазливо. Когато е възможно, трябва да се има предвид алтернативно лечение без мощна индуцираща активност по отношение на CYP3A4.

Ерлотиниб и кумаринови антикоагуланти

При пациенти, лекувани с Tarceva, има съобщения за взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина, включително варфарин, водещо до повишение на Международното нормализирано съотношение (International Normalized Ratio, INR) и събития с кървене, които в някои случаи са били летални. Пациентите, приемащи антикоагуланти, производни на кумарина, трябва да се проследяват редовно за промени в протромбиновото време или INR.

Ерлотиниб и статини

Комбинацията на Tarceva със статин може да увеличи възможността от възникване на миопатия, индуцирана от статина, включително рабдомиолиза, което се наблюдава рядко.

Ерлотиниб и пушачи Резултатите от едно проучване на фармакокинетичните взаимодействия показват значимо

намаление от 2,8 - 1,5- и 9 пъти на AUCinf, Cmax и плазмената концентрация след 24 часа, съответно след приложение на Tarceva при пушачи, в сравнение с непушачите (вж. точка 5.2). Поради това, пациентите, които продължават да пушат, трябва да бъдат насърчавани да преустановят пушенето във възможно най-кратки срокове преди началото на лечението с Tarceva, тъй като в противен случай плазмените концентрации на ерлотиниб намаляват. Клиничният ефект на намалената експозиция не е официално оценен, но има вероятност да е клинично значим.

Ерлотиниб и инхибитори на P-гликопротеина

Ерлотиниб е субстрат на P-гликопротеина, преносител на активни вещества. Едновременното приложение на инхибитори на Pgp, напр. циклоспорин и верапамил, може да доведе до промени в разпределението и/или променено елиминиране на ерлотиниб. Последствията на това взаимодействие напр. за токсичността на ЦНС не са установени. Трябва да се внимава в такива ситуации.

Ерлотиниб и лекарствени продукти, които променят pH

Ерлотиниб се характеризира с намаление на разтворимостта при pH над 5. Лекарствените продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния тракт (СЧТ), може да променят разтворимостта на ерлотиниб, а оттам и неговата бионаличност. Едновременното приложение на ерлотиниб с омепразол, инхибитор на протонната помпа (ИПП), намалява експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималната концентрация [Cmax] съответно с 46% и 61%. Няма промяна в Tmax или полуживота. Едновременното приложение на Tarceva с 300 mg ранитидин, H2-рецепторен антагонист, понижава експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималните концентрации [Cmax] съответно с 33% и 54%. Малко е вероятно повишаването на дозата на Tarceva при едновременно приложение с такива препарати да компенсира това намаляване на експозицията. Когато Tarceva обаче се дозира, разпределен във времето, 2 часа

преди или 10 часа след ранитидин 150 mg два пъти дневно, експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималните концентрации [Cmax] се понижават съответно само с 15% и 17%. Ефектът на антиацидите върху абсорбцията на ерлотиниб не е изследван, но абсорбцията може да е нарушена, което може да доведе до по-ниски плазмени нива. Накратко, комбинирането на ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва. Ако по време на лечението с Tarceva употребата на антиациди се счита за необходима, те трябва да се приемат най-малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза на Tarceva. Ако се обмисля употреба на ранитидин, той трябва да се разпредели във времето, т.е. Tarceva трябва да се приема най-малко 2 часа преди или 10 часа след приема на ранитидин.

Ерлотиниб и гемцитабин

В едно проучване фаза Іb не са отбелязани значими ефекти на гемцитабин върху фармакокинетиката на ерлотиниб, нито значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на гемцитабин.

Ерлотиниб и карбоплатин/паклитаксел Ерлотиниб повишава концентрациите на платината. При едно клинично проучване

едновременната употреба на ерлотиниб с карбоплатин и паклитаксел води до повишаване на общата AUC0-48 на платината с 10,6%. Въпреки статистическата значимост, не се счита, че големината на тази разлика е от клинично значение. В клиничната практика може да има други съпътстващи фактори, като бъбречното увреждане, водещи до повишена експозиция на карбоплатин. Няма значими ефекти на карбоплатин или паклитаксел върху фармакокинетиката на ерлотиниб.

Ерлотиниб и капецитабин Капецитабин може да повиши концентрациите на ерлотиниб. Когато ерлотиниб се прилага в

комбинация с капецитабин, е наблюдавано статистически значимо повишение на AUC на ерлотиниб и гранично увеличение на Cmax в сравнение със стойностите, наблюдавани при друго проучване, където ерлотиниб е прилаган самостоятелно. Няма значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на капецитабин.

Ерлотиниб и протеазомни инхибитори Поради механизма им на действие, може да се очаква, че протеазомните инхибитори,

включително бортезомиб, повлияват ефекта на инхибиторите на EGFR, включително ерлотиниб. Това влияние се подкрепя от ограничени клинични данни и предклинични изследвания, показващи разграждане на EGFR от протеазомите.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на ерлотиниб при бременни жени. Проучванията при

животни не показват данни за тератогенност или отклонения при раждането. Не може обаче да се изключи нежелан ефект върху бременността, тъй като проучванията при плъхове и зайци са показали повишена ембрио/фетална смъртност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да се съветват да избягват забременяване, докато се

лекуват с Tarceva. Трябва да се използва ефективна контрацепция по време на и най-малко 2 седмици след лечението. Лечението при бременни жени трябва да продължи само ако потенциалната полза за майката надхвърля риска за фетуса.

Кърмене Не е известно дали ерлотиниб се екскретира с кърмата при човека. Поради потенциалната вреда

за кърмачето, майките трябва да се посъветват да не кърмят, докато приемат Tarceva.

Фертилитет Проучванията при животни не показват данни за увреждане на фертилитета. Не може обаче да

се изключи нежелан ефект върху фертилитета, тъй като проучванията при животни са показали ефекти върху репродуктивните параметри (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини; приложението на ерлотиниб обаче не се свързва с увреждане на психическите способности.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Недребноклетъчен рак на белия дроб (приложение на Tarceva като монотерапия):

В едно рандомизирано двойно-сляпо проучване (BR.21; Tarceva е прилаган като втора линия на лечение), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са обрив (75%) и диария (54%). Повечето са с тежест от степен 1/2 и са отзвучали без допълнителна намеса. Обриви и диария от степен 3/4 са наблюдавани при съответно 9% и 6% от пациентите, лекувани с Tarceva, като са довели до преустановяване на участието в проучването на 1% от пациентите. Намаляване на дозата поради обрив или диария се е наложило при 6% и 1% от пациентите съответно. В проучването BR.21 медианата на времето до началото на обрива е 8 дни, а медианата на времето до началото на диарията - 12 дни.

Обикновено, обривът се проявява като лек или умерен еритематозен и папуло-пустуларен обрив, който може да се появи или да се влоши в участъците, изложени на слънце. При пациентите, които се излагат на слънце, са препоръчителни защитно облекло и/или използване на слънцезащитни средства (например, съдържащи минерали).

Нежеланите реакции, възникващи по-често (≥3%) при пациенти, лекувани с Tarceva, в сравнение с групата с плацебо по време на основното проучване BR.21, и при най-малко 10% от пациентите в групата с Tarceva, са обобщени според общите критерии за токсичност на Националния раков институт (NCI-CTC) в Таблица 1.

Следните термини са използвани за групиране на нежеланите реакции по честота: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10 000, <1/1 000); много редки (<1/10 000), включително отделни съобщения.

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1:

Много чести НЛР в проучване BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ерлотиниб

 

 

Плацебо

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

 

 

 

 

Всички

 

 

 

Степен по NCI-CTC

степени

 

 

степени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предпочитан термин по MedDRA

%

 

%

 

%

%

 

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общо пациенти с НС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекция*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анорексия

 

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на очите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сух кератоконюнктивит

 

 

 

Конюнктивит

 

 

<1

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни, гръдни и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

медиастинални нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диспнея

 

 

 

 

Кашлица

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диария**

 

 

 

<1

 

<1

Гадене

 

 

 

 

Повръщане

 

 

 

<1

 

Стоматит

 

 

<1

 

 

Коремна болка

 

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обрив***

 

 

 

<1

 

Сърбеж

 

 

<1

 

 

Суха кожа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мястото на приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Умора

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Тежките инфекции, със или без неутропения, включват пневмония, сепсис и целулит.

**Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.

***Обривът включва акнеформен дерматит.

При две други двойно-слепи, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания фаза III BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) Tarceva е прилаган като поддържащо лечение след първа линия на химиотерапия. Тези проучвания са проведени при общо 1532 пациенти с напреднал, рецидивиращ или метастазирал НДКРБД след първа линия стандартна химиотерапия на базата на платина; не са идентифицирани нови сигнали, свързани с безопасността.

Най-честите НЛР, наблюдавани при пациенти, лекувани с Tarceva в проучванията BO18192 и BO25460, са обрив и диария (вж. Таблица 2). И в двете проучвания не са установени обрив или диария степен 4. Обрив и диария са били причина за преустановяване на лечението с Tarceva съответно при 1% и <1% от пациентите в проучване BO18192, докато нито един пациент не е преустановил лечението поради обрив или диария в BO25460. Изменение на дозата (прекъсване или намаление) поради обрив и диария са били необходими съответно при 8,3% и 3% от

пациентите в проучване BO18192 и съответно при 5,6% и 2,8% от пациентите в проучване

BO25460.

Таблица 2: Най-чести НЛР в проучвания BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Плацебо

Tarceva

 

Плацебо

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Обрив, всички степени

49,2

5,8

39,4

 

10,0

Степен 3

6,0

5,0

 

1,6

Диария, всички степени

20,3

4,5

24,2

 

4,4

Степен 3

1,8

2,5

 

0,3

*Популация за анализ на безопасността

В едно открито, рандомизирано проучване фаза III, ML 20650, проведено при 154 пациенти, безопасността на Tarceva като лечение от първа линия на пациенти с НДКРБД с EGFR активиращи мутации, е оценена при 75 пациенти; не са наблюдавани нови сигнали по отношение на безопасността при тези пациенти.

Най-честите НЛР, наблюдавани при пациентите, лекувани с Tarceva в проучването ML 20650, са обрив и диария (всички степени съответно 80% и 57%), повечето са били степен 1/2 по тежест и са лекувани без интервенция. Обрив и диария степен 3 са наблюдавани съответно при 9% и 4% от пациентите. Не са установени обрив или диария степен 4. И обривът и диарията са довели до преустановяване на лечението с Tarceva при 1% от пациентите. Промяна на дозата (прекъсване или намаление) поради обрив и диария, е била необходима съответно при 11% и 7% от пациентите.

Рак на панкреаса (приложение на Tarceva едновременно с гемцитабин):

Най-честите нежелани лекарствени реакции в основното проучване PA.3 при пациенти с рак на панкреаса, получавали Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, са умора, обрив и диария. В рамото с Tarceva плюс гемцитабин обрив и диария (всеки от степен 3/4) се съобщават при 5% от пациентите. Медианата на времето до появата на обрив и диария е съответно 10 дни и 15 дни. И обривът, и диарията са довели до намаление на дозата при 2% от пациентите и оттегляне от проучването при до 1% от пациентите, получавали Tarceva плюс гемцитабин.

Нежеланите реакции, възникващи по-често (≥3%) при пациентите, лекувани с Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, отколкото в групата, получавала плацебо плюс гемцитабин, в основното проучване PA.3, и наблюдавани при най-малко 10% от пациентите в групата с Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, са обобщени в Таблица 3 съгласно степените, приети в Критериите за обща токсичност на Националния онкологичен институт (NCI-CTC).

Следните термини са използвани за групиране на нежеланите реакции по честота: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10 000, <1/1 000); много редки (<1/10 000), включително отделни съобщения.

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3:

Много чести НЛР в проучване PA.3 (кохорта 100 mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ерлотиниб

 

 

Плацебо

 

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

 

 

 

 

Всички

 

 

Степен по NCI-CTC

степени

 

 

степени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предпочитан термин по MedDRA

%

 

%

 

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общо пациенти с някакви НС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекция*

 

 

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

 

 

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Понижение на теглото

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психични нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Депресия

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

 

 

 

 

 

Невропатия

 

 

 

<1

<1

Главоболие

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни, гръдни и

 

 

 

 

 

 

 

 

медиастинални нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Кашлица

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Диария**

 

 

 

<1

Стоматит

 

 

<1

 

Диспепсия

 

 

<1

 

<1

Метеоризъм

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата и

 

 

 

 

 

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

Обрив***

 

 

 

Алопеция

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

 

 

 

 

 

 

 

 

мястото на приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

Умора

 

 

 

Пирексия

 

 

 

Ригор

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Тежките инфекции, със или без неутропения, са включвали пневмония, сепсис и целулит.

**Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.

***Обривът включва акнеформен дерматит.

Други наблюдения:

Оценката на безопасността на Tarceva се основава на данни от повече от 1500 пациенти, лекувани с монотерапия с поне една доза от 150 mg Tarceva и повече от 300 пациенти, получавали Tarceva 100 или 150 mg в комбинация с гемцитабин.

Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, получавали Tarceva като монотерапия, и при пациенти, получавали Tarceva едновременно с химиотерапия.

Много честите НЛР от проучванията BR 21 и PA 3, са представени в Таблица 1 и 3, други НЛР, включително такива от други проучвания, са обобщени по-долу в Таблица 4.

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 4: Обобщение на НЛР по честота:

Телесна

Много чести

Чести (≥1/100

Нечести (≥1/1000

Редки (≥1/10 000

Много

система

(≥1/10)

до <1/10)

до <1/100)

до <1/1 000)

редки

 

 

 

 

 

(<1/10 000)

Нарушения на

 

-Кератит

-Промени на

 

-

очите

 

-Конюнктивит1

миглите 2

 

Перфорация

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

роговицата

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

Разязвявания

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

роговицата

 

 

 

 

 

-Увеит

Респираторни,

 

-Епистаксис

Интерстициално

 

 

гръдни и

 

 

белодробно

 

 

медиастинални

 

 

заболяване (ИБЗ)3

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-

-Диария7

-Стомашно-

-Стомашно-чревни

 

 

чревни

 

чревно

перфорации7

 

 

нарушения

 

кървене4,7

 

 

 

Хепатобилиарн

-Отклонения в

 

 

-Чернодробна

 

и нарушения

чернодробните

 

 

недостатъчност 6

 

 

функционални

 

 

 

 

 

тестове 5

 

 

 

 

Нарушения на

 

-Алопеция

-Хирзутизъм

- Синдром на

-Синдром на

кожата и

 

-Сухота на

-Промени на

палмарно-

Stevens-

подкожната

 

кожата1

веждите

плантарна

Johnson

тъкан

 

-Паронихия

-Чупливи и

еритродизестезия

/токсична

 

 

-Фоликулит

хлабави нокти

 

епидермална

 

 

-Акне/

-Леки кожни

 

некролиза 7

 

 

Акнеиформен

реакции, напр.

 

 

 

 

дерматит

хиперпигментация

 

 

 

 

- Кожни

 

 

 

 

 

фисури

 

 

 

Нарушения на

 

Бъбречна

Нефрит1

 

 

бъбреците и

 

недостатъчност1

Протеинурия1

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

1В клиничното проучване PA.3.

2Включително растеж на миглите навътре, прекомерен растеж и сгъстяване на миглите.

3Включително смъртни случаи при пациенти, получаващи Tarceva за лечение на НДКРБД или други напреднали солидни тумори (вж. точка 4.4). По-висока честота е наблюдавана при пациенти в Япония

(вж. точка 4.4).

4В клиничните проучвания някои случаи са били свързани с едновременно приложение на варфарин, а някои с едновременна употреба на НСПВС (вж. точка 4.5).

5Включително повишение на аланин аминотрансферазата [ALT], аспартат аминотрансферазата [AST] и билирубина. Тези нежелани реакции са много чести в клиничното проучване PA.3 и чести в клиничното проучване BR.21. Случаите са предимно леки до умерени по тежест, с преходен характер или свързани с чернодробни метастази.

6Включително смъртни случаи. Смущавашите фактори включват предшестващо чернодробно заболяване или едновременно лечение с хепатотоксични лекарства (вж. точка 4.4).

7Включително смъртни случаи (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V

4.9Предозиране

Симптоми

Единични перорални дози Tarceva до 1000 mg ерлотиниб при здрави индивиди и до 1600 mg при пациенти с рак са се понасяли добре. Многократно приложение на дози от 200 mg два пъти дневно при здрави индивиди са се понасяли зле само след няколко дни на приложение. Въз основа на данните от тези проучвания, тежки нежелани реакции, като диария, обрив и вероятно повишена активност на чернодробните аминотрансферази може да възникнат при приложение на продукта в дози по-високи от препоръчителната.

Овладяване

При подозрение за предозиране, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и да се започне симптоматично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластичен продукт, протеин киназен инхибитор, ATC код: L01XE03

Механизъм на действие Ерлотиниб е инхибитор на тирозин киназата на рецептора на епидермалния растежен

фактор/човешкия рецептор на епидермалния растежен фактор тип 1 (EGFR, известен и като HER1). Ерлотиниб мощно инхибира интрацелуларното фосфорилиране на EGFR. EGFR се експресира върху клетъчната повърхност на нормалните и раковите клетки. В неклинични модели инхибирането на фосфотирозина на EGFR води до клетъчна стаза и/или смърт.

EGFR мутациите могат да доведат до конститутивно активиране на сигналните пътища на анти-апоптоза и пролиферация. Мощната ефективност на ерлотиниб при блокиране на EGFR- медиираното сигнализиране при тези тумори, положителни за EGFR мутация, се отдава на здравото свързване на ерлотиниб с мястото на свързване на АТФ в мутиралия киназен домейн на EGFR. Поради блокирането на междинното сигнализиране, пролиферацията на клетките се спира и се индуцира клетъчна смърт посредством вътрешно присъщ апоптозен път. Наблюдавана е туморна регресия при модели на мишки с подсилена експресия на тези EGFR активиращи мутации.

Клинична ефикасност

- Първа линия на лечение на недребноклетъчен рак на белите дробове (НДКРБД) при пациенти с EGFR активиращи мутации (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността на Tarceva като лечение от първа линия на пациенти с НДКРБД с EGFR активиращи мутации е доказана в едно рандомизирано, открито клинично изпитване фаза III (ML20650, EURTAC). Това проучване е проведено при пациенти от бялата раса с метастазирал или локално напреднал НДКРБД (стадий IIIB и IV), които не са получавали преди това химиотерапия или каквато и да е системна противотуморна терапия за своето напреднало заболяване и които имат мутации в домейна на тирозин киназата на EGFR (делеция на ексон 19 или мутация на ексон 21). Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на Tarceva 150 mg дневно или до 4 цикъла дублетна химиотерапия на базата на платина.

Първичната крайна точка е ПБП, оценена от изследователя. Резултатите от ефикасността са обобщени в Таблица 5.

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за ПБП, оценена от изследователя в клинично изпитване

ML20650 (EURTAC) (крайна дата: април 2012 г.)

Таблица 5: Резултати от ефикасността на Tarceva сравнено с химиотерапия при изпитване

ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Химиотер

HR

p-

 

 

 

апия

(95% CI)

стойност

Предварит

 

n=77

n=76

 

 

елен

 

 

 

 

 

Първична крайна

 

 

 

 

планиран

точка:

 

 

 

 

междинен

Преживяемост без

 

 

 

 

анализ

погресия (ПБП,

 

 

 

 

(35% ОП

медиана в месеци)*

 

 

 

 

зрялост)

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

Оценка от

(n=153)

изследователя **

 

 

[0,27-0,64]

 

Крайна

Независим преглед **

10,4

5,4

0,47

p=0,003

дата:

 

 

 

[0,27-0,78]

 

август

 

 

 

 

 

Най-добро ниво на

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

отговор (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(ОП) (месеци)

[0,47-1,37]

 

 

 

 

Експлорат

 

n=86

n=87

 

 

ивен

 

 

 

 

 

ПБП (медиана в

 

 

 

 

анализ

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

месеци), оценка на

(40% ОП

[0,27-0,54]

изследователя

 

 

 

зрялост)

 

 

 

 

Най-добро ниво на

 

 

 

 

(n=173)

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

отговор (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

Крайна

 

 

 

1,04

 

дата:

ОП (месеци)

19,3

19,5

p=0,8702

януари

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Актуализи

 

n=86

n=87

 

 

ран анализ

 

 

 

 

 

ПБП (медиана в

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

(62% ОП

месеци)

[0,23-0,49]

зрялост)

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

Крайна

ОП*** (месеци)

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

дата:

[0,64-1,36]

април

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=пълен отговор; PR=частичен отговор

*Наблюдавано е намаление с 58% на риска от заболяване или смърт

**Обща съгласувана честота между изследователя и IRC оценка е била 70%.

***Наблюдавана е висок кросоувър при 82% от пациентите в рамото с химиотерапия, които получават допълваща теарпия с EGFR тирозин-киназен инхибитор и всички, с изключение на двама пациенти са приемали в допълнение Tarceva.

- Поддържащо лечение на НДКРБД след първа линия химиотерапия (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността и безопасността на Tarceva като поддържащо лечение след първа линия на химиотерапия при НДКРБД са изследвани при едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо- контролирано клинично изпитване (BO18192, SATURN). Това проучване е проведено при 889 пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД, който не е прогресирал след 4 цикъла на химиотерапия на базата на платина. Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на Tarceva 150 mg или плацебо веднъж дневно перорално до прогресия на заболяването. Първичната крайна точка на проучването е включвала преживяемост без прогресия (ПБП) при всички пациенти. Изходните демографски характеристики и

характеристиките на заболяването са добре балансирани в двете рамена на лечение. Пациенти с ECOG PS > 1, значими чернодробни или бъбречни съпътстващи заболявания не са включени в проучването.

В това проучване в общата популация се наблюдава полза по отношение на първичната крайна точка на ПБП (HR= 0,71 p< 0,0001) и вторичната крайна точка ОП (HR= 0,81 p= 0,0088). Най- голяма полза обаче е наблюдавана в предварително определения експлораторен анализ при пациенти с EGFR активиращи мутации (n= 49), като е показана значителна полза по отношение на ПБП (HR=0,10, 95% CI, 0,04 до 0,25; p<0,0001) и общата преживяемост (HR от 0,83, 95% CI, 0,34 до 2,02). 67% от пациентите на плацебо в подгрупата, положителна за EGFR мутации, са получили втора и последващи линии на лечение с EGFR-ТКИ.

Проучването BO25460 (IUNO) е проведено при 643 пациенти с напреднал НДКРБД, чиито тумори нямат EGFR активираща мутация (делеция в екзон 19 или L858R мутация в екзон 21) и които не са получили прогресия на заболяването след четири цикъла на химиотерапия на базата на платина.

Целта на проучването е да се сравни общата преживяемост при първа линия на поддържаща терапия с ерлотиниб спрямо ерлотиниб, приложен по време на прогресия на заболяването. Проучването не постига първичната си крайна точка. ОП на Tarceva при първа линия на поддържащо лечение не е по-висока от Tarceva като втора линия на лечение при пациенти, при които туморите нямат EGFR активираща мутация (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 до 1,22, p=0,82). Вторичната крайна точка ПБП не показва разлика между Tarceva и плацебо при поддържащо лечение (HR=0,94, 95% CI, 0,80 до 1,11; p=0,48).

Въз основа на данните от проучването BO25460 (IUNO) не се препоръчва употребата на Tarceva като първа линия на поддържащо лечение при пациенти без EGFR активираща мутация.

- Лечение на НДКРБД след неуспех на поне една предшестваща схема на химиотерапия (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността и безопасността на Tarceva като втора/трета линия на лечение са доказани в едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване (BR.21), при

731 пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД след неуспех на поне една схема на химиотерапия. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават перорално Tarceva 150 mg или плацебо веднъж дневно. Крайните точки на проучването включват обща преживяемост, преживяемост без прогресиране на заболяването (ПБП), степен на отговор, продължителност на отговора, време до влошаване на симптомите, свързани с белодробния рак (кашлица, диспнея и болка), и безопасност. Първичната крайна точка е преживяемостта.

Демографските характеристики са добре балансирани между двете групи на лечение. Около две трети от пациентите са били мъже и приблизително една трета са имали в началото статус на представяне (СП) на ECOG - 2, а 9% са имали на изходно ниво СП на ECOG - 3. Деветдесет и три процента и 92 % от всички пациенти в групите с Tarceva и плацебо съответно, са лекувани

преди това със схема на лечение, съдържаща платина, а съответно 36% и 37% от всички пациенти са получили преди това терапия с таксан.

Стандартизираният рисков коефициент (HR) по отношение на смърт в групата с Tarceva в сравнение с групата с плацебо е 0,73 (95% CI, 0,60 до 0,87) (p = 0,001). Процентът на живите пациенти на 12-ия месец е 31,2% и 21,5%, за групата с Tarceva и плацебо съответно. Медианата на обща преживяемост е 6,7 месеца в групата с Tarceva (95 % CI, 5,5 до 7,8 месеца) в сравнение с 4,7 месеца в групата с плацебо (95% CI, 4,1 до 6,3 месеца).

Ефектът по отношение на общата преживяемост е изследван при различни субпопулации пациенти. Ефектът на Tarceva върху общата преживяемост е подобен при пациентите с изходен СП (ECOG) от 2-3 (HR = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) или 0-1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), мъже

(HR = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) или жени (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), пациенти < 65-годишна възраст (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) или по-възрастни пациенти (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0),

пациенти с една предшестваща схема на лечение (HR = 0,76, 95% CI 0,6-1,0) или с повече от една предшестваща схема на лечение (HR = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), пациенти от бялата раса

(HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) или азиатци (HR = 0,61, 95% CI 0,4-1,0), пациенти с аденокарцином (HR = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) или сквамозноклетъчен карцином (HR = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), но не и при пациенти с други хистологични находки (HR 1,04, 95% CI 0,7-1,5), пациенти в стадий IV на заболяването в момента на диагностицирането му (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) или заболяване < стадий IV в момента на диагностицирането му (HR = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Пациентите, които никога не са пушили, са получили много по-голяма полза от лечението с ерлотиниб (HR на преживяемост = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) в сравнение с настоящи или бивши пушачи (HR = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

При 45% от пациентите с известен статус на експресия на EGFR рисковият коефициент е

0,68 (95% CI 0,49-0,94) при пациентите с EGFR-положителни тумори и 0,93 (95% CI 0,63-1,36)

при пациентите с EGFR-отрицателни тумори (определени чрез IHC при използване на EGFR pharmDx kit, като за EGFR-отрицателни се определят тумори с под 10 % оцветени туморни клетки). При останалите 55% от пациентите с неизвестен статус на експресия на EGFR

рисковият коефициент е 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Медианата на ПБП е 9,7 седмици в групата с Tarceva (95% CI, 8,4 до 12,4 седмици) в сравнение с 8,0 седмици в групата с плацебо (95% CI, 7,9 до 8,1 седмици).

Степента на обективен отговор по RECIST в групата с Tarceva е 8,9% (95% CI, 6,4 до 12,0). Първите 330 пациенти са оценявани централно (степен на отговор 6,2 %); 401 пациенти са оценявани от изследователите (степен на отговор 11,2%).

Медианата на продължителност на отговора е 34,3 седмици, варираща от 9,7 до 57,6+ седмици. Процентът на пациенти с пълен отговор, частичен отговор или стабилно заболяване е 44,0% и 27,5%, съответно за групите с Tarceva и плацебо (p = 0,004).

Полза по отношение на преживяемостта с Tarceva е наблюдавана и при пациенти, които не са постигнали обективен туморен отговор (по RECIST). Това личи от рисковия коефициент за смъртност от 0,82 (95% CI, 0,68 до 0,99) при пациентите, чийто най-добър отговор е бил стабилизиране или прогресиране на заболяването.

Приложението на Tarceva е от полза по отношение на симптоматиката, като води до значително удължаване на времето до влошаване на кашлицата, диспнеята и болката в сравнение с плацебо.

- Рак на панкреаса (приложение на Tarceva едновременно с гемцитабин в проучването PA.3):

Ефикасността и безопасността на Tarceva в комбинация с гемцитабин като първа линия на лечение са оценени в едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при пациенти с локално авансирал, неоперабилен или метастазирал рак на панкреаса. Пациентите са рандомизирани да получават Tarceva или плацебо веднъж дневно при непрекъсната схема на лечение плюс гемцитабин i.v. (1000 mg/m2, Цикъл 1 - дни 1, 8, 15, 22, 29,

36 и 43 от 8-седмичен цикъл; Цикъл 2 и последващите цикли - дни 1, 8 и 15 от 4-седмичен цикъл [за одобрената доза и схема на дозиране при рак на панкреаса, вж. КХП на гемцитабин]). Tarceva или плацебо са приемани перорално веднъж дневно до прогресиране на заболяването или до появата на неприемлива токсичност. Първичната крайна точка е общата преживяемост.

Изходните демографски данни и характеристики на заболяването на пациентите са били подобни в двете групи на лечение, 100 mg Tarceva плюс гемцитабин или плацебо плюс гемцитабин, с изключение на малко по-големия дял на жените в рамото на ерлотиниб/гемцитабин в сравнение с рамото на плацебо/гемцитабин:

Изходни резултати

Tarceva

Плацебо

Жени

51%

44%

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 0

31%

32%

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 1

51%

51%

 

 

 

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 2

17%

17%

Метастазирало заболяване в началото

77%

76%

Преживяемостта е оценявана в intent-to-treat популацията въз основа на данните за преживяемостта при проследяването. Резултатите са показани в таблицата по-долу (резултати от групата на пациентите с метастазирало и локално авансирало заболяване са получени при изследователския анализ на подгрупите).

 

Tarceva

Placebo

 

 

 

 

 

p-стойност

Изход

(месеци)

(месеци)

(месеци)

СІ на

 

HR

CI на HR

 

 

Обща популация

 

 

 

Медиана на обща

6,4

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

 

 

 

преживяемост

 

0,82

0,69-0,98

0,028

 

 

 

 

 

Средна обща

8,8

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Популация с метастазирало заболяване

 

 

 

Медиана на обща

5,9

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

 

 

 

преживяемост

 

0,80

0,66-0,98

0,029

 

 

 

 

 

Средна обща

8,1

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Популация с локално авансирало заболяване

 

 

Медиана на обща

8,5

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

 

 

 

преживяемост

 

0,93

0,65-1,35

0,713

 

 

 

 

 

Средна обща

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вероятност за преживяeмост

Обща преживяемост-всички пациенти

1.0

 

0.9

 

0.8

 

0.7

HR = 0.82

(95 % CI: 0.69, 0.98), p = 0.028

0.6

 

0.5

 

0.4

Tarceva +

0.3

Гемцитабин (n = 261)

Медиана на ОП=6,4 месеца

0.2Плацебо +

0.1гемцитабин (n = 260)

Медиана на ОП = 6,0 месеца

0.0

 

 

Преживяемост (месеци)

 

 

Вероятност за преживяeмост

Обща преживяемост-пациенти с отдалечени метастази

1.0

0.9

 

0.8

 

0.7

HR = 0.80

(95 % CI: 0.66, 0.98), p = 0.029

0.6

 

0.5

 

0.4

Tarceva +

0.3

гемцитабин (n = 200)

Медиана на ОП= 5,93 месеца

0.2

Плацебо +

 

0.1гемцитабин (n = 197)

0.0Медиана на ОП = 5,06 месеца

Преживяемост (месеци)

Според post-hoc анализа, пациентите с благоприятен клиничен статус в началото (слаба интензивност на болката, добро качество на живот и добър СП) могат да получат повече полза от лечението с Tarceva. Ползата се обуславя предимно от наличието на нисък скор на интензивност на болката.

Според post-hoc анализа, пациентите, лекувани с Tarceva, които получават обрив, имат по- продължителна обща преживяемост в сравнение с пациентите, които не получават обрив (медиана на ОП 7,2 месеца в сравнение с 5 месеца, HR:0,61).

90% от пациентите, лекувани с Tarceva, развиват обрив до първите 44 дни. Медианата на времето до появата на обрива е 10 дни.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Tarceva във всички подгрупи на педиатричната популация при показанията недребноклетъчен рак на белите дробове и рак на панкреаса (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция: След перорално приложение, максимални плазмени нива на ерлотиниб се получават приблизително 4 часа след приема на пероралната доза. Проучване при нормални здрави доброволци показва абсолютна бионаличност от 59%. Експозицията след перорално приложение може да се увеличи от храната.

Разпределение: Ерлотиниб има среден видим обем на разпределение от 232 l и се разпределя в туморните тъкани при хората. В едно проучване при 4 пациенти (3 с недребноклетъчен рак на белия дроб [НДКРБД] и 1 с рак на ларинкса), получавали перорално 150 mg дневно Tarceva, туморните проби при оперативното отстраняване на ден 9 от лечението са показали средни концентрации на ерлотиниб в тумора 1,185 ng/g тъкан. Това отговаря на общо средно 63% (граници 5-161%) от наблюдаваните максимални плазмени концентрации в стационарно състояние. Първичните активни метаболити са присъствали в тумора в средни концентрации 160 ng/g тъкан, което отговаря на общо средно 113% (граници 88-130%) от наблюдаваните максимални плазмени концентрации в стационарно състояние. Свързването с плазмените протеини е приблизително 95%. Ерлотиниб се свързва със серумния албумин и с алфа-1 кисел гликопротеин (AAG).

Биотрансформация: При човека ерлотиниб се метаболизира в черния дроб от чернодробните цитохроми, предимно CYP3A4 и в по-малка степен от CYP1A2. Възможно е екстрахепаталният метаболизъм с помощта на CYP3A4 в червата, CYP1A1 в белите дробове, и 1B1 в туморната тъкан да допринася за метаболитното елиминиране на ерлотиниб.

Идентифицирани са три основни метаболитни пътища: 1) O-деметилиране на всяка странична верига или и на двете, последвано от окисление до карбоксилни киселини; 2) окисление на ацетиленовата група, последвано от хидролиза до арил карбоксилна киселина; и 3) ароматно хидроксилиране на фенил-ацетиленовата група. Първичните метаболити OSI-420 и OSI-413 на ерлотиниб, получени при O-деметилиране на всяка странична верига, са имали активност, сравнима с ерлотиниб при неклиничните тестове in vitro и при туморни модели in vivo. Те присъстват в плазмата с нива <10% от тези на ерлотиниб и показват подобни фармакокинетични свойства като ерлотиниб.

Елиминиране: Ерлотиниб се екскретира предимно под формата на метаболити чрез фекалиите (>90%), като само малко количество се елиминира през бъбреците (приблизително 9%) от пероралната доза. Под 2% от перорално приложената доза се екскретира в непроменен вид. Популационен фармакокинетичен анализ на 591 пациенти, получаващи само Tarceva, показва среден видим клирънс от 4,47 l/час със средна стойност на полуживот от 36,2 часа. Поради това може да се очаква, че времето за достигане на стационарна плазмена концентрация ще бъде приблизително 7-8 дни.

Фармакокинетика при специални популации:

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана клинично значима връзка между очаквания видим клирънс и възрастта, телесното тегло, пола и етническата принадлежност на пациентите. Факторите от пациента, които корелират с фармакокинетиката на ерлотиниб, са общ серумен билирубин, AAG и тютюнопушене в момента. Повишените серумни концентрации на общия билирубин и концентрациите на AAG са свързани с намален клирънс на ерлотиниб. Клиничното значение на тези разлики е неясно. Пушачите обаче са имали увеличен клирънс на ерлотиниб. Това е потвърдено в едно фармакокинетично проучване при непушачи и пушещи в момента здрави индивиди, получавали еднократна перорална доза

от 150 mg ерлотиниб. Геометричната средна стойност на Cmax е 1056 ng/mL при непушачите и 689 ng/mL при пушачите със средно съотношение за пушачи към непушачи от 65,2% (95% CI: 44,3 до 95,9, p = 0,031). Геометричната средна стойност на AUC0-inf е 18726 ng•h/mL при непушачите и 6718 ng•h/mL при пушачите със средно съотношение от 35,9% (95% CI: 23,7 до 54,3, p < 0,0001). Геометричната средна стойност на C24h е 288 ng/mL при непушачите и

34,8 ng/mL при пушачите със средно съотношение от 12,1% (95% CI: 4,82 до 30,2, p = 0,0001).

В основното проучване във фаза III при НДКРБД, настоящите пушачи са постигнали най-ниска плазмена концентрация на ерлотиниб в стационарно състояние 0,65 µg/mL (n = 16), което е приблизително два пъти по-малко от бивши пушачи или пациенти, които никога не са пушили (1,28 µg/mL, n = 108). Този ефект се придружава от 24-процентно повишение на привидния плазмен клирънс на ерлотиниб. В едно проучване фаза I с покачващи се дози при пациенти с НДКРБД, които са настоящи пушачи, фармакокинетичните анализи в стационарно състояние показват пропорционално на дозата увеличение на експозицията на ерлотиниб, когато дозата на Tarceva се е повишила от 150 mg до максималната поносима доза от 300 mg. Минималните плазмени концентрации в стационарно състояние при доза от 300 mg при настоящи пушачи в това проучване са били 1,22 µg/mL (n = 17).

Въз основа на резултатите от фармакокинетичните проучвания настоящите пушачи трябва да се посъветват да преустановят пушенето, докато се лекуват с Tarceva, тъй като в противен случай плазмените концентрации може да се намалят.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ наличието на опиат изглежда увеличава експозицията с около 11%.

Проведен е втори популационен фармакокинетичен анализ, който включва данни за ерлотиниб от 204 пациенти с рак на панкреаса, които са получавали ерлотиниб плюс гемцитабин. Този анализ показва, че ковариантите, които имат отношение към клирънса на ерлотиниб при пациентите от панкреатичното проучване, са подобни на тези, наблюдавани в предишния фармакокинетичен анализ при прилагане само на едно лекарство. Не са установени нови ковариантни ефекти. Едновременното приложение на гемцитабин няма ефект върху плазмения клирънс на ерлотиниб.

Педиатрична популация: Не са провеждани специфични проучвания при педиатрични пациенти.

Популация в старческа възраст: Не са провеждани специфични проучвания при пациенти в старческа възраст.

Чернодробно увреждане: Ерлотиниб се елиминира предимно чрез черния дроб. При пациенти със солидни тумори и с умерено увредена чернодробна функция (Child-Pugh скор 7-9) геометричната средна стойност на AUC0-t и Cmax на ерлотиниб е съответно 27 000 ng•h/mL и 805 ng/mL, в сравнение с 29 300 ng•h/mL и 1 090 ng/mL при пациенти с нормална чернодробна функция, включително и при пациенти с първичен рак на черния дроб или чернодробни метастази. Въпреки че стойността на Cmax е статистически значимо по-ниска при пациенти с умерено чернодробно увреждане, тази разлика не се счита клинично значима. Няма данни относно влиянието на тежка чернодробна дисфункция върху фармакокинетиката на ерлотиниб. При популационния фармакокинетичен анализ повишените серумни концентрации на общия билирубин са били свързани с по-бавна скорост на клирънс на ерлотиниб.

Бъбречно увреждане: Ерлотиниб и неговите метаболити не се екскретират в значително количество през бъбреците, като под 9% от еднократната доза се екскретира с урината. При популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана клинично значима връзка между клирънса на ерлотиниб и креатининовия клирънс, но няма данни за пациенти с креатининов клирънс <15 ml/мин.

5.3Предклинични данни за безопасност

Ефектите при хронично третиране, наблюдавани при най-малко един животински вид или проучване, включват ефекти върху роговицата (атрофия, улцерация), кожата (фоликуларна дегенерация и възпаление, зачервяване и алопеция), яйчниците (атрофия), черния дроб (чернодробна некроза), бъбреците (бъбречна папиларна некроза и дилатация на тубулите) и на стомашно-чревния тракт (забавено изпразване на стомаха и диария). Броят на червените кръвни клетки е бил намален, а на белите кръвни клетки, предимно неутрофилите – увеличен. Наблюдавано е повишение на ALT, AST и билирубин, свързано с третирането. Тези находки са наблюдавани при експозиция доста под клинично значимата.

От начина на действие на ерлотиниб може да се заключи, че той може да бъде потенциален тератоген. Данни от тестовете за репродуктивна токсичност върху плъхове и зайци в дози, близки до максимално поносимите и/или дози, токсични за майката, са показали репродуктивна токсичност (ембриотоксичност при плъхове, ембрионална резорбция и фетотоксичност при зайци) и увреждане на развитието (намаление на растежа на малките и на преживяемостта при плъхове), но продуктът няма тератогенен ефект и не уврежда фертилитета. Тези находки са наблюдавани при клинично значима експозиция.

Ерлотиниб не е показал генотоксичен ефект при конвенционалните проучвания за генотоксичност. Двугодишните проучвания за карциногенност с ерлотиниб, проведени върху плъхове и мишки са отрицателни до експозиции, надхвърлящи терапевтичната експозиция при човека (съответно до 2 и 10 пъти по-висока, въз основа на Cmax и/или AUC).

При плъхове е наблюдавана лека фототоксична кожна реакция след облъчване с UV лъчи.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

лактоза монохидрат микрокристална целулоза (E460) натриев нишестен гликолат тип А натриев лаурилсулфат

магнезиев стеарат (E470 b)

Обвивка на таблетката:

хидроксипропил целулоза (E463) титанов диоксид (E171) макрогол

хипромелоза (E464)

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

4 години.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC блистери, запечатани с алуминиево фолио, съдържащи 30 таблетки.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/05/311/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 19 септември 2005 Дата на последно подновяване: 2 юли 2010

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tarceva 100 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една филмирана таблетка съдържа 100 mg eрлотиниб (като ерлотиниб хидрохлорид).

Помощни вещества с известно действие: Всяка филмирана таблетка съдържа 69,21 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бели до жълтеникави, кръгли, двойно изпъкнали таблетки с гравиран надпис ‘T100’ от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД):

Tarceva е показан за лечение от първа линия на пациенти с локално авансирал или метастазирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДКРБД) с EGFR активиращи мутации.

Tarceva е показан също и за поддържащо лечение (с превключване) при пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД с EGFR активиращи мутации и стабилно заболяване след химиотерапия от първа линия.

Tarceva е показан също и за лечение на пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД след неуспех на поне една схема на химиотерапевтично лечение преди това.

Когато се предписва Tarceva, трябва да се вземат предвид факторите, свързани с продължителната преживяемост.

Не е установена полза по отношение на преживяемостта или други клинично значими ефекти на лечението при пациенти с рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR)-IHC отрицателни тумори (вж. точка 5.1).

Рак на панкреаса:

Tarceva в комбинация с гемцитабин е показан за лечение на пациенти с метастазирал рак на панкреаса.

Когато се предписва Tarceva, трябва да се имат предвид факторите, свързани с продължителната преживяемост (вж. точки 4.2 и 5.1).

Не се доказва предимство по отношение на преживяемостта при пациенти с локално авансирало заболяване.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с Tarceva трябва да бъде наблюдавано от лекар с опит в приложението на противоракова терапия.

Пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб:

Преди започване на терапията с Tarceva при пациенти с напреднал или метастазирал НДКРБД, нелекувани дотогава с химиотерапия, трябва да се направи изследване за EGFR мутации.

Препоръчителната дневна доза Tarceva е 150 mg, приета най-малко един час преди или два часа след хранене.

Пациенти с рак на панкреаса:

Препоръчителната дневна доза Tarceva е 100 mg, приемана най-малко един час преди или два часа след хранене, в комбинация с гемцитабин (вж. показанието за рак на панкреаса в Кратката характеристика на продукта на гемцитабин).

При пациенти, които не развият обрив до първите 4 – 8 седмици на терапия, по-нататъшното лечение с Tarceva трябва да се преоцени (вж. точка 5.1).

Когато е необходимо коригиране на дозата, дозата трябва да се намалява с по 50 mg (вж. точка 4.4).

Tarceva се произвежда с количество на активното вещество 25 mg, 100 mg и 150 mg. Едновременното приложение на субстрати на CYP3A4 и модулатори може да наложи коригиране на дозата (вж. точка 4.5).

Пациенти с чернодробно увреждане: Eрлотиниб се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и билиарна екскреция. Въпреки че експозицията на ерлотиниб е подобна при пациенти с умерено увредена чернодробна функция (Child-Pugh скор 7-9) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, се изисква внимание, когато Tarceva се прилага при пациенти с чернодробно увреждане. При поява на тежки нежелани реакции трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на Tarceva. Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучени при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (AST/SGOT и ALT/SGPT > 5 x ULN). Употребата на Tarceva при пациенти с тежка чернодробна дисфункция не се препоръчва (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучени при пациенти с бъбречно увреждане (концентрация на серумен креатинин >1,5 пъти над горната граница на нормата). Въз основа на фармакокинетичните данни изглежда няма нужда от коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Употребата на Tarceva при пациенти с тежко бъбречно увреждане не се препоръчва.

Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб при пациенти под 18- годишна възраст не е установена. Употребата на Tarceva при педиатрични пациенти не се препоръчва.

Пушачи: Доказано е, че тютюнопушенето намалява експозицията на ерлотиниб с 50-60%. Максималната поносима доза на Tarceva при пациенти с НДКРБД, които в момента пушат цигари, е 300 mg. Ефикасността и дългосрочната безопасност на доза, по-висока от препоръчителните начални дози, не са установени при пациенти, които продължават да пушат цигари (вж. точки 4.5 и 5.2). Поради това настоящите пушачи трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации на ерлотиниб при пушачи са по-ниски в сравнение с непушачите.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към ерлотиниб или към някое от помощните вещества, изброени в точка

6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Оценка на статуса на EGFR мутации:

При оценка на статуса на EGFR мутации на пациента е важно да се избере добре валидиран и доказателствен метод, за да се избегнат фалшиво отрицателните и фалшиво положителните определяния.

Пушачи Пушачите трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации

на ерлотиниб при пушачи са по-ниски в сравнение с непушачите. Има вероятност степента на намаление да е клинично значима (вж. точка 4.5).

Интерстициално белодробно заболяване Има нечести съобщения за събития от типа на интерстициално белодробно заболяване (ИБЗ),

включително с летален изход, при пациенти, получавали Tarceva за лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), рак на панкреаса или други напреднали солидни тумори. При мета-анализ на рандомизирани контролирани клинични изпитвания на НДРКРБД (с изключение на проучвания фаза I и проучвания с едно рамо фаза II, поради липса на контролни групи), честотата на събитията от типа на ИБЗ е 0,9% при Tarceva в сравнение с 0,4% при пациентите в контролните рамена. При основното проучване BR.21 на НДКРБД честотата на ИБЗ (0,8%) е същата както в групите с плацебо, така и с Tarceva. При проучването за рак на панкреаса в комбинация с гемцитабин, честотата на събития от типа на ИБЗ е 2,5% в групата с Tarceva плюс гемцитабин в сравнение с 0,4% в групата, лекувана с плацебо плюс гемцитабин. Съобщените диагнози при пациенти с подозрение за събития от типа на ИБЗ включват пневмонит, радиационен пневмонит, хиперсензитивен пневмонит, интерстициална пневмония, интерстициално белодробно заболяване, облитериращ бронхиолит, белодробна фиброза, синдром на остър респираторен дистрес (ARDS), алвеолит и белодробна инфилтрация. Симптомите се проявяват от няколко дни до няколко месеца след началото на лечението с Tarceva. Чести са замъгляващите или утежняващите фактори като едновременна или предшестваща химиотерапия, предшестващо лъчелечение, предшестващо паренхиматозно белодробно заболяване, метастатично белодробно заболяване или белодробни инфекции. По- висока честота на ИБЗ (приблизително 5% при смъртност от 1.5%) се наблюдава при пациенти в проучвания, проведени в Япония.

При пациенти, които развият остри нови и/или прогресиращи необясними белодробни симптоми като диспнея, кашлица и фебрилитет, лечението с Tarceva трябва да се преустанови до изясняване на диагнозата. Пациентите, лекувани едновременно с ерлотиниб и гемцитабин, трябва да се наблюдават внимателно за евентуално развитие на токсичност от типа на ИБЗ. Ако се диагностицира ИБЗ, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и, при необходимост, да се започне подходяща терапия (вж. точка 4.8).

Диария, дехидратация, електролитни нарушения и бъбречна недостатъчност Диария (включително много редки случаи със смъртен изход) се появява при приблизително

50% от пациентите, лекувани с Tarceva. Умерена или тежка диария трябва да се лекува, напр. с лоперамид. В някои случаи може да е необходимо намаляване на дозата. По време на клиничните изпитвания дозите са намалявани с по 50 mg. Не е изследвано намаляване на дозата с по 25 mg. В случай на тежка персистираща диария, гадене, анорексия или повръщане, свързани с дехидратация, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи мерки за лечение на дехидратацията (вж. точка 4.8). Има редки съобщения за вторична хипокалиемия и бъбречна недостатъчност (включително и с летален изход). Някои случаи се развиват вторично, в резултат на тежка дехидратация, дължаща се на диария, повръщане и/или анорексия, докато при други може да се сбърка поради едновременно приложение на химиотерапия. В случаи на по-тежка или персистираща диария или в случаите, водещи до дехидратация, особено при групи пациенти с утежняващи рискови фактори (особено съпътстваща химиотерапия и други лекарства, симптоми или заболявания, или други предразполагащи фактори, включително напреднала възраст), лечението с Tarceva трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи мерки за интензивно интравенозно рехидратиране

на пациентите. Освен това, трябва да се проследяват бъбречната функция и серумните електролити, включително нивата на калий при пациенти, при които съществува риск от дехидратация.

Хепатит, чернодробна недостатъчност Съобщава се за редки случаи на чернодробна недостатъчност (включително и с летален изход)

по време на приложение на Tarceva. Замъгляващите фактори включват предшестващо чернодробно заболяване или едновременно приложение на хепатотоксични лекарства. Поради това, при такива пациенти трябва да се има предвид периодично изследване на чернодробната функция. Приложението на Tarceva трябва да се прекъсне, ако промените на чернодробната функция са тежки (вж. точка 4.8). Tarceva не се препоръчва при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.

Перфорация на стомашно-чревния тракт

Пациентите, получаващи Tarceva, са изложени на повишен риск от развитие на перфорация на стомашно-чревния тракт, което не се наблюдава често (включително много редки случаи със смъртен изход). Пациентите, получаващи едновременно антиангиогенни средства, кортикостероиди, НСПВС и/или химиотерапия на основата на таксани, или които са с минала анамнеза за пептична улцерация или дивертикулит са изложени на повишен риск. Прилагането на Tarceva трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които развият перфорация на стомашно-чревния тракт (вж. точка 4.8).

Булозни и ексфолиативни нарушения на кожата Съобщава се за булозни, протичащи с образуване на мехури и ексфолиативни кожни

заболявания, включително много редки случаи, предполагащи синдром на Stevens- Johnson/токсична епидермална некролиза, които в някои случаи са били летални(вж. точка 4.8). Лечението с Tarceva трябва да бъде прекъснато или преустановено, ако пациентът развие тежко булозно, протичащо с образуване на мехури или ексфолиативно заболяване. Пациентите с булозни и ексфолиативни кожни нарушения трябва да се изследват за кожна инфекция и да се лекуват според местните ръководства за лечение.

Нарушения на очите Пациенти с признаци и симптоми, предполагащи кератит като остро или влошаващо се:

възпаление на окото, сълзене, фоточувствителност, замъглено зрение, очна болка и/или зачервяване на окото своевременно трябва да бъдат насочени към специалист офталмолог. Ако диагнозата улцерозен кератит се потвърди, лечението с Tarceva трябва да се прекъсне или преустанови. Ако се диагностицира кератит, ползите и рисковете от продължаване на лечението трябва внимателно да се обмислят. Tarceva трябва да се прилага внимателно при пациенти с предишна анамнеза за кератит, улцерозен кератит или тежка форма на сухота на окото. Използването на контактни лещи също е рисков фактор за възникването на кератит и улцерации. Съобщават се много редки случаи на перфорация или улцерация на роговицата по време на употреба на Tarceva (вж. точка 4.8).

Взаимодействие с други лекарствени продукти

Мощните индуктори на CYP3A4 може да намалят ефикасността на ерлотиниб, а мощните инхибитори на CYP3A4 може да предизвикат повишена токсичност. Едновременното лечение с този тип лекарствени продукти трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Други форми на взаимодействие

Ерлотиниб се характеризира с намаление на разтворимостта при pH над 5. Лекарствените продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния тракт (СЧТ), като инхибиторите на протонната помпа, H2 антагонистите и антиацидите, може да променят разтворимостта на ерлотиниб, а оттам и бионаличността му. Малко е вероятно повишаването на дозата на Tarceva при едновременно приложение с такива препарати да компенсира намаляването на експозицията. Комбинирането на ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва. Ефектите на едновременното приложение на ерлотиниб с H2 антагонисти и антиациди не са известни; има вероятност, обаче за намалена бионаличност.

Поради това, едновременното приложение на тези комбинации трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Ако по време на лечението с Tarceva употребата на антиациди се счита за необходима, те трябва да се приемат най-малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза Tarceva.

Таблетките съдържат лактоза и не трябва да се прилагат при пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Ерлотиниб и други субстрати на CYP

Ерлотиниб е мощен инхибитор на CYP1A1 и умерен инхибитор на CYP3A4 и CYP2C8, както и мощен инхибитор на глюкуронидирането с помощта на UGT1A1 in vitro.

Физиологичното значение на мощното инхибиране на CYP1A1 не е известно поради много ограничената експресия на CYP1A1 в човешките тъкани.

Когато ерлотиниб се прилага едновременно с ципрофлоксацин, умерен инхибитор на CYP1A2, експозицията на ерлотиниб [AUC] се увеличава значително с 39%, като не се открива статистически значима промяна в Cmax. Аналогично, експозицията на активния метаболит се увеличава с около 60% и 48%, съответно за AUC и Cmax. Клиничното значение на това увеличение не е установено. Трябва да се внимава, когато ципрофлоксацин или мощни инхибитори на CYP1A2 (напр. флувоксамин) се комбинират с ерлотиниб. При проява на нежелани реакции, свързани с ерлотиниб, дозата на ерлотиниб може да се намали.

Предшестващо лечение или едновременно приложение на Tarceva не променя клирънса на прототипните субстрати на CYP3A4, мидазолам и еритромицин, но изглежда намалява пероралната бионаличност на мидазолам до 24%. При друго клинично проучване не е доказано повлияване на фармакокинетиката на паклитаксел, субстрат на CYP3A4/2C8, при едновременно приложение с ерлотиниб. Поради това, значими взаимодействия, които повлияват клирънса на други субстрати на CYP3A4, са малко вероятни.

Инхибирането на глюкуронидирането може да доведе до взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на UGT1A1 и които се елиминират изключително по този път. Пациенти с ниско ниво на експресия на UGT1A1 или с генетични нарушения на глюкуронидирането (напр. болест на Gilbert) може да покажат повишени серумни концентрации на билирубин и трябва да се лекуват внимателно.

Ерлотиниб се метаболизира в черния дроб от чернодробните цитохроми при човека, предимно CYP3A4 и в по-малка степен от CYP1A2. Екстрахепаталният метаболизъм с помощта на CYP3A4 в червата, CYP1A1 в белите дробове, и CYP1B1 в туморната тъкан също може потенциално да допринесе за метаболитното отстраняване на ерлотиниб. Може да възникнат потенциални взаимодействия с активни вещества, които се метаболизират от тези ензими, или са техни инхибитори или индуктори.

Мощните инхибитори на активността на CYP3A4 намаляват метаболизма на ерлотиниб и увеличават плазмените му концентрации. При едно клинично проучване, едновременното приложение на ерлотиниб с кетоконазол (200 mg перорално, два пъти дневно в продължение на 5 дни), мощен инхибитор на CYP3A4, е довело до повишаване на експозицията на ерлотиниб (86% на AUC и 69% на Cmax). Поради това трябва да се внимава, когато ерлотиниб се комбинира с мощен инхибитор на CYP3A4, напр. азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол), протеазни инхибитори, eритромицин или кларитромицин. Ако е необходимо, дозата на ерлотиниб трябва да се намали, особено при поява на токсичност.

Мощните индуктори на активността на CYP3A4 засилват метаболизма на ерлотиниб и значимо намаляват плазмените му концентрации. При едно клинично проучване, едновременното

приложение на ерлотиниб и рифампицин (600 mg перорално, веднъж дневно в продължение на 7 дни), мощен индуктор на CYP3A4, е довело до 69% намаление на медианната AUC на ерлотиниб. Едновременното приложение на рифампицин с еднократна доза от 450 mg Tarceva е довело до средна експозиция на ерлотиниб (AUC) 57,5% от тази след еднократна доза от

150 mg Tarceva без лечение с рифампицин. Поради това, едновременното приложение на Tarceva с индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва. При пациенти, които се нуждаят от едновременно лечение с Tarceva и мощен индуктор на CYP3A4 като рифампицин, трябва да се обмисли увеличение на дозата до 300 mg, като внимателно се следи за безопасността (включително бъбречната и чернодробната функция и серумните електролити) и ако лечението се понася добре в продължение на повече от 2 седмици, може да се помисли за допълнително увеличаване до 450 mg при внимателно проследяване на безопасността. Намалена експозиция може да се наблюдава и с други индуктори, напр. фенитоин, карбамазепин, барбитурати или жълт кантарион (hypericum perforatum). Комбинирането на тези активни вещества с ерлотиниб трябва да става предпазливо. Когато е възможно, трябва да се има предвид алтернативно лечение без мощна индуцираща активност по отношение на CYP3A4.

Ерлотиниб и кумаринови антикоагуланти

При пациенти, лекувани с Tarceva, има съобщения за взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина, включително варфарин, водещо до повишение на Международното нормализирано съотношение (International Normalized Ratio, INR) и събития с кървене, които в някои случаи са били летални. Пациентите, приемащи антикоагуланти, производни на кумарина, трябва да се проследяват редовно за промени в протромбиновото време или INR.

Ерлотиниб и статини

Комбинацията на Tarceva със статин може да увеличи възможността от възникване на миопатия, индуцирана от статина, включително рабдомиолиза, което се наблюдава рядко.

Ерлотиниб и пушачи Резултатите от едно проучване на фармакокинетичните взаимодействия показват значимо

намаление от 2,8 - 1,5- и 9 пъти на AUCinf, Cmax и плазмената концентрация след 24 часа, съответно след приложение на Tarceva при пушачи, в сравнение с непушачите (вж. точка 5.2). Поради това, пациентите, които продължават да пушат, трябва да бъдат насърчавани да преустановят пушенето във възможно най-кратки срокове преди началото на лечението с Tarceva, тъй като в противен случай плазмените концентрации на ерлотиниб намаляват. Клиничният ефект на намалената експозиция не е официално оценен, но има вероятност да е клинично значим.

Ерлотиниб и инхибитори на P-гликопротеина

Ерлотиниб е субстрат на P-гликопротеина, преносител на активни вещества. Едновременното приложение на инхибитори на Pgp, напр. циклоспорин и верапамил, може да доведе до промени в разпределението и/или променено елиминиране на ерлотиниб. Последствията на това взаимодействие напр. за токсичността на ЦНС не са установени. Трябва да се внимава в такива ситуации.

Ерлотиниб и лекарствени продукти, които променят pH

Ерлотиниб се характеризира с намаление на разтворимостта при pH над 5. Лекарствените продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния тракт (СЧТ), може да променят разтворимостта на ерлотиниб, а оттам и неговата бионаличност. Едновременното приложение на ерлотиниб с омепразол, инхибитор на протонната помпа (ИПП), намалява експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималната концентрация [Cmax] съответно с 46% и 61%. Няма промяна в Tmax или полуживота. Едновременното приложение на Tarceva с 300 mg ранитидин, H2-рецепторен антагонист, понижава експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималните концентрации [Cmax] съответно с 33% и 54%. Малко е вероятно повишаването на дозата на Tarceva при едновременно приложение с такива препарати да компенсира това намаляване на експозицията. Когато Tarceva обаче се дозира, разпределен във времето, 2 часа преди или 10 часа след ранитидин 150 mg два пъти дневно, експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималните концентрации [Cmax] се понижават съответно само с 15% и 17%. Ефектът на

антиацидите върху абсорбцията на ерлотиниб не е изследван, но абсорбцията може да е нарушена, което може да доведе до по-ниски плазмени нива. Накратко, комбинирането на ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва. Ако по време на лечението с Tarceva употребата на антиациди се счита за необходима, те трябва да се приемат най-малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза на Tarceva. Ако се обмисля употреба на ранитидин, той трябва да се разпредели във времето, т.е. Tarceva трябва да се приема най-малко 2 часа преди или 10 часа след приема на ранитидин.

Ерлотиниб и гемцитабин

В едно проучване фаза Іb не са отбелязани значими ефекти на гемцитабин върху фармакокинетиката на ерлотиниб, нито значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на гемцитабин.

Ерлотиниб и карбоплатин/паклитаксел Ерлотиниб повишава концентрациите на платината. При едно клинично проучване

едновременната употреба на ерлотиниб с карбоплатин и паклитаксел води до повишаване на общата AUC0-48 на платината с 10,6%. Въпреки статистическата значимост, не се счита, че големината на тази разлика е от клинично значение. В клиничната практика може да има други съпътстващи фактори, като бъбречното увреждане, водещи до повишена експозиция на карбоплатин. Няма значими ефекти на карбоплатин или паклитаксел върху фармакокинетиката на ерлотиниб.

Ерлотиниб и капецитабин Капецитабин може да повиши концентрациите на ерлотиниб. Когато ерлотиниб се прилага в

комбинация с капецитабин, е наблюдавано статистически значимо повишение на AUC на ерлотиниб и гранично увеличение на Cmax в сравнение със стойностите, наблюдавани при друго проучване, където ерлотиниб е прилаган самостоятелно. Няма значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на капецитабин.

Ерлотиниб и протеазомни инхибитори Поради механизма им на действие, може да се очаква, че протеазомните инхибитори,

включително бортезомиб, повлияват ефекта на инхибиторите на EGFR, включително ерлотиниб. Това влияние се подкрепя от ограничени клинични данни и предклинични изследвания, показващи разграждане на EGFR от протеазомите.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на ерлотиниб при бременни жени. Проучванията при

животни не показват данни за тератогенност или отклонения при раждането. Не може обаче да се изключи нежелан ефект върху бременността, тъй като проучванията при плъхове и зайци са показали повишена ембрио/фетална смъртност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да се съветват да избягват забременяване, докато се

лекуват с Tarceva. Трябва да се използва ефективна контрацепция по време на и най-малко 2 седмици след лечението. Лечението при бременни жени трябва да продължи само ако потенциалната полза за майката надхвърля риска за фетуса.

Кърмене Не е известно дали ерлотиниб се екскретира с кърмата при човека. Поради потенциалната вреда

за кърмачето, майките трябва да се посъветват да не кърмят, докато приемат Tarceva.

Фертилитет Проучванията при животни не показват данни за увреждане на фертилитета. Не може обаче да

се изключи нежелан ефект върху фертилитета, тъй като проучванията при животни са показали

ефекти върху репродуктивните параметри (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини; приложението на ерлотиниб обаче не се свързва с увреждане на психическите способности.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Недребноклетъчен рак на белия дроб (приложение на Tarceva като монотерапия):

В едно рандомизирано двойно-сляпо проучване (BR.21; Tarceva е прилаган като втора линия на лечение), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са обрив (75%) и диария (54%). Повечето са с тежест от степен 1/2 и са отзвучали без допълнителна намеса. Обриви и диария от степен 3/4 са наблюдавани при съответно 9% и 6% от пациентите, лекувани с Tarceva, като са довели до преустановяване на участието в проучването на 1% от пациентите. Намаляване на дозата поради обрив или диария се е наложило при 6 % и 1 % от пациентите съответно. В проучването BR.21 медианата на времето до началото на обрива е 8 дни, а медианата на времето до началото на диарията - 12 дни.

Обикновено, обривът се проявява като лек или умерен еритематозен и папуло-пустуларен обрив, който може да се появи или да се влоши в участъците, изложени на слънце. При пациентите, които се излагат на слънце, са препоръчителни защитно облекло и/или използване на слънцезащитни средства (например, съдържащи минерали).

Нежеланите реакции, възникващи по-често (≥3%) при пациенти, лекувани с Tarceva, в сравнение с групата с плацебо по време на основното проучване BR.21, и при най-малко 10% от пациентите в групата с Tarceva, са обобщени според общите критерии за токсичност на Националния раков институт (NCI-CTC) в Таблица 1.

Следните термини са използвани за групиране на нежеланите реакции по честота: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10 000, <1/1 000); много редки (<1/10 000), включително отделни съобщения.

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1:

Много чести НЛР в проучване BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ерлотиниб

 

 

Плацебо

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

 

 

 

 

Всички

 

 

 

Степен по NCI-CTC

степени

 

 

степени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предпочитан термин по MedDRA

%

 

%

 

%

%

 

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общо пациенти с НС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекция*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анорексия

 

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на очите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сух кератоконюнктивит

 

 

 

Конюнктивит

 

 

<1

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни, гръдни и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

медиастинални нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диспнея

 

 

 

 

Кашлица

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диария**

 

 

 

<1

 

<1

Гадене

 

 

 

 

Повръщане

 

 

 

<1

 

Стоматит

 

 

<1

 

 

Коремна болка

 

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обрив***

 

 

 

<1

 

Сърбеж

 

 

<1

 

 

Суха кожа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мястото на приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Умора

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Тежките инфекции, със или без неутропения, включват пневмония, сепсис и целулит.

**Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.

***Обривът включва акнеформен дерматит.

При две други двойно-слепи, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания фаза III BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) Tarceva е прилаган като поддържащо лечение след първа линия на химиотерапия. Тези проучвания са проведени при общо 1532 пациенти с напреднал, рецидивиращ или метастазирал НДКРБД след първа линия стандартна химиотерапия на базата на платина; не са идентифицирани нови сигнали, свързани с безопасността.

Най-честите НЛР, наблюдавани при пациенти, лекувани с Tarceva в проучванията BO18192 и BO25460, са обрив и диария (вж. Таблица 2). Не са установени и в двете проучвания обрив или диария степен 4. Обрив и диария са били причина за преустановяване на лечението с Tarceva съответно при 1% и <1% от пациентите в проучване BO18192, докато нито един пациент не е преустановил лечението поради обрив или диария в BO25460. Изменение на дозата (прекъсване или намаление) поради обрив и диария са били необходими съответно при 8,3% и 3% от

пациентите в проучване BO18192 и съответно при 5,6% и 2,8% от пациентите в проучване

BO25460.

Таблица 2: Най-чести НЛР в проучвания BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Плацебо

Tarceva

 

Плацебо

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Обрив, всички степени

49,2

5,8

39,4

 

10,0

Степен 3

6,0

5,0

 

1,6

Диария, всички степени

20,3

4,5

24,2

 

4,4

Степен 3

1,8

2,5

 

0,3

*Популация за анализ на безопасността

В едно открито, рандомизирано проучване фаза III, ML 20650, проведено при 154 пациенти, безопасността на Tarceva като лечение от първа линия на пациенти с НДКРБД с EGFR активиращи мутации, е оценена при 75 пациенти; не са наблюдавани нови сигнали по отношение на безопасността при тези пациенти.

Най-честите НЛР, наблюдавани при пациентите, лекувани с Tarceva в проучването ML 20650, са обрив и диария (всички степени съответно 80% и 57%), повечето са били степен 1/2 по тежест и са лекувани без интервенция. Обрив и диария степен 3 са наблюдавани съответно при 9% и 4% от пациентите. Не са установени обрив или диария степен 4. И обривът и диарията са довели до преустановяване на лечението с Tarceva при 1% от пациентите. Промяна на дозата (прекъсване или намаление) поради обрив и диария, е била необходима съответно при 11% и 7% от пациентите.

Рак на панкреаса (приложение на Tarceva едновременно с гемцитабин):

Най-честите нежелани лекарствени реакции в основното проучване PA.3 при пациенти с рак на панкреаса, получавали Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, са умора, обрив и диария. В рамото с Tarceva плюс гемцитабин обрив и диария (всеки от степен 3/4) се съобщават при 5% от пациентите. Медианата на времето до появата на обрив и диария е съответно 10 дни и 15 дни. И обривът, и диарията са довели до намаление на дозата при 2 % от пациентите и оттегляне от проучването при до 1% от пациентите, получавали Tarceva плюс гемцитабин.

Нежеланите реакции, възникващи по-често (≥3%) при пациентите, лекувани с Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, отколкото в групата, получавала плацебо плюс гемцитабин, в основното проучване PA.3, и наблюдавани при най-малко 10% от пациентите в групата с Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, са обобщени в Таблица 3 съгласно степените, приети в Критериите за обща токсичност на Националния онкологичен институт (NCI-CTC).

Следните термини са използвани за групиране на нежеланите реакции по честота: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10 000, <1/1 000); много редки (<1/10 000), включително отделни съобщения.

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3:

Много чести НЛР в проучване PA.3 (кохорта 100 mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ерлотиниб

 

 

Плацебо

 

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

 

 

 

 

Всички

 

 

Степен по NCI-CTC

степени

 

 

степени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предпочитан термин по MedDRA

%

 

%

 

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общо пациенти с някакви НС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекция*

 

 

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

 

 

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Понижение на теглото

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психични нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Депресия

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

 

 

 

 

 

Невропатия

 

 

 

<1

<1

Главоболие

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни, гръдни и

 

 

 

 

 

 

 

 

медиастинални нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Кашлица

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Диария**

 

 

 

<1

Стоматит

 

 

<1

 

Диспепсия

 

 

<1

 

<1

Метеоризъм

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата и

 

 

 

 

 

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

Обрив***

 

 

 

Алопеция

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

 

 

 

 

 

 

 

 

мястото на приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

Умора

 

 

 

Пирексия

 

 

 

Ригор

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Тежките инфекции, със или без неутропения, са включвали пневмония, сепсис и целулит.

**Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.

***Обривът включва акнеформен дерматит.

Други наблюдения:

Оценката на безопасността на Tarceva се основава на данни от повече от 1500 пациенти, лекувани с монотерапия с поне една доза от 150 mg Tarceva и повече от 300 пациенти, получавали Tarceva 100 или 150 mg в комбинация с гемцитабин.

Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, получавали Tarceva като монотерапия, и при пациенти, получавали Tarceva едновременно с химиотерапия.

Много честите НЛР от проучванията BR 21 и PA 3, са представени в Таблица 1 и 3, други НЛР, включително такива от други проучвания, са обобщени по-долу в Таблица 4:

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 4: Обобщение на НЛР по честота:

Телесна

Много чести

Чести (≥1/100

Нечести (≥1/1000

Редки (≥1/10 000

Много

система

(≥1/10)

до <1/10)

до <1/100)

до <1/1 000)

редки

 

 

 

 

 

(<1/10 000)

Нарушения на

 

-Кератит

-Промени на

 

-

очите

 

-Конюнктивит1

миглите 2

 

Перфорация

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

роговицата

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

Разязвявания

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

роговицата

 

 

 

 

 

-Увеит

Респираторни,

 

-Епистаксис

Интерстициално

 

 

гръдни и

 

 

белодробно

 

 

медиастинални

 

 

заболяване (ИБЗ)3

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-

-Диария7

-Стомашно-

-Стомашно-

 

 

чревни

 

чревно

чревни

 

 

нарушения

 

кървене4,7

перфорации7

 

 

Хепатобилиарни

-Отклонения в

 

 

-Чернодробна

 

нарушения

чернодробните

 

 

недостатъчност 6

 

 

функционални

 

 

 

 

 

тестове 5

 

 

 

 

Нарушения на

 

-Алопеция

-Хирзутизъм

- Синдром на

-Синдром на

кожата и

 

-Сухота на

-Промени на

палмарно-

Stevens-

подкожната

 

кожата1

веждите

плантарна

Johnson

тъкан

 

-Паронихия

-Чупливи и

еритродизестезия

/токсична

 

 

-Фоликулит

хлабави нокти

 

епидермална

 

 

-Акне/

-Леки кожни

 

некролиза 7

 

 

Акнеиформен

реакции, напр.

 

 

 

 

дерматит

хиперпигментация

 

 

 

 

-Кожни

 

 

 

 

 

фисури

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

-Бъбречна

-Нефрит1

 

 

бъбреците и

 

недостатъчност1

-Протеинурия1

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

1В клиничното проучване PA.3.

2Включително растеж на миглите навътре, прекомерен растеж и сгъстяване на миглите.

3Включително смъртни случаи при пациенти, получаващи Tarceva за лечение на НДКРБД или други напреднали солидни тумори (вж. точка 4.4). По-висока честота е наблюдавана при пациенти в Япония

(вж. точка 4.4).

4В клиничните проучвания някои случаи са били свързани с едновременно приложение на варфарин, а някои с едновременна употреба на НСПВС (вж. точка 4.5).

5Включително повишение на аланин аминотрансферазата [ALT], аспартат аминотрансферазата [AST] и билирубина. Тези нежелани реакции са много чести в клиничното проучване PA.3 и чести в клиничното проучване BR.21. Случаите са предимно леки до умерени по тежест, с преходен характер или свързани с чернодробни метастази.

6Включително смъртни случаи. Смущаващите фактори включват предшестващо чернодробно заболяване или едновременно лечение с хепатотоксични лекарства (вж. точка 4.4).

7Включително смъртни случаи (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми

Единични перорални дози Tarceva до 1000 mg ерлотиниб при здрави индивиди и до 1600 mg при пациенти с рак са се понасяли добре. Многократно приложение на дози от 200 mg два пъти дневно при здрави индивиди са се понасяли зле само след няколко дни на приложение. Въз основа на данните от тези проучвания, тежки нежелани реакции, като диария, обрив и вероятно повишена активност на чернодробните аминотрансферази може да възникнат при приложение на продукта в дози по-високи от препоръчителната.

Овладяване

При подозрение за предозиране, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и да се започне симптоматично лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластичен продукт, протеин киназен инхибитор ATC код: L01XE03

Механизъм на действие Ерлотиниб е инхибитор на тирозин киназата на рецептора на епидермалния растежен

фактор/човешкия рецептор на епидермалния растежен фактор тип 1 (EGFR, известен и като HER1). Ерлотиниб мощно инхибира интрацелуларното фосфорилиране на EGFR. EGFR се експресира върху клетъчната повърхност на нормалните и раковите клетки. В неклинични модели инхибирането на фосфотирозина на EGFR води до клетъчна стаза и/или смърт.

EGFR мутациите могат да доведат до конститутивно активиране на сигналните пътища на анти-апоптоза и пролиферация. Мощната ефективност на ерлотиниб при блокиране на EGFR- медиираното сигнализиране при тези тумори, положителни за EGFR мутация, се отдава на здравото свързване на ерлотиниб с мястото на свързване на АТФ в мутиралия киназен домейн на EGFR. Поради блокирането на междинното сигнализиране, пролиферацията на клетките се спира и се индуцира клетъчна смърт посредством вътрешно присъщ апоптозен път. Наблюдавана е туморна регресия при модели на мишки с подсилена експресия на тези EGFR активиращи мутации.

Клинична ефикасност

-Първа линия на лечение на недребноклетъчен рак на белите дробове (НДКРБД) при пациенти с EGFR активиращи мутации (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността на Tarceva като лечение от първа линия на пациенти с НДКРБД с EGFR активиращи мутации е доказана в едно рандомизирано, открито клинично изпитване фаза III (ML20650, EURTAC). Това проучване е проведено при пациенти от бялата раса с метастазирал или локално напреднал НДКРБД (стадий IIIB и IV), които не са получавали преди това химиотерапия или каквато и да е системна противотуморна терапия за своето напреднало заболяване и които имат мутации в домейна на тирозин киназата на EGFR (делеция на ексон 19

или мутация на ексон 21). Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на Tarceva 150 mg дневно или до 4 цикъла дублетна химиотерапия на базата на платина.

Първичната крайна точка е ПБП, оценена от изследователя. Резултатите от ефикасността са обобщени в Таблица 5.

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за ПБП, оценена от изследователя в клинично изпитване

ML20650 (EURTAC) (крайна дата: април 2012 г.)

Таблица 5: Резултати от ефикасността на Tarceva, сравнено с химиотерапия при изпитване

ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Химиотер

HR

p-

 

 

 

апия

(95% CI)

стойност

Предварит

 

n=77

n=76

 

 

елен

 

 

 

 

 

Първична крайна

 

 

 

 

планиран

точка:

 

 

 

 

междинен

Преживяемост без

 

 

 

 

анализ

погресия (ПБП,

 

 

 

 

(35% ОП

медиана в месеци)*

 

 

 

 

зрялост)

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

Оценка от

(n=153)

изследователя **

 

 

[0,27-0,64]

 

Крайна

Независим преглед **

10,4

5,4

0,47

p=0,003

дата:

 

 

 

[0,27-0,78]

 

август

 

 

 

 

 

Най-добро ниво на

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

отговор (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(ОП) (месеци)

[0,47-1,37]

 

 

 

 

Експлорат

 

n=86

n=87

 

 

ивен

 

 

 

 

 

ПБП (медиана в

 

 

 

 

анализ

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

месеци), оценка на

(40% ОП

[0,27-0,54]

изследователя

 

 

 

зрялост)

 

 

 

 

Най-добро ниво на

 

 

 

 

(n=173)

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

отговор (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

Крайна

 

 

 

1,04

 

дата:

ОП (месеци)

19,3

19,5

p=0,8702

януари

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Актуализи

 

n=86

n=87

 

 

ран анализ

 

 

 

 

 

ПБП (медиана в

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

(62% ОП

месеци)

[0,23-0,49]

зрялост)

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

Крайна

ОП*** (месеци)

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

дата:

[0,64-1,36]

април

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=пълен отговор; PR=частичен отговор

*Наблюдавано е намаление с 58% на риска от заболяване или смърт

**Обща съгласувана честота между изследователя и IRC оценка е била 70%.

***Наблюдавана е висок кросоувър при 82% от пациентите в рамото с химиотерапия, които получават допълваща теарпия с EGFR тирозин-киназен инхибитор и всички, с изключение на двама пациенти са приемали в допълнение Tarceva.

- Поддържащо лечение на НДКРБД след първа линия химиотерапия (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността и безопасността на Tarceva като поддържащо лечение след първа линия на химиотерапия при НДКРБД са изследвани при едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо- контролирано клинично изпитване (BO18192, SATURN). Това проучване е проведено при 889 пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД, който не е прогресирал след 4 цикъла на химиотерапия на базата на платина. Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на Tarceva 150 mg или плацебо веднъж дневно перорално до прогресия на заболяването. Първичната крайна точка на проучването е включвала преживяемост без прогресия (ПБП) при всички пациенти. Изходните демографски характеристики и

характеристиките на заболяването са добре балансирани в двете рамена на лечение. Пациенти с ECOG PS > 1, значими чернодробни или бъбречни съпътстващи заболявания не са включени в проучването.

В това проучване в общата популация се наблюдава полза по отношение на първичната крайна точка на ПБП (HR= 0,71 p< 0,0001) и вторичната крайна точка ОП (HR= 0,81 p=0,0088). Най- голяма полза обаче е наблюдавана в предварително определения експлораторен анализ при пациенти с EGFR активиращи мутации (n= 49), като е показана значителна полза по отношение на ПБП (HR=0,10, 95% CI, 0,04 до 0,25; p<0,0001) и общата преживяемост (HR от 0,83, 95% CI, 0,34 до 2,02). 67% от пациентите на плацебо в подгрупата, положителна за EGFR мутации, са получили втора и последващи линии на лечение с EGFR-ТКИ.

Проучването BO25460 (IUNO) е проведено при 643 пациенти с напреднал НДКРБД, чиито тумори нямат EGFR активираща мутация (делеция в екзон 19 или L858R мутация в екзон 21) и които не са получили прогресия на заболяването след четири цикъла на химиотерапия на базата на платина.

Целта на проучването е да се сравни общата преживяемост при първа линия на поддържаща терапия с ерлотиниб спрямо ерлотиниб, приложен по време на прогресия на заболяването. Проучването не постига първичната си крайна точка. ОП на Tarceva при първа линия на поддържащо лечение не е по-висока от Tarceva като втора линия на лечение при пациенти, при които туморите нямат EGFR активираща мутация (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 до 1,22, p=0,82). Вторичната крайна точка ПБП не показва разлика между Tarceva и плацебо при поддържащо лечение (HR=0,94, 95% CI, 0,80 до 1,11; p=0,48).

Въз основа на данните от проучването BO25460 (IUNO) не се препоръчва употребата на Tarceva като първа линия на поддържащо лечение при пациенти без EGFR активираща мутация.

- Лечение на НДКРБД след неуспех на поне една предшестваща схема на химиотерапия (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността и безопасността на Tarceva като втора/трета линия на лечение са доказани в едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване (BR.21), при

731 пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД след неуспех на поне една схема на химиотерапия. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават перорално Tarceva 150 mg или плацебо веднъж дневно. Крайните точки на проучването включват обща преживяемост, преживяемост без прогресиране на заболяването (ПБП), степен на отговор, продължителност на отговора, време до влошаване на симптомите, свързани с белодробния рак (кашлица, диспнея и болка), и безопасност. Първичната крайна точка е преживяемостта.

Демографските характеристики са добре балансирани между двете групи на лечение. Около две трети от пациентите са били мъже и приблизително една трета са имали в началото статус на представяне (СП) на ECOG - 2, а 9% са имали на изходно ниво СП на ECOG - 3. Деветдесет и три процента и 92% от всички пациенти в групите с Tarceva и плацебо съответно, са лекувани

преди това със схема на лечение, съдържаща платина, а съответно 36% и 37% от всички пациенти са получили преди това терапия с таксан.

Стандартизираният рисков коефициент (HR) по отношение на смърт в групата с Tarceva в сравнение с групата с плацебо е 0,73 (95% CI, 0,60 до 0,87) (p = 0,001). Процентът на живите пациенти на 12-ия месец е 31,2% и 21,5%, за групата с Tarceva и плацебо съответно. Медианата на обща преживяемост е 6,7 месеца в групата с Tarceva (95% CI, 5,5 до 7,8 месеца) в сравнение с 4,7 месеца в групата с плацебо (95% CI, 4,1 до 6,3 месеца).

Ефектът по отношение на общата преживяемост е изследван при различни субпопулации пациенти. Ефектът на Tarceva върху общата преживяемост е подобен при пациентите с изходен СП (ECOG) от 2-3 (HR = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) или 0-1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), мъже

(HR = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) или жени (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), пациенти < 65-годишна възраст (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) или по-възрастни пациенти (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0),

пациенти с една предшестваща схема на лечение (HR = 0,76, 95% CI 0,6-1,0) или с повече от една предшестваща схема на лечение (HR = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), пациенти от бялата раса

(HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) или азиатци (HR = 0,61, 95% CI 0,4-1,0), пациенти с аденокарцином (HR = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) или сквамозноклетъчен карцином (HR = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), но не и при пациенти с други хистологични находки (HR 1,04, 95% CI 0,7-1,5), пациенти в стадий IV на заболяването в момента на диагностицирането му (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) или заболяване < стадий IV в момента на диагностицирането му (HR = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Пациентите, които никога не са пушили, са получили много по-голяма полза от лечението с ерлотиниб (HR на преживяемост = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) в сравнение с настоящи или бивши пушачи (HR = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

При 45% от пациентите с известен статус на експресия на EGFR рисковият коефициент е

0,68 (95% CI 0,49-0,94) при пациентите с EGFR-положителни тумори и 0,93 (95% CI 0,63-1,36)

при пациентите с EGFR-отрицателни тумори (определени чрез IHC при използване на EGFR pharmDx kit, като за EGFR-отрицателни се определят тумори с под 10% оцветени туморни клетки). При останалите 55% от пациентите с неизвестен статус на експресия на EGFR

рисковият коефициент е 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Медианата на ПБП е 9,7 седмици в групата с Tarceva (95% CI, 8,4 до 12,4 седмици) в сравнение с 8,0 седмици в групата с плацебо (95% CI, 7,9 до 8,1 седмици).

Степента на обективен отговор по RECIST в групата с Tarceva е 8,9% (95% CI, 6,4 до 12,0). Първите 330 пациенти са оценявани централно (степен на отговор 6,2 %); 401 пациенти са оценявани от изследователите (степен на отговор 11,2%).

Медианата на продължителност на отговора е 34,3 седмици, варираща от 9,7 до 57,6+ седмици. Процентът на пациенти с пълен отговор, частичен отговор или стабилно заболяване е 44,0% и 27,5%, съответно за групите с Tarceva и плацебо (p = 0,004).

Полза по отношение на преживяемостта с Tarceva е наблюдавана и при пациенти, които не са постигнали обективен туморен отговор (по RECIST). Това личи от рисковия коефициент за смъртност от 0,82 (95 % CI, 0,68 до 0,99) при пациентите, чийто най-добър отговор е бил стабилизиране или прогресиране на заболяването.

Приложението на Tarceva е от полза по отношение на симптоматиката, като води до значително удължаване на времето до влошаване на кашлицата, диспнеята и болката в сравнение с плацебо.

- Рак на панкреаса (приложение на Tarceva едновременно с гемцитабин в проучването PA.3):

Ефикасността и безопасността на Tarceva в комбинация с гемцитабин като първа линия на лечение са оценени в едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при пациенти с локално авансирал, неоперабилен или метастазирал рак на панкреаса. Пациентите са рандомизирани да получават Tarceva или плацебо веднъж дневно при

непрекъсната схема на лечение плюс гемцитабин i.v. (1000 mg/m2, Цикъл 1 - дни 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43 от 8-седмичен цикъл; Цикъл 2 и последващите цикли - дни 1, 8 и 15 от 4-седмичен цикъл [за одобрената доза и схема на дозиране при рак на панкреаса, вж. КХП на гемцитабин]). Tarceva или плацебо са приемани перорално веднъж дневно до прогресиране на заболяването или до появата на неприемлива токсичност. Първичната крайна точка е общата преживяемост.

Изходните демографски данни и характеристики на заболяването на пациентите са били подобни в двете групи на лечение, 100 mg Tarceva плюс гемцитабин или плацебо плюс гемцитабин, с изключение на малко по-големия дял на жените в рамото на ерлотиниб/гемцитабин в сравнение с рамото на плацебо/гемцитабин:

Изходни резултати

Tarceva

Плацебо

Жени

51%

44%

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 0

31%

32%

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 1

51%

51%

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 2

17%

17%

Метастазирало заболяване в началото

77%

76%

Преживяемостта е оценявана в intent-to-treat популацията въз основа на данните за преживяемостта при проследяването. Резултатите са показани в таблицата по-долу (резултати от групата на пациентите с метастазирало и локално авансирало заболяване са получени при изследователския анализ на подгрупите).

 

Tarceva

Placebo

 

 

 

 

 

p-стойност

Изход

(месеци)

(месеци)

(месеци)

СІ на

 

HR

CI на HR

 

 

Обща популация

 

 

 

Медиана на обща

6,4

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

 

 

 

преживяемост

 

0,82

0,69-0,98

0,028

 

 

 

 

 

Средна обща

8,8

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Популация с метастазирало заболяване

 

 

 

Медиана на обща

5,9

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

 

 

 

преживяемост

 

0,80

0,66-0,98

0,029

 

 

 

 

 

Средна обща

8,1

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Популация с локално авансирало заболяване

 

 

Медиана на обща

8,5

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

 

 

 

преживяемост

 

0,93

0,65-1,35

0,713

 

 

 

 

 

Средна обща

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вероятност за преживяeмост

Обща преживяемост-всички пациенти

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

HR = 0.82

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI: 0.69, 0.98), p = 0.028

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

Tarceva +

 

 

 

 

0.3

 

 

 

Гемцитабин (n = 261)

 

 

 

 

 

 

Медиана на ОП=6,4 месеца

 

 

0.2

Плацебо +

 

 

 

 

 

 

0.1

гемцитабин (n = 260)

 

 

 

 

 

0.0

Медиана на ОП = 6,0 месеца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Преживяемост (месеци)

 

 

 

Вероятност за преживяeмост

Обща преживяемост-пациенти с отдалечени метастази

1.0

0.9

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

HR = 0.80

 

 

 

 

 

 

(95 % CI: 0.66, 0.98), p = 0.029

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

Tarceva +

 

 

 

0.3

 

 

 

гемцитабин (n = 200)

 

 

 

 

 

Медиана на ОП= 5,93 месеца

 

0.2

Плацебо +

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

гемцитабин (n = 197)

 

 

 

 

0.0

Медиана на ОП = 5,06 месеца

 

 

 

 

 

 

 

Преживяемост (месеци)

 

 

Според post-hoc анализа, пациентите с благоприятен клиничен статус в началото (слаба интензивност на болката, добро качество на живот и добър СП) могат да получат повече полза от лечението с Tarceva. Ползата се обуславя предимно от наличието на нисък скор на интензивност на болката.

Според post-hoc анализа, пациентите, лекувани с Tarceva, които получават обрив, имат по- продължителна обща преживяемост в сравнение с пациентите, които не получават обрив (медиана на ОП 7,2 месеца в сравнение с 5 месеца, HR:0,61). 90% от пациентите, лекувани с Tarceva, развиват обрив до първите 44 дни. Медианата на времето до появата на обрива е 10 дни.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Tarceva във всички подгрупи на педиатричната популация при показанията недребноклетъчен рак на белите дробове и рак на панкреаса (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция: След перорално приложение, максимални плазмени нива на ерлотиниб се получават приблизително 4 часа след приема на пероралната доза. Проучване при нормални здрави доброволци показва абсолютна бионаличност от 59%. Експозицията след перорално приложение може да се увеличи от храната.

Разпределение: Ерлотиниб има среден видим обем на разпределение от 232 l и се разпределя в туморните тъкани при хората. В едно проучване при 4 пациенти (3 с недребноклетъчен рак на белия дроб [НДКРБД] и 1 с рак на ларинкса), получавали перорално 150 mg дневно Tarceva, туморните проби при оперативното отстраняване на ден 9 от лечението са показали средни концентрации на ерлотиниб в тумора 1,185 ng/g тъкан. Това отговаря на общо средно 63% (граници 5-161%) от наблюдаваните максимални плазмени концентрации в стационарно състояние. Първичните активни метаболити са присъствали в тумора в средни концентрации 160 ng/g тъкан, което отговаря на общо средно 113% (граници 88-130%) от наблюдаваните максимални плазмени концентрации в стационарно състояние. Свързването с плазмените протеини е приблизително 95%. Ерлотиниб се свързва със серумния албумин и с алфа-1 кисел гликопротеин (AAG).

Биотрансформация: При човека ерлотиниб се метаболизира в черния дроб от чернодробните цитохроми, предимно CYP3A4 и в по-малка степен от CYP1A2. Възможно е екстрахепаталният метаболизъм с помощта на CYP3A4 в червата, CYP1A1 в белите дробове, и 1B1 в туморната тъкан да допринася за метаболитното елиминиране на ерлотиниб.

Идентифицирани са три основни метаболитни пътища: 1) O-деметилиране на всяка странична верига или и на двете, последвано от окисление до карбоксилни киселини; 2) окисление на ацетиленовата група, последвано от хидролиза до арил карбоксилна киселина; и 3) ароматно хидроксилиране на фенил-ацетиленовата група. Първичните метаболити OSI-420 и OSI-413 на ерлотиниб, получени при O-деметилиране на всяка странична верига, са имали активност, сравнима с ерлотиниб при неклиничните тестове in vitro и при туморни модели in vivo. Те присъстват в плазмата с нива <10% от тези на ерлотиниб и показват подобни фармакокинетични свойства като ерлотиниб.

Елиминиране: Ерлотиниб се екскретира предимно под формата на метаболити чрез фекалиите (>90%), като само малко количество се елиминира през бъбреците (приблизително 9%) от пероралната доза. Под 2% от перорално приложената доза се екскретира в непроменен вид. Популационен фармакокинетичен анализ на 591 пациенти, получаващи само Tarceva, показва среден видим клирънс от 4,47 l/час със средна стойност на полуживот от 36,2 часа. Поради това може да се очаква, че времето за достигане на стационарна плазмена концентрация ще бъде приблизително 7-8 дни.

Фармакокинетика при специални популации:

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана клинично значима връзка между очаквания видим клирънс и възрастта, телесното тегло, пола и етническата принадлежност на пациентите. Факторите от пациента, които корелират с фармакокинетиката на ерлотиниб, са общ серумен билирубин, AAG и тютюнопушене в момента. Повишените серумни концентрации на общия билирубин и концентрациите на AAG са свързани с намален клирънс на ерлотиниб. Клиничното значение на тези разлики е неясно. Пушачите обаче са имали увеличен клирънс на ерлотиниб. Това е потвърдено в едно фармакокинетично проучване при непушачи и пушещи в момента здрави индивиди, получавали еднократна перорална доза

от 150 mg ерлотиниб. Геометричната средна стойност на Cmax е 1056 ng/mL при непушачите и 689 ng/mL при пушачите със средно съотношение за пушачи към непушачи от 65,2% (95% CI: 44,3 до 95,9, p = 0,031). Геометричната средна стойност на AUC0-inf е 18726 ng•h/mL при непушачите и 6718 ng•h/mL при пушачите със средно съотношение от 35,9% (95% CI: 23,7 до 54,3, p < 0,0001). Геометричната средна стойност на C24h е 288 ng/mL при непушачите и

34,8 ng/mL при пушачите със средно съотношение от 12,1% (95% CI: 4,82 до 30,2, p = 0,0001).

В основното проучване във фаза III при НДКРБД, настоящите пушачи са постигнали най-ниска плазмена концентрация на ерлотиниб в стационарно състояние 0,65 µg/mL (n = 16), което е приблизително два пъти по-малко от бивши пушачи или пациенти, които никога не са пушили (1,28 µg/mL, n = 108). Този ефект се придружава от 24-процентно повишение на привидния плазмен клирънс на ерлотиниб. В едно проучване фаза I с покачващи се дози при пациенти с НДКРБД, които са настоящи пушачи, фармакокинетичните анализи в стационарно състояние показват пропорционално на дозата увеличение на експозицията на ерлотиниб, когато дозата на Tarceva се е повишила от 150 mg до максималната поносима доза от 300 mg. Минималните плазмени концентрации в стационарно състояние при доза от 300 mg при настоящи пушачи в това проучване са били 1,22 µg/mL (n = 17).

Въз основа на резултатите от фармакокинетичните проучвания настоящите пушачи трябва да се посъветват да преустановят пушенето, докато се лекуват с Tarceva, тъй като в противен случай плазмените концентрации може да се намалят.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ наличието на опиат изглежда увеличава експозицията с около 11%.

Проведен е втори популационен фармакокинетичен анализ, който включва данни за ерлотиниб от 204 пациенти с рак на панкреаса, които са получавали ерлотиниб плюс гемцитабин. Този анализ показва, че ковариантите, които имат отношение към клирънса на ерлотиниб при пациентите от панкреатичното проучване, са подобни на тези, наблюдавани в предишния фармакокинетичен анализ при прилагане само на едно лекарство. Не са установени нови ковариантни ефекти. Едновременното приложение на гемцитабин няма ефект върху плазмения клирънс на ерлотиниб.

Педиатрична популация: Не са провеждани специфични проучвания при педиатрични пациенти.

Популация в старческа възраст: Не са провеждани специфични проучвания при пациенти в старческа възраст.

Чернодробно увреждане: Ерлотиниб се елиминира предимно чрез черния дроб. При пациенти със солидни тумори и с умерено увредена чернодробна функция (Child-Pugh скор 7-9) геометричната средна стойност на AUC0-t и Cmax на ерлотиниб е съответно 27 000 ng•h/mL и 805 ng/mL, в сравнение с 29 300 ng•h/mL и 1 090 ng/mL при пациенти с нормална чернодробна функция, включително и при пациенти с първичен рак на черния дроб или чернодробни метастази. Въпреки че стойността на Cmax е статистически значимо по-ниска при пациенти с умерено чернодробно увреждане, тази разлика не се счита клинично значима. Няма данни относно влиянието на тежка чернодробна дисфункция върху фармакокинетиката на ерлотиниб. При популационния фармакокинетичен анализ повишените серумни концентрации на общия билирубин са били свързани с по-бавна скорост на клирънс на ерлотиниб.

Бъбречно увреждане: Ерлотиниб и неговите метаболити не се екскретират в значително количество през бъбреците, като под 9% от еднократната доза се екскретира с урината. При популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана клинично значима връзка между клирънса на ерлотиниб и креатининовия клирънс, но няма данни за пациенти с креатининов клирънс <15 ml/мин.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ефектите при хронично третиране, наблюдавани при най-малко един животински вид или проучване, включват ефекти върху роговицата (атрофия, улцерация), кожата (фоликуларна дегенерация и възпаление, зачервяване и алопеция), яйчниците (атрофия), черния дроб (чернодробна некроза), бъбреците (бъбречна папиларна некроза и дилатация на тубулите) и на стомашно-чревния тракт (забавено изпразване на стомаха и диария). Броят на червените кръвни клетки е бил намален, а на белите кръвни клетки, предимно неутрофилите – увеличен. Наблюдавано е повишение на ALT, AST и билирубин, свързано с третирането. Тези находки са наблюдавани при експозиция доста под клинично значимата.

От начина на действие на ерлотиниб може да се заключи, че той може да бъде потенциален тератоген. Данни от тестовете за репродуктивна токсичност върху плъхове и зайци в дози, близки до максимално поносимите и/или дози, токсични за майката, са показали репродуктивна токсичност (ембриотоксичност при плъхове, ембрионална резорбция и фетотоксичност при зайци) и увреждане на развитието (намаление на растежа на малките и на преживяемостта при плъхове), но продуктът няма тератогенен ефект и не уврежда фертилитета. Тези находки са наблюдавани при клинично значима експозиция.

Ерлотиниб не е показал генотоксичен ефект при конвенционалните проучвания за генотоксичност. Двугодишните проучвания за карциногенност с ерлотиниб, проведени върху плъхове и мишки, са отрицателни до експозиции, надхвърлящи терапевтичната експозиция при човека (съответно до 2 и 10 пъти по-висока, въз основа на Сmax и/или AUC).

При плъхове е наблюдавана лека фототоксична кожна реакция след облъчване с UV лъчи.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

лактоза монохидрат микрокристална целулоза (E460) натриев нишестен гликолат тип А натриев лаурилсулфат

магнезиев стеарат (E470 b)

Обвивка на таблетката:

хидроксипропил целулоза (E463) титаниев диоксид (E171) макрогол

хипромелоза (E464)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

4 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

PVC блистери, запечатани с алуминиево фолио, съдържащи 30 таблетки.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/05/311/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 19 септември 2005 г. Дата на последно подновяване: 2 юли 2010 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tarceva 150 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една филмирана таблетка съдържа 150 mg eрлотиниб (като ерлотиниб хидрохлорид).

Помощни вещества с известно действие:

Всяка филмирана таблетка съдържа 103,82 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бели до жълтеникави, кръгли, двойно изпъкнали таблетки с гравиран надпис ‘T 150’ от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД):

Tarceva е показан за лечение от първа линия на пациенти с локално авансирал или метастазирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДКРБД) с EGFR активиращи мутации.

Tarceva е показан също и за поддържащо лечение (с превключване) при пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД с EGFR активиращи мутации и стабилно заболяване след химиотерапия от първа линия.

Tarceva е показан също и за лечение на пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД след неуспех на поне една схема на химиотерапевтично лечение преди това.

Когато се предписва Tarceva, трябва да се вземат предвид факторите, свързани с продължителната преживяемост.

Не е установена полза по отношение на преживяемостта или други клинично значими ефекти на лечението при пациенти с рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR)-IHC отрицателни тумори (вж. точка 5.1).

Рак на панкреаса:

Tarceva в комбинация с гемцитабин е показан за лечение на пациенти с метастазирал рак на панкреаса.

Когато се предписва Tarceva, трябва да се имат предвид факторите, свързани с продължителната преживяемост (вж. точки 4.2 и 5.1).

Не се доказва предимство по отношение на преживяемостта при пациенти с локално авансирало заболяване.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с Tarceva трябва да бъде наблюдавано от лекар с опит в приложението на противоракова терапия.

Пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб:

Преди започване на терапията с Tarceva при пациенти с напреднал или метастазирал НДКРБД, нелекувани дотогава с химиотерапия, трябва да се направи изследване за EGFR мутации.

Препоръчителната дневна доза Tarceva е 150 mg, приета най-малко един час преди или два часа след хранене.

Пациенти с рак на панкреаса:

Препоръчителната дневна доза Tarceva е 100 mg, приемана най-малко един час преди или два часа след хранене, в комбинация с гемцитабин (вж. показанието за рак на панкреаса в Кратката характеристика на продукта на гемцитабин).

При пациенти, които не развият обрив до първите 4 – 8 седмици на терапия, по-нататъшното лечение с Tarceva трябва да се преоцени (вж. точка 5.1).

Когато е необходимо коригиране на дозата, дозата трябва да се намалява с по 50 mg (вж. точка 4.4).

Tarceva се произвежда с количество на активното вещество 25 mg, 100 mg и 150 mg. Едновременното приложение на субстрати на CYP3A4 и модулатори може да наложи коригиране на дозата (вж. точка 4.5).

Пациенти с чернодробно увреждане: Eрлотиниб се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и билиарна екскреция. Въпреки че експозицията на ерлотиниб е подобна при пациенти с умерено увредена чернодробна функция (Child-Pugh скор 7-9) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, се изисква внимание, когато Tarceva се прилага при пациенти с чернодробно увреждане. При поява на тежки нежелани реакции трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на Tarceva. Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучени при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (AST/SGOT и ALT/SGPT > 5 x ULN). Употребата на Tarceva при пациенти с тежка чернодробна дисфункция не се препоръчва (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучени при пациенти с бъбречно увреждане (концентрация на серумен креатинин >1,5 пъти над горната граница на нормата). Въз основа на фармакокинетичните данни изглежда няма нужда от коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Употребата на Tarceva при пациенти с тежко бъбречно увреждане не се препоръчва.

Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб при пациенти под 18- годишна възраст не е установена. Употребата на Tarceva при педиатрични пациенти не се препоръчва.

Пушачи: Доказано е, че тютюнопушенето намалява експозицията на ерлотиниб с 50-60%. Максималната поносима доза на Tarceva при пациенти с НДКРБД, които в момента пушат цигари, е 300 mg. Ефикасността и дългосрочната безопасност на доза, по-висока от препоръчителните начални дози, не са установени при пациенти, които продължават да пушат цигари (вж. точки 4.5 и 5.2). Поради това настоящите пушачи трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации на ерлотиниб при пушачи са по-ниски в сравнение с непушачите.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към ерлотиниб или към някое от помощните вещества, изброени в точка

6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Оценка на статуса на EGFR мутации:

При оценка на статуса на EGFR мутации на пациента е важно да се избере добре валидиран и доказателствен метод, за да се избегнат фалшиво отрицателните и фалшиво положителните определяния.

Пушачи Пушачите трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации

на ерлотиниб при пушачи са по-ниски в сравнение с непушачите. Има вероятност степента на намаление да е клинично значима (вж. точка 4.5).

Интерстициално белодробно заболяване Има нечести съобщения за събития от типа на интерстициално белодробно заболяване (ИБЗ),

включително с летален изход, при пациенти, получавали Tarceva за лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), рак на панкреаса или други напреднали солидни тумори. При основното проучване BR.21 на НДКРБД честотата на ИБЗ (0,8%) е същата както в групите с плацебо, така и с Tarceva. При мета-анализ на рандомизирани контролирани клинични изпитвания на НДКРБД (с изключение на проучвания фаза I и проучвания с едно рамо фаза II, поради липса на контролни групи), честотата на събитията от типа на ИБЗ е 0,9% при Tarceva в сравнение с 0,4% при пациентите в контролните рамена. При проучването за рак на панкреаса в комбинация с гемцитабин, честотата на събития от типа на ИБЗ е 2,5% в групата с Tarceva плюс гемцитабин в сравнение с 0,4% в групата, лекувана с плацебо плюс гемцитабин. Съобщените диагнози при пациенти с подозрение за събития от типа на ИБЗ включват пневмонит, радиационен пневмонит, хиперсензитивен пневмонит, интерстициална пневмония, интерстициално белодробно заболяване, облитериращ бронхиолит, белодробна фиброза, синдром на остър респираторен дистрес (ARDS), алвеолит и белодробна инфилтрация. Симптомите се проявяват от няколко дни до няколко месеца след началото на лечението с Tarceva. Чести са замъгляващите или утежняващите фактори като едновременна или предшестваща химиотерапия, предшестващо лъчелечение, предшестващо паренхиматозно белодробно заболяване, метастатично белодробно заболяване или белодробни инфекции. По- висока честота на ИБЗ (приблизително 5% при смъртност от 1.5%) се наблюдава при пациенти в проучвания, проведени в Япония.

При пациенти, които развият остри нови и/или прогресиращи необясними белодробни симптоми като диспнея, кашлица и фебрилитет, лечението с Tarceva трябва да се преустанови до изясняване на диагнозата. Пациентите, лекувани едновременно с ерлотиниб и гемцитабин, трябва да се наблюдават внимателно за евентуално развитие на токсичност от типа на ИБЗ. Ако се диагностицира ИБЗ, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и, при необходимост, да се започне подходяща терапия (вж. точка 4.8).

Диария, дехидратация, електролитни нарушения и бъбречна недостатъчност Диария (включително много редки случаи със смъртен изход) се появява при приблизително

50% от пациентите, лекувани с Tarceva. Умерена или тежка диария трябва да се лекува, напр. с лоперамид. В някои случаи може да е необходимо намаляване на дозата. По време на клиничните изпитвания дозите са намалявани с по 50 mg. Не е изследвано намаляване на дозата с по 25 mg. В случай на тежка персистираща диария, гадене, анорексия или повръщане, свързани с дехидратация, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи мерки за лечение на дехидратацията (вж. точка 4.8). Има редки съобщения за вторична хипокалиемия и бъбречна недостатъчност (включително и с летален изход). Някои случаи се развиват вторично, в резултат на тежка дехидратация, дължаща се на диария, повръщане и/или анорексия, докато при други може да се сбърка поради едновременно приложение на химиотерапия. В случаи на по-тежка или персистираща диария или в случаите, водещи до дехидратация, особено при групи пациенти с утежняващи рискови фактори (особено съпътстваща химиотерапия и други лекарства, симптоми или заболявания, или други предразполагащи фактори, включително напреднала възраст), лечението с Tarceva трябва да се

преустанови и да се предприемат подходящи мерки за интензивно интравенозно рехидратиране на пациентите. Освен това, трябва да се проследяват бъбречната функция и серумните електролити, включително нивата на калий при пациенти, при които съществува риск от дехидратация.

Хепатит, чернодробна недостатъчност Съобщава се за редки случаи на чернодробна недостатъчност (включително и с летален изход)

по време на приложение на Tarceva. Замъгляващите фактори включват предшестващо чернодробно заболяване или едновременно приложение на хепатотоксични лекарства. Поради това, при такива пациенти трябва да се има предвид периодично изследване на чернодробната функция. Приложението на Tarceva трябва да се прекъсне, ако промените на чернодробната функция са тежки (вж. точка 4.8). Tarceva не се препоръчва при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.

Перфорация на стомашно-чревния тракт

Пациентите, получаващи Tarceva, са изложени на повишен риск от развитие на перфорация на стомашно-чревния тракт, което не се наблюдава често (включително много редки случаи със смъртен изход). Пациентите, получаващи едновременно антиангиогенни средства, кортикостероиди, НСПВС и/или химиотерапия на основата на таксани, или които са с минала анамнеза за пептична улцерация или дивертикулит са изложени на повишен риск. Прилагането на Tarceva трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които развият перфорация на стомашно-чревния тракт (вж. точка 4.8).

Булозни и ексфолиативни нарушения на кожата Съобщава се за булозни, протичащи с образуване на мехури и ексфолиативни кожни

заболявания, включително много редки случаи, предполагащи синдром на Stevens- Johnson/токсична епидермална некролиза, които в някои случаи са били летални (вж. точка 4.8). Лечението с Tarceva трябва да бъде прекъснато или преустановено, ако пациентът развие тежко булозно, протичащо с образуване на мехури или ексфолиативно заболяване. Пациентите с булозни и ексфолиативни кожни нарушения трябва да се изследват за кожна инфекция и да се лекуват според местните ръководства за лечение.

Нарушения на очите Пациенти с признаци и симптоми, предполагащи кератит като остро или влошаващо се:

възпаление на окото, сълзене, фоточувствителност, замъглено зрение, очна болка и/или зачервяване на окото своевременно трябва да бъдат насочени към специалист офталмолог. Ако диагнозата улцерозен кератит се потвърди, лечението с Tarceva трябва да се прекъсне или преустанови. Ако се диагностицира кератит, ползите и рисковете от продължаване на лечението трябва внимателно да се обмислят. Tarceva трябва да се прилага внимателно при пациенти с предишна анамнеза за кератит, улцерозен кератит или тежка форма на сухота на окото. Използването на контактни лещи също е рисков фактор за възникването на кератит и улцерации. Съобщават се много редки случаи на перфорация или улцерация на роговицата по време на употреба на Tarceva (вж. точка 4.8).

Взаимодействие с други лекарствени продукти

Мощните индуктори на CYP3A4 може да намалят ефикасността на ерлотиниб, а мощните инхибитори на CYP3A4 може да предизвикат повишена токсичност. Едновременното лечение с този тип лекарствени продукти трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Други форми на взаимодействие

Ерлотиниб се характеризира с намаление на разтворимостта при pH над 5. Лекарствените продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния тракт (СЧТ), като инхибиторите на протонната помпа, H2 антагонистите и антиацидите, може да променят разтворимостта на ерлотиниб, а оттам и бионаличността му. Малко е вероятно повишаването на дозата на Tarceva при едновременно приложение с такива препарати да компенсира намаляването на експозицията. Комбинирането на ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва. Ефектите на едновременното приложение на ерлотиниб с H2

антагонисти и антиациди не са известни; има вероятност, обаче за намалена бионаличност. Поради това, едновременното приложение на тези комбинации трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Ако по време на лечението с Tarceva употребата на антиациди се счита за необходима, те трябва да се приемат най-малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза Tarceva.

Таблетките съдържат лактоза и не трябва да се прилагат при пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Ерлотиниб и други субстрати на CYP

Ерлотиниб е мощен инхибитор на CYP1A1 и умерен инхибитор на CYP3A4 и CYP2C8, както и мощен инхибитор на глюкуронидирането с помощта на UGT1A1 in vitro.

Физиологичното значение на мощното инхибиране на CYP1A1 не е известно поради много ограничената експресия на CYP1A1 в човешките тъкани.

Когато ерлотиниб се прилага едновременно с ципрофлоксацин, умерен инхибитор на CYP1A2, експозицията на ерлотиниб [AUC] се увеличава значително с 39%, като не се открива статистически значима промяна в Cmax. Аналогично, експозицията на активния метаболит се увеличава с около 60% и 48%, съответно за AUC и Cmax. Клиничното значение на това увеличение не е установено. Трябва да се внимава, когато ципрофлоксацин или мощни инхибитори на CYP1A2 (напр. флувоксамин) се комбинират с ерлотиниб. При проява на нежелани реакции, свързани с ерлотиниб, дозата на ерлотиниб може да се намали.

Предшестващо лечение или едновременно приложение на Tarceva не променя клирънса на прототипните субстрати на CYP3A4, мидазолам и еритромицин, но изглежда намалява пероралната бионаличност на мидазолам до 24%. При друго клинично проучване не е доказано повлияване на фармакокинетиката на паклитаксел, субстрат на CYP3A4/2C8, при едновременно приложение с ерлотиниб. Поради това, значими взаимодействия, които повлияват клирънса на други субстрати на CYP3A4, са малко вероятни.

Инхибирането на глюкуронидирането може да доведе до взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на UGT1A1 и които се елиминират изключително по този път. Пациенти с ниско ниво на експресия на UGT1A1 или с генетични нарушения на глюкуронидирането (напр. болест на Gilbert) може да покажат повишени серумни концентрации на билирубин и трябва да се лекуват внимателно.

Ерлотиниб се метаболизира в черния дроб от чернодробните цитохроми при човека, предимно CYP3A4 и в по-малка степен от CYP1A2. Екстрахепаталният метаболизъм с помощта на CYP3A4 в червата, CYP1A1 в белите дробове, и CYP1B1 в туморната тъкан също може потенциално да допринесе за метаболитното отстраняване на ерлотиниб. Може да възникнат потенциални взаимодействия с активни вещества, които се метаболизират от тези ензими, или са техни инхибитори или индуктори.

Мощните инхибитори на активността на CYP3A4 намаляват метаболизма на ерлотиниб и увеличават плазмените му концентрации. При едно клинично проучване, едновременното приложение на ерлотиниб с кетоконазол (200 mg перорално, два пъти дневно в продължение на 5 дни), мощен инхибитор на CYP3A4, е довело до повишаване на експозицията на ерлотиниб (86% на AUC и 69% на Cmax). Поради това трябва да се внимава, когато ерлотиниб се комбинира с мощен инхибитор на CYP3A4, напр. азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол), протеазни инхибитори, eритромицин или кларитромицин. Ако е необходимо, дозата на ерлотиниб трябва да се намали, особено при поява на токсичност.

Мощните индуктори на активността на CYP3A4 засилват метаболизма на ерлотиниб и значимо намаляват плазмените му концентрации. При едно клинично проучване, едновременното приложение на ерлотиниб и рифампицин (600 mg перорално, веднъж дневно в продължение на 7 дни), мощен индуктор на CYP3A4, е довело до 69% намаление на медианната AUC на ерлотиниб. Едновременното приложение на рифампицин с еднократна доза от 450 mg Tarceva е довело до средна експозиция на ерлотиниб (AUC) 57,5% от тази след еднократна доза от

150 mg Tarceva без лечение с рифампицин. Поради това, едновременното приложение на Tarceva с индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва. При пациенти, които се нуждаят от едновременно лечение с Tarceva и мощен индуктор на CYP3A4 като рифампицин, трябва да се обмисли увеличение на дозата до 300 mg, като внимателно се следи за безопасността (включително бъбречната и чернодробната функция и серумните електролити) и ако лечението се понася добре в продължение на повече от 2 седмици, може да се помисли за допълнително увеличаване до 450 mg при внимателно проследяване на безопасността. Намалена експозиция може да се наблюдава и с други индуктори, напр. фенитоин, карбамазепин, барбитурати или жълт кантарион (hypericum perforatum). Комбинирането на тези активни вещества с ерлотиниб трябва да става предпазливо. Когато е възможно, трябва да се има предвид алтернативно лечение без мощна индуцираща активност по отношение на CYP3A4.

Ерлотиниб и кумаринови антикоагуланти

При пациенти, лекувани с Tarceva, има съобщения за взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина, включително варфарин, водещо до повишение на Международното нормализирано съотношение (International Normalized Ratio, INR) и събития с кървене, които в някои случаи са били летални. Пациентите, приемащи антикоагуланти, производни на кумарина, трябва да се проследяват редовно за промени в протромбиновото време или INR.

Ерлотиниб и статини

Комбинацията на Tarceva със статин може да увеличи възможността от възникване на миопатия, индуцирана от статина, включително рабдомиолиза, което се наблюдава рядко.

Ерлотиниб и пушачи Резултатите от едно проучване на фармакокинетичните взаимодействия показват значимо

намаление от 2,8 - 1,5- и 9 пъти на AUCinf, Cmax и плазмената концентрация след 24 часа, съответно след приложение на Tarceva при пушачи, в сравнение с непушачите (вж. точка 5.2). Поради това, пациентите, които продължават да пушат, трябва да бъдат насърчавани да преустановят пушенето във възможно най-кратки срокове преди началото на лечението с Tarceva, тъй като в противен случай плазмените концентрации на ерлотиниб намаляват. Клиничният ефект на намалената експозиция не е официално оценен, но има вероятност да е клинично значим.

Ерлотиниб и инхибитори на P-гликопротеина

Ерлотиниб е субстрат на P-гликопротеина, преносител на активни вещества. Едновременното приложение на инхибитори на Pgp, напр. циклоспорин и верапамил, може да доведе до промени в разпределението и/или променено елиминиране на ерлотиниб. Последствията на това взаимодействие напр. за токсичността на ЦНС не са установени. Трябва да се внимава в такива ситуации.

Ерлотиниб и лекарствени продукти, които променят pH

Ерлотиниб се характеризира с намаление на разтворимостта при pH над 5. Лекарствените продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния тракт (СЧТ), може да променят разтворимостта на ерлотиниб, а оттам и неговата бионаличност. Едновременното приложение на ерлотиниб с омепразол, инхибитор на протонната помпа (ИПП), намалява експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималната концентрация [Cmax] съответно с 46% и 61%. Няма промяна в Tmax или полуживота. Едновременното приложение на Tarceva с 300 mg ранитидин, H2-рецепторен антагонист, понижава експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималните концентрации [Cmax] съответно с 33% и 54. Малко е вероятно повишаването на дозата на Tarceva при едновременно приложение с такива препарати да компенсира това намаляване на експозицията. Когато Tarceva обаче се дозира, разпределен във времето, 2 часа

преди или 10 часа след ранитидин 150 mg два пъти дневно, експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималните концентрации [Cmax] се понижават съответно само с 15% и 17%. Ефектът на антиацидите върху абсорбцията на ерлотиниб не е изследван, но абсорбцията може да е нарушена, което може да доведе до по-ниски плазмени нива. Накратко, комбинирането на ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва. Ако по време на лечението с Tarceva употребата на антиациди се счита за необходима, те трябва да се приемат най-малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза на Tarceva. Ако се обмисля употреба на ранитидин, той трябва да се разпредели във времето, т.е. Tarceva трябва да се приема най-малко 2 часа преди или 10 часа след приема на ранитидин.

Ерлотиниб и гемцитабин

В едно проучване фаза Іb не са отбелязани значими ефекти на гемцитабин върху фармакокинетиката на ерлотиниб, нито значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на гемцитабин.

Ерлотиниб и карбоплатин/паклитаксел Ерлотиниб повишава концентрациите на платината. При едно клинично проучване

едновременната употреба на ерлотиниб с карбоплатин и паклитаксел води до повишаване на общата AUC0-48 на платината с 10,6%. Въпреки статистическата значимост, не се счита, че големината на тази разлика е от клинично значение. В клиничната практика може да има други съпътстващи фактори, като бъбречното увреждане, водещи до повишена експозиция на карбоплатин. Няма значими ефекти на карбоплатин или паклитаксел върху фармакокинетиката на ерлотиниб.

Ерлотиниб и капецитабин Капецитабин може да повиши концентрациите на ерлотиниб. Когато ерлотиниб се прилага в

комбинация с капецитабин, е наблюдавано статистически значимо повишение на AUC на ерлотиниб и гранично увеличение на Cmax в сравнение със стойностите, наблюдавани при друго проучване, където ерлотиниб е прилаган самостоятелно. Няма значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на капецитабин.

Ерлотиниб и протеазомни инхибитори Поради механизма им на действие, може да се очаква, че протеазомните инхибитори,

включително бортезомиб, повлияват ефекта на инхибиторите на EGFR, включително ерлотиниб. Това влияние се подкрепя от ограничени клинични данни и предклинични изследвания, показващи разграждане на EGFR от протеазомите.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на ерлотиниб при бременни жени. Проучванията при

животни не показват данни за тератогенност или отклонения при раждането. Не може обаче да се изключи нежелан ефект върху бременността, тъй като проучванията при плъхове и зайци са показали повишена ембрио/фетална смъртност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да се съветват да избягват забременяване, докато се

лекуват с Tarceva. Трябва да се използва ефективна контрацепция по време на и най-малко 2 седмици след лечението. Лечението при бременни жени трябва да продължи само ако потенциалната полза за майката надхвърля риска за фетуса.

Кърмене Не е известно дали ерлотиниб се екскретира с кърмата при човека. Поради потенциалната вреда

за кърмачето, майките трябва да се посъветват да не кърмят, докато приемат Tarceva.

Фертилитет Проучванията при животни не показват данни за увреждане на фертилитета. Не може обаче да

се изключи нежелан ефект върху фертилитета, тъй като проучванията при животни са показали ефекти върху репродуктивните параметри (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини; приложението на ерлотиниб обаче не се свързва с увреждане на психическите способности.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Недребноклетъчен рак на белия дроб (приложение на Tarceva като монотерапия):

В едно рандомизирано двойно-сляпо проучване (BR.21; Tarceva е прилаган като втора линия на лечение), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са обрив (75%) и диария (54%). Повечето са с тежест от степен 1/2 и са отзвучали без допълнителна намеса. Обриви и диария от степен 3/4 са наблюдавани при съответно 9% и 6% от пациентите, лекувани с Tarceva, като са довели до преустановяване на участието в проучването на 1% от пациентите. Намаляване на дозата поради обрив или диария се е наложило при 6% и 1% от пациентите съответно. В проучването BR.21 медианата на времето до началото на обрива е 8 дни, а медианата на времето до началото на диарията - 12 дни.

Обикновено, обривът се проявява като лек или умерен еритематозен и папуло-пустуларен обрив, който може да се появи или да се влоши в участъците, изложени на слънце. При пациентите, които се излагат на слънце, са препоръчителни защитно облекло и/или използване на слънцезащитни средства (например, съдържащи минерали).

Нежеланите реакции, възникващи по-често (≥3%) при пациенти, лекувани с Tarceva, в сравнение с групата с плацебо по време на основното проучване BR.21, и при най-малко 10% от пациентите в групата с Tarceva, са обобщени според общите критерии за токсичност на Националния раков институт (NCI-CTC) в Таблица 1.

Следните термини са използвани за групиране на нежеланите реакции по честота: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10 000, <1/1 000); много редки (<1/10 000), включително отделни съобщения.

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1:

Много чести НЛР в проучване BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ерлотиниб

 

 

Плацебо

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

 

 

 

 

Всички

 

 

 

Степен по NCI-CTC

степени

 

 

степени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предпочитан термин по MedDRA

%

 

%

 

%

%

 

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общо пациенти с НС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекция*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анорексия

 

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на очите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сух кератоконюнктивит

 

 

 

Конюнктивит

 

 

<1

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни, гръдни и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

медиастинални нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диспнея

 

 

 

 

Кашлица

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диария**

 

 

 

<1

 

<1

Гадене

 

 

 

 

Повръщане

 

 

 

<1

 

Стоматит

 

 

<1

 

 

Коремна болка

 

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обрив***

 

 

 

<1

 

Сърбеж

 

 

<1

 

 

Суха кожа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мястото на приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Умора

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Тежките инфекции, със или без неутропения, включват пневмония, сепсис и целулит.

**Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.

***Обривът включва акнеформен дерматит.

При две други двойно-слепи, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания фаза III BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) Tarceva е прилаган като поддържащо лечение след първа линия на химиотерапия. Тези проучвания са проведени при общо 1532 пациенти с напреднал, рецидивиращ или метастазирал НДКРБД след първа линия стандартна химиотерапия на базата на платина; не са идентифицирани нови сигнали, свързани с безопасността.

Най-честите НЛР, наблюдавани при пациенти, лекувани с Tarceva в проучванията BO18192 и BO25460, са обрив и диария (вж. Таблица 2). Не са установени и в двете проучвания обрив или диария степен 4. Обрив и диария са били причина за преустановяване на лечението с Tarceva съответно при 1% и <1% от пациентите в проучване BO18192, докато нито един пациент не е преустановил лечението поради обрив или диария в BO25460. Изменение на дозата (прекъсване или намаление) поради обрив и диария са били необходими съответно при 8,3% и 3% от

пациентите в проучване BO18192 и съответно при 5,6% и 2,8% от пациентите в проучване

BO25460.

Таблица 2: Най-чести НЛР в проучвания BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Плацебо

Tarceva

 

Плацебо

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Обрив, всички степени

49,2

5,8

39,4

 

10,0

Степен 3

6,0

5,0

 

1,6

Диария, всички степени

20,3

4,5

24,2

 

4,4

Степен 3

1,8

2,5

 

0,3

*Популация за анализ на безопасността

В едно открито, рандомизирано проучване фаза III, ML 20650, проведено при 154 пациенти, безопасността на Tarceva като лечение от първа линия на пациенти с НДКРБД с EGFR активиращи мутации, е оценена при 75 пациенти; не са наблюдавани нови сигнали по отношение на безопасността при тези пациенти.

Най-честите НЛР, наблюдавани при пациентите, лекувани с Tarceva в проучването ML 20650, са обрив и диария (всички степени съответно 80% и 57%), повечето са били степен 1/2 по тежест и са лекувани без интервенция. Обрив и диария степен 3 са наблюдавани съответно при 9% и 4% от пациентите. Не са установени обрив или диария степен 4. И обривът и диарията са довели до преустановяване на лечението с Tarceva при 1% от пациентите. Промяна на дозата (прекъсване или намаление) поради обрив и диария, е била необходима съответно при 11% и 7% от пациентите.

Рак на панкреаса (приложение на Tarceva едновременно с гемцитабин):

Най-честите нежелани лекарствени реакции в основното проучване PA.3 при пациенти с рак на панкреаса, получавали Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, са умора, обрив и диария. В рамото с Tarceva плюс гемцитабин обрив и диария (всеки от степен 3/4) се съобщават при 5% от пациентите. Медианата на времето до появата на обрив и диария е съответно 10 дни и 15 дни. И обривът, и диарията са довели до намаление на дозата при 2% от пациентите и оттегляне от проучването при до 1% от пациентите, получавали Tarceva плюс гемцитабин.

Нежеланите реакции, възникващи по-често (≥3%) при пациентите, лекувани с Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, отколкото в групата, получавала плацебо плюс гемцитабин, в основното проучване PA.3, и наблюдавани при най-малко 10 % от пациентите в групата с Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, са обобщени в Таблица 3 съгласно степените, приети в Критериите за обща токсичност на Националния онкологичен институт (NCI-CTC).

Следните термини са използвани за групиране на нежеланите реакции по честота: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10 000, <1/1 000); много редки (<1/10 000), включително отделни съобщения.

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3:

Много чести НЛР в проучване PA.3 (кохорта 100 mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ерлотиниб

 

 

Плацебо

 

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

 

 

 

 

Всички

 

 

Степен по NCI-CTC

степени

 

 

степени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предпочитан термин по MedDRA

%

 

%

 

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общо пациенти с някакви НС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекция*

 

 

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

 

 

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Понижение на теглото

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психични нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Депресия

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

 

 

 

 

 

Невропатия

 

 

 

<1

<1

Главоболие

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни, гръдни и

 

 

 

 

 

 

 

 

медиастинални нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Кашлица

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Диария**

 

 

 

<1

Стоматит

 

 

<1

 

Диспепсия

 

 

<1

 

<1

Метеоризъм

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата и

 

 

 

 

 

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

Обрив***

 

 

 

Алопеция

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

 

 

 

 

 

 

 

 

мястото на приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

Умора

 

 

 

Пирексия

 

 

 

Ригор

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Тежките инфекции, със или без неутропения, са включвали пневмония, сепсис и целулит.

**Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.

***Обривът включва акнеформен дерматит.

Други наблюдения:

Оценката на безопасността на Tarceva се основава на данни от повече от 1500 пациенти, лекувани с монотерапия с поне една доза от 150 mg Tarceva и повече от 300 пациенти, получавали Tarceva 100 или 150 mg в комбинация с гемцитабин.

Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, получавали Tarceva като монотерапия, и при пациенти, получавали Tarceva едновременно с химиотерапия.

Много честите НЛР от проучванията BR 21 и PA 3, са представени в Таблица 1 и 3, други НЛР, включтилно такива от други проучвания, са обобщени по-долу в Таблица 4:

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 4: Обобщение на НЛР по честота:

Телесна

Много чести

Чести (≥1/100

Нечести (≥1/1000

Редки (≥1/10 000

Много

система

(≥1/10)

до <1/10)

до <1/100)

до <1/1 000)

редки

 

 

 

 

 

(<1/10 000)

Нарушения на

 

-Кератит

-Промени на

 

-

очите

 

-Конюнктивит1

миглите 2

 

Перфорация

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

роговицата

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

Разязвявания

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

роговицата

 

 

 

 

 

-Увеит

Респираторни,

 

-Епистаксис

Интерстициално

 

 

гръдни и

 

 

белодробно

 

 

медиастинални

 

 

заболяване (ИБЗ)3

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-

-Диария7

-Стомашно-

-Стомашно-

 

 

чревни

 

чревно

чревни

 

 

нарушения

 

кървене4,7

перфорации7

 

 

Хепатобилиарни

-Отклонения в

 

 

-Чернодробна

 

нарушения

чернодробните

 

 

недостатъчност 6

 

 

функционални

 

 

 

 

 

тестове 5

 

 

 

 

Нарушения на

 

-Алопеция

-Хирзутизъм

-Синдром на

-Синдром на

кожата и

 

-Сухота на

-Промени на

палмарно-

Stevens-

подкожната

 

кожата1

веждите

плантарна

Johnson

тъкан

 

-Паронихия

-Чупливи и

еритродизестезия

/токсична

 

 

-Фоликулит

хлабави нокти

 

епидермална

 

 

-Акне/

-Леки кожни

 

некролиза 7

 

 

Акнеиформен

реакции, напр.

 

 

 

 

дерматит

хиперпигментация

 

 

 

 

-Кожни

 

 

 

 

 

фисури

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

-Бъбречна

-Нефрит1

 

 

бъбреците и

 

недостатъчност1

-Протеинурия1

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

1В клиничното проучване PA.3.

2Включително растеж на миглите навътре, прекомерен растеж и гсъстяване на миглите.

3Включително смъртни случаи при пациенти, получаващи Tarceva за лечение на НДКРБД или други напреднали солидни тумори (вж. точка 4.4). По-висока честота е наблюдавана при пациенти в Япония

(вж. точка 4.4).

4В клиничните проучвания някои случаи са били свързани с едновременно приложение на варфарин, а някои с едновременна употреба на НСПВС (вж. точка 4.5).

5Включително повишение на аланин аминотрансферазата [ALT], аспартат аминотрансферазата [AST] и билирубина. Тези нежелани реакции са много чести в клиничното проучване PA.3 и чести в клиничното проучване BR.21. Случаите са предимно леки до умерени по тежест, с преходен характер или свързани с чернодробни метастази.

6Включително смъртни случаи. Смущаващите фактори включват предшестващо чернодробно заболяване или едновременно лечение с хепатотоксични лекарства (вж. точка 4.4).

7Включително смъртни случаи (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми

Единични перорални дози Tarceva до 1000 mg ерлотиниб при здрави индивиди и до 1600 mg при пациенти с рак са се понасяли добре. Многократно приложение на дози от 200 mg два пъти дневно при здрави индивиди са се понасяли зле само след няколко дни на приложение. Въз основа на данните от тези проучвания, тежки нежелани реакции, като диария, обрив и вероятно повишена активност на чернодробните аминотрансферази може да възникнат при приложение на продукта в дози по-високи от препоръчителната.

Овладяване

При подозрение за предозиране, лечението с Tarceva трябва да се преустанови и да се започне симптоматично лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластичен продукт, протеин киназен инхибитор ATC код: L01XE03

Механизъм на действие Ерлотиниб е инхибитор на тирозин киназата на рецептора на епидермалния растежен

фактор/човешкия рецептор на епидермалния растежен фактор тип 1 (EGFR, известен и като HER1). Ерлотиниб мощно инхибира интрацелуларното фосфорилиране на EGFR. EGFR се експресира върху клетъчната повърхност на нормалните и раковите клетки. В неклинични модели инхибирането на фосфотирозина на EGFR води до клетъчна стаза и/или смърт.

EGFR мутациите могат да доведат до конститутивно активиране на сигналните пътища на анти-апоптоза и пролиферация. Мощната ефективност на ерлотиниб при блокиране на EGFR- медиираното сигнализиране при тези тумори, положителни за EGFR мутация, се отдава на здравото свързване на ерлотиниб с мястото на свързване на АТФ в мутиралия киназен домейн на EGFR. Поради блокирането на междинното сигнализиране, пролиферацията на клетките се спира и се индуцира клетъчна смърт посредством вътрешно присъщ апоптозен път. Наблюдавана е туморна регресия при модели на мишки с подсилена експресия на тези EGFR активиращи мутации.

Клинична ефикасност

- Първа линия на лечение на недребноклетъчен рак на белите дробове (НДКРБД) при пациенти с EGFR активиращи мутации (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността на Tarceva като лечение от първа линия на пациенти с НДКРБД с EGFR активиращи мутации е доказана в едно рандомизирано, открито клинично изпитване фаза III (ML20650, EURTAC). Това проучване е проведено при пациенти от бялата раса с метастазирал или локално напреднал НДКРБД (стадий IIIB и IV), които не са получавали преди това химиотерапия или каквато и да е системна противотуморна терапия за своето напреднало заболяване и които имат мутации в домейна на тирозин киназата на EGFR (делеция на ексон 19

или мутация на ексон 21). Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на Tarceva 150 mg дневно или до 4 цикъла дублетна химиотерапия на базата на платина.

Първичната крайна точка е ПБП, оценена от изследователя. Резултатите от ефикасността са обобщени в Таблица 5.

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за ПБП, оценена от изследователя в клинично изпитване

ML20650 (EURTAC) (крайна дата: април 2012 г.)

Таблица 5: Резултати от ефикасността на Tarceva, сравнено с химиотерапия при изпитване

ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Химиотер

HR

p-

 

 

 

апия

(95% CI)

стойност

Предварит

 

n=77

n=76

 

 

елен

 

 

 

 

 

Първична крайна

 

 

 

 

планиран

точка:

 

 

 

 

междинен

Преживяемост без

 

 

 

 

анализ

погресия (ПБП,

 

 

 

 

(35% ОП

медиана в месеци)*

 

 

 

 

зрялост)

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

Оценка от

(n=153)

изследователя **

 

 

[0,27-0,64]

 

Крайна

Независим преглед **

10,4

5,4

0,47

p=0,003

дата:

 

 

 

[0,27-0,78]

 

август

 

 

 

 

 

Най-добро ниво на

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

отговор (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(ОП) (месеци)

[0,47-1,37]

 

 

 

 

Експлорат

 

n=86

n=87

 

 

ивен

 

 

 

 

 

ПБП (медиана в

 

 

 

 

анализ

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

месеци), оценка на

(40% ОП

[0,27-0,54]

изследователя

 

 

 

зрялост)

 

 

 

 

Най-добро ниво на

 

 

 

 

(n=173)

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

отговор (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

Крайна

 

 

 

1,04

 

дата:

ОП (месеци)

19,3

19,5

p=0,8702

януари

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Актуализи

 

n=86

n=87

 

 

ран анализ

 

 

 

 

 

ПБП (медиана в

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

(62% ОП

месеци)

[0,23-0,49]

зрялост)

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

Крайна

ОП*** (месеци)

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

дата:

[0,64-1,36]

април

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=пълен отговор; PR=частичен отговор

*Наблюдавано е намаление с 58% на риска от заболяване или смърт

**Обща съгласувана честота между изследователя и IRC оценка е била 70%.

***Наблюдавана е висок кросоувър при 82% от пациентите в рамото с химиотерапия, които получават допълваща теарпия с EGFR тирозин-киназен инхибитор и всички, с изключение на двама пациенти са приемали в допълнение Tarceva.

- Поддържащо лечение на НДКРБД след първа линия химиотерапия (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността и безопасността на Tarceva като поддържащо лечение след първа линия на химиотерапия при НДКРБД са изследвани при едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо- контролирано клинично изпитване (BO18192, SATURN). Това проучване е проведено при 889 пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД, който не е прогресирал след 4 цикъла на химиотерапия въз основа на платина. Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на Tarceva 150 mg или плацебо веднъж дневно перорално до прогресия на заболяването. Първичната крайна точка на проучването е включвала преживяемост без прогресия (ПБП) при всички пациенти. Изходните демографски характеристики и

характеристиките на заболяването са добре балансирани в двете рамена на лечение. Пациенти с ECOG PS > 1, значими чернодробни или бъбречни съпътстващи заболявания не са включени в проучването.

В това проучване в общата популация се наблюдава полза по отношение на първичната крайна точка на ПБП (HR= 0,71 p< 0,0001) и вторичната крайна точка ОП (HR= 0,81 p=0,0088). Най- голяма полза обаче е наблюдавана в предварително определения експлораторен анализ при пациенти с EGFR активиращи мутации (n= 49), като е показана значителна полза по отношение на ПБП (HR=0,10, 95% CI, 0,04 до 0,25; p<0,0001) и общата преживяемост (HR от 0,83, 95% CI, 0,34 до 2,02). 67% от пациентите на плацебо в подгрупата, положителна за EGFR мутации, са получили втора и последващи линии на лечение с EGFR-ТКИ.

Проучването BO25460 (IUNO) е проведено при 643 пациенти с напреднал НДКРБД, чиито тумори нямат EGFR активираща мутация (делеция в екзон 19 или L858R мутация в екзон 21) и които не са получили прогресия на заболяването след четири цикъла на химиотерапия на базата на платина.

Целта на проучването е да се сравни общата преживяемост при първа линия на поддържаща терапия с ерлотиниб спрямо ерлотиниб, приложен по време на прогресия на заболяването. Проучването не постига първичната си крайна точка. ОП на Tarceva при първа линия на поддържащо лечение не е по-висока от Tarceva като втора линия на лечение при пациенти, при които туморите нямат EGFR активираща мутация (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 до 1,22, p=0,82). Вторичната крайна точка ПБП не показва разлика между Tarceva и плацебо при поддържащо лечение (HR=0,94, 95% CI, 0,80 до 1,11; p=0,48).

Въз основа на данните от проучването BO25460 (IUNO) не се препоръчва употребата на Tarceva като първа линия на поддържащо лечение при пациенти без EGFR активираща мутация.

- Лечение на НДКРБД след неуспех на поне една предшестваща схема на химиотерапия (Tarceva приложен като монотерапия):

Ефикасността и безопасността на Tarceva като втора/трета линия на лечение са доказани в едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване (BR.21), при

731 пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД след неуспех на поне една схема на химиотерапия. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават перорално Tarceva 150 mg или плацебо веднъж дневно. Крайните точки на проучването включват обща преживяемост, преживяемост без прогресиране на заболяването (ПБП), степен на отговор, продължителност на отговора, време до влошаване на симптомите, свързани с белодробния рак (кашлица, диспнея и болка), и безопасност. Първичната крайна точка е преживяемостта.

Демографските характеристики са добре балансирани между двете групи на лечение. Около две трети от пациентите са били мъже и приблизително една трета са имали в началото статус на представяне (СП) на ECOG - 2, а 9% са имали на изходно ниво СП на ECOG - 3. Деветдесет и три процента и 92% от всички пациенти в групите с Tarceva и плацебо съответно, са лекувани

преди това със схема на лечение, съдържаща платина, а съответно 36% и 37% от всички пациенти са получили преди това терапия с таксан.

Стандартизираният рисков коефициент (HR) по отношение на смърт в групата с Tarceva в сравнение с групата с плацебо е 0,73 (95% CI, 0,60 до 0,87) (p = 0,001). Процентът на живите пациенти на 12-ия месец е 31,2% и 21,5%, за групата с Tarceva и плацебо съответно. Медианата на обща преживяемост е 6,7 месеца в групата с Tarceva (95% CI, 5,5 до 7,8 месеца) в сравнение с 4,7 месеца в групата с плацебо (95% CI, 4,1 до 6,3 месеца).

Ефектът по отношение на общата преживяемост е изследван при различни субпопулации пациенти. Ефектът на Tarceva върху общата преживяемост е подобен при пациентите с изходен СП (ECOG) от 2-3 (HR = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) или 0-1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), мъже

(HR = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) или жени (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), пациенти < 65-годишна възраст (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) или по-възрастни пациенти (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0),

пациенти с една предшестваща схема на лечение (HR = 0,76, 95% CI 0,6-1,0) или с повече от една предшестваща схема на лечение (HR = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), пациенти от бялата раса

(HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) или азиатци (HR = 0,61, 95% CI 0,4-1,0), пациенти с аденокарцином (HR = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) или сквамозноклетъчен карцином (HR = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), но не и при пациенти с други хистологични находки (HR 1,04, 95% CI 0,7-1,5), пациенти в стадий IV на заболяването в момента на диагностицирането му (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) или заболяване < стадий IV в момента на диагностицирането му (HR = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Пациентите, които никога не са пушили, са получили много по-голяма полза от лечението с ерлотиниб (HR на преживяемост = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) в сравнение с настоящи или бивши пушачи (HR = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

При 45% от пациентите с известен статус на експресия на EGFR рисковият коефициент е

0,68 (95% CI 0,49-0,94) при пациентите с EGFR-положителни тумори и 0,93 (95% CI 0,63-1,36)

при пациентите с EGFR-отрицателни тумори (определени чрез IHC при използване на EGFR pharmDx kit, като за EGFR-отрицателни се определят тумори с под 10% оцветени туморни клетки). При останалите 55% от пациентите с неизвестен статус на експресия на EGFR

рисковият коефициент е 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Медианата на ПБП е 9,7 седмици в групата с Tarceva (95% CI, 8,4 до 12,4 седмици) в сравнение с 8,0 седмици в групата с плацебо (95% CI, 7,9 до 8,1 седмици).

Степента на обективен отговор по RECIST в групата с Tarceva е 8,9% (95% CI, 6,4 до 12,0). Първите 330 пациенти са оценявани централно (степен на отговор 6,2%); 401 пациенти са оценявани от изследователите (степен на отговор 11,2%).

Медианата на продължителност на отговора е 34,3 седмици, варираща от 9,7 до 57,6+ седмици. Процентът на пациенти с пълен отговор, частичен отговор или стабилно заболяване е 44,0% и 27,5%, съответно за групите с Tarceva и плацебо (p = 0,004).

Полза по отношение на преживяемостта с Tarceva е наблюдавана и при пациенти, които не са постигнали обективен туморен отговор (по RECIST). Това личи от рисковия коефициент за смъртност от 0,82 (95% CI, 0,68 до 0,99) при пациентите, чийто най-добър отговор е бил стабилизиране или прогресиране на заболяването.

Приложението на Tarceva е от полза по отношение на симптоматиката, като води до значително удължаване на времето до влошаване на кашлицата, диспнеята и болката в сравнение с плацебо.

- Рак на панкреаса (приложение на Tarceva едновременно с гемцитабин в проучването PA.3):

Ефикасността и безопасността на Tarceva в комбинация с гемцитабин като първа линия на лечение са оценени в едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при пациенти с локално авансирал, неоперабилен или метастазирал рак на панкреаса. Пациентите са рандомизирани да получават Tarceva или плацебо веднъж дневно при

непрекъсната схема на лечение плюс гемцитабин i.v. (1000 mg/m2, Цикъл 1 - дни 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43 от 8-седмичен цикъл; Цикъл 2 и последващите цикли - дни 1, 8 и 15 от 4-седмичен цикъл [за одобрената доза и схема на дозиране при рак на панкреаса, вж. КХП на гемцитабин]). Tarceva или плацебо са приемани перорално веднъж дневно до прогресиране на заболяването или до появата на неприемлива токсичност. Първичната крайна точка е общата преживяемост.

Изходните демографски данни и характеристики на заболяването на пациентите са били подобни в двете групи на лечение, 100 mg Tarceva плюс гемцитабин или плацебо плюс гемцитабин, с изключение на малко по-големия дял на жените в рамото на ерлотиниб/гемцитабин в сравнение с рамото на плацебо/гемцитабин:

Изходни резултати

Tarceva

Плацебо

Жени

51%

44%

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 0

31%

32%

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 1

51%

51%

Изходен статус на представяне на ECOG (СП) = 2

17%

17%

Метастазирало заболяване в началото

77%

76%

Преживяемостта е оценявана в intent-to-treat популацията въз основа на данните за преживяемостта при проследяването. Резултатите са показани в таблицата по-долу (резултати от групата на пациентите с метастазирало и локално авансирало заболяване са получени при изследователския анализ на подгрупите).

 

Tarceva

Placebo

 

 

 

 

 

p-стойност

Изход

(месеци)

(месеци)

(месеци)

СІ на

 

HR

CI на HR

 

 

Обща популация

 

 

 

Медиана на обща

6,4

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

 

 

 

преживяемост

 

0,82

0,69-0,98

0,028

 

 

 

 

 

Средна обща

8,8

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Популация с метастазирало заболяване

 

 

 

Медиана на обща

5,9

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

 

 

 

преживяемост

 

0,80

0,66-0,98

0,029

 

 

 

 

 

Средна обща

8,1

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Популация с локално авансирало заболяване

 

 

Медиана на обща

8,5

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

 

 

 

преживяемост

 

0,93

0,65-1,35

0,713

 

 

 

 

 

Средна обща

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вероятност за преживяeмост

Обща преживяемост-всички пациенти

1.0

 

0.9

 

0.8

 

0.7

HR = 0.82

(95 % CI: 0.69, 0.98), p = 0.028

0.6

 

0.5

 

0.4

Tarceva +

0.3

Гемцитабин (n = 261)

Медиана на ОП=6,4 месеца

0.2Плацебо +

0.1гемцитабин (n = 260)

Медиана на ОП = 6,0 месеца

0.0

 

 

Преживяемост (месеци)

 

 

Вероятност за преживяeмост

Обща преживяемост-пациенти с отдалечени метастази

1.0

0.9

 

0.8

 

0.7

HR = 0.80

(95 % CI: 0.66, 0.98), p = 0.029

0.6

 

0.5

 

0.4

Tarceva +

0.3

гемцитабин (n = 200)

Медиана на ОП= 5,93 месеца

0.2

Плацебо +

 

0.1гемцитабин (n = 197)

0.0Медиана на ОП = 5,06 месеца

Преживяемост (месеци)

Според post-hoc анализа, пациентите с благоприятен клиничен статус в началото (слаба интензивност на болката, добро качество на живот и добър СП) могат да получат повече полза от лечението с Tarceva. Ползата се обуславя предимно от наличието на нисък скор на интензивност на болката.

Според post-hoc анализа, пациентите, лекувани с Tarceva, които получават обрив, имат по- продължителна обща преживяемост в сравнение с пациентите, които не получават обрив (медиана на ОП 7,2 месеца в сравнение с 5 месеца, HR:0,61).

90% от пациентите, лекувани с Tarceva, развиват обрив до първите 44 дни. Медианата на времето до появата на обрива е 10 дни.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Tarceva във всички подгрупи на педиатричната популация при показанията недребноклетъчен рак на белите дробове и рак на панкреаса (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция: След перорално приложение, максимални плазмени нива на ерлотиниб се получават приблизително 4 часа след приема на пероралната доза. Проучване при нормални здрави доброволци показва абсолютна бионаличност от 59%. Експозицията след перорално приложение може да се увеличи от храната.

Разпределение: Ерлотиниб има среден видим обем на разпределение от 232 l и се разпределя в туморните тъкани при хората. В едно проучване при 4 пациенти (3 с недребноклетъчен рак на белия дроб [НДКРБД] и 1 с рак на ларинкса), получавали перорално 150 mg дневно Tarceva, туморните проби при оперативното отстраняване на ден 9 от лечението са показали средни концентрации на ерлотиниб в тумора 1,185 ng/g тъкан. Това отговаря на общо средно 63% (граници 5-161 %) от наблюдаваните максимални плазмени концентрации в стационарно състояние. Първичните активни метаболити са присъствали в тумора в средни концентрации 160 ng/g тъкан, което отговаря на общо средно 113% (граници 88-130%) от наблюдаваните максимални плазмени концентрации в стационарно състояние. Свързването с плазмените протеини е приблизително 95%. Ерлотиниб се свързва със серумния албумин и с алфа-1 кисел гликопротеин (AAG).

Биотрансформация: При човека ерлотиниб се метаболизира в черния дроб от чернодробните цитохроми, предимно CYP3A4 и в по-малка степен от CYP1A2. Възможно е екстрахепаталният метаболизъм с помощта на CYP3A4 в червата, CYP1A1 в белите дробове, и 1B1 в туморната тъкан да допринася за метаболитното елиминиране на ерлотиниб.

Идентифицирани са три основни метаболитни пътища: 1) O-деметилиране на всяка странична верига или и на двете, последвано от окисление до карбоксилни киселини; 2) окисление на ацетиленовата група, последвано от хидролиза до арил карбоксилна киселина; и 3) ароматно хидроксилиране на фенил-ацетиленовата група. Първичните метаболити OSI-420 и OSI-413 на ерлотиниб, получени при O-деметилиране на всяка странична верига, са имали активност, сравнима с ерлотиниб при неклиничните тестове in vitro и при туморни модели in vivo. Те присъстват в плазмата с нива <10% от тези на ерлотиниб и показват подобни фармакокинетични свойства като ерлотиниб.

Елиминиране: Ерлотиниб се екскретира предимно под формата на метаболити чрез фекалиите (>90%), като само малко количество се елиминира през бъбреците (приблизително 9%) от пероралната доза. Под 2% от перорално приложената доза се екскретира в непроменен вид. Популационен фармакокинетичен анализ на 591 пациенти, получаващи само Tarceva, показва среден видим клирънс от 4,47 l/час със средна стойност на полуживот от 36,2 часа. Поради това може да се очаква, че времето за достигане на стационарна плазмена концентрация ще бъде приблизително 7-8 дни.

Фармакокинетика при специални популации:

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана клинично значима връзка между очаквания видим клирънс и възрастта, телесното тегло, пола и етническата принадлежност на пациентите. Факторите от пациента, които корелират с фармакокинетиката на ерлотиниб, са общ серумен билирубин, AAG и тютюнопушене в момента. Повишените серумни концентрации на общия билирубин и концентрациите на AAG са свързани с намален клирънс на ерлотиниб. Клиничното значение на тези разлики е неясно. Пушачите обаче са имали увеличен клирънс на ерлотиниб. Това е потвърдено в едно фармакокинетично проучване при непушачи и пушещи в момента здрави индивиди, получавали еднократна перорална доза

от 150 mg ерлотиниб. Геометричната средна стойност на Cmax е 1056 ng/mL при непушачите и 689 ng/mL при пушачите със средно съотношение за пушачи към непушачи от 65,2% (95% CI: 44,3 до 95,9, p = 0,031). Геометричната средна стойност на AUC0-inf е 18726 ng•h/mL при непушачите и 6718 ng•h/mL при пушачите със средно съотношение от 35,9% (95% CI: 23,7 до 54,3, p < 0,0001). Геометричната средна стойност на C24h е 288 ng/mL при непушачите и

34,8 ng/mL при пушачите със средно съотношение от 12,1% (95% CI: 4,82 до 30,2, p = 0,0001).

В основното проучване във фаза III при НДКРБД, настоящите пушачи са постигнали най-ниска плазмена концентрация на ерлотиниб в стационарно състояние 0,65 µg/mL (n = 16), което е приблизително два пъти по-малко от бивши пушачи или пациенти, които никога не са пушили (1,28 µg/mL, n = 108). Този ефект се придружава от 24-процентно повишение на привидния плазмен клирънс на ерлотиниб. В едно проучване фаза I с покачващи се дози при пациенти с НДКРБД, които са настоящи пушачи, фармакокинетичните анализи в стационарно състояние показват пропорционално на дозата увеличение на експозицията на ерлотиниб, когато дозата на Tarceva се е повишила от 150 mg до максималната поносима доза от 300 mg. Минималните плазмени концентрации в стационарно състояние при доза от 300 mg при настоящи пушачи в това проучване са били 1,22 µg/mL (n = 17).

Въз основа на резултатите от фармакокинетичните проучвания настоящите пушачи трябва да се посъветват да преустановят пушенето, докато се лекуват с Tarceva, тъй като в противен случай плазмените концентрации може да се намалят.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ наличието на опиат изглежда увеличава експозицията с около 11%.

Проведен е втори популационен фармакокинетичен анализ, който включва данни за ерлотиниб от 204 пациенти с рак на панкреаса, които са получавали ерлотиниб плюс гемцитабин. Този анализ показва, че ковариантите, които имат отношение към клирънса на ерлотиниб при пациентите от панкреатичното проучване, са подобни на тези, наблюдавани в предишния фармакокинетичен анализ при прилагане само на едно лекарство. Не са установени нови ковариантни ефекти. Едновременното приложение на гемцитабин няма ефект върху плазмения клирънс на ерлотиниб.

Педиатрична популация: Не са провеждани специфични проучвания при педиатрични пациенти.

Популация в старческа възраст: Не са провеждани специфични проучвания при пациенти в старческа възраст.

Чернодробно увреждане: Ерлотиниб се елиминира предимно чрез черния дроб. При пациенти със солидни тумори и с умерено увредена чернодробна функция (Child-Pugh скор 7-9) геометричната средна стойност на AUC0-t и Cmax на ерлотиниб е съответно 27 000 ng•h/mL и 805 ng/mL, в сравнение с 29 300 ng•h/mL и 1 090 ng/mL при пациенти с нормална чернодробна функция, включително и при пациенти с първичен рак на черния дроб или чернодробни метастази. Въпреки че стойността на Cmax е статистически значимо по-ниска при пациенти с умерено чернодробно увреждане, тази разлика не се счита клинично значима. Няма данни относно влиянието на тежка чернодробна дисфункция върху фармакокинетиката на ерлотиниб. При популационния фармакокинетичен анализ повишените серумни концентрации на общия билирубин са били свързани с по-бавна скорост на клирънс на ерлотиниб.

Бъбречно увреждане: Ерлотиниб и неговите метаболити не се екскретират в значително количество през бъбреците, като под 9% от еднократната доза се екскретира с урината. При популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана клинично значима връзка между клирънса на ерлотиниб и креатининовия клирънс, но няма данни за пациенти с креатининов клирънс <15 ml/мин.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ефектите при хронично третиране, наблюдавани при най-малко един животински вид или проучване, включват ефекти върху роговицата (атрофия, улцерация), кожата (фоликуларна дегенерация и възпаление, зачервяване и алопеция), яйчниците (атрофия), черния дроб (чернодробна некроза), бъбреците (бъбречна папиларна некроза и дилатация на тубулите) и на стомашно-чревния тракт (забавено изпразване на стомаха и диария). Броят на червените кръвни клетки е бил намален, а на белите кръвни клетки, предимно неутрофилите – увеличен. Наблюдавано е повишение на ALT, AST и билирубин, свързано с третирането. Тези находки са наблюдавани при експозиция доста под клинично значимата.

От начина на действие на ерлотиниб може да се заключи, че той може да бъде потенциален тератоген. Данни от тестовете за репродуктивна токсичност върху плъхове и зайци в дози, близки до максимално поносимите и/или дози, токсични за майката, са показали репродуктивна токсичност (ембриотоксичност при плъхове, ембрионална резорбция и фетотоксичност при зайци) и увреждане на развитието (намаление на растежа на малките и на преживяемостта при плъхове), но продуктът няма тератогенен ефект и не уврежда фертилитета. Тези находки са наблюдавани при клинично значима експозиция.

Ерлотиниб не е показал генотоксичен ефект при конвенционалните проучвания за генотоксичност. Двугодишните проучвания за карциногенност с ерлотиниб, проведени върху плъхове и мишки, са отрицателни до експозиции, надхвърлящи терапевтичната експозиция при човека (съответно до 2 и 10 пъти по-висока, въз основа на Сmax и/или AUC).

При плъхове е наблюдавана лека фототоксична кожна реакция след облъчване с UV лъчи.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

лактоза монохидрат микрокристална целулоза (E460) натриев нишестен гликолат тип А натриев лаурилсулфат

магнезиев стеарат (E470 b)

Обвивка на таблетката:

хидроксипропил целулоза (E463) титаноев диоксид (E171) макрогол

хипромелоза (E464)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

4 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

PVC блистери, запечатани с алуминиево фолио, съдържащи 30 таблетки.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/05/311/003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 19 септември 2005 г. Дата на последно подновяване: 2 юли 2010 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта