Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – кратка характеристика на продукта - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTargretin
ATC кодL01XX25
Веществоbexarotene
ПроизводителEisai Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Targretin 75 мг меки капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 75 мг бексаротен (bexarotene).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие: сорбитол

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Мека капсула

Почти бяла капсула, съдържаща течна суспензия и напечатано означение „Targretin”.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Targretin е предназначен за лечение на кожните прояви при възрастни пациенти с напреднал стадий на кожен Т-клетъчен лимфом (CTCL), които са резистентни поне на едно системно лечение.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с бексаротен трябва да се започне и поддържа само от лекари, които имат опит в лечението на пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом.

Дозировка

Препоръчваната първоначална доза е 300 мг/м2/ден. Изчисленията на първоначалната доза според телесната повърхност са както следва:

Първоначално ниво на дозата (300

 

мг/м2/ден)

Брой на Targretin

Телесна повърхност

Обща дневна доза

капсули от 75 мг

2)

(мг/ден)

 

0,88 – 1,12

1,13 – 1,37

1,38 – 1,62

1,63 – 1,87

1,88 – 2,12

2,13 – 2,37

2,38 – 2,62

 

 

 

Принципи за модификация на дозата: нивото на дозата от 300 мг/м2/ден може да се коригира до 200 мг/м2/ден, после до 100 мг/м2/ден или временно да се преустанови терапията, ако това е

необходимо по причини на токсичност. Когато токсичността се контролира, дозите могат внимателно да се увеличат. Със съответно клинично проследяване отделни пациенти могат да имат полза от дози над 300 мг/м2/ден. Дози, по-високи от 650 мг/м2/ден, не са били проучвани при пациенти с кожен Т- клетъчен лимфом. При клинични изпитвания бексаротен беше прилаган за период до 118 седмици при пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом. Лечението трябва да продължи дотогава, докато пациентът има полза от него.

Педиатрична популация:

Безопасността и ефикасността на бексаротен при деца (на възраст под 18 години) не са установени. Липсват данни.

Пациенти в напреднала възраст:

От общия брой пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом при клиничните проучвания 61% бяха на 60 години или над тази възраст, докато 30% бяха на 70 години или над тази възраст. Като цяло не бяха наблюдавани големи различия в безопасността между пациенти на възраст 70 години и повече и по- млади пациенти, но една по-голяма чувствителност на някои по-възрастни индивиди към бексаротен не може да бъде изключена. При пациентите в напреднала възраст трябва да се използва стандартната доза.

Пациенти с бъбречно увреждане:

Не са провеждани насочени проучвания при пациенти с бъбречна недостатъчност. Данните от клиничната фармакокинетика показват, че елиминирането с урината на бексаротен и неговите метаболити има малък дял като екскреторен път на елиминиране на бексаротен. При всички проучени пациенти измереният бъбречен клирънс на бексаротен беше по-малък от 1 мл/минута. Предвид ограничените данни пациенти, които са с бъбречна недостатъчност, трябва внимателно да бъдат проследявани, докато са на лечение с бексаротен.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Targretin капсули трябва да се приемат като еднократна дневна перорална доза с храна. Капсулата не трябва да се дъвче.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Бременност и кърмене.

Жени в детеродна възраст без ефективни мерки за контрол на бременността. Анамнеза за панкреатит.

Неконтролирана хиперхолестеролемия. Неконтролирана хипертриглицеридемия. Хипервитаминоза А.

Неконтролирано заболяване на щитовидната жлеза. Чернодробна недостатъчност.

Системна инфекция към момента.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общо: Targretin капсули трябва да се използва внимателно при пациенти с данни за свръхчувствителност към ретиноиди. Не са отбелязани клинични случаи на кръстосана

чувствителност. Пациенти, получаващи бексаротен, не трябва да кръводаряват. Бутил хидроксианизолът, една съставка на Targretin, може да причини дразнене на лигавиците, следователно капсулите трябва да се поглъщат цели, без да се сдъвкват.

Липиди: хиперлипидемия беше установена при клинични проучвания като ефект, свързан с използването на бексаротен. Трябва да се извърши определяне на кръвните липиди на гладно (триглицериди и холестерол), преди да се започне лечение с бексаротен, и да се прави на всяка седмица, докато се установи липидният отговор към бексаротен, което обикновено става в рамките на две до четири седмици, и после на интервали, не по-малки от месец. Триглицеридите, определени на гладно, трябва да бъдат нормални или нормализирани с подходяща интервенция преди лечението с бексаротен. Трябва да се положат всички усилия да се поддържат нивата на триглицеридите под 4.52 ммол/л, за да се намали рискът от клинични последици. Ако триглицеридите, определени на гладно, са повишени или се повишат по време на лечението, се препоръчва прилагането на антилипемична терапия и ако е необходимо, намаляване на дозата (от 300мг/м2/ден бексаротен до 200 мг/м2/ден и ако е необходимо, до 100 мг/м2/ден) или преустановяване на лечението. Данните от клиничните проучвания показват, че концентрациите на бексаротен не се засягат от съвместното прилагане с аторвастатин. Все пак съвместното прилагане с гемфиброзил доведе до съществено увеличение в плазмената концентрация на бексаротен и следователно съвместното прилагане на гемфиброзил с бексаротен не се препоръчва (вж. точка 4.5). Повишенията на серумния холестерол трябва да се овладяват съобразно текущата медицинска практика.

Панкреатит: беше съобщен случай на остър панкреатит при клиничните проучвания, свързан с повишение на серумните триглицериди, определени на гладно. Пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом, които имат риск от панкреатит (напр. предишни епизоди на панкреатит, неконтролирана хиперлипидемия, злоупотреба с алкохол, неконтролиран захарен диабет, заболявания на жлъчните пътища и приемат медикаменти, за които е известно, че увеличават триглицеридните нива или че са свързани с панкреасна токсичност), не трябва да се лекуват с бексаротен, освен в случай че потенциалната полза надвишава риска.

Отклонения в Тестовете за Чернодробна Функция (ТЧФ): бяха съобщени повишения на ТЧФ,

свързани с употребата на бексаротен. Базирайки се на данни от продължаващи клинични проучвания, повишенията на ТЧФ претърпяха обратно развитие в рамките на един месец при 80% от пациентите след намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Трябва да се определят изходните ТЧФ и те трябва да бъдат проследявани ежеседмично по време на първия месец и след това на всеки месец. Трябва да се вземе предвид временното или постоянно спиране на бексаротен, ако резултатите от тестовете достигнат стойности, три пъти по-високи от горната граница за нормалните стойности на

SGOT/AST, SGPT/ALT или за билирубина.

Промени в теста за функция на щитовидната жлеза: бяха наблюдавани промени в тестовете за функция на щитовидната жлеза при пациенти, получаващи бексаротен, като най-често бяха наблюдавани под формата на обратимо намаление в нивата на тиреоидния хормон (общ тироксин [общ Т4] и тироид-стимулиращия хормон (TSH). Изходните тестове за тиреоидна функция трябва да бъдат получени и после проследявани поне веднъж месечно по време на лечението и според появата на симптоми, които говорят за хипотиреоидизъм. Пациенти със симптоматичен хипотиреоидизъм, които са на терапия с бексаротен, бяха лекувани с добавки на тиреоиден хормон, което доведе до овладяване на симптомите.

Левкопения: при клинични проучвания беше съобщена левкопения, свързана с бексаротен терапия. Мнозинството от случаите претърпяха обратно развитие след намаление на дозата или преустановяване на лечението. Трябва да се направи изходно определяне на броя на левкоцитите и диференциално броене, после на всяка седмица през първия месец и после всеки месец след това.

Анемия: при клинични проучвания беше съобщена анемия, свързана с бексаротен терапия. Трябва да се определят изходните нива на хемоглобин, след това да се определят ежеседмично през първия

месец и после на всеки месец. Намалението на хемоглобина трябва да се овладява според текущата медицинска практика.

Помътняване на лещите: След терапия с бексаротен при някои пациенти бяха наблюдавани помътнявания на лещите, които преди това не са били установени, или промяна в преди това съществуващите помътнявания на лещите, които не са свързани с продължителността на лечението или нивото на дозата. Поради високата болестност и естествена честота на образуването на катаракти при популацията на възрастните пациенти, които бяха представени в клиничните проучвания, не можа да бъде установена явна връзка между заболеваемостта от помътняване на лещите и прилагането на бексаротен. Все пак не може да бъде изключен един неблагоприятен ефект на лечението с бексаротен върху помътняването на лещите при хора. Всеки пациент, който е на лечение с бексаротен и който усети зрителни смущения, трябва да премине през съответен офталмологичен преглед.

Добавки на витамин А: поради връзката на бексаротен и витамин А пациентите трябва да бъдат посъветвани да ограничат добавките на витамин А до ≤ 15000 IU/ден, за да се избегнат потенциалните адитивни токсични ефекти.

Пациенти със захарен диабет: трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се прилага бексаротен при пациенти, използващи инсулин, средства, усилващи секрецията на инсулин (напр. сулфонилурейни производни), или вещества, които усилват чувствителността към инсулин (напр. тазолидиндиони). Базирайки се на познатите механизми на действие, може да се приеме, че бексаротен може потенциално да усили действието на тези средства, което да доведе до хипогликемия. Досега не са съобщени случаи на хипоглигемия при употребата на бексаротен като монотерапия.

Фоточувствителност: употребата на някои ретиноиди беше свързана с фоточувствителност. На пациентите трябва да се препоръча да сведат до минимум експозицията на слънчева светлина и да избягват използването на солариуми по време на лечение с бексаротен, тъй като in vitro данните показват, че бексаротен може да има потенциален фотосенсибилизиращ ефект.

Орални контрацептиви: бексаротен може потенциално да индуцира метаболитни ензими и следователно теоретично да намали ефикасността на естро-прогестагенни контрацептиви. Така че ако съществува намерение да се започне лечение с бексаротен при една жена в детеродна възраст, се изисква също една надеждна нехормонална форма на контрацепция, защото бексаротен принадлежи към терапевтичен клас, който е с висок риск за малформации при хората.

Педиатрична популация:

Targretin не се препоръчва при деца (на възраст под 18 години).

Targretin съдържа малко количество сорбитол, поради това пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други вещества върху бексаротен: не са проведени насочени проучвания, които да оценят взаимодействията с бексаротен. На основата на окислителния метаболизъм на бексаротен от цитохром P450 3A4 (CYP3A4) съвместното прилагане с други субстрати на CYP3A4, такива като кетоконазол, итраконазол, протеазни инхибитори, кларитромицин и еритромицин, може теоретично да доведе до увеличение на плазмените концентрации на бексаротен. Още повече съвместното прилагане с CYP3A4 индуциращи субстанции, такива като рифампицин, фенитоин, дексаметазон или фенобарбитал, може теоретично да причини намаляване на плазмените концентрации на бексаротен.

Препоръчва се предпазливост при комбиниране със CYP3A4 субстрати с тясно терапевтично поле, т.е. имуносупресивни средства (циклоспорин, катролимус, сиролимус), а така също и CYP3A4- метаболизирани цитотоксици, т.е. циклофосфамид, етопозид, финастерид, ифосфамид, тамоксифен, винка-алкалоиди.

Един анализ на плазмените концентрации на бексаротен при популацията пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом показа, че съвместното прилагане с гемфиброзил има за резултат съществени увеличения на плазмените концентрации на бексаротен. Механизмът на това взаимодействие е неизвестен. При сходни условия концентрациите на бексаротен не бяха засегнати от съвместното прилагане с аторвастатин или левотироксин. Не се препоръчва съвместното прилагане на гемфиброзил с бексаротен.

Ефекти на бексаротен върху други вещества: има данни, че бексаротен може да индуцира CYP3A4.

Следователно многократното прилагане на бексаротен може да има за резултат автоиндукция на неговия собствен метаболизъм и особено при нива на дозите, по-високи от 300 мг/м2/ден, може да се увеличи степента на метаболизъм и да се намалят плазмените концентрации на други вещества, метаболизирани от цитохром Р450 3А4, такива като тамоксифен. Например бексаротен може да намали ефикасността на оралните контрацептиви (вж. точки 4.4 и 4.6).

Бексаротен може потенциално да усили действието на инсулин, средства, усилващи секрецията на инсулин (напр. сулфонилурейни производни), или вещества, които усилват чувствителността към инсулин (напр. тазолидиндиони), което да доведе до хипогликемия (вж. точка 4.4).

Взаимодействия с лабораторни тестове: стойностите на СА125 при пациенти с овариален карцином могат да бъдат увеличени при лечение с бексаротен.

Взаимодействия с храни: при всички клинични опити пациентите бяха инструктирани да приемат Targretin капсули по време или веднага след хранене. При едно клинично проучване плазмените стойности на бексаротен - AUC и Cmax бяха значително по-високи след прилагането на храна, съдържаща мазнини, сравнено с тези след прилагането на глюкозен разтвор. Поради това, че данните за безопасност и ефикасност от клиничните опити се базират на прилагането заедно с храна, се препоръчва Targretin капсули да се прилагат с храна.

Имайки предвид окислителния метаболизъм на бексаротен от цитохром Р450 3А4, сокът от грейпфрут може теоретично да доведе до увеличение на плазмените концентрации на бексаротен.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност: няма достатъчно данни за употребата на бексаротен при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Базирайки се на сравнението на животински и човешки експозиции на бексаротен, не беше доказана една минимална долна граница на безопасност по отношение на тератогенността при хора (вж. точка 5.3). Бексаротен е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Ако този лекарствен продукт е използван случайно по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема този лекарствен продукт, тя трябва да бъде информирана за потенциалната опасност по отношение на фетуса.

Контрацепция при мъже и жени: жени с детероден потенциал трябва да използват подходящи мерки за контрол на бременността, когато се използва бексаротен. Един негативен, чувствителен тест за бременност (напр. човешки серумен бета-хорионгонадотропин, beta-HCG) трябва да бъде получен в рамките на една седмица преди началото на лечението с бексаротен. Ефективна контрацепция трябва да се използва след извършването на негативния тест за бременност при започването на терапията, по време на терапията и поне за един месец след преустановяване на терапията. Винаги, когато се

изисква контрацепция, се препоръчва да се използват едновременно две надеждни форми на контрацепция. Бексаротен може потенциално да индуцира метаболитните ензими и следователно теоретично да намали ефикасността на естро-прогестагенните контрацептиви (вж. точка 4.5). Така че ако съществува намерение за лечение с бексаротен при жена в детеродна възраст, се препоръчва също така един надежден нехормонален контрацептивен метод. Пациентите от мъжки пол със сексуални партньорки, които са бременни, вероятно бременни или може потенциално да забременеят, трябва да използват кондоми по време на сексуални контакти, докато се приема бексаротен и поне за един месец след последната доза.

Кърмене: не е известно дали бексаротен се екскретира в кърмата при човека. Бексаротен не трябва да се използва от кърмачки.

Фертилитет: няма данни относно ефекта на бексаротен върху фертилитета при човека. Документирани са известни ефекти при мъжки кучета (вж. точка 5.3). Ефекти върху фертилитета не може да се изключат.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Все пак бяха съобщени замаяност и зрителни нарушения при пациенти, които приемат Targretin. Пациенти, които усещат замаяност или зрителни нарушения по време на терапията, не трябва да шофират и да работят с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

а. Резюме на профила на безопасност:

Безопасността на бексаротен беше изследвана при клинични проучвания на 193 пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом, които са получавали бексаротен за период до 118 седмици и при 420 ракови пациенти без кожен Т-клетъчен лимфом при други проучвания.

При 109 пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом, лекувани с препоръчваната първоначална доза от 300 мг/м2/ден, най-често съобщаваните нежелани реакции към Targretin бяха хиперлипемия (първично завишени триглицериди) (74%), хипотиреоидизъм (29%), хиперхолестеролемия (28%), главоболие (27%), левкопения (20%), сърбеж (20%), астения (19%), обриви (16%), ексфолиативен дерматит (15%) и болка (12%).

б. Списък на нежеланите реакции в табличен вид:

Следните нежелани реакции, свързани с Targretin, бяха съобщени по време на клинични проучвания при пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом (N=109), лекувани с препоръчваната първоначална доза от 300 мг/м2/ден. Според честотите на нежеланите реакции те са класифицирани като много чести

(>1/10), чести (> 1/100, <1/10), нечести (>1/1000, < 1/100), редки (> 1/10 000, <1/1000) и много редки (< 1/10 000).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

левкопения

Чести:

лимфомоподобна реакция, лимфаденопатия, хипохромна анемия1,2,3,

Нечести:

кръвна дискразия, пурпура, нарушения на кръвосъсирването, увеличено време

 

на кръвосъсирване2,3, анемия1, тромбоцитопения3,

 

тромбоцитемия,еозинофилия1, левкоцитоза2, лимфоцитоза

Нарушения на ендокринната система

Много чести:

хипотиреоидизъм

Чести:

тиреоидно разстройство

Нечести:

хипертиреоидизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:хиперлипемия, хиперхолестеролемия

Чести:увеличаване на теглото, увеличение на SGOT, увеличение на SGPT, увеличение на лактат дехидрогеназата, увеличение на креатинина, хипопротеинемия

Нечести: подагра, билирубинемия1,3, увеличение на урейния азот в кръвта1, намаление на липопротеините с висока плътност

Нарушения на нервната система

Чести:замаяност, хипестезия, безсъние Нечести:атаксия, невропатия, световъртеж, хиперестезия, депресия1,2,3, тревожност

Нарушения на очите

Чести:сухота в очите, очни разстройства Нечести:уточнена катаракта1,2,3, амблиопия3, дефекти в зрителното поле, лезии в

корнеята, абнормно зрение1,2,3, блефарит, конюнктивит3

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

глухота

Нечести:

слухови разстройства

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

тахикардия

Съдови нарушения

 

Чести:

периферен оток

Нечести:

хеморагия, хипертония, оток3, вазодилатация1,2,3, варикозни вени

Стомашно-чревни нарушения

Чести:повръщане, чревно разстройство1,3, гадене3, анорексия1, абнормни тестове на чернодробната функция, хеилит2, сухота в устата2,3, констипация, флатуленция

Нечести:панкреатит1,3, чернодробна недостатъчност, гастроинтестинални разстройства1

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:ексфолиативен дерматит, сърбеж, обрив Чести:кожни язви, алопеция1, кожна хипертрофия, кожни възли, акне, изпотяване,

суха кожа2,3, кожни увреждания Нечести:серозен секрет1, херпес симплекс, пустулозен обрив, обезцветяване на

кожата3, увреждания на косата1, увреждания на ноктите1,3

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

болки в костите, болки в ставите, болки в мускулите

Нечести:

миастения1

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Нечести:албуминурия1,3, абнормна бъбречна функция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: болка, главоболие, астения Чести:алергична реакция, инфекция, мравучкания1, коремна болка, променени

хормонални нива1 Нечести:неоплазми, треска1,2,3, целулит, инфекция с паразити, увреждания на

лигавиците3, болки в гърба1,2,3, абнормни лабораторни тестове

1: нежелани реакции, наблюдавани с повишена честота, когато бексаротен беше прилаган в доза > 300 мг/м2/ден. 2: нежелани реакции, наблюдавани с повишена честота, когато бексаротен беше прилаган в доза от 300 мг/м2/ден при ракови пациенти без кожен Т-клетъчен лимфом.

3: нежелани реакции, наблюдавани с повишена честота, когато бексаротен беше прилаган в доза > 300 мг/м2/ден (в сравнение с прилагането при пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом на дози от 300 мг/м2/ден) при ракови пациенти без кожен Т-клетъчен лимфом.

Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани при употреба извън препоръчваната доза и показания (напр. употреба при кожен Т-клетъчен лимфом в първоначална доза > 300 мг/м2/ден или при пациенти без кожен Т-клетъчен лимфом):

Новонаблюдавани нежелани реакции: екхимоза, петехии, абнормни левкоцити, намаление на тромбопластина, абнормни еритроцити, дехидратация, увеличен гонадотропен лутеинизиращ хормон, загуба на тегло, увеличена алкална фосфатаза, увеличена креатинин фосфокиназа, увеличена липаза, хиперкалциемия, мигрена, периферен неврит, парестезия, хипертонус, объркване, тревожност, емоционална лабилност, сънливост, намалено либидо, нервност, нощна слепота, нистагъм, разстройства в отделянето на слъзната течност, шум в ушите, промени във вкуса, болки в гърдите, аритмия, периферни съдови разстройства, генерализиран оток, хемоптиза, диспнея, увеличена кашлица, синузит, фарингит, дисфагия, язви в устата, орална монилиаза, стоматит, диспепсия, жажда, абнормни фекалии, регургитации, везикулобулозен обрив, макулопапулозен обрив, крампи в долните крайници, хематурия, грипоподобен синдром, болки в таза и неприятна телесна миризма.

Единични случаи на следните реакции също бяха наблюдавани: депресия на костния мозък, намален протромбин, намален гонадотропен лутеинизиращ хормон, увеличена амилаза, хипонатриемия, хипокалиемия, хиперурикемия, хипохолестеролемия, хиполипемия, хипомагнезиемия, нарушения в походката, ступор, парестезии около устата, нарушения в мисленето, болки в очите, хиповолемия, субдурален хематом, застойна сърдечна недостатъчност, палпитации, епистаксис, съдови аномалии, съдови разстройства, бледост, пневмония, дихателни разстройства, белодробни разстройства, плеврални разстройства, холецистит, увреждане на ч. дроб, иктер, холестатичен иктер, мелена, повръщане, ларингизъм, тенезми, ринит, увеличен апетит, гингивит, херпес зостер, псориазис, фурункулоза, контактен дерматит, себорея, лихеноиден дерматит, артрит, ставни разстройства, задръжка на урина, влошено уриниране, полиурия, никтурия, импотенция, аномалии в урината, увеличение на гърдите, карцинома, реакции на фоточувствителност, оток на лицето, физическо неразположение, вирусна инфекция, увеличен корем.

Повечето от нежеланите реакции бяха наблюдавани с по-голяма честота при дози, по-високи от 300 мг/м2/ден. Като цяло те претърпяха обратно развитие без последствия при намаляване на дозата и преустановяване на лечението. Все пак измежду общо 810 пациенти, включително тези без малигнитети, лекувани с бексаротен, имаше три сериозни нежелани реакции с фатален изход (остър панкреатит, субдурален хематом и чернодробна недостатъчност). От тях чернодробната недостатъчност, за която в последствие се установи, че не е свързана с бексаротен, беше единствена, която беше наблюдавана при пациент с кожен Т-клетъчен лимфом.

Хипотиреоидизъм като цяло се получава 4-8 седмици след началото на лечението. Той може да бъде безсимптомен, да отговаря на лечение с тироксин и претърпява обратно развитие при преустановяване на лечението.

Бексаротен има различен профил на нежелани реакции, сравнен с другите орални ретиноиди, които са не RXR(ретиноид Х рецептор) селективни. Благодарение на своята преобладаваща RXR-свързваща активност бексаротен е по-малко вероятно да причини токсичност по отношение на кожата и лигавиците, ноктите и косата, артралгия и миалгия, които често се съобщават при агентите, които се свързват с рецептора на ретиноевата киселина (RAR).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Не съществува клиничен опит при предозиране на Targretin. Всяка едно предозиране трябва да се лекува по принципите на поддържащото лечение съобразно признаците и симптомите, които се наблюдават при пациента.

Дози до 1000 мг/м2/ден на бексаротен бяха прилагани при клинични проучвания без прояви на остри токсични ефекти. Еднократни дози от 1500 мг/кг (9000 мг/м2) и 720 мг/кг (14400 мг/м2) бяха добре понасяни без значителна токсичност при плъхове и кучета респективно.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: други антинеопластични агенти, ATC код: L01XX25

Механизъм на действие

Бексаротен е синтетично съединение, което упражнява своето биологично действие чрез селективно свързване и активиране на трите RXR: α, β и γ. Веднъж активирани, тези рецептори функционират като транскрибиращи фактори, които регулират процеси, като клетъчна диференциация и пролиферация, апоптоза и инсулинова чувствителност. Способността на RXR да образуват хетеродимери с различни рецепторни партньори, които са важни за клетъчната функция и физиология, показват, че биологичните активности на бексаротен са по-разнообразни от тези на съединенията, които активират RAR.

In vitro бексаротен инхибира растежа на туморни клетъчни линии от хематопоетичен и сквамозен клетъчен произход. In vivo бексаротен причинява туморна регресия при някои животински модели и предотвратява туморната индукция при други. Все пак точният механизъм на действие на бексаротен при лечението на кожен Т-клетъчен лимфом не е известен.

Клинични резултати

Бексаротен капсули е оценен при клинични опити на 193 пациенти с кожен Т-клетъчен лимфом, от които 93 бяха с напреднал стадий на заболяването, което беше рефрактерно на предишна системна терапия. Измежду 61 пациенти, лекувани с първоначална доза от 300 мг/м2/ден, цялостната степен на отговор според общата оценка на лекаря беше 51% (31/61) със степен на пълен клиничен отговор от 3%. Отговорите бяха също така определени от общия брой точки на пет клинични признака (засегната от лезиите повърхност, еритема, елевация на плаките, излющване на кожата и хипо/хиперпигментация), като също така се взеха предвид всички екстракутанни прояви на кожен Т-

клетъчен лимфом. Степента на цялостен отговор според тази комплексна оценка беше 31% (19/61) със степен на пълен клиничен отговор от 7% (4/61).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Пропорционалност на абсорбция/доза: фармакокинетиката имаше линейна характеристика до една доза от 650 мг/м2. Стойностите на полуживота на терминално елиминиране като цяло бяха между един и три часа. След многократно прилагане веднъж дневно на доза при нива от ≥230 мг/м2 стойностите на Cmax и AUC при някои пациенти бяха по-малки от тези съответни стойности при еднократна доза. Не бяха наблюдавани данни за пролонгирана акумулация. При препоръчваните нива на първоначална дневна доза (300 мг/м2), еднократна доза и повторна дневна доза на бексаротен фарамакокинетичните параметри бяха сходни.

Разпределение

Свързване с протеините/разпределение: бексаротен се свързва във висока степен (> 99%) с плазмените протеини. Поемането на бексаротен от органите и тъканите не е било оценявано.

Биотрансформация

Метаболизъм: метаболитите на бексаротен в плазмата включват 6- и 7-хидрокси-бексаротин и 6- и 7- оксо-бексаротин. In vitro проучванията отбелязват глюкуронидацията като един метаболитен път и че цитохром Р450 3А4 е основният изоензим от цитохром Р450, който е отговорен за образуването на окислителни метаболити. На основата на in vitro свързването и профила на активиране на ретиноидните рецептори от метаболитите и на относителните количества от отделните метаболити в плазмата се счита, че метаболитите имат малко влияние върху фармакологичния профил на активирането на ретиноидните рецептори от бексаротен.

Елиминиране

Екскреция: нито бексаротен, нито неговите метаболити се екскретират в урината в значими количества. Измерения бъбречен клирънс на бексаротен е по-малък от 1мл/мин. Бъбречната екскреция не е значим път за елиминиране на бексаротен.

Фармакокинетика при специални популации

Възраст: Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данни от 232 пациенти на възраст ≥ 65 години и 343 пациенти на възраст < 65 години, възрастта не оказва статистически значим ефект върху фармакокинетиката на бексаротен.

Телесно тегло и пол: Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данни от 614 пациенти с тегло, вариращо от 26 до 145 кг, видимият клирънс на бексаротен се увеличава с

нарастването на телесното тегло. Полът няма статистически значим ефект върху фармакокинетиката на бексаротен.

Раса: Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данни от 540 пациенти от бялата раса и 44 чернокожи пациенти фармакокинетиката на бексаротен е подобна при чернокожи и бели индивиди. Няма достатъчно данни, за да се оценят евентуалните разлики във фармакокинетиката на бексаротен при другите раси.

5.3Предклинични данни за безопасност

Бексаротен не е генотоксичен. Не са провеждани проучвания за канцерогенност. Не са провеждани проучвания за фертилитет; все пак при полово незрели кучета от мъжки пол бяха наблюдавани обратима асперматогенеза (28-дневно проучване) и тестикуларна дегенерация (91-дневно проучване). Когато бексаротен беше прилаган в продължение на шест месеца на полово зрели кучета, не бяха наблюдавани тестикуларни ефекти. Ефекти върху фертилитетане могат да бъда изключени. Бексаротен подобно на повечето ретиноиди беше тератогенен и ембриотоксичен при опитни животински видове при системни експозиции, които са клинично достижими при хора. Необратими катаракти, включващи задната част на лещите, се получиха при плъхове и кучета, третирани с бексаротен при системни експозиции, които са клинично достижими при хора. Етиологията на тази находка не е известна. Не е изключен нежелан ефект при продължително лечение с бексаротен, свързан с образуването на катаракта при хора.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо: Макрогол Полисорбат Повидон

Бутил хидроксианизол

Капсулна обвивка: Желатин

Специална сорбитол-глицеринова смес (глицерин, сорбитол, сорбитолови анхидриди (1,4-сорбитан), манитол и вода)

Титанов диоксид (Е171)

Печатно мастило (SDA 35A алкохол (етанол и етилацетат), пропиленгликол (E1520), железен оксид, черен (E172) поливинилацетат фталат, пречистена вода, изопропилов алкохол, макрогол 400, амониев хидроксид 28%).

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30° С. Съхранявайте бутилката плътно затворена.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Полиетиленови бутилки с висока плътност със запушалки, предпазващи от достъп на деца, съдържащи 100 капсули.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN

Обединеното кралство Тел.: +44 (0)208 600 1400 Факс: +44 (0)208 600 1401 e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/178/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 Март, 2001 г. Дата на последно подновяване: 29 Март, 2006 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта