Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – кратка характеристика на продукта - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTasigna
ATC кодL01XE08
Веществоnilotinib
ПроизводителNovartis Europharm Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tasigna 150 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една твърда капсула съдържа 150 mg нилотиниб (nilotinib) (като хидрохлорид монохидрат).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Една твърда капсула съдържа 117,08 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула

Бял до жълтеникав прах в червени непрозрачни твърди желатинови капсули, размер 1 с черен надлъжен надпис “NVR/BCR”.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Tasigna е показана за лечение на възрастни пациенти с новодиагностицирана, положителна за Филаделфийска хромозома хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) в хронична фаза.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне от лекар с опит в диагностиката и лечението на пациенти с ХМЛ.

Дозировка

Препоръчваната доза на Tasigna е 300 mg два пъти дневно. Лечението трябва да продължи, докато пациентът има полза от него.

За доза от 400 mg веднъж дневно (вж. коригиране на дозата по-долу) има налични твърди капсули от 200 mg.

В случай, че се пропусне една доза, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да се приеме обичайната следваща доза, както е предписано.

Пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ в хронична фаза, които са лекувани с Tasigna като терапия от първа линия и които са постигнали траен дълбок молекулярен отговор (МR4,5)

Преустановяване на лечението може да се обмисли при подходащи пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+) ХМЛ в хронична фаза, които са лекувани с Tasigna 300 mg два пъти дневно в продължение на минимум 3 години, ако постигнатият дълбок молекулярен отговор е бил устойчив в продължение на минимум една година непосредствено преди преустановяване на лечението. Преустановяването на лечението с Tasigna трябва да се осъществи от лекар с опит в лечението на пациенти с ХМЛ (вж. точки 4.4 и 5.1).

Подходящите пациенти, които преустановят лечението с Tasigna, трябва да имат изследвани нива на BCR-ABL транскрипти и пълна кръвна картина с диференциално броене всеки месец в продължение на една година, след това на всеки 6 седмици през втората година и на всеки

12 седмици след това. Необходимо е да се извършва проследяване на нивата на BCR-ABL транскриптите с количествен диагностичен тест, валидиран да измерва нивата на молекулярния отговор по международна скала (International Scale -IS) с чувствителност поне MR4,5 (BCR-

ABL/ABL ≤0,0032% IS).

При пациентите, които загубят MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS), но не и MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) по време на фазата без лечение, нивата на BCR-ABL транскриптите трябва да се проследяват на всеки 2 седмици, докато нивата на BCR-ABL се върнат обратно в интервала между MR4 и MR4,5. Пациентите, които поддържат нива на BCR- ABL между MMR и MR4 в продължение на минимум 4 последователни измервания, могат да се върнат към оригиналната схема за проследяване.

Пациентите, които изгубят постигнатия MMR, трябва да подновят лечението си в рамките на 4 седмици от момента, в който стане ясно, че е настъпила загуба на ремисията. Лечението с Tasigna трябва да се поднови с доза 300 mg два пъти дневно или с намалена доза от 400 mg веднъж дневно, ако при пациента е имало понижаване на дозата преди преустановяване на лечението. При пациентите, които подновят лечението с Tasigna, трябва да се проследяват нивата на BCR-ABL транскрипти всеки месец докато не се установи отново MMR и на всеки 12 седмици след това (вж. точка 4.4).

Коригиране или модифициране на дозата

Може да е необходимо лечението с Tasigna временно да се преустанови и/или дозата да се намали поради хематологична токсичност (неутропения, тромбоцитопения), която не е свързана с подлежащата левкемия (вж. Таблица 1).

Таблица 1 Коригиране на дозата при неутропения и тромбоцитопения

Новодиагностицирана

АБН* <1,0 x 109/l и/или

1.

Лечението с Tasigna трябва да се

ХМЛ в хронична фаза

тромбоцитен брой <50 x 109/l

 

преустанови и да се проследи кръвната

при 300 mg два пъти

 

 

картина.

дневно

 

2.

Лечението трябва да се възобнови в

 

 

 

рамките на 2 седмици при предходната

 

 

 

доза, ако АБН >1,0 x 109/l и/или

 

 

 

тромбоцити >50 x 109/l.

 

 

3.

В случай, че броят на кръвните клетки

 

 

 

продължава да е нисък, може да е

 

 

 

необходимо намаляване на дозата на

 

 

 

400 mg един път дневно.

*АБН = абсолютен брой неутрофили

 

 

При настъпване на клинично значима умерена или тежка нехематологична токсичност, приложението трябва да се преустанови и може да се възобнови в доза от 400 mg един път дневно след отзвучаване на токсичните явления. Ако е подходящо от клинична гледна точка, трябва да се обмисли повторно увеличаване на дозата до 300 mg два пъти дневно.

Покачване на серумната липаза: При покачване на серумната липаза степен 3-4 дозите трябва да се намалят до 400 mg един път дневно или приемът да се преустанови. Стойностите на серумната липаза трябва да се изследват всеки месец или при наличие на клинични показания (вж. точка 4.4).

Повишен билирубин и чернодробни трансаминази: При повишаване на билирубина и на чернодробните трансаминази степен 3-4, дозите трябва да се намалят до 400 mg един път дневно или приемът да се преустанови. Стойностите на билирубина и чернодробните трансаминази трябва да се изследват всеки месец или при наличие на клинични показания.

Специални популации Старческа възраст

Приблизително 12% от участниците в клинично проучване са били на/над 65-годишна възраст. Не се установяват съществени различия по отношение на безопасността и ефикасността при пациенти на възраст ≥65 години в сравнение с пациенти на възраст от 18 до 65 години.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани клинични проучвания при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Тъй като нилотиниб и неговите метаболити не се екскретират през бъбреците, при пациентите с бъбречно увреждане не се очаква намаляване на тоталния телесен клирънс.

Чернодробно увреждане

Увреждането на черния дроб повлиява умерено фармакокинетиката на нилотиниб. Не се смята за необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Независимо от това, пациентите с чернодробно увреждане трябва да бъдат лекувани с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Сърдечни нарушения

От клиничните проучвания са изключвани пациентите с неконтролирани или значими сърдечни заболявания (напр. скоро прекаран инфаркт на миокарда, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна ангина или клинично значима брадикардия). Необходимо е повишено внимание при пациенти със съответните сърдечни заболявания (вж. точка 4.4)

Съобщава се за повишаване на нивото на общия серумен холестерол при лечение с Tasigna (вж. точка 4.4). Необходимо е да се определи липидния профил преди започване на лечението с Tasigna, след което да се оцени на 3-ия и 6-ия месец след започване на терапията и поне веднъж годишно при продължителна терапия.

Съобщава се за повишаване на нивото на кръвната захар при лечение с Tasigna (вж. точка 4.4). Оценка на нивото на кръвната захар трябва да се направи преди започване на лечението с Tasigna и да се проследи по време на лечението.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Tasigna при деца от раждането до 18 години все още не са установени (вж. точка 5.1). Следователно употребата при педиатрични пациенти не се препоръчва, поради липсата на данни относно безопасността и ефикасността.

Начин на приложение

Tasigna трябва да се приема два пъти дневно през интервал от приблизително 12 часа и не трябва да се приема с храна. Твърдите капсули трябва да се поглъщат цели с вода. Не трябва да се приема храна два часа преди приема на дозата и поне един час след това.

При пациенти, които не могат да преглътнат твърдите капсули, съдържанието на всяка твърда капсула може да се разтвори в една чаена лъжичка ябълково пюре и да се приеме незабавно. Не трябва да се използва повече от една чаена лъжичка ябълково пюре или друг вид храна освен ябълково пюре (вж. точки 4.4 и 5.2).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Миелосупресия

Лечението с Tasigna се свързва (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria степен 3-4) с

тромбоцитопения, неутропения и анемия. Изследване на пълна кръвна картина трябва да се провежда на всеки две седмици през първите 2 месеца, а след това всеки месец или при клинични показания. Миелосупресията като цяло е била обратима и обикновено е била овладявана с временно преустановяване на лечението с Tasigna или намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Удължаване на QT интервала

Доказано е, че Tasigna удължава по зависим от концентрацията начин сърдечната камерна реполяризация, определена чрез QT интервала на ЕКГ с повърхностни отвеждания.

При Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза, приемащи 300 mg нилотиниб два пъти дневно, промяната в средния, осреднен по време QTcF интервал в стационарно състояние спрямо изходния е 6 msec. Няма пациенти с QTcF >480 msec. Не са наблюдавани епизоди на “torsade de pointes”.

При проучване със здрави доброволци с експозиция, която е сравнима с експозициите наблюдавани при пациенти, осреднената по време, средна, плацебо-извадена промяна в QTcF спрямо изходната стойност е 7 msec (CI ± 4 msec). Никой от изследваните няма QTcF

>450 msec. В допълнение, в хода на провеждане на проучването не са наблюдавани клинично значими аритмии. В частност, не са наблюдавани епизоди на torsade de pointes (преходни или продължителни).

Значимо удължаване на QT интервала може да настъпи, когато нилотиниб се приема неправилно със силни инхибитори на CYP3A4 и/или лекарствени продукти с известен потенциал да удължават QT, и/или с храна (вж. точка 4.5). Наличието на хипокалиемия и хипомагнезиемия може допълнително да засили този ефект. Удължаването на QT интервала може да изложи пациентите на риск от фатален изход.

Tasigna трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат или които са със значителен риск от развитие на удължаване на QTc, като такива:

-с вроден удължен QT интервал

-с неконтролирани или значими сърдечни заболявания като скоро прекаран инфаркт на миокарда, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна ангина или клинично значима брадикардия.

-приемащи антиаритмични лекарства или други вещества, които водят до удължаване на

QT.

Препоръчва се строго проследяване на ефекта върху QTc интервала и регистриране на изходно ЕКГ, преди започване на лечението с Tasigna и при наличие на клинични показания. Хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да бъдат коригирани преди приложението на Tasigna и да се проследяват периодично след това.

Внезапна смърт Има съобщения за нечести случаи (0,1 до 1%) на внезапна смърт при пациенти с ХМЛ в

хронична фаза или във фаза на акселерация, резистентни или с непоносимост към иматиниб, с предшестваща анамнеза за сърдечно заболяване или значими рискови фактори за развитие на сърдечно заболяване. Към основното злокачествено заболяване често пъти са налице и придружаващи заболявания, както и други съпътстващи лекарствени продукти. Нарушенията в камерната реполяризация също могат да бъдат допринасящ фактор. По време на Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза не са съобщавани случаи на внезапна сърдечна смърт.

Задръжка на течности и оток

По време на Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ са наблюдавани нечести случаи (0,1 до 1%) на тежка форма на задръжка на течности като плеврален излив, белодробен оток и перикарден излив. Подобни събития са наблюдавани и при постмаркетинговите съобщения. Неочакваното, бързо наддаване на тегло трябва да бъде внимателно изследвано. Ако се появят признаци на тежка задръжка на течности по време на лечението с нилотиниб, етиологията трябва да се изясни и при пациентите да се проведе съответното лечение (вж. точка 4.2 за указания за повлияване на нехематологична токсичност).

Сърдечно-съдови събития

Случаи на сърдечно-съдови събития са съобщавани в хода на рандомизирано Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ и са били наблюдавани при постмаркетинговите съобщения. В клиничното изпитване, при средна продължителност на терапията от 60,5 месеца, сърдечно-съдовите събития от Степен 3-4 включват периферна артериална оклузивна болест (1,4% и 1,1%, съответно при 300 mg и 400 mg нилотиниб два пъти дневно), исхемична болест на сърцето (2,2% и 6,1%, съответно при 300 mg и 400 mg нилотиниб два пъти дневно) и исхемични мозъчно-съдови събития (1,1% и 2,2%, съответно при 300 mg и 400 mg нилотиниб два пъти дневно). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако внезапно почувстват признаци или симптоми на сърдечно- съдови събития. Сърдечно-съдовият статус на пациентите трябва да бъде оценен, а сърдечно- съдовите рискови фактори да бъдат проследени и активно да се опитва, да бъдат отстранени по време на лечението с Tasigna, съгласно стандартните ръководства. Трябва да се предпише съответната терапия за повлияване на сърдечно-съдовите рискови фактори (вж. точка 4.2 за указания за повлияване на нехематологична токсичност).

Реактивация на хепатит В Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този

вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход.

Преди да започнат лечение с Tasigna, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция. Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на лечение, трябва бъдат консултарани със специалисти в лечението на хепатит В. Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с Tasigna, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж. точка 4.8).

Специално проследяване на пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, които са постигнали траен дълбок молекулярен отговор

Възможност за преустановяване на лечението

Избрани пациенти, при които е потвърдено, че експресират характерните BCR-ABL транскрипти, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2, могат да се имат предвид за преустановяване на лечението. Пациентите трябва да имат характерните BCR-ABL транскрипти, за да е възможно количествено определяне на BCR-ABL, оценка на дълбочината на молекулярния отговор и определяне на възможна загуба на молекулярна ремисия след преустановяване на лечението с

Tasigna.

Проследяване на пациенти, които са преустановили лечението

Необходимо е да се извършва често проследяване на нивата на BCR-ABL транскриптите при пациентите, избрани да преустановят лечението, чрез количествен диагностичен тест, валидиран да измерва нивата на молекулярния отговор с чувствителност поне MR4,5 (MR4,5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Нивата на BCR-ABL транскриптите трябва да бъдат определяни преди и по време на преустановяване на лечението (вж. точки 4.2 и 5.1).

Загубата на голям молекулярен отговор (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) или потвърдената загуба на MR4 (две последователни измервания в интервал от поне 4 седмици, показващи загуба на MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) ще доведат до подновяване на лечението в рамките на 4 седмици от момента, в който се разбере, че е настъпила загуба на ремисията. По време на фазата без лечение може да настъпи рецидив на молекулярно ниво, като липсват данни за дългосрочния резултат. Поради тази причина е особено важно често да се проследяват нивата на BCR-ABL транскриптите и пълната кръвна картина с диференциално броене, за да се установи възможната загуба на ремисия (вж. точка 4.2). Пациентите, които не успяват да постигнат MMR след три месеца подновено лечение, трябва да бъдат отново изследвани за мутация в домейна на BCR-ABL киназата.

Лабораторни изследвания и проследяване

Липиди в кръвта

Във Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ, 1,1% от пациентите, лекувани с нилотиниб 400 mg два пъти дневно показват повишение на общия холестерол от степен 3-4; в групата, приемаща нилотиниб 300 mg два пъти дневно не се наблюдава повишение на холестерола от степен 3-4 (вж. точка 4.8). Препоръчва се, да се определи липидния профил, преди започване на лечението с Tasigna, след което да се направи оценка на 3-ия и 6-ия месец, след започване на терапията и да се проследява поне веднъж годишно при продължителна терапия (вж. точка 4.2). Ако е необходимо прилагането на HMG-CoA редуктазен инхибитор (липидопонижаващо средство), моля прегледайте точка 4.5, преди да започнете лечението, тъй като определени HMG-CoA редуктазни инхибитори се метаболизират също от CYP3A4 ензимната система.

Кръвна захар

Във фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ, 6,9% и 7,2% от пациентите, лекувани съответно с нилотиниб 400 mg и нилотиниб 300 mg два пъти дневно, показват повишение на кръвната захар от степен 3-4. Препоръчва се нивата на кръвната захар да бъдат оценени преди започване на лечението с Tasigna и проследени по време на лечението, в зависимост от клиничните показания (вж. точка 4.2). Ако резултатите от тестовете дават основания за провеждането на терапия, лекарите трябва да следват локалните стандартни практики и ръководства за лечение.

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Трябва да се избягва приложението на Tasigna с лекарства, които са мощни инхибитори на CYP3A4 (включващи, но не ограничени до кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир). В случай че, лечението с някое от тези лекарствени средства е наложително, се препоръчва, ако е възможно терапията да бъде преустановена (вж. точка 4.5). При положение, че не е възможно временно да се преустанови лечението с Tasigna, е необходимо стриктно проследяване на пациента за удължаване на QT интервала (вж.

точки 4.2, 4.5 и 5.2).

Едновременната употреба на Tasigna с лекарствени средства, които са мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) има вероятност да намали експозицията на нилотиниб в клинично значима степен. Ето защо, при пациенти получаващи Tasigna, за съпътстващо лечение трябва да се подберат алтернативни лекарствени продукти с по-слаб потенциал за индукция на CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Ефект на храната

Бионаличността на нилотиниб се увеличава от храната. Tasigna не трябва да се приема с храна (вж. точки 4.2 и 4.5) и трябва да се приема 2 часа след хранене. Не трябва да се приема храна поне един час след приетата доза. Сокът от грейпфрут и други храни, за които се знае, че инхибират CYP3A4 трябва да се избягват. При пациенти, които не могат да преглътнат твърдите капсули, съдържанието на всяка твърда капсула може да се разтвори в една чаена лъжичка ябълково пюре и да се приеме незабавно. Не трябва да се използва повече от една чаена лъжица ябълково пюре или друг вид храна освен ябълково пюре (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане Увреждането на черния дроб повлиява умерено фармакокинетиката на нилотиниб.

Прилагането на еднократна доза от 200 mg нилотиниб води до повишаване на AUC с 35%, 35% и 19%, съответно при индивиди с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане спрямо контролна група индивиди с нормална чернодробна функция. Предвидената Cmax на нилотиниб в стационарно състояние показва повишение съответно с 29%, 18% и 22%. От клиничните проучвания са изключвани пациенти с аланин аминотрансаминаза (ALT) и/или аспартат аминотрансаминаза (AST) >2,5 (или >5, ако е свързано със заболяване) пъти над горната граница на нормата и/или общ билирубин >1,5 пъти над горната граница на нормата. Метаболизмът на нилотиниб е основно чернодробен. Следователно, при пациентите с чернодробно увреждане може да има повишена експозиция на нилотиниб и трябва да бъдат лекувани с повишено внимание (вж. точка 4.2).

Серумна липаза Наблюдавано е покачване на стойностите на серумната липаза. Препоръчва се повишено

внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит. В случай че, повишаването на серумната липаза е съпроводено от коремни симптоми, приемът на Tasigna трябва да се преустанови и да се предприемат необходимите диагностични мерки за изключване на панкреатит.

Тотална гастректомия Бионаличността на нилотиниб може да бъде намалена при пациенти с тотална гастректомия

(вж. точка 5.2). Трябва да се има предвид по-често клинично проследяване на такива пациенти.

Тумор-лизис синдром Поради възможността за възникване на тумор-лизис синдром (ТЛС) се препоръчва коригиране

на клинично значимата дехидратация и високите нива на пикочна киселина преди започване на лечението с Tasigna (вж. точка 4.8).

Лактоза

Твърдите капсули Tasigna съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Tasigna може да се прилага в комбинация с хематопоетични растежни фактори като еритропоетин или гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF), ако има клинични показания. Може да се прилага и с хидроксиурея или анагрелид, при клинични показания.

Нилотиниб основно се метаболизира в черния дроб и също така е субстрат на ефлуксната помпа за редица лекарства, P-гликопротеин (P-gp). Ето защо, абсорбцията и последващото елиминиране на системно абсорбирания нилотиниб могат да се повлияят от вещества, които повлияват CYP3A4 и/или P-gp.

Вещества, които могат да повишат серумните концентрации на нилотиниб Едновременното прилагане на нилотиниб и иматиниб (субстрат и модератор на P-gp и CYP3A4) има слаб инхибиторен ефект върху CYP3A4 и/или P-gp. AUC на иматиниб се е

повишила с 18% до 39%, а AUC на нилотиниб се е повишила с 18% до 40%. Малко вероятно е описаните промени да имат някакво клинично значение.

При здрави лица експозицията на нилотиниб се увеличава 3-пъти, когато се прилага едновременно с мощния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол. Ето защо, съпътстващото лечение с мощни инхибитори на CYP3A4, включващи кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Повишена експозиция на нилотиниб може също да се очаква и при умерени инхибитори на CYP3A4. Трябва да се обмисли съпътстващо приложение с алтернативни лекарствени продукти, които нямат или имат минимално инхибиращо действие върху CYP3A4.

Вещества, които могат да понижат серумната концентрация на нилотиниб

Рифампицин, мощен индуктор на CYP3A4, понижава Cmax на нилотиниб с 64% и води до намаляване на AUC на нилотиниб с 80%. Рифампицин и нилотиниб не трябва да се прилагат едновременно.

Едновременното приложение на други лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) също така има вероятност да понижи експозицията на нилотиниб в клинично значима степен. При пациенти, при които е показана употребата на индуктори на CYP3A4, е необходимо да се изберат алтернативни средства с по-малък потенциал за ензимна индукция.

Разтворимостта на нилотиниб зависи от pH и е по-ниска при по-високо рН. При здрави доброволци, приемащи есомепразол 40 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни, се наблюдава значимо повишаване на стомашното рН, докато абсорбцията на нилотиниб е само умерено понижена (27% понижение на Cmax и 34% понижение на AUC0-∞). Нилотиниб може да се използва едновременно с есомепразол или други инхибитори на протонната помпа при нужда.

Впроучване при здрави доброволци не е наблюдавана значима промяна във фармакокинетиката на нилотиниб, когато единична доза Tasigna от 400 mg е приложена 10 часа след и 2 часа преди фамотидин. Следователно, когато е необходима едновременна употреба с H2 блокери, те могат да се прилагат приблизително 10 часа преди и приблизително 2 часа след приема на Tasigna.

Всъщото проучване, прилагането на антиациди (алуминиев хидроксид/магнезиев

хидроксид/симетикон) 2 часа преди или след единична доза Tasigna от 400 mg, също не повлиява фармакокинетиката на нилотиниб. Следователно, ако е необходимо, антиацидите могат да бъдат прилагани приблизително 2 часа преди или приблизително 2 часа след приема на Tasigna.

Вещества, чиято системна концентрация може да бъде променена от нилотиниб

In vitro нилотиниб е относително силен инхибитор на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1, с най-ниска стойност на Ki за CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

В проучване за лекарствени взаимодействия прилагането на еднократна доза нилотиниб 800 mg при здрави доброволци, приемащи варфарин 25 mg, който е чувствителен субстрат на CYP2C9, не води до някакви промени във фармакокинетичните показатели на варфарин или във фармакодинамиката на варфарин, измерена чрез протромбиновото време (РТ) или международното нормализирано съотношение (INR). Липсват данни относно ефектите в стационарно състояние. Проучването дава основание да се смята, че при дози на варфарин до 25 mg е малко вероятно да има значими лекарствени взаимодействия между варфарин и нилотиниб. Поради липсата на данни относно ефектите в стационарно състояние се препоръчва контролиране на фармакодинамичните показатели на варфарин (INR или РТ) след започване на лечение с нилотиниб (поне през първите 2 седмици).

При пациенти с ХМЛ, нилотиниб, приложен в доза от 400 mg два пъти дневно в продължение на 12 дни, повишава системната експозиция (AUC and Cmax) на приетия перорално мидазолам (субстрат на CYP3A4) съответно с 2,6 пъти и 2,0 пъти. Нилотиниб е умерен инхибитор на CYP3A4. В резултат на това, системната експозиция и на други лекарства, които се метаболизират предимно от CYP3A4 (напр. определени HMG CoA редуктазни инхибитори) може да бъде повишена, когато се прилагат едновременно с нилотиниб. Може да се наложи съответно мониториране и коригиране на дозата при лекарства, които са субстрати на CYP3A4 и имат тесен терапевтичен индекс (включително, но не само алфентанил, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, сиролимус и такролимус), когато се прилагат едновременно с нилотиниб.

Антиаритмични лекарствени продукти и други вещества, които могат да удължат QT интервала Нилотиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат или при които може да настъпи удължаване на QT интервала, в това число пациенти, които приемат антиаритмични лекарствени продукти като амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или други лекарствени продукти, които могат да доведат до удължаване QT интервала като хлорохин, халофантрин, кларитромицин, халоперидол, метадон и моксифлоксацин (вж. точка 4.4).

Взаимодействия с храни

Абсорбцията и бионаличността на Tasigna се увеличават, когато се приема с храна, което води до по-висока серумна концентрация (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2). Сокът от грейпфрут и другите храни, за които се знае, че инхибират CYP3A4 трябва да се избягват.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на

лечението с Tasigna и в продължение на две седмици след приключване на лечението.

Бременност Липсват или има ограничени данни от употребата на нилотиниб при бременни жени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Tasigna не трябва да се използва при бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с нилотиниб. В случай на употреба по време на бременността, бременната жена трябва да бъде информирана за възможните рискове за плода.

Ако жена, която се лекува с нилотиниб планира бременност, при нея може да се обмисли преустановяване на лечението, въз основа на критериите за допустимост за преустановяване на лечението, описани в точки 4.2 и 4.4. Данните за наличие на бременност при пациенти докато са в ремисия без лечение (treatment-free remission - TFR) са ограничени. Ако се планува бременност по време на фазата на TFR, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната необходимост от подновяване на лечението с Tasigna по време на бременността (вж. точки 4.2 и 4.4).

Кърмене Не е известно дали нилотиниб се екскретира в кърмата. Наличните токсикологични данни при

животни показват екскреция на нилотиниб в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Tasigna не трябва да се прилага в периода на кърмене.

Фертилитет Проучванията при животни не показват влияние върху фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите, които имат замаяност, умора, зрителни нарушения или други нежелани реакции с възможно влияние върху способността за шофиране или безопасна работа с машини, трябва да се въздържат от извършване на тези дейности, докато са налице тези нежелани реакции (вж.

точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Данните, представени по-долу, отразяват експозицията спрямо Tasigna на общо 279 пациенти по време на рандомизирано Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана Ph+ХМЛ в хронична фаза, лекувани с нилотиниб 300 mg два пъти дневно. Представена е също така информацията, свързана с безопасността, от проучването с преустановяване на лечението с Tasigna при пациенти с ХМЛ, които са лекувани с Tasigna като терапия от първа линия.

Средната продължителност на експозицията е била 60,5 месеца (интервал 0,1-70,8 месеца).

Най-честите (≥10%) нехематологични, свързани с лекарството нежелани реакции са били обрив, сърбеж, главоболие, гадене, умора, алопеция, миалгия и болка в горната част на корема. По-голямата част от тези нежелани реакции са били леки до умерени по тежест. По-рядко (<10% и ≥5%) са били наблюдавани запек, суха кожа, астения, мускулни спазми, диария, артралгия, коремна болка, повръщане и периферни отоци, които са били леки до умерени по тежест, податливи на лечение и като цяло не са изисквали намаляване на дозата.

Появилата се във връзка с лечението хематологична токсичност, включва миелосупресия: тромбоцитопения (18%), неутропения (15%) и анемия (8%). Биохимичните нежелани лекарствени реакции включват повишаване на аланин аминотрансферазата (24%), хипербилирубинемия (16%), повишаване на аспартат аминотрансферазата (12%), повишаване на липазата (11%), повишаване на билирубина в кръвта (10%), хипергликемия (4%), хиперхолестеролемия (3%) и хипертриглицеридемия (<1%). Плеврални и перикардни изливи, независимо от причинно-следствената връзка, са настъпили съответно при 2% и <1% от пациентите, получаващи Tasigna 300 mg два пъти дневно. Кръвоизливи от стомашно-чревния тракт, независимо от причинно-следствената връзка, са били съобщени при 3% от тези пациенти.

Промяната в средния, осреднен по време QTcF интервал в стационарно състояние, спрямо изходния е била 6 msec. Не е имало пациенти с абсолютен QTcF >500 msec, по време на приема на проучвания лекарствен продукт. Удължаване на QTcF с над 60 msec спрямо изходния е

наблюдавано при <1% от пациентите, по време на приема на проучвания лекарствен продукт. Не са наблюдавани епизоди на внезапна сърдечна смърт или “torsade de pointes” (транзиторни или постоянни). В нито един момент от лечението не е наблюдавана редукция на фракцията на изтласкване на лява камера (ФИЛК), спрямо изходната. По време на лечението нито един пациент не е имал ФИЛК <45%, нито абсолютна редукция на ФИЛК надвишаваща 15%.

Преустановяване на лечението, поради поява на нежелани лекарствени реакции е наблюдавано при 10% от пациентите.

Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите реакции са изброени по честота като е използвана следната конвенция: много

чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до

<1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Най-често съобщаваните нежелани реакции при клинични проучвания на Tasigna

Нехематологичните нежелани реакции (с изключение на отклоненията в лабораторните показатели), които са били съобщени при поне 5% от пациентите, лекувани с нилотиниб

300 mg два пъти дневно в хода на рандомизирано Фаза III проучване, са показани в Таблица 2.

Таблица 2 Нехематологични нежелани реакции (≥5% от всички пациенти)*

Системо-органни класове

Честота

Нежелана

Всички

Степен

 

 

реакция

степени

 

 

 

%

%

Нарушения на нервната

Много чести

Главоболие

система

 

 

 

 

Стомашно-чревни

Много чести

Гадене

<1

нарушения

Много чести

Болка в горната

 

 

част на корема

 

 

 

Чести

Запек

 

Чести

Диария

<1

 

Чести

Коремна болка

 

Чести

Повръщане

 

Чести

Диспепсия

Нарушения на кожата и

Много чести

Обрив

<1

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

Много чести

Сърбеж

<1

 

Много чести

Алопеция

 

Чести

Суха кожа

Нарушения на мускулно-

Много чести

Миалгия

<1

скелетната система и

Много чести

Мускулни спазми

съединителната тъкан

 

 

 

 

 

Чести

Артралгия

<1

 

Чести

Болка в

<1

 

 

крайниците

 

 

Общи нарушения и ефекти

Много чести

Умора

на мястото на приложение

 

 

 

 

 

Чести

Астения

<1

 

Чести

Периферни

<1

 

 

отоци

 

 

*При представянето в таблицата, процентите са закръглени до цяло число. Независимо от това, закръглените с точност до десетица проценти се използват, за да отразят събития с честота от поне 5% и да класифицират събитията по тяхната честота.

Следващите нежелани реакции са съобщени в хода на Фаза III проучване с Tasigna с честота под 5%. По отношение на отклоненията в лабораторните показатели, също така са съобщени много чести реакции ( 1/10), които не са включени в Таблица 2. Тези нежелани реакции са включени въз основа на клиничната значимост и във всяка категория са подредени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност, като е използвана следната конвенция: много чести

(≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Инфекции и инфестации:

Чести: фоликулит, инфекции на горни дихателни пътища (включително фарингит, назофарингит, ринит).

С неизвестна честота: херпес вирусна инфекция, перорална кандидоза, подкожен абсцес, анален абсцес, тинеа педис, реактивация на хепатит В.

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи):

Чести: кожен папилом.

С неизвестна честота: орален папилом, парапротеинемия.

Нарушения на кръвта и лимфната система:

Чести: левкопения, еозинофилия, лимфопения. Нечести: панцитопения.

С неизвестна честота: фебрилна неутропения.

Нарушения на имунната система:

С неизвестна честота: свръхчувствителност.

Нарушения на ендокринната система:

С неизвестна честота: вторичен хиперпаратиреоидизъм.

Нарушения на метаболизма и храненето:

Много чести: хипофосфатемия (включително понижение на фосфора в кръвта).

Чести: захарен диабет, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипергликемия, намален апетит, хипокалциемия, хипокалиемия.

Нечести: хиперкалиемия, дислипидемия, подагра.

С неизвестна честота: хиперурикемия, хипогликемия, нарушения в апетита.

Психични нарушения:

Чести: безсъние, депресия, тревожност. С неизвестна честота: амнезия, дисфория.

Нарушения на нервната система:

Чести: замаяност, хипоестезия, периферна невропатия.

Нечести: исхемичен инсулт, церебрален инфаркт, мигрена, парестезии.

С неизвестна честота: мозъчно-съдов инцидент, стеноза на базиларната артерия, синкоп, тремор, летаргия, дизестезия, синдром на неспокойните крака, хиперестезия.

Нарушения на очите:

Чести: сърбеж в очите, конюнктивит, сухо око (включително ксерофталмия).

Нечести: оток на клепачите, фотопсия, конюнктивална хеморагия, хиперемия (склерална, конюнктивална, очна).

С неизвестна честота: периорбитален оток, блефарит, болка в окото, хориоретинопатия, алергичен конюнктивит, заболяване на очната повърхност, замъгляване на зрението.

Нарушения на ухото и лабиринта:

Чести: световъртеж.

Сърдечни нарушения*:

Чести: стенокардия, аритмии (включително атриовентрикуларен блок, тахикардия, предсърдно мъждене, камерни екстрасистоли, брадикардия), удължен QT интервал на електрокардиограмата, палпитации, миокарден инфаркт.

Нечести: сърдечна недостатъчност, цианоза.

С неизвестна честота: намалена фракция на изтласкване, перикарден излив, перикардит, диастолна дисфункция, ляв бедрен блок.

*докладвани са при рамена на лечение с 300 mg два пъти дневно и/или с 400 mg два пъти дневно, във фаза III проучване

Съдови нарушения:

Чести: хипертония, зачервяване.

Нечести: клаудикацио интермитенс, периферна артериална оклузивна болест, артериосклероза. С неизвестна честота: хематом, периферна артериална стеноза.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:

Чести: диспнея, кашлица. Нечести: плеврален излив

С неизвестна честота: диспнея при усилие, плеврит, епистаксис, орофарингеална болка.

Стомашно-чревни нарушения:

Чести: раздуване на корема, коремен дискомфорт, дисгезия, флатуленция. Нечести: панкреатит, гастрит, чувствителност на зъбите.

С неизвестна честота: езофагеална язва, язва на стомаха, езофагеална болка, стоматит, сухота в устата, ентероколит, хемороиди, хиатална херния, ректална хеморагия, гингивит.

Хепатобилиарни нарушения:

Много чести: хипербилирубинемия (включително повишаване на билирубина в кръвта). Чести: нарушена чернодробна функция.

Нечести: жълтеница.

С неизвестна честота: токсичен хепатит.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Чести: еритем, хиперхидроза, контузии, акне, дерматит (включително алергичен, ексфолиативен и акнеиформен), нощно изпотяване, екзема.

Нечести: лекарствена ерупция, кожна болка.

С неизвестна честота: еритема мултиформе, уртикария, образуване на мехури, дермални кисти, хиперплазия на мастните жлези, оток на лицето, атрофия на кожата, хипертрофия на кожата, ексфолиация на кожата, хиперпигментация на кожата, обезцветяване на кожата, хиперкератоза, псориазис.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Чести: костна болка, болка в гърба, мускулна слабост. Нечести: мускулно-скелетна болка, болка в хълбока.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:

С неизвестна честота: дизурия, полакиурия, хроматурия.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата:

Нечести: еректилна дисфункция.

С неизвестна честота: гинекомастия, втвърдяване на гърдите, менорагия, подуване на зърната.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:

Чести: пирексия, болка в гърдите (включително несвързана със сърцето болка в гърдите), дискомфорт в областта на гърдите.

Нечести: болка, втрисане, усещане за промяна на телесната температура (включително чувство за горещина, чувство за студ), неразположение.

С неизвестна честота: оток на лицето, локализиран оток.

Изследвания:

Много чести: повишаване на аланин-аминотрансферазата, повишаване на аспартат- аминотрансферазата, повишаване на липазата, повишаване на липопротеините (включително с ниска плътност и висока плътност), повишаване на общия холестерол, повишаване на триглицеридите.

Чести: понижаване на хемоглобина, повишаване на серумната амилаза, повишаване на серумната алкална фосфатаза, повишаване на гама-глутамилтрансферазата, повишаване на теглото, повишаване на нивото на инсулина в кръвта, понижаване на глобулините.

С неизвестна честота: повишаване на паратхормона в кръвта, понижаване на инсулина, понижаване на С-пептида, понижаване на теглото.

Клинично значимите или големи отклонения в стойностите на рутинните хематологични или биохимични лабораторни показатели са представени в Таблица 3.

Таблица 3 Отклонения в лабораторните показатели Степен 3-4*

 

n=279

 

(%)

Хематологични показатели

 

Миелосупресия

 

- Неутропения

- Тромбоцитопения

- Анемия

Биохимични показатели

 

- Повишен креатинин

- Повишена липаза

- Повишена SGOT (AST)

- Повишана SGPT (ALT)

- Хипофосфатемия

- Повишен билирубин (общ)

- Повишена кръвна захар

- Повишен холестерол (общ)

- Повишени триглицериди

*При представянето в таблицата са използвани проценти с точност до десетицата и са закръглени до цяло число.

Преустановяване на лечението при пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, които са постигнали траен дълбок молекулярен отговор

След преустановяване на лечението с Tasigna в рамките на опита за постигане на ремисия без лечение (TFR), пациентите могат да имат мускулно-скелетни симптоми по-често, отколкото преди преустановяване на лечението, напр. миалгия, болка в крайник, артралгия, костна болка, спинална болка или мускулно-скелетна болка.

В клинично проучване фаза II при новодиагностицирани пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза (N=190), мускулно-скелетни симптоми се съобщават в рамките на година след преустановяване на лечението с Tasigna при 24,7% спрямо 16,3% в рамките на предходната година по време на лечението с Tasigna.

Описание на избрани нежелани реакции

Реактивация на хепатит В

Съобщена е реактивация на хепатит В във връзка с BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (ТКИ). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход (вж. точка 4.4).

Постмаркетингов опит Следващите нежелани реакции произхождат от спонтанни съобщения по време на

постмаркетинговия опит с Tasigna, литературни случаи, програми за разширен достъп и клинични проучвания, различни от глобалните регистрационни проучвания. Тъй като реакциите са докладвани доброволно от популация с неопределена големина, не винаги е възможно да се направи задоволителна оценка на тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията на нилотиниб.

С рядка честота: Съобщава се за случаи на тумор-лизис синдром при пациенти на лечение с

Tasigna.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Съобщава се за отделни случаи на умишлено предозиране с нилотиниб, при които неустановен брой твърди капсули Tasigna са били погълнати в комбинация с алкохол или други лекарствени продукти. Наблюдаваните случаи включват неутропения, повръщане и сънливост. Не се съобщава за ЕКГ промени или хепатотоксичност. Крайният изход е благоприятен.

В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава и да се приложи подходящо поддържащо лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC

код: L01XE08

Нилотиниб е мощен инхибитор на ABL тирозинкиназната активност на BCR-ABL онкопротеина, както в клетъчни линии, така и в първично положителни за Филаделфийска хромозома левкемични клетки. Веществото се свързва с висок афинитет към ATP-свързващото място по такъв начин, че се явява мощен инхибитор на дивия тип BCR-ABL и поддържа активност срещу 32/33 иматиниб-резистентни мутантни форми на BCR-ABL. В резултат на тази биохимична активност, нилотиниб селективно инхибира пролиферацията и индуцира апоптозата в клетъчни линии и в първично положителни за Филаделфийска хромозома клетки от пациенти с ХМЛ. При модели на мишки с ХМЛ, като самостоятелно средство, нилотиниб намалява туморното натоварване и удължава преживяемостта след перорално приложение.

Нилотиниб има малък ефект или няма ефект срещу по-голяма част от другите изследвани протеинкинази, в това число Src, с изключение на PDGF, KIT и Ephrin рецепторните кинази, които инхибира в концентрации, намиращи се в интервала постигнат след перорално приложение на терапевтични дози, препоръчвани за лечение на ХМЛ (вж. таблица 4).

Таблица 4 Киназен профил на нилотиниб (фосфорилационен IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Клинични проучвания при новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза

Проведено е отворено, многоцентрово, рандомизирано Фаза III проучване за определяне на ефикасността на нилотиниб спрямо иматиниб при 846 възрастни пациенти с новодиагностицирана, положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ в хронична фаза, потвърдена цитогенетично. Пациентите са били включвани в рамките на шест месеца от поставянето на диагнозата и преди това не са приемали лечение, с изключение на хидроксиурея и/или анагрелид. Пациентите са рандомизирани 1:1:1 да приемат нилотиниб 300 mg два пъти дневно (n=282), нилотиниб 400 mg два пъти дневно (n=281) или иматиниб 400 mg веднъж дневно (n=283). Рандомизацията е стратифицирана по отношение на риска по скалата на Sokal, определен при поставяне на диагнозата.

Изходните характеристики са били добре балансирани между трите терапевтични рамена. Медианата на възрастта е била 47 години в двете рамена на нилотиниб и 46 години в рамото на иматиниб, като 12,8%, 10,0% и 12,4% от пациентите са били на възраст ≥65 години, съответно в терапевтичните рамена на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб 400 mg веднъж дневно. Сред пациентите е имало малко повече мъже отколкото жени (56,0%, 62,3% и 55,8%, съответно в рамото на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 400 mg два пъти дневно и иматиниб 400 mg веднъж дневно). Над 60% от пациентите са били oт бялата раса, а 25% са били азиатци.

Първоначалната времева точка на анализ на данните е била планирана, когато всички 846 пациенти завършат (или прекъснат по-рано) 12 месечното лечение. Допълнителните

анализи се планират при завършването на 24, 36, 48, 60 и 72 месечното лечение (или при по- ранно прекъсване). Медианата на продължителност на лечението е била приблизително 70 месеца в терапевтичните групи на нилотиниб и 64 месеца в групата на иматиниб. Медианата на действителния интензитет на дозата е била 593 mg/ден за нилотиниб 300 mg два пъти

дневно, 772 mg/ден за нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 400 mg/ден за иматиниб еднократно дневно. Проучването в момента продължава.

Първичната крайна точка за ефикасност е била голям молекулярен отговор (MMR) на 12 месец. MMR се дефинира като съотношение BCR-ABL/ABL% ≤0,1% по международната скала (International scale- IS), измерено чрез RQ-PCR, което съответства на ≥3 log редукция на BCR- ABL транскриптите спрямо стандартизирано изходно ниво. Честотата на MMR на 12-ия месец е статистически значимо по-висока при нилотиниб 300 mg два пъти дневно в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно (44,3% спрямо 22,3%, p<0,0001). Честотата на MMR на 12-ия месец е също така статистически значимо по-висока при нилотиниб 400 mg два пъти дневно в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно (42,7% спрямо 22,3%, p<0,0001).

Честотата на MMR на 3, 6, 9 и 12 месец е бил 8,9%, 33,0%, 43,3% и 44,3% при нилотиниб

300 mg два пъти дневно, 5,0%, 29,5%, 38,1% и 42,7% при нилотиниб 400 mg два пъти дневно и

0,7%, 12,0%, 18,0% и 22,3% при иматиниб 400 mg веднъж дневно.

Честотата на MMR на 12, 24, 36, 48, 60 и 72 месец е представена в Таблица 5.

Таблица 5 Честота на MMR

 

Tasigna

Tasigna

Иматиниб

 

300 mg два пъти

400 mg два пъти

400 mg веднъж

 

дневно

дневно

дневно

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR на 12-ия месец

 

 

 

Отговор (95% CI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR на 24-ия месец

 

 

 

Отговор (95% CI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR на 36-ия месец2

 

 

 

Отговор (95% CI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR на 48-ия месец3

 

 

 

Отговор (95% CI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR на 60-ия месец4

 

 

 

Отговор (95% CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR на 72-ия месец5

 

 

 

Отговор (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1р-стойност от Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) тест за честотата на отговор (спрямо иматиниб 400 mg) <0,0001

2Само пациените, при които се наблюдава MMR в специфична времева точка, са били включени като повлияли се в съответната времева точка. Общо 199 (35,2%) от всички пациенти не са оценени за наличие на MMR на 36-ия месец (87 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно и 112 в групата на иматиниб), поради липсващи/с невъзможност за изчисляване PCR проби (n=17), отчетени атипични транскрипти на изходно ниво (n=7) или прекъсване на лечението преди 36-ия месец (n=175).

3Само пациените, при които се наблюдава MMR в специфична времева точка, са били включени като повлияли се в съответната времева точка. Общо 305 (36,1%) от всички пациенти не са оценени за наличие на MMR на 48-ия месец (98 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 88 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 119 в групата на иматиниб), поради липсващи/с невъзможност за изчисляване PCR проби (n=18), отчетени атипични транскрипти на изходно ниво (n=8) или прекъсване на лечението преди 48-ия месец (n=279).

4Само пациените, при които се наблюдава MMR в специфична времева точка, са били включени като повлияли се в съответната времева точка. Общо 322 (38,1%) от всички пациенти не са оценени за наличие на MMR на 60-ия месец (99 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 93 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 130 в групата на иматиниб) поради липсващи/неоценяеми PCR проби (n=9), отчетени атипични транскрипти на изходно ниво (n=8) или прекъсване на лечението преди 60-ия месец (n=305).

5Само пациентите, при които се наблюдава MMR в конкретна времева точка, са били включени като повлияли се в съответната времева точка. Общо 395 (46,7%) от всички пациенти не са оценени за наличие на MMR на 72-ия месец (130 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 110 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 155 в групата на иматиниб) поради липсващи/неоценяеми PCR проби (n=25), отчетени атипични транскрипти на изходно ниво (n=8) или прекъсване на лечението преди 72-ия месец (n=362).

Честотата на достигане на MMR до определени времеви точки (което включва пациентите,

 

постигнали MMR в или преди тези времеви точки, означавани като отговорили на лечението),

 

са представени като кумулативна честота на MMR (вж. Фигура 1).

 

 

 

 

 

Фигура 1 Кумулативна честота на MMR

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg два пъти дневно (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg два пъти дневно (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Иматиниб 400 mg веднъж дневно (n = 283)

 

 

 

 

До 6 години

 

 

 

 

 

 

 

До 4 години

До 5 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

До 2 години

До 3 години

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MMR

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

До 1 година

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

честота

55%; P < 0,0001

 

61%;

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кумулативна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Месеци след рандомизацията

 

 

 

 

При всички рискови групи по Sokal, честотата на MMR във всички времеви точки остава по- висока във времето и при двете групи на нилотиниб, в сравнение с групата на иматиниб.

В ретроспективен анализ 91% (234/258) от пациентите на нилотиниб 300 mg два пъти дневно постигат ниво на BCR-ABL ≤10% на 3-ия месец от лечението спрямо 67% (176/264) от пациентите на иматиниб 400 mg веднъж днево. Пациентите с ниво на BCR-ABL ≤10% на 3-ия месец от лечението показват по-висока обща преживяемост на 72-ия месец спрямо тези, които не постигат такъв молекулярен отговор (94,5% спрямо 77,1%, съответно [p=0,0005]).

Анализ по Kaplan-Meier на времето до първия MMR показва, че вероятността за постигане на MMR в различни времеви точки е по-висока както при нилотиниб 300 mg два пъти дневно, така и при нилотиниб 400 mg два пъти дневно, в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно (HR=2,17 и стратифицирана log-rank p<0,0001 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб 400 mg веднъж дневно, HR=1,88 и стратифицирана log-rank p<0,0001 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб 400 mg веднъж дневно).

Процентът на пациентите постигнали молекулярен отговор от ≤0,01% и ≤0,0032% по IS в различните времеви точки е представен в Таблица 6, също така процентът на пациентите постигнали молекулярен отговор от ≤0,01% и ≤0,0032% по IS в отделните времеви точки са представени и на Фигури 2 и 3. Молекулярен отговор от ≤0,01% и ≤0,0032% по IS, отговаря съответно на ≥4 log редукция и ≥4,5 log редукция, на BCR-ABL транскриптите от стандартизирана изходна стойност.

Таблица 6 Процент пациенти, постигнали молекулярен отговор от ≤0,01% (4 log редукция) и ≤0,0032% (4,5 log редукция)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

Иматиниб

 

300 mg два пъти

400 mg два пъти дневно

400 mg веднъж дневно

 

 

дневно

 

n=281

 

n=283

 

 

n=282

 

(%)

 

(%)

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

На 12-ти месец

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

На 24-ти месец

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

На 36-ти месец

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

На 48-ми месец

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

На 60-ти месец

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

На 72-ри месец

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Фигура 2 Кумулативна честота на молекулярен отговор от ≤0,01% (4-log редукция)

 

 

4

%100

Tasigna 300 mg два пъти дневно (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

отговор

скала)

 

Tasigna 400 mg два пъти дневно (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Иматиниб 400 mg веднъж дневно (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кумулативна честота на молекулярен

(BCR-ABL ≤0,01% по международната

 

 

 

 

 

 

 

 

До 5 години

 

До 6 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 4 години

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 3 години

56%; P < 0,0001

 

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 2 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 1 година

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

15%; P = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Месеци след рандомизацията

 

 

 

 

 

Фигура 3 Кумулативна честота на молекулярен отговор от ≤0,0032% (4,5 log редукция)

 

4.5

 

Tasigna 300 mg два пъти дневно (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

Tasigna 400 mg два пъти дневно (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

Кумулативна честота на молекулярен отговор

(BCR-ABL ≤0,0032% по международната скала)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Иматиниб 400 mg веднъж дневно (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 6 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 5 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 4 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 3 години

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 1 година

До 2 години

32%; P <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

31%

 

 

 

11%; P <0,0001

 

 

 

P = 0,0002

 

33%

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Месеци след рандомизацията

 

 

 

 

Въз основа на оценка по Kaplan-Meier относно продължителността на първия MMR, процентът на пациентите, запазили постигнатия отговор в продължение на 72 месеца е бил 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) в групата на иматиниб 400 mg веднъж дневно.

Пълен цитогенетичен отговор (CCyR) се дефинира като 0% Ph+ метафазни пластинки в костния мозък при изследвани поне 20 метафазни пластинки. Най-голямата честота на CCyR до 12-ия месец (което включва пациентите, постигнали CCyR на или преди 12-ия месец, означавани като отговорили на лечението) е статистически значимо по-висока при нилотитиб 300 mg и 400 mg два пъти дневно в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно, виж

Таблица 7.

Честотата на CCyR до 24 месец (включва пациентите постигнали CCyR на или преди

24-ия месец, означавани като отговорили на лечението) е била статистически по-висока в двете групи на нилотиниб - 300 mg два пъти дневно и 400 mg два пъти дневно, в сравнение с групата на иматиниб 400 mg еднократно дневно.

Таблица 7 Най- голяма честота на пълен цитогенетичен отговор (CCyR)

 

Tasigna

Tasigna

Glivec (иматиниб)

 

(нилотиниб)

(нилотиниб)

400 mg

 

300 mg два пъти

400 mg два пъти

еднократно

 

дневно

дневно

дневно

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

До 12 месец

 

 

 

Отговорили (95% CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Неотговорили

19,9

22,1

35,0

p-стойност от CMH тест за

<0,0001

0,0005

 

честотата на отговор (спрямо

 

 

 

иматиниб 400 mg еднократно

 

 

 

дневно)

 

 

 

До 24 месец

 

 

 

Отговорили (95% CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Неотговорили

13,1

15,3

23,0

p-стойност от CMH тест за

0,0018

0,0160

 

честотата на отговор (спрямо

 

 

 

иматиниб 400 mg еднократно

 

 

 

дневно)

 

 

 

Въз основа на оценка по Kaplan-Meier, процентът на пациентите, запазили отговора в продължение на 72 месеца сред пациентите, постигнали CCyR е бил 99,1% (95% CI: 97,9-100%) в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) в групата на иматиниб 400 mg веднъж дневно.

Като прогресията до фаза на акселерация (ФА) или бластна криза (БК) по време на лечението, се определя времето от датата на рандомизация до първата документирана прогресия на заболяването до фаза на акселерация, бластна криза или смърт, свързана с ХМЛ. В хода на лечението прогресия към фаза на акселерация или бластна криза се наблюдава при общо

17 пациенти: 2-ма пациенти на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 3 пациенти на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 12 пациенти на иматиниб 400 mg еднократно дневно. Изчисленият процент на пациентите, без прогресия на заболяването към фаза на акселерация или бластна криза, изчислен на 72-ри месец, е бил съответно 99,3%, 98,7% и 95,2% (HR=0,1599 и

стратифицирана log-rank p=0,0059 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб веднъж дневно, HR=0,2457 и стратифицирана log-rank p=0,0185 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб веднъж дневно). След втората година на анализа не са съобщени нови случаи на прогресия към ФА/БК.

Включвайки клоналната еволюция като критерий за прогресия, общо 25 пациенти са прогресирали към фаза на акселерация или бластна криза до крайната дата за събиране на данни за анализа (3 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 5 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 17 в групата на иматиниб 400 mg еднократно дневно). Изчисленият процент на пациентите без прогресия към фаза на акселерация или бластна криза, включително клонална еволюция, определен на 72-ри месец е бил съответно 98,7%, 97,9% и 93,2% (HR=0,1626 и стратифицирана log-rank p=0,0009 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб веднъж дневно, HR = 0,2848 и стратифицирана log-rank p=0,0085 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб веднъж дневно).

Общо 55 пациенти са починали по време на лечението или през периода на проследяването след прекъсване на лечението (21 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 11 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 23 в групата на иматиниб 400 mg еднократно дневно). Двадесет и шест (26) от тези 55 смъртни случая са били свързани с ХМЛ (6 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 4 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 16 в групата на иматиниб 400 mg еднократно дневно). Изчисленият процент пациенти, които са били живи на 72-ри месец е бил съответно 91,6%, 95,8% и 91,4% (HR=0,8934 и стратифицирана log-rank p=0,7085 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб, HR=0,4632 и стратифицирана log-rank p=0,0314 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб). Вземайки предвид като събития само случаите на смърт, свързана с ХМЛ, изчисленият процент на обща преживяемост, определена на 72-ри месец е била съответно 97,7%, 98,5% и 93,9% (HR=0,3694 и стратифицирана log-rank p=0,0302 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб, HR=0,2433 и стратифицирана log-rank p=0,0061 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб).

Преустановяване на лечението при пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, които са постигнали траен дълбок молекулярен отговор

В открито проучване с едно рамо, 215 възрастни пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, лекувани с нилотиниб като първа линия в продължение на ≥2 години, постигнали MR4,5 (определен чрез MolecularMD MRDx™ BCR-ABL тест), са включени да продължат лечението с нилотиниб за нови 52 седмици (консолидираща фаза с нилотиниб). 190 от 215-те пациенти (88,4%) влизат във фаза на ремисия без лечение (TFR) след като постигат траен дълбок молекулярен отговор по време на консолидиращата фаза, дефиниран въз основа на следните критерии:

-последните 4 тримесечни оценки (направени на всеки 12 седмици) са поне MR4 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS) и се запазват в продължение на една година;

-последната оценка е MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS);

-не повече от две оценки, попадащи между MR4 и MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL

≤0,01% IS).

Първичната крайна точка е процентът пациенти с MMR на 48-ма седмица след началото на фазата на TFR (като се има предвид всеки пациент, при който се налага подновяване на лечението поради липса на отговор). От 190 пациенти, влезли във фазата на TFR, 98 пациенти

(51,6% [95% CI: 44,2, 58,9]) са с MMR на 48-ма седмица.

При осемдесет и осем пациенти (46,3%) фазата на TFR е преустановена поради загуба на MMR, а при 1 (0,5%), 1 (0,5%) и 3 пациенти (1,6%) съответно поради смърт с неясен произход, решение на лекаря и решение на участника. От 88-те пациенти, 86 пациенти подновяват лечението си с нилотиниб, а 2 пациенти напускат проучването. Осемдесет и пет от

86-те пациенти (98,8%) постигат отново MMR (един пациент напуска проучването по собствено желание) и 76 пациенти (88,4%) постигат отново MR4,5 към момента на датата на заключване на данните.

Изчислената по Kaplan-Meier (KM) медиана на времето за повторно постигане на MMR и MR4,5 при лечение с нилотиниб е съответно 7,9 седмици (95% CI: 5,1, 8,0) и 13,1 седмици (95% CI: 12,3, 15,7). Изчислените по KM проценти на MMR и MR4,5 на 24-та седмица след подновяване на лечението са съответно 98,8 % (95% CI: 94,2, 99,9) и 90,9 % (95% CI: 83,2, 96,0).

Изчислената по KM медиана на преживяемостта без лечение (treatment-free survival - TFS) все още не е достигната (Фигура 4); 99 от 190-те пациенти (52,1%) не са имали събитие, свързано с

TFS.

Фигура 4 Изчислена по Kaplan-Meier преживяемост без лечение след началото на TFR (пълен набор за анализ)

Преживяемост без лечение (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пац

Съб

Цен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цензурирани наблюдения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В риск : Събития

 

 

Време от TFR (седмици)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с Tasigna при педиатрични пациенти на възраст от раждането до 18 години при лечение на положителна за Филаделфийска хромозома хронична миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Пикова концентрация на нилотиниб се достига 3 часа след перорален прием. Абсорбцията на

нилотиниб след перорално приложение е приблизително 30%. Абсолютната бионаличност на нилотиниб не е определяна. При сравнение с перорален разтвор за пиене (pH от 1,2 до 1,3), относителната бионаличност на капсулата нилотиниб е приблизително 50%. При здрави доброволци, когато Tasigna се прилага с храна, Cmax и площта под кривата за серумна концентрация-време (AUC) за нилотиниб са увеличени съответно със 112% и 82%, в сравнение с условията на гладно. Приложението на Tasigna 30 минути или 2 часа след нахранване повишава бионаличността на нилотиниб съответно с 29% и 15% (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).

Абсорбцията на нилотиниб (относителна бионаличност) може да бъде намалена с около 48% и 22%, съответно при пациенти с тотална и парциална гастректомия.

Разпределение Съотношението кръв-плазма за нилотиниб е 0,71. Свързването с плазмените протеини е

приблизително 98%, отчетено въз основа на експерименти in vitro.

Биотрансформация Главните метаболитни пътища установени при здрави лица са окисление и хидроксилиране.

Нилотиниб е основното, циркулиращо в серума, съединение. Нито един от метаболитите не допринася значимо за фармакологичната активност на нилотиниб. Нилотиниб се метаболизира главно от CYP3A4, с възможно минимално участие на CYP2C8.

Елиминиране След еднократна доза радиомаркиран нилотиниб при здрави лица, повече от 90% от дозата е

била елиминирана в рамките на 7 дни, главно във фецеса (94% от дозата). Непромененият нилотиниб съставлява 69% от дозата.

Привидният елиминационен полуживот, оценен фармакокинетично при многократно прилагане веднъж дневно е приблизително 17 часа. Разликата във фармакокинетиката на нилотиниб между отделните пациенти е умерена до голяма.

Линейност/нелинейност Експозицията на нилотиниб в стационарно състояние е дозозависима, с по-малки от дозо-

пропорционалните увеличения при системна експозиция в дозови нива по-високи от 400 mg приложени като еднократна дневна доза. Дневната системна експозиция на нилотиниб при 400 mg приложени два пъти дневно в стационарно състояние е с 35% по-висока от тази при 800 mg приложени веднъж дневно. Системната експозиция (AUC) на нилотиниб в стационарно състояние при доза от 400 mg два пъти дневно е 13,4% по-висока от тази при доза 300 mg два пъти дневно. Средните най-ниски и пикови концентрации за период от 12 месеца са били приблизително с 15,7% и 14,8% по-високи при прилагане на 400 mg два пъти дневно спрямо 300 mg два пъти дневно. Практически няма повишаване на експозицията на нилотиниб при увеличение на дозата от 400 mg двукратно дневно до 600 mg двукратно дневно.

Постига се стационарно състояние по същество до 8-ия ден. Увеличението на серумната експозиция на нилотиниб между първата доза и стационарното състояние е било приблизително двукратно при приложение веднъж дневно и 3,8 пъти при приложение два пъти дневно.

Проучвания за бионаличност/биоеквивалентност

Доказана е биоеквивалентност при еднократен прием на 400 mg нилотиниб под формата на 2 твърди капсули от 200 mg, при които съдържанието на всяка твърда капсула е било разтворено в една чаена лъжичка ябълково пюре и еднократен прием на 2 интактни твърди капсули от 200 mg.

5.3Предклинични данни за безопасност

Нилотиниб е изследван във фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, репродуктивна токсичност, фототоксичност и карциногенност (плъхове и мишки).

Нилотиниб няма ефект върху ЦНС или дихателната функция. In vitro проучвания за безопасност по отношение на сърцето дават предклиничен сигнал за удължаване на QT интервала, въз основа на предизвикани от нилотиниб блокиране на hERG зарядите и удължаване продължителността на акционния потенциал в изолирани сърца от зайци. Не са наблюдавани ефекти при измерване на ЕКГ при кучета и маймуни лекувани до 39 седмици или при специални телеметрични проучвания при кучета.

Проучванията за токсичност при многократно прилагане при кучета, с продължителност до 4 седмици, и при маймуни cynomolgus, с продължителност до 9 месеца, показват, че черният дроб е първичният прицелен орган за токсичност на нилотиниб. Промените включват повишена активност на аланин аминотрансфразата и алкалната фосфатаза, и хистопатологични находки (главно хиперплазия/хипертрофия на синусоидални клетки или клетки на Купфер, хиперплазия на жлъчния канал и перипортална фиброза). Като цяло биохимичните промени са били напълно обратими след четири седмичен период на възстановяване, а хистологичните промени са показали частична обратимост. Експозицията на най-ниските дозови нива, при които се наблюдават ефекти върху черния дроб, е била по-ниска от експозицията при хора при доза 800 mg/дневно. При мишки и плъхове третирани за период до 26 седмици са наблюдавани само незначителни промени в черния дроб. При плъхове, кучета и маймуни е наблюдавано главно обратимо повишаване на стойностите на холестерола.

Проучвания за генотоксичност при бактериални in vitro системи и при in vitro и in vivo системи при бозайници, със и без метаболитно активиране, не показват данни за мутагенен потенциал на нилотиниб.

При 2-годишно проучване за карциногенност при плъхове, главният таргетен орган за не- неопластични лезии е била матката (дилатация, съдова ектазия, хиперплазия на ендотелните клетки, възпаление и/или епителна хиперплазия). Няма данни за карциногенност при прилагане на нилотиниб в дози от 5, 15 и 40 mg/kg/ден. При най-високите дозови нива експозицията (според AUC) е съответствала приблизително на 2х до 3х човешката дневна експозиция в стационарно състояние (според AUC) на нилотиниб при доза 800 mg/ден.

В 26-седмичното проучване за карциногенност при Tg.rasH2 мишки, в което нилотиниб е прилаган при дози 30, 100 и 300 mg/kg/ден, се установяват кожни папиломи/карциноми при доза 300 mg/kg, съответстваща приблизително на 30 до 40 пъти (въз основа на AUC) експозицията при хора при максимална одобрена доза от 800 mg/ден (приложени като 400 mg два пъти дневно). Нивото, при което не се наблюдават нежелани реакции (No-Observed-Effect- Level) за кожните неопластични лезии е 100 mg/kg/ден, съответстващо приблизително на 10 до 20 пъти експозицията при хора при максимална одобрена доза от 800 mg/ден (приложени като 400 mg два пъти дневно). Главните прицелни органи за не-неопластични лезии са кожата (епидермална хиперплазия), растящите зъби (дегенерация/атрофия на емайла на горните резци и възпаление на венците/одонтогенния епител на резците) и тимуса (повишена честота и/или тежест на понижение на броя на лимфоцитите).

Нилотиниб не индуцира тератогенност, но показва ембрио- и фетотоксичност в дози, които показват също и токсичност при майката. Увеличена постимплантационна загуба е наблюдавана както при проучване за фертилитет, което включва третиране и на мъжки, и на женски екземпляри, така и при проучване за ембриотоксичност, което включва третиране на женски екземпляри. При проучвания за ембриотоксичност се наблюдават ембрионална смъртност и фетални ефекти (главно понижено тегло на плода, преждевременно срастване на

лицевите кости (срастване на максила/зигоматикус), висцерални и скелетни вариации) при плъхове, и увеличена резорбция на фетусите и скелетни вариации при зайци. В проучване на пре- и постнаталното развитие при плъхове, майчината експозиция на нилотиниб е довела до намаляване на теглото на малките, свързано с промени в показателите за физическо развитие, както и с понижаване на показателите за размножаване и фертилитет при поколението. Експозицията на нилотиниб при женски екземпляри, при нива, при които не се наблюдават нежелани реакции, обикновено е по-малка или равна на тази при хора при доза 800 mg/дневно.

В проучване по отношение на ювенилно развитие, нилотиниб е прилаган чрез орална сонда при млади плъхове от първата седмица след раждането до превръщането им в млади зрели индивиди (70 ден след раждането) в дози от 2, 6 и 20 mg/kg/ден. Освен стандартните показатели, в проучването са оценени и показателите за развитие, както и ефектите върху ЦНС, чифтосването и фертилитета. Въз основа на редукцията на теглото и при двата пола и забавянето в отделянето на препуциума при мъжките (което може да е свързано с редукцията на теглото) е преценено, че при млади плъхове нивото, при които не се наблюдават нежелани реакции (No-Observed-Effect-Level) е 6 mg/kg/ден. Младите животни нямат по-голяма чувствителност към нилотиниб, в сравнение с възрастните. Освен това, профилът на токсичност при младите плъхове е бил подобен на този при възрастните.

Не е наблюдаван ефект върху броя/подвижността на сперматозоидите или върху фертилитета при мъжки и женски плъхове до най-високата изследвана доза, която е приблизително 5 пъти препоръчваната доза при хора.

Доказано е, че нилотиниб абсорбира светлината от UV-B и UV-A спектъра, разпределя се в кожата и показва фототоксичен потенциал in vitro, но не са наблюдавани ефекти in vivo. По тази причина се счита, че рискът нилотиниб на предизвика фотосенсибилизиране при пациентите е много нисък.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Съдържание на твърдата капсула Лактоза монохидрат Кросповидон Полоксамер 188

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Обвивка на твърдата капсула Желатин

Титанов диоксид (E171) Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172)

Печатно мастило Шеллак

Черен железен оксид (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PVDC/Alu блистери.

Tasigna сe предлага в следните опаковки:

Единични опаковки съдържащи 28 твърди капсули (7-дневни блистери, всеки от които съдържащ по 4 твърди капсули) или 40 твърди капсули (5 блистери, всеки от които съдържащ по 8 твърди капсули).

Групови опаковки съдържащи 112 (4 опаковки по 28) твърди капсули, 120 (3 опаковки по 40) твърди капсули или 392 (14 опаковки по 28) твърди капсули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 19 ноември 2007 г. Дата на последно подновяване: 19 ноември 2012 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tasigna 200 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една твърда капсула съдържа 200 mg нилотиниб (nilotinib) (като хидрохлорид монохидрат).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Една твърда капсула съдържа 156,11 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула

Бял до жълтеникав прах в светложълти непрозрачни твърди желатинови капсули, размер 0 с червен надлъжен надпис “NVR/TKI”.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Tasigna е показана за лечение на възрастни пациенти с:

новодиагностицирана, положителна за Филаделфийска хромозома хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) в хронична фаза,

хронична фаза и фаза на акселерация на ХМЛ, положителна за Филаделфийска хромозома, при пациенти, които са резистентни или не понасят добре предхождаща терапия, включваща иматиниб. Няма данни за ефикасност при пациенти с ХМЛ в бластна криза.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне от лекар с опит в диагностиката и лечението на пациенти с ХМЛ.

Дозировка

Препоръчваната доза на Tasigna е:

300 mg два пъти дневно при новодиагностицирани пациенти с ХМЛ в хронична фаза,

400 mg два пъти дневно при пациенти в хронична фаза или във фаза на акселерация на ХМЛ, които са резистентни или не понасят добре предхождащата терапия.

Лечението трябва да продължи, докато пациентът има полза от него.

За доза от 300 mg два пъти дневно има налични твърди капсули от 150 mg.

В случай, че се пропусне една доза, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да се приеме обичайната следваща доза, както е предписано.

Пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ в хронична фаза, които са лекувани с Tasigna като терапия от първа линия и които са постигнали траен дълбок молекулярен отговор (МR4,5)

Преустановяване на лечението може да се обмисли при подходащи пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+) ХМЛ в хронична фаза, които са лекувани с Tasigna 300 mg два пъти дневно в продължение на минимум 3 години, ако постигнатият дълбок молекулярен отговор е бил устойчив в продължение на минимум една година непосредствено преди преустановяване на лечението. Преустановяването на лечението с Tasigna трябва да се осъществи от лекар с опит в лечението на пациенти с ХМЛ (вж. точки 4.4 и 5.1).

Подходящите пациенти, които преустановят лечението с Tasigna, трябва да имат изследвани нива на BCR-ABL транскрипти и пълна кръвна картина с диференциално броене всеки месец в продължение на една година, след това на всеки 6 седмици през втората година и на всеки

12 седмици след това. Необходимо е да се извършва проследяване на нивата на BCR-ABL транскриптите с количествен диагностичен тест, валидиран да измерва нивата на молекулярния отговор по международна скала (International Scale -IS) с чувствителност поне MR4,5 (BCR-

ABL/ABL ≤0,0032% IS).

При пациентите, които загубят MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS), но не и MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) по време на фазата без лечение, нивата на BCR-ABL транскриптите трябва да се проследяват на всеки 2 седмици, докато нивата на BCR-ABL се върнат обратно в интервала между MR4 и MR4,5. Пациентите, които поддържат нива на BCR- ABL между MMR и MR4 в продължение на минимум 4 последователни измервания, могат да се върнат към оригиналната схема за проследяване.

Пациентите, които изгубят постигнатия MMR, трябва да подновят лечението си в рамките на 4 седмици от момента, в който стане ясно, че е настъпила загуба на ремисията. Лечението с Tasigna трябва да се поднови с доза 300 mg два пъти дневно или с намалена доза от 400 mg веднъж дневно, ако при пациента е имало понижаване на дозата преди преустановяване на лечението. При пациентите, които подновят лечението с Tasigna, трябва да се проследяват нивата на BCR-ABL транскрипти всеки месец докато не се установи отново MMR и на всеки 12 седмици след това (вж. точка 4.4).

Пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ в хронична фаза, постигнали траен дълбок молекулярен отговор (МR4,5) с Tasigna след предшестващо лечение с иматиниб

Преустановяване на лечението може да се обмисли при избрани пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+) ХМЛ в хронична фаза, които са лекувани с Tasigna в продължение на минимум 3 години, ако постигнатият дълбок молекулярен отговор е бил устойчив в продължение на минимум една година, непосредствено преди преустановяване на лечението. Преустановяването на лечението с Tasigna трябва да се осъществи от лекар с опит в лечението на пациенти с ХМЛ (вж. точки 4.4 и 5.1).

При подходящите пациенти, които преустановят лечението с Tasigna, трябва да се изследват нивата на BCR-ABL транскрипти и пълна кръвна картина с диференциално броене всеки месец в продължение на една година, след това на всеки 6 седмици през втората година и на всеки 12 седмици след това. Необходимо е да се извършва проследяване на нивата на BCR-ABL

транскриптите с количествен диагностичен тест, валидиран да измерва нивата на молекулярния отговор по международна скала (International Scale -IS) с чувствителност поне MR4,5 (BCR-

ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Пациентите с потвърдена загуба на MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) по време на фазата без лечение (две последователни измервания в интервал от поне 4 седмици, показващи загуба на MR4) или загуба на голям молекулярен отговор (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) трябва да подновят лечението си в рамките на 4 седмици от момента, в който се разбере, че е настъпила загуба на ремисията. Лечението с Tasigna трябва да се поднови с доза 300 mg или 400 mg два пъти дневно. При пациентите, които подновят лечението с Tasigna, трябва да се проследяват нивата на BCR-ABL транскрипти всеки месец докато не се установи отново предишния голям молекулярен отговор или MR4 и на всеки 12 седмици след това (вж. точка 4.4).

Коригиране или модифициране на дозата

Може да е необходимо лечението с Tasigna временно да се преустанови и/или дозата да се намали поради хематологична токсичност (неутропения, тромбоцитопения), която не е свързана с подлежащата левкемия (вж. Таблица 1).

Таблица 1 Коригиране на дозата при неутропения и тромбоцитопения

Новодиагностицирана

АБН* <1,0 x 109/l и/или

1.

Лечението с Tasigna трябва да се

ХМЛ в хронична фаза

тромбоцитен брой <50 x 109/l

 

преустанови и да се проследи кръвната

при 300 mg два пъти

 

 

картина.

дневно

 

2.

Лечението трябва да се възобнови в

и

 

 

рамките на 2 седмици при предходната

ХМЛ в хронична фаза

 

 

доза, ако АБН >1,0 x 109/l и/или

при пациенти,

 

 

тромбоцити >50 x 109/l.

резистентни или с

 

3.

В случай, че броят на кръвните клетки

непоносимост към

 

 

продължава да е нисък, може да е

иматиниб при 400 mg

 

 

необходимо намаляване на дозата на

два пъти дневно

 

 

400 mg един път дневно.

ХМЛ във фаза на

АБН* <0,5 x 109/l и/или

1.

Лечението с Tasigna трябва да се

акселерация при

тромбоцитен брой <10 x 109/l

 

преустанови и да се проследи кръвната

пациенти, резистентни

 

 

картина.

или с непоносимост

 

2.

Лечението трябва да се възобнови след

към иматиниб при

 

 

2 седмици при предходната доза, ако

400 mg два пъти

 

 

АБН >1,0 x 109/l и/или тромбоцити

дневно

 

 

>20 x 109/l.

 

 

3.

В случай, че броя на кръвните клетки

 

 

 

продължава да е нисък, може да е

 

 

 

необходимо намаляване на дозата на

 

 

 

400 mg един път дневно.

*АБН = абсолютен брой неутрофили

 

 

При настъпване на клинично значима умерена или тежка нехематологична токсичност, приложението трябва да се преустанови и може да се възобнови в доза от 400 mg един път дневно след отзвучаване на токсичните явления. Ако е подходящо от клинична гледна точка, трябва да се обмисли повторно увеличаване на дозата до начална доза от 300 mg два пъти дневно при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза или до 400 mg два пъти дневно при пациенти с ХМЛ в хронична фаза или във фаза на акселерация, резистентни или с непоносимост към иматиниб.

Покачване на серумната липаза: При покачване на серумната липаза степен 3-4 дозите трябва да се намалят до 400 mg един път дневно или приемът да се преустанови. Стойностите на серумната липаза трябва да се изследват всеки месец или при наличие на клинични показания (вж. точка 4.4).

Повишен билирубин и чернодробни трансаминази: При покачване на билирубина и на чернодробните трансаминази степен 3-4, дозите трябва да се намалят до 400 mg един път дневно или приемът да се преустанови. Стойностите на билирубина и чернодробните трансаминази трябва да се изследват всеки месец или при наличие на клинични показания.

Специални популации Старческа възраст

Приблизително 12% от участниците във Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза и приблизително 30% от участниците във Фаза II проучване при пациенти с ХМЛ в хронична фаза или във фаза на акселерация, резистентни или с непоносимост към иматиниб, са били на/над 65-годишна възраст. Не се установяват съществени различия по отношение на безопасността и ефикасността при пациенти на възраст ≥65 години в сравнение с пациенти на възраст от 18 до 65 години.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани клинични проучвания при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Тъй като нилотиниб и неговите метаболити не се екскретират през бъбреците, при пациентите с бъбречно увреждане не се очаква намаляване на тоталния телесен клирънс.

Чернодробно увреждане

Увреждането на черния дроб повлиява умерено фармакокинетиката на нилотиниб. Не се смята за необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Независимо от това, пациентите с чернодробно увреждане трябва да бъдат лекувани с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Сърдечни нарушения

От клиничните проучвания са изключвани пациентите с неконтролирани или значими сърдечни заболявания (напр. скоро прекаран инфаркт на миокарда, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна ангина или клинично значима брадикардия). Необходимо е повишено внимание при пациенти със съответните сърдечни заболявания (вж. точка 4.4)

Съобщава се за повишаване на нивото на общия серумен холестерол при лечение с Tasigna (вж. точка 4.4). Необходимо е да се определи липидния профил преди започване на лечението с Tasigna, след което да се оцени на 3-ия и 6-ия месец след започване на терапията и поне веднъж годишно при продължителна терапия.

Съобщава се за повишаване на нивото на кръвната захар при лечение с Tasigna (вж. точка 4.4). Оценка на нивото на кръвната захар трябва да се направи преди започване на лечението с Tasigna и да се проследи по време на лечението.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Tasigna при деца от раждането до 18 години все още не са установени (вж. точка 5.1). Следователно употребата при педиатрични пациенти не се препоръчва, поради липсата на данни относно безопасността и ефикасността.

Начин на приложение

Tasigna трябва да се приема два пъти дневно през интервал от приблизително 12 часа и не трябва да се приема с храна. Твърдите капсули трябва да се поглъщат цели с вода. Не трябва да се приема храна 2 часа преди приема на дозата и поне един час след това.

При пациенти, които не могат да преглътнат твърдите капсули, съдържанието на всяка твърда капсула може да се разтвори в една чаена лъжичка ябълково пюре и да се приеме незабавно. Не трябва да се използва повече от една чаена лъжичка ябълково пюре или друг вид храна освен ябълково пюре (вж. 4.4 и 5.2).

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Миелосупресия

Лечението с Tasigna се свързва (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria степен 3-4) с

тромбоцитопения, неутропения и анемия. Изявата е по-честа при пациенти с ХМЛ, резистентни или с непоносимост към иматиниб и особено при пациенти с ХМЛ във фаза на акселерация. Изследване на пълна кръвна картина трябва да се провежда на всеки две седмици през първите 2 месеца, а след това всеки месец или при клинични показания. Миелосупресията като цяло е била обратима и обикновено е била овладявана с временно преустановяване на лечението с Tasigna или намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Удължаване на QT интервала

Доказано е, че Tasigna удължава по зависим от концентрацията начин сърдечната камерна реполяризация, определена чрез QT интервала на ЕКГ с повърхностни отвеждания.

Във Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза, приемащи 300 mg нилотиниб два пъти дневно, промяната в средния, осреднен по време QTcF интервал в стационарно състояние спрямо изходния е 6 msec. Няма пациенти с QTcF >480 msec. Не са наблюдавани епизоди на “torsade de pointes”.

Във Фаза II проучване при пациенти с ХМЛ в хронична фаза и във фаза на акселерация, приемащи 400 mg нилотиниб два пъти дневно, резистентни или с непоносимост към иматиниб, промяната в средния, осреднен по време QTcF интервал спрямо изходния в стационарно състояние е съответно 5 и 8 msec. QTcF >500 msec се наблюдава при <1% от тези пациенти. В клинични проучвания не са наблюдавани епизоди на torsade de pointes.

При проучване със здрави доброволци с експозиция, която е сравнима с експозициите наблюдавани при пациенти, осреднената по време, средна, плацебо-извадена промяна в QTcF, спрямо изходната стойност е 7 msec (CI ± 4 msec). Никой от изследваните няма QTcF

>450 msec. В допълнение, в хода на провеждане на проучването не са наблюдавани клинично значими аритмии. В частност, не са наблюдавани епизоди на torsade de pointes (преходни или продължителни).

Значимо удължаване на QT интервала може да настъпи, когато нилотиниб се приема неправилно със силни инхибитори на CYP3A4 и/или лекарствени продукти с известен потенциал да удължават QT, и/или с храна (вж. точка 4.5). Наличието на хипокалиемия и хипомагнезиемия може допълнително да засили този ефект. Удължаването на QT интервала може да изложи пациентите на риск от фатален изход.

Tasigna трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат или които са със значителен риск от развитие на удължаване на QTc, като такива:

-с вроден удължен QT интервал

-с неконтролирани или значими сърдечни заболявания като скоро прекаран инфаркт на миокарда, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна ангина или клинично значима брадикардия.

-приемащи антиаритмични лекарства или други вещества, които водят до удължаване на

QT.

Препоръчва се строго проследяване на ефекта върху QTc интервала и регистриране на изходно ЕКГ, преди започване на лечението с Tasigna и при наличие на клинични показания. Хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да бъдат коригирани преди приложението на Tasigna и да се проследяват периодично след това.

Внезапна смърт Има съобщения за нечести случаи (0,1 до 1%) на внезапна смърт при пациенти с ХМЛ в

хронична фаза или във фаза на акселерация, резистентни или с непоносимост към иматиниб, с предшестваща анамнеза за сърдечно заболяване или значими рискови фактори за развитие на сърдечно заболяване. Към основното злокачествено заболяване често пъти са налице и придружаващи заболявания, както и други съпътстващи лекарствени продукти. Нарушенията в камерната реполяризация също могат да бъдат допринасящ фактор. По време на Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза не са съобщавани случаи на внезапна сърдечна смърт.

Задръжка на течности и оток

По време на Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ са наблюдавани нечести случаи (0,1 до 1%) на тежка форма на задръжка на течности като плеврален излив, белодробен оток и перикарден излив. Подобни събития са наблюдавани и при постмаркетинговите съобщения. Неочакваното, бързо наддаване на тегло трябва да бъде внимателно изследвано. Ако се появят признаци на тежка задръжка на течности по време на лечението с нилотиниб, етиологията трябва да се изясни и при пациентите да се проведе съответното лечение (вж. точка 4.2 за указания за повлияване на нехематологична токсичност).

Сърдечно-съдови събития

Случаи на сърдечно-съдови събития са съобщавани в хода на рандомизирано Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ и са били наблюдавани при постмаркетинговите съобщения. В клиничното изпитване, при средна продължителност на терапията от 60,5 месеца, сърдечно-съдовите събития от Степен 3-4 включват периферна артериална оклузивна болест (1,4% и 1,1%, съответно при 300 mg и 400 mg нилотиниб два пъти дневно), исхемична болест на сърцето (2,2% и 6,1%, съответно при 300 mg и 400 mg нилотиниб два пъти дневно) и исхемични мозъчно-съдови събития (1,1% и 2,2%, съответно при 300 mg и 400 mg нилотиниб два пъти дневно). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако внезапно почувстват признаци или симптоми на сърдечно- съдови събития. Сърдечно-съдовият статус на пациентите трябва да бъде оценен, а сърдечно- съдовите рискови фактори да бъдат проследени и активно да се опитва, да бъдат отстранени по време на лечението с Tasigna, съгласно стандартните ръководства. Трябва да се предпише съответната терапия за повлияване на сърдечно-съдовите рискови фактори (вж. точка 4.2 за указания за повлияване на нехематологична токсичност).

Реактивация на хепатит В Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този

вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход.

Преди да започнат лечение с Tasigna, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция. Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на лечение, трябва бъдат консултарани със специалисти в лечението на хепатит В. Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с Tasigna, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж. точка 4.8).

Специално проследяване на пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, които са постигнали траен дълбок молекулярен отговор

Възможност за преустановяване на лечението

Избрани пациенти, при които е потвърдено, че експресират характерните BCR-ABL транскрипти, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2, могат да се имат предвид за преустановяване на лечението. Пациентите трябва да имат характерните BCR-ABL транскрипти, за да е възможно количествено определяне на BCR-ABL, оценка на дълбочината на молекулярния отговор и определяне на възможна загуба на молекулярна ремисия след преустановяване на лечението с

Tasigna.

Проследяване на пациенти, които са преустановили лечението

Необходимо е да се извършва често проследяване на нивата на BCR-ABL транскриптите при пациентите, избрани да преустановят лечението, чрез количествен диагностичен тест, валидиран да измерва нивата на молекулярния отговор с чувствителност поне MR4,5 (MR4,5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Нивата на BCR-ABL транскриптите трябва да бъдат определяни преди и по време на преустановяване на лечението (вж. точки 4.2 и 5.1).

Загубата на голям молекулярен отговор (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) или потвърдената загуба на MR4 (две последователни измервания в интервал от поне 4 седмици, показващи загуба на MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) ще доведат до подновяване на лечението в рамките на 4 седмици от момента, в който се разбере, че е настъпила загуба на ремисията. По време на фазата без лечение може да настъпи рецидив на молекулярно ниво, като липсват данни за дългосрочния резултат. Поради тази причина е особено важно често да се проследяват нивата на BCR-ABL транскриптите и пълната кръвна картина с диференциално броене, за да се установи възможната загуба на ремисия (вж. точка 4.2). Пациентите, които не успяват да постигнат MMR след три месеца подновено лечение, трябва да бъдат отново изследвани за мутация в домейна на BCR-ABL киназата.

Лабораторни изследвания и проследяване

Липиди в кръвта

Във Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ, 1,1% от пациентите, лекувани с нилотиниб 400 mg два пъти дневно показват повишение на общия холестерол от степен 3-4; в групата, приемаща нилотиниб 300 mg два пъти дневно не се наблюдава повишение на холестерола от степен 3-4 (вж. точка 4.8). Препоръчва се, да се определи липидния профил, преди започване на лечението с Tasigna, след което да се направи оценка на 3-ия и 6-ия месец, след започване на терапията и да се проследява поне веднъж годишно при продължителна терапия (вж. точка 4.2). Ако е необходимо прилагането на HMG-CoA редуктазен инхибитор (липидопонижаващо средство), моля прегледайте точка 4.5, преди да започнете лечението, тъй като определени HMG-CoA редуктазни инхибитори се метаболизират също от CYP3A4 ензимната система.

Кръвна захар

Във фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ, 6,9% и 7,2% от пациентите, лекувани съответно с нилотиниб 400 mg и нилотиниб 300 mg два пъти дневно, показват повишение на кръвната захар от степен 3-4. Препоръчва се нивата на кръвната захар да бъдат оценени преди започване на лечението с Tasigna и проследени по време на лечението, в зависимост от клиничните показания (вж. точка 4.2). Ако резултатите от тестовете дават основания за провеждането на терапия, лекарите трябва да следват локалните стандартни практики и ръководства за лечение.

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Трябва да се избягва приложението на Tasigna с лекарства, които са мощни инхибитори на CYP3A4 (включващи, но не ограничени до кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир). В случай че лечението с някое от тези лекарствени средства е наложително, се препоръчва, ако е възможно терапията с Tasigna да бъде преустановена (вж. точка 4.5). При положение, че не е възможно временно да се преустанови лечението, е необходимо стриктно проследяване на пациента за удължаване на QT интервала

(вж. точки 4.2, 4.5 и 5.2).

Едновременната употреба на Tasigna с лекарствени средства, които са мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) има вероятност да намали експозицията на нилотиниб в клинично значима степен. Ето защо, при пациенти получаващи Tasigna, за съпътстващо лечение трябва да се подберат алтернативни лекарствени продукти с по-слаб потенциал за индукция на CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Ефект на храната

Бионаличността на нилотиниб се увеличава от храната. Tasigna не трябва да се приема с храна (вж. точки 4.2 и 4.5) и трябва да се приема 2 часа след хранене. Не трябва да се приема храна поне един час след приетата доза. Сокът от грейпфрут и други храни, за които се знае, че инхибират CYP3A4 трябва да се избягват. При пациенти, които не могат да преглътнат твърдите капсули, съдържанието на всяка твърда капсула може да се разтвори в една чаена лъжичка ябълково пюре и да се приеме незабавно. Не трябва да се използва повече от една чаена лъжичка ябълково пюре или друг вид храна освен ябълково пюре (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане Увреждането на черния дроб повлиява умерено фармакокинетиката на нилотиниб.

Прилагането на еднократна доза от 200 mg нилотиниб води до повишаване на AUC с 35%, 35% и 19%, съответно при индивиди с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане, спрямо контролна група индивиди с нормална чернодробна функция. Предвидената Cmax на нилотиниб в стационарно състояние показва повишение съответно с 29%, 18% и 22%. От клиничните проучвания са изключвани пациенти с аланин аминотрансаминаза (ALT) и/или аспартат аминотрансаминаза (AST) >2,5 (или >5, ако е свързано със заболяване) пъти над горната граница на нормата и/или общ билирубин >1,5 пъти над горната граница на нормата. Метаболизмът на нилотиниб е основно чернодробен. Следователно, при пациентите с чернодробно увреждане може да има повишена експозиция на нилотиниб и трябва да бъдат лекувани с повишено внимание (вж. точка 4.2).

Серумна липаза Наблюдавано е покачване на стойностите на серумната липаза. Препоръчва се повишено

внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит. В случай че, повишаването на серумната липаза е съпроводено от коремни симптоми, приемът на Tasigna трябва да се преустанови и да се предприемат необходимите диагностични мерки за изключване на панкреатит.

Тотална гастректомия Бионаличността на нилотиниб може да бъде намалена при пациенти с тотална гастректомия

(вж. точка 5.2). Трябва да се има предвид по-често клинично проследяване на такива пациенти.

Тумор-лизис синдром Поради възможността за възникване на тумор-лизис синдром (ТЛС) се препоръчва коригиране

на клинично значимата дехидратация и високите нива на пикочна киселина преди започване на лечението с Tasigna (вж. точка 4.8).

Лактоза

Твърдите капсули Tasigna съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Tasigna може да се прилага в комбинация с хематопоетични растежни фактори като еритропоетин или гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF), ако има клинични показания. Може да се прилага и с хидроксиурея или анагрелид, при клинични показания.

Нилотиниб основно се метаболизира в черния дроб и също така е субстрат на ефлуксната помпа за редица лекарства, P-гликопротеин (P-gp). Ето защо, абсорбцията и последващото елиминиране на системно абсорбирания нилотиниб могат да се повлияят от вещества, които повлияват CYP3A4 и/или P-gp.

Вещества, които могат да повишат серумните концентрации на нилотиниб Едновременното прилагане на нилотиниб и иматиниб (субстрат и модератор на P-gp и CYP3A4) има слаб инхибиторен ефект върху CYP3A4 и/или P-gp. AUC на иматиниб се е

повишила с 18% до 39%, а AUC на нилотиниб се е повишила с 18% до 40%. Малко вероятно е описаните промени да имат някакво клинично значение.

При здрави лица експозицията на нилотиниб се увеличава 3-пъти, когато се прилага едновременно с мощния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол. Ето защо, съпътстващото лечение с мощни инхибитори на CYP3A4, включващи кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Повишена експозиция на нилотиниб може също да се очаква и при умерени инхибитори на CYP3A4. Трябва да се обмисли съпътстващо приложение с алтернативни лекарствени продукти, които нямат или имат минимално инхибиращо действие върху CYP3A4.

Вещества, които могат да понижат серумната концентрация на нилотиниб

Рифампицин, мощен индуктор на CYP3A4, понижава Cmax на нилотиниб с 64% и води до намаляване на AUC на нилотиниб с 80%. Рифампицин и нилотиниб не трябва да се прилагат едновременно.

Едновременното приложение на други лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) също така има вероятност да понижи експозицията на нилотиниб в клинично значима степен. При пациенти, при които е показана употребата на индуктори на CYP3A4, е необходимо да се изберат алтернативни средства с по-малък потенциал за ензимна индукция.

Разтворимостта на нилотиниб зависи от pH и е по-ниска при по-високо рН. При здрави доброволци, приемащи есомепразол 40 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни, се наблюдава значимо повишаване на стомашното рН, докато абсорбцията на нилотиниб е само умерено понижена (27% понижение на Cmax и 34% понижение на AUC0-∞). Нилотиниб може да се използва едновременно с есомепразол или други инхибитори на протонната помпа при нужда.

В проучване при здрави доброволци не е наблюдавана значима промяна във фармакокинетиката на нилотиниб, когато единична доза Tasigna от 400 mg е приложена 10 часа след и 2 часа преди фамотидин. Следователно, когато е необходима едновременна употреба с H2 блокери, те могат да се прилагат приблизително 10 часа преди и приблизително 2 часа след приема на Tasigna.

В същото проучване, прилагането на антиациди (алуминиев хидроксид/магнезиев хидроксид/симетикон) 2 часа преди или след единична доза Tasigna от 400 mg, също не повлиява фармакокинетиката на нилотиниб. Следователно, ако е необходимо, антиацидите могат да бъдат прилагани приблизително 2 часа преди или приблизително 2 часа след приема на Tasigna.

Вещества, чиято системна концентрация може да бъде променена от нилотиниб

In vitro нилотиниб е относително силен инхибитор на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1, с най-ниска стойност на Ki за CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

В проучване за лекарствени взаимодействия прилагането на еднократна доза нилотиниб 800 mg при здрави доброволци, приемащи варфарин 25 mg, който е чувствителен субстрат на CYP2C9, не води до някакви промени във фармакокинетичните показатели на варфарин или във фармакодинамиката на варфарин, измерена чрез протромбиновото време (РТ) или международното нормализирано съотношение (INR). Липсват данни относно ефектите в стационарно състояние. Проучването дава основание да се смята, че при дози на варфарин до 25 mg е малко вероятно да има значими лекарствени взаимодействия между варфарин и нилотиниб. Поради липсата на данни относно ефектите в стационарно състояние се препоръчва контролиране на фармакодинамичните показатели на варфарин (INR или РТ) след започване на лечение с нилотиниб (поне през първите 2 седмици).

При пациенти с ХМЛ, нилотиниб, приложен в доза от 400 mg два пъти дневно в продължение на 12 дни, повишава системната експозиция (AUC and Cmax) на приетия перорално мидазолам (субстрат на CYP3A4) съответно с 2,6 пъти и 2,0 пъти. Нилотиниб е умерен инхибитор на CYP3A4. В резултат на това, системната експозиция и на други лекарства, които се метаболизират предимно от CYP3A4 (напр. определени HMG CoA редуктазни инхибитори) може да бъде повишена, когато се прилагат едновременно с нилотиниб. Може да се наложи съответно мониториране и коригиране на дозата при лекарства, които са субстрати на CYP3A4 и имат тесен терапевтичен индекс (включително, но не само алфентанил, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, сиролимус и такролимус), когато се прилагат едновременно с нилотиниб.

Антиаритмични лекарствени продукти и други вещества, които могат да удължат QT интервала Нилотиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат или при които може да настъпи удължаване на QT интервала, в това число пациенти, които приемат антиаритмични лекарствени продукти като амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или други лекарствени продукти, които могат да доведат до удължаване QT интервала като хлорохин, халофантрин, кларитромицин, халоперидол, метадон и моксифлоксацин (вж. точка 4.4).

Взаимодействия с храни

Абсорбцията и бионаличността на Tasigna се увеличават, когато се приема с храна, което води до по-висока серумна концентрация (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2). Сокът от грейпфрут и другите храни, за които се знае, че инхибират CYP3A4 трябва да се избягват.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на

лечението с Tasigna и в продължение на две седмици след приключване на лечението.

Бременност Липсват или има ограничени данни от употребата на нилотиниб при бременни жени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Tasigna не трябва да се използва при бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с нилотиниб. В случай на употреба по време на бременността, бременната жена трябва да бъде информирана за възможните рискове за плода.

Ако жена, която се лекува с нилотиниб планира бременност, при нея може да се обмисли преустановяване на лечението, въз основа на критериите за допустимост за преустановяване на лечението, описани в точки 4.2 и 4.4. Данните за наличие на бременност при пациенти докато са в ремисия без лечение (treatment-free remission - TFR) са ограничени. Ако се планува бременност по време на фазата на TFR, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната необходимост от подновяване на лечението с Tasigna по време на бременността

(вж. точки 4.2 и 4.4).

Кърмене Не е известно дали нилотиниб се екскретира в кърмата. Наличните токсикологични данни при

животни показват екскреция на нилотиниб в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Tasigna не трябва да се прилага в периода на кърмене.

Фертилитет Проучванията при животни не показват влияние върху фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите, които имат замаяност, умора, зрителни нарушения или други нежелани реакции с възможно влияние върху способността за шофиране или безопасна работа с машини, трябва да се въздържат от извършване на тези дейности, докато са налице тези нежелани реакции (вж.

точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Данните, представени по-долу, отразяват експозицията спрямо Tasigna на общо 717 пациенти по време на рандомизирано Фаза III проучване при пациенти с новодиагностицирана Ph+ХМЛ в хронична фаза, лекувани с препоръчваната доза от 300 mg два пъти дневно (n=279) и по време на отворено многоцентрово Фаза II проучване при пациенти с ХМЛ в хронична фаза (n=321) и във фаза на акселерация (n=137), резистентни или с непоносимост към иматиниб, лекувани с препоръчваната доза от 400 mg два пъти дневно. Представена е също така информацията, свързана с безопасността, от двете проучвания с преустановяване на лечението с Tasigna.

При пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза

Средната продължителност на експозицията е била 60,5 месеца (интервал 0,1-70,8 месеца).

Най-честите (≥10%) нехематологични, свързани с лекарството нежелани реакции са били обрив, сърбеж, главоболие, гадене, умора, алопеция, миалгия и болка в горната част на корема. По-голямата част от тези нежелани реакции са били леки до умерени по тежест. По-рядко (<10% и ≥5%) са били наблюдавани запек, суха кожа, астения, мускулни спазми, диария, артралгия, коремна болка, повръщане и периферни отоци, които са били леки до умерени по тежест, податливи на лечение и като цяло не са изисквали намаляване на дозата.

Появилата се във връзка с лечението хематологична токсичност включва миелосупресия: тромбоцитопения (18%), неутропения (15%) и анемия (8%). Биохимичните нежелани лекарствени реакции включват повишаване на аланин аминотрансферазата (24%), хипербилирубинемия (16%), повишаване на аспартат аминотрансферазата (12%), повишаване на липазата (11%), повишаване на билирубина в кръвта (10%), хипергликемия (4%), хиперхолестеролемия (3%) и хипертриглицеридемия (<1%). Плеврални и перикардни изливи, независимо от причинно-следствената връзка, са настъпили съответно при 2% и <1% от пациентите, получаващи Tasigna 300 mg два пъти дневно. Кръвоизливи от стомашно-чревния тракт, независимо от причинно-следствената връзка, са били съобщени при 3% от тези пациенти.

Промяната в средния, осреднен по време QTcF интервал в стационарно състояние, спрямо изходния е била 6 msec. Не е имало пациенти с абсолютен QTcF >500 msec, по време на приема на проучвания лекарствен продукт. Удължаване на QTcF с над 60 msec спрямо изходния е наблюдавано при <1% от пациентите, по време на приема на проучвания лекарствен продукт. Не са наблюдавани епизоди на внезапна сърдечна смърт или “torsade de pointes” (транзиторни или постоянни). В нито един момент от лечението не е наблюдавана редукция на фракцията на изтласкване на лява камера (ФИЛК) спрямо изходната. По време на лечението нито един пациент не е имал ФИЛК <45%, нито абсолютна редукция на ФИЛК надвишаваща 15%.

Преустановяване на лечението, поради поява на нежелани лекарствени реакции е наблюдавано при 10% от пациентите.

При пациенти с ХМЛ в хронична фаза и във фаза на акселерация, резистентни или с непоносимост към иматиниб

Данните, представени по-долу, отразяват резултатите от експозиция на Tasigna на 458 пациенти в хода на отворено многоцентрово Фаза II проучване при пациенти с ХМЛ в хронична фаза (n=321) и във фаза на акселерация (n=137), резистентни или с непоносимост към иматиниб, лекувани с препоръчваната доза от 400 mg два пъти дневно.

Най-честите (≥10%) нехематологични, свързани с лекарството нежелани реакции са обрив, сърбеж, гадене, умора, главоболие, повръщане, миалгия, запек и диария. По-голямата част от тези нежелани реакции са леки до умерени по тежест. Алопеция, мускулни спазми, намален апетит, артралгия, коремна болка, костна болка, периферни отоци, астения, болка в горната част на корема, суха кожа, еритем и болка в крайниците се наблюдават често (<10% and ≥5%) и са леки до умерени по тежест (Степен 1 или 2). Преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции се наблюдава при 16% от пациентите в хронична фаза и при 10% от пациентите във фаза на акселерация.

Появилата се във връзка с лечението хематологична токсичност включва миелосупресия: тромбоцитопения (31%), неутропения (17%) и анемия (14%). Плеврални и перикардни изливи, както и усложнения от задръжка на течности настъпват при <1% от пациентите получаващи Tasigna. Сърдечна недостатъчност при <1% от пациентите. Кръвоизливи от стомашно-чревния тракт и ЦНС се наблюдават съответно при 1% и <1% от пациентите.

QTcF надвишаващ 500 msec се наблюдава при <1% от пациентите. Не са наблюдавани епизоди на torsade de pointes (преходни или продължителни).

Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите реакции са изброени по честота като е използвана следната конвенция: много

чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до

<1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Най-често съобщаваните нежелани реакции при клинични проучвания на Tasigna

Нехематологичните нежелани реакции (с изключение на отклоненията в лабораторните показатели), които се съобщават при поне 5% от пациентите при клиничните проучвания с Tasigna, върху които се основават одобрените показания, са показани в Таблица 2.

Таблица 2 Нехематологични нежелани реакции (≥5% от всички пациенти)*

 

Новодиагностицирана

ХМЛ-ХФ и ХМЛ-АФ при пациенти,

 

 

ХМЛ-ХФ

 

резистентни или с непоносимост към

 

300 mg два пъти дневно

 

иматиниб

 

 

 

 

 

 

 

 

400 mg два пъти дневно

 

 

 

 

n=279

 

 

 

n=458

 

 

 

60-месечен анализ

 

24-месечен анализ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ХМЛ-

ХМЛ-

Системо-

Честота

 

Всички

Степен

Честота

Всички

Степен

ХФ

АФ

органни

 

 

степени

 

степени

n=321

n=137

класове/

 

 

 

 

 

 

 

Степен

Степен

Нежелана

 

 

 

 

 

 

 

реакция

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

%

%

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

 

 

 

Намален

Чести

 

Чести

<1

<1

апетит**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

 

 

 

Главоболие

Много

 

Много

<1

 

чести

 

 

 

чести

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

Гадене

Много

 

<1

Много

<1

<1

<1

 

чести

 

 

 

чести

 

 

 

 

Запек

Чести

 

Много

<1

<1

 

 

 

 

 

чести

 

 

 

 

Диария

Чести

 

<1

Много

<1

 

 

 

 

 

чести

 

 

 

 

Повръщане

Чести

 

Много

<1

<1

 

 

 

 

 

чести

 

 

 

 

Болка в

Много

 

Чести

<1

<1

горната част

чести

 

 

 

 

 

 

 

 

на корема

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коремна

Чести

 

Чести

<1

<1

<1

болка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диспепсия

Чести

 

Чести

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

 

 

Обрив

Много

 

<1

Много

 

чести

 

 

 

чести

 

 

 

 

Сърбеж

Много

 

<1

Много

<1

<1

 

чести

 

 

 

чести

 

 

 

 

Алопеция

Много

 

Чести

 

чести

 

 

 

 

 

 

 

 

Суха кожа

Чести

 

Чести

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еритем

Чести

 

Чести

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Миалгия

Много

<1

Много

<1

<1

<1

 

чести

 

 

чести

 

 

 

 

Мускулни

Чести

Чести

<1

<1

спазми

 

 

 

 

 

 

 

 

Артралгия

Чести

<1

Чести

<1

Костна болка

Чести

Чести

<1

<1

Болка в

Чести

<1

Чести

<1

<1

<1

крайниците

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Умора

Много

Много

<1

 

чести

 

 

чести

 

 

 

 

Астения

Чести

<1

Чести

<1

<1

Периферни

Чести

Чести

отоци

 

 

 

 

 

 

 

 

*При представянето в таблицата, процентите са закръглени до цяло число. Независимо от това, закръглените с точност до десетица проценти се използват, за да отразят събития с честота от поне 5% и да класифицират събитията по тяхната честота.

**Включва също термина анорексия

Следващите нежелани реакции са съобщени при пациенти в хода на клинични проучвания с Tasigna, върху които се основават одобрените показания, с честота под 5%. По отношение на отклоненията в лабораторните показатели, също така са съобщени много чести нежелани реакции, които не са включени в Таблица 2. Тези нежелани реакции са включени въз основа на клиничната им значимост.

Инфекции и инфестации:

Чести: фоликулит, инфекции на горни дихателни пътища (включително фарингит, назофарингит, ринит).

Нечести: пневмония, инфекция на пикочните пътища, гастроентерит, бронхит, херпес вирусна инфекция, кандидоза (включително перорална кандидоза).

С неизвестна честота: сепсис, подкожен абсцес, анален абсцес, фурункул, тинеа педис, реактивация на хепатит В.

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи):

Чести: кожен папилом.

С неизвестна честота: орален папилом, парапротеинемия.

Нарушения на кръвта и лимфната система:

Чести: левкопения, еозинофилия, фебрилна неутропения, панцитопения, лимфопения. Нечести: тромбоцитемия, левкоцитоза.

Нарушения на имунната система:

С неизвестна честота: свръхчувствителност.

Нарушения на ендокринната система:

Нечести: хипертиреоидизъм, хипотиреоидизъм.

С неизвестна честота: вторичен хиперпаратиреоидизъм, тиреоидит.

Нарушения на метаболизма и храненето:

Много чести: хипофосфатемия (включително понижение на фосфора в кръвта). Чести: електролитен дисбаланс (включително хипомагнезиемия, хиперкалиемия,

хипокалиемия, хипонатриемия, хипокалциемия, хиперкалциемия, хиперфосфатемия), захарен диабет, хипергликемия, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия. Нечести: дехидратация, повишен апетит, подагра, дислипидемия.

С неизвестна честота: хиперурикемия, хипогликемия.

Психични нарушения:

Чести: депресия, безсъние, тревожност.

С неизвестна честота: дезориентация, обърканост, амнезия, дисфория.

Нарушения на нервната система:

Чести: замаяност, периферна невропатия, хипоестезия, парестезии.

Нечести: вътречерепни кръвоизливи, исхемичен инсулт, транзиторни исхемични атаки, церебрален инфаркт, мигрена, загуба на съзнание (включително синкоп), тремор, нарушено внимание, хиперестезия.

С неизвестна честота: мозъчно-съдов инцидент, мозъчен оток, неврит на зрителния нерв, летаргия, дизестезия, синдром на неспокойните крака.

Нарушения на очите:

Чести: кръвоизлив в окото, периорбитален оток, сърбеж в очите, конюнктивит, сухо око (включително ксерофталмия).

Нечести: нарушение на зрението, замъгляване на зрението, конюнктивална хеморагия, намалена зрителна острота, оток на клепачите, фотопсия, хиперемия (склерална, конюнктивална, очна), възпаление на очите.

С неизвестна честота: едем на папилите, хориоретинопатия, диплопия, фотофобия, подуване на очите, блефарит, болка в окото, алергичен конюнктивит, заболяване на очната повърхност.

Нарушения на ухото и лабиринта:

Чести: световъртеж.

С неизвестна честота: влошен слух, болка в ухото, тинитус.

Сърдечни нарушения:

Чести: стенокардия, аритмии (включително атриовентрикуларен блок, предсърдно трептене, екстрасистоли, тахикардия, предсърдно мъждене, брадикардия) палпитации, удължен QT интервал на електрокардиограмата.

Нечести: сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, коронарна болест на сърцето, шум на сърцето, перикарден излив, цианоза.

С неизвестна честота: камерна дисфункция, перикардит, намалена фракция на изтласкване.

Съдови нарушения:

Чести: хипертония, зачервяване, периферна артериална стеноза.

Нечести: хипертонични кризи, периферна артериална оклузивна болест, клаудикацио интермитенс, артериална стеноза на крайник, хематом, артериосклероза.

С неизвестна честота: хеморагичен шок, хипотония, тромбоза.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:

Чести: диспнея, диспнея при натоварване, епистаксис, кашлица, дисфония.

Нечести: белодробен оток, плеврален излив, интерстициална белодробна болест, плеврална болка, плеврит, фаринголарингеална болка, дразнене на гърлото.

С неизвестна честота: белодробна хипертония, хрипове, орофарингеална болка.

Стомашно-чревни нарушения:

Чести: панкреатит, коремен дискомфорт, раздуване на корема, дисгеузия, флатуленция. Нечести: гастроинтестинална хеморагия, мелена, улцерации в устата, гастроезофагеален рефлукс, езофагеална болка, сухота в устата, гастрит, чувствителност на зъбите.

С неизвестна честота: перфорация на гастроинтестинална язва, ретроперитонеална хеморагия, хематемеза, язва на стомаха, езофагеална язва, субилеус, ентероколит, хемороиди, хиатална херния, ректална хеморагия, гингивит.

Хепатобилиарни нарушения:

Много чести: хипербилирубинемия (включително повишаване на билирубина в кръвта). Чести: нарушена чернодробна функция.

Нечести: хепатотоксичност, токсичен хепатит, жълтеница. С неизвестна честота: холестаза, хепатомегалия.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Чести: нощно изпотяване, екзема, уртикария, хиперхидроза, контузии, акне, дерматит, (включително алергичен, ексфолиативен и акнеиформен).

Нечести: ексфолиативен обрив, лекарствена ерупция, кожна болка, екхимоза, подуване на лицето.

С неизвестна честота: еритема мултиформе, erythema nodosum, кожна язва, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, петехии, фоточувствителност, образуване на мехури, дермални кисти, хиперплазия на мастните жлези, атрофия на кожата, обезцветяване на кожата, ексфолиация на кожата, хиперпигментация на кожата, хипертрофия на кожата, хиперкератоза, псориазис.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Чести: мускулно-скелетна болка в областта на гърдите, мускулно-скелетна болка, болка в гърба, болка в хълбока, болка във врата, мускулна слабост.

Нечести: мускулно-скелетна скованост, оток на ставите. С неизвестна честота: артрит.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:

Чести: полакиурия.

Нечести: дизурия, чести позиви за уриниране, никтурия.

С неизвестна честота: бъбречна недостатъчност, хематурия, инконтиненция на урината, хроматурия.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата:

Нечести: болка в гърдите, гинекомастия, еректилна дисфункция.

С неизвестна честота: втвърдяване на гърдите, менорагия, подуване на зърната.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:

Чести: болка в гърдите (включително несвързана със сърцето болка в гърдите), болка, пирексия, дискомфорт в областта на гърдите, неразположение.

Нечести: оток на лицето, ортостатични отоци, грипоподобно заболяване, втрисане, усещане за промяна на телесната температура (включително чувство за горещина, чувство за студ).

С неизвестна честота: локализиран оток.

Изследвания:

Много чести: повишаване на аланин-аминотрансферазата, повишаване на аспартат- аминотрансферазата, повишаване на липазата, повишаване на липопротеините (включително с ниска плътност и висока плътност), повишаване на общия холестерол, повишаване на триглицеридите.

Чести: понижаване на хемоглобина, повишаване на серумната амилаза, повишаване на серумната алкална фосфатаза, повишаване на гама-глутамилтрансферазата, повишаване на серумната креатинин фосфокиназа, понижаване на теглото, повишаване на теглото, повишаване на нивото на инсулина в кръвта, понижаване на глобулините.

Нечести: повишаване на серумната лактатдехидрогеназа, понижаване на кръвната захар, повишаване на уреята в кръвта.

С неизвестна честота: повишаване на тропонина, повишаване на неконюгирания билирубин в кръвта, понижаване на инсулина, понижаване на С-пептида, повишаване на паратхормона в кръвта.

Клинично значимите или големи отклонения в стойностите на рутинните хематологични или биохимични лабораторни показатели са представени в Таблица 3.

Таблица 3 Отклонения в лабораторните показатели Степен 3-4*

 

Новодиагностицирана

ХМЛ-ХФ и ХМЛ-AФ

 

ХМЛ-ХФ

при пациенти, резистентни или с

 

300 mg два пъти дневно

непоносимост към иматиниб

 

 

400 mg два пъти дневно

 

 

ХМЛ-ХФ

ХМЛ-AФ

 

n=279

n=321

n=137

 

(%)

(%)

(%)

Хематологични показатели

 

 

 

Миелосупресия

 

 

 

- Неутропения

- Тромбоцитопения

- Анемия

Биохимични показатели

 

 

 

- Повишен креатинин

<1

- Повишена липаза

- Повишена SGOT (AST)

- Повишана SGPT (ALT)

- Хипофосфатемия

- Повишен билирубин (общ)

- Повишена кръвна захар

- Повишен холестерол

**

**

(общ)

 

 

 

- Повишени триглицериди

**

**

*При представянето в таблицата са използвани проценти с точност до десетицата и са закръглени до цяло число.

**Не са събирани данни.

Преустановяване на лечението при пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, които са постигнали траен дълбок молекулярен отговор

След преустановяване на лечението с Tasigna в рамките на опита за постигане на ремисия без лечение (TFR), пациентите могат да имат мускулно-скелетни симптоми по-често, отколкото преди преустановяване на лечението, напр. миалгия, болка в крайник, артралгия, костна болка, спинална болка или мускулно-скелетна болка.

Вклинично проучване фаза II при новодиагностицирани пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза (N=190), мускулно-скелетни симптоми се съобщават в рамките на година след преустановяване на лечението с Tasigna при 24,7% спрямо 16,3% в рамките на предходната година по време на лечението с Tasigna.

Вклинично проучване фаза II при пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза на лечение с Tasigna и предшестващо лечение с иматиниб (N=126), мускулно-скелетни симптоми се съобщават в рамките на година след преустановяване на лечението при 42,1% спрямо 14,3% в рамките на предходната година по време на лечението с Tasigna.

Описание на избрани нежелани реакции

Внезапна смърт

Съобщава се за нечести случаи (0,1 до 1%) на внезапна смърт по време на клиничните изпитвания с Tasigna и/или програмите за милосърдна употреба при пациенти с ХМЛ в хронична фаза или във фаза на акселерация, резистентни или с непоносимост към иматиниб и предшестваща анамнеза за сърдечно заболяване или значими рискови фактори за развитие на сърдечно заболяване (вж. точка 4.4).

Реактивация на хепатит В

Съобщена е реактивация на хепатит В във връзка с BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (ТКИ). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход (вж. точка 4.4).

Постмаркетингов опит Следващите нежелани реакции произхождат от спонтанни съобщения по време на

постмаркетинговия опит с Tasigna, литературни случаи, програми за разширен достъп и клинични проучвания, различни от глобалните регистрационни проучвания. Тъй като реакциите са докладвани доброволно от популация с неопределена големина, не винаги е възможно да се направи задоволителна оценка на тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията на нилотиниб.

С рядка честота: Съобщава се за случаи на тумор-лизис синдром при пациенти на лечение с

Tasigna.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Съобщава се за отделни случаи на умишлено предозиране с нилотиниб, при които неустановен брой твърди капсули Tasigna са били погълнати в комбинация с алкохол или други лекарствени продукти. Наблюдаваните случаи включват неутропения, повръщане и сънливост. Не се съобщава за ЕКГ промени или хепатотоксичност. Крайният изход е благоприятен.

В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава и да се приложи подходящо поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC

код: L01XE08

Нилотиниб е мощен инхибитор на ABL тирозинкиназната активност на BCR-ABL онкопротеина, както в клетъчни линии, така и в първично положителни за Филаделфийска хромозома левкемични клетки. Веществото се свързва с висок афинитет към ATP-свързващото място по такъв начин, че се явява мощен инхибитор на дивия тип BCR-ABL и поддържа активност срещу 32/33 иматиниб-резистентни мутантни форми на BCR-ABL. В резултат на тази биохимична активност, нилотиниб селективно инхибира пролиферацията и индуцира апоптозата в клетъчни линии и в първично положителни за Филаделфийска хромозома клетки от пациенти с ХМЛ. При модели на мишки с ХМЛ, като самостоятелно средство, нилотиниб намалява туморното натоварване и удължава преживяемостта след перорално приложение.

Нилотиниб има малък ефект или няма ефект срещу по-голяма част от другите изследвани протеинкинази, в това число Src, с изключение на PDGF, KIT и Ephrin рецепторните кинази, които инхибира в концентрации, намиращи се в интервала постигнат след перорално приложение на терапевтични дози, препоръчвани за лечение на ХМЛ (вж. таблица 4).

Таблица 4 Киназен профил на нилотиниб (фосфорилационен IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Клинични проучвания при новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза

Проведено е отворено, многоцентрово, рандомизирано Фаза III проучване за определяне на ефикасността на нилотиниб спрямо иматиниб при 846 възрастни пациенти с новодиагностицирана, положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ в хронична фаза, потвърдена цитогенетично. Пациентите са били включвани в рамките на шест месеца от поставянето на диагнозата и преди това не са приемали лечение, с изключение на хидроксиурея и/или анагрелид. Пациентите са рандомизирани 1:1:1 да приемат нилотиниб 300 mg два пъти дневно (n=282), нилотиниб 400 mg два пъти дневно (n=281) или иматиниб 400 mg веднъж дневно (n=283). Рандомизацията е стратифицирана по отношение на риска по скалата на Sokal, определен при поставяне на диагнозата.

Изходните характеристики са били добре балансирани между трите терапевтични рамена. Медианата на възрастта е била 47 години в двете рамена на нилотиниб и 46 години в рамото на иматиниб, като 12,8%, 10,0% и 12,4% от пациентите са били на възраст ≥65 години, съответно в терапевтичните рамена на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб 400 mg веднъж дневно. Сред пациентите е имало малко повече мъже отколкото жени (56,0%, 62,3% и 55,8%, съответно в рамото на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 400 mg два пъти дневно и иматиниб 400 mg веднъж дневно). Над 60% от пациентите са били oт бялата раса, а 25% са били азиатци.

Първоначалната времева точка на анализ на данните е била планирана, когато всички 846 пациенти завършат (или прекъснат по-рано) 12 месечното лечение. Допълнителните

анализи се планират при завършването на 24, 36, 48, 60 и 72 месечното лечение (или при по- ранно прекъсване). Медианата на продължителност на лечението е била приблизително 70 месеца в терапевтичните групи на нилотиниб и 64 месеца в групата на иматиниб. Медианата на действителния интензитет на дозата е била 593 mg/ден за нилотиниб 300 mg два пъти

дневно, 772 mg/ден за нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 400 mg/ден за иматиниб еднократно дневно. Проучването в момента продължава.

Първичната крайна точка за ефикасност е била голям молекулярен отговор (MMR) на 12 месец. MMR се дефинира като съотношение BCR-ABL/ABL% ≤0,1% по международната скала (International scale- IS), измерено чрез RQ-PCR, което съответства на ≥3 log редукция на BCR- ABL транскриптите спрямо стандартизирано изходно ниво. Честотата на MMR на 12-ия месец е статистически значимо по-висока при нилотиниб 300 mg два пъти дневно в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно (44,3% спрямо 22,3%, p<0,0001). Честотата на MMR на 12-ия месец е също така статистически значимо по-висока при нилотиниб 400 mg два пъти дневно в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно (42,7% спрямо 22,3%, p<0,0001).

Честотата на MMR на 3, 6, 9 и 12 месец е бил 8,9%, 33,0%, 43,3% и 44,3% при нилотиниб

300 mg два пъти дневно, 5,0%, 29,5%, 38,1% и 42,7% при нилотиниб 400 mg два пъти дневно и

0,7%, 12,0%, 18,0% и 22,3% при иматиниб 400 mg веднъж дневно.

Честотата на MMR на 12, 24, 36, 48, 60 и 72 месец е представена в Таблица 5.

Таблица 5 Честота на MMR

 

Tasigna

Tasigna

Иматиниб

 

300 mg два пъти

400 mg два пъти

400 mg веднъж

 

дневно

дневно

дневно

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR на 12-ия месец

 

 

 

Отговор (95% CI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR на 24-ия месец

 

 

 

Отговор (95% CI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR на 36-ия месец2

 

 

 

Отговор (95% CI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR на 48-ия месец3

 

 

 

Отговор (95% CI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR на 60-ия месец4

 

 

 

Отговор (95% CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR на 72-ия месец5

 

 

 

Отговор (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1р-стойност от Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) тест за честотата на отговор (спрямо иматиниб 400 mg) <0,0001

2Само пациените, при които се наблюдава MMR в специфична времева точка, са били включени като повлияли се в съответната времева точка. Общо 199 (35,2%) от всички пациенти не са оценени за наличие на MMR на 36-ия месец (87 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно и 112 в групата на иматиниб), поради липсващи/с невъзможност за изчисляване PCR проби (n=17), отчетени атипични транскрипти на изходно ниво (n=7) или прекъсване на лечението преди 36-ия месец (n=175).

3Само пациените, при които се наблюдава MMR в специфична времева точка, са били включени като повлияли се в съответната времева точка. Общо 305 (36,1%) от всички пациенти не са оценени за наличие на MMR на 48-ия месец (98 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 88 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 119 в групата на иматиниб), поради липсващи/с невъзможност за изчисляване PCR проби (n=18), отчетени атипични транскрипти на изходно ниво (n=8) или прекъсване на лечението преди 48-ия месец (n=279).

4Само пациените, при които се наблюдава MMR в специфична времева точка, са били включени като повлияли се в съответната времева точка. Общо 322 (38,1%) от всички пациенти не са оценени за наличие на MMR на 60-ия месец (99 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 93 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 130 в групата на иматиниб) поради липсващи/неоценяеми PCR проби (n=9), отчетени атипични транскрипти на изходно ниво (n=8) или прекъсване на лечението преди 60-ия месец (n=305).

5Само пациентите, при които се наблюдава MMR в конкретна времева точка, са били включени като повлияли се в съответната времева точка. Общо 395 (46,7%) от всички пациенти не са оценени за наличие на MMR на 72-ия месец (130 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 110 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 155 в групата на иматиниб) поради липсващи/неоценяеми PCR проби (n=25), отчетени атипични транскрипти на изходно ниво (n=8) или прекъсване на лечението преди 72-ия месец (n=362).

Честотата на достигане на MMR до определени времеви точки (което включва пациентите,

 

постигнали MMR в или преди тези времеви точки, означавани като отговорили на лечението),

 

са представени като кумулативна честота на MMR (вж. Фигура 1).

 

 

 

 

 

Фигура 1 Кумулативна честота на MMR

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg два пъти дневно (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg два пъти дневно (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Иматиниб 400 mg веднъж дневно (n = 283)

 

 

 

 

До 6 години

 

 

 

 

 

 

 

До 4 години

До 5 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

До 2 години

До 3 години

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

MMR

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

на

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

До 1 година

 

 

 

 

 

 

 

 

честота

55%; P < 0,0001

 

61%;

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

Кумулативна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Месеци след рандомизацията

 

 

 

 

При всички рискови групи по Sokal, честотата на MMR във всички времеви точки остава по- висока във времето и при двете групи на нилотиниб, в сравнение с групата на иматиниб.

В ретроспективен анализ 91% (234/258) от пациентите на нилотиниб 300 mg два пъти дневно постигат ниво на BCR-ABL ≤10% на 3-ия месец от лечението спрямо 67% (176/264) от пациентите на иматиниб 400 mg веднъж днево. Пациентите с ниво на BCR-ABL ≤10% на 3-ия месец от лечението показват по-висока обща преживяемост на 72-ия месец спрямо тези, които не постигат такъв молекулярен отговор (94,5% спрямо 77,1%, съответно [p=0,0005]).

Анализ по Kaplan-Meier на времето до първия MMR показва, че вероятността за постигане на MMR в различни времеви точки е по-висока както при нилотиниб 300 mg два пъти дневно, така и при нилотиниб 400 mg два пъти дневно, в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно (HR=2,17 и стратифицирана log-rank p<0,0001 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб 400 mg веднъж дневно, HR=1,88 и стратифицирана log-rank p<0,0001 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб 400 mg веднъж дневно).

Процентът на пациентите постигнали молекулярен отговор от ≤0,01% и ≤0,0032% по IS в различните времеви точки е представен в Таблица 6, също така процентът на пациентите постигнали молекулярен отговор от ≤0,01% и ≤0,0032% по IS в отделните времеви точки са представени и на Фигури 2 и 3. Молекулярен отговор от ≤0,01% и ≤0,0032% по IS, отговаря съответно на ≥4 log редукция и ≥4,5 log редукция, на BCR-ABL транскриптите от стандартизирана изходна стойност.

Таблица 6 Процент пациенти, постигнали молекулярен отговор от ≤0,01% (4 log редукция) и ≤0,0032% (4,5 log редукция)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

Иматиниб

 

300 mg два пъти

400 mg два пъти дневно

400 mg веднъж дневно

 

 

дневно

 

n=281

 

n=283

 

 

n=282

 

(%)

 

(%)

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

На 12-ти месец

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

На 24-ти месец

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

На 36-ти месец

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

На 48-ми месец

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

На 60-ти месец

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

На 72-ри месец

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Фигура 2 Кумулативна честота на молекулярен отговор от ≤0,01% (4-log редукция)

 

 

4

Tasigna 300 mg два пъти дневно (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

отговор

скала)%

 

Tasigna 400 mg два пъти дневно (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Иматиниб 400 mg веднъж дневно (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кумулативна честота на молекулярен

(BCR-ABL ≤0,01% по международната

 

 

 

 

 

 

 

 

До 5 години

 

До 6 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 4 години

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 3 години

56%; P < 0,0001

 

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 2 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 1 година

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

15%; P = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Месеци след рандомизацията

 

 

 

 

 

Фигура 3 Кумулативна честота на молекулярен отговор от ≤0,0032% (4,5 log редукция)

 

4.5

 

Tasigna 300 mg два пъти дневно (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

Tasigna 400 mg два пъти дневно (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

Кумулативна честота на молекулярен отговор

(BCR-ABL ≤0,0032% по международната скала)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Иматиниб 400 mg веднъж дневно (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 6 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 5 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 4 години

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 3 години

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

До 1 година

До 2 години

32%; P <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

31%

 

 

 

11%; P <0,0001

 

 

 

P = 0,0002

 

33%

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Месеци след рандомизацията

 

 

 

 

Въз основа на оценка по Kaplan-Meier относно продължителността на първия MMR, процентът на пациентите, запазили постигнатия отговор в продължение на 72 месеца е бил 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) в групата на иматиниб 400 mg веднъж дневно.

Пълен цитогенетичен отговор (CCyR) се дефинира като 0% Ph+ метафазни пластинки в костния мозък при изследвани поне 20 метафазни пластинки. Най-голямата честота на CCyR до 12-ия месец (което включва пациентите, постигнали CCyR на или преди 12-ия месец, означавани като отговорили на лечението) е статистически значимо по-висока при нилотитиб 300 mg и 400 mg два пъти дневно в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно, виж

Таблица 7.

Честотата на CCyR до 24 месец (включва пациентите постигнали CCyR на или преди

24-ия месец, означавани като отговорили на лечението) е била статистически по-висока в двете групи на нилотиниб - 300 mg два пъти дневно и 400 mg два пъти дневно, в сравнение с групата на иматиниб 400 mg еднократно дневно.

Таблица 7 Най- голяма честота на пълен цитогенетичен отговор (CCyR)

 

Tasigna

Tasigna

Glivec (иматиниб)

 

(нилотиниб)

(нилотиниб)

400 mg

 

300 mg два пъти

400 mg два пъти

еднократно

 

дневно

дневно

дневно

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

До 12 месец

 

 

 

Отговорили (95% CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Неотговорили

19,9

22,1

35,0

p-стойност от CMH тест за

<0,0001

0,0005

 

честотата на отговор (спрямо

 

 

 

иматиниб 400 mg еднократно

 

 

 

дневно)

 

 

 

До 24 месец

 

 

 

Отговорили (95% CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Неотговорили

13,1

15,3

23,0

p-стойност от CMH тест за

0,0018

0,0160

 

честотата на отговор (спрямо

 

 

 

иматиниб 400 mg еднократно

 

 

 

дневно)

 

 

 

Въз основа на оценка по Kaplan-Meier, процентът на пациентите, запазили отговора в продължение на 72 месеца сред пациентите, постигнали CCyR е бил 99,1% (95% CI: 97,9-100%) в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) в групата на иматиниб 400 mg веднъж дневно.

Като прогресията до фаза на акселерация (ФА) или бластна криза (БК) по време на лечението, се определя времето от датата на рандомизация до първата документирана прогресия на заболяването до фаза на акселерация, бластна криза или смърт, свързана с ХМЛ. В хода на лечението прогресия към фаза на акселерация или бластна криза се наблюдава при общо

17 пациенти: 2-ма пациенти на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 3 пациенти на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 12 пациенти на иматиниб 400 mg еднократно дневно. Изчисленият процент на пациентите, без прогресия на заболяването към фаза на акселерация или бластна криза, изчислен на 72-ри месец, е бил съответно 99,3%, 98,7% и 95,2% (HR=0,1599 и стратифицирана log-rank p=0,0059 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб веднъж дневно, HR=0,2457 и стратифицирана log-rank p=0,0185 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб веднъж дневно). След втората година на анализа не са съобщени нови случаи на прогресия към ФА/БК.

Включвайки клоналната еволюция като критерий за прогресия, общо 25 пациенти са прогресирали към фаза на акселерация или бластна криза до крайната дата за събиране на данни за анализа (3 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 5 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 17 в групата на иматиниб 400 mg еднократно дневно). Изчисленият процент на пациентите без прогресия към фаза на акселерация или бластна криза, включително клонална еволюция, определен на 72-ри месец е бил съответно 98,7%, 97,9% и 93,2% (HR=0,1626 и стратифицирана log-rank p=0,0009 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб веднъж дневно, HR = 0,2848 и стратифицирана log-rank p=0,0085 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб веднъж дневно).

Общо 55 пациенти са починали по време на лечението или през периода на проследяването след прекъсване на лечението (21 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 11 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 23 в групата на иматиниб 400 mg еднократно дневно). Двадесет и шест (26) от тези 55 смъртни случая са били свързани с ХМЛ (6 в групата на нилотиниб 300 mg два пъти дневно, 4 в групата на нилотиниб 400 mg два пъти дневно и 16 в групата на иматиниб 400 mg еднократно дневно). Изчисленият процент пациенти, които са били живи на 72-ри месец е бил съответно 91,6%, 95,8% и 91,4% (HR=0,8934 и стратифицирана log-rank p=0,7085 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб, HR=0,4632 и стратифицирана log-rank p=0,0314 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб). Вземайки предвид като събития само случаите на смърт, свързана с ХМЛ, изчисленият процент на обща преживяемост, определена на 72-ри месец е била съответно 97,7%, 98,5% и 93,9% (HR=0,3694 и стратифицирана log-rank p=0,0302 между нилотиниб 300 mg два пъти дневно и иматиниб, HR=0,2433 и стратифицирана log-rank p=0,0061 между нилотиниб 400 mg два пъти дневно и иматиниб).

Клинични проучвания при пациенти с ХМЛ в хронична фаза или фаза на акселерация, резистентни или с непоносимост към иматиниб

Проведено е отворено, неконтролирано, многоцентрово проучване във Фаза II за определяне на ефикасността на Tasigna при пациенти с ХМЛ, с резистентност или непоносимост към иматиниб, с отделни терапевтични рамена за хронична фаза и фаза на акселерация на заболяването. Ефикасността се основава на включените 321 пациенти в ХФ и 137 пациенти в АФ. Медианата на продължителност на лечението е 561 дни при пациентите в ХФ и 264 дни при пациентите в АФ (вж. Таблица 8). Tasigna е приложен продължително (двукратно дневно 2 часа след нахранване и без прием на храна най-малко един час след прилагането) до поява на данни за неадекватен отговор или прогресия на заболяването. Дозата е била 400 mg два пъти дневно и е било позволено покачване на дозата до 600 mg двукратно дневно.

Таблица 8 Продължителност на експозицията на Tasigna

 

Хронична фаза

Фаза на акселерация

 

n=321

n=137

 

 

 

Средна продължителност на лечението

в дни (25-ти-75-ти персентил)

(196-852)

(115-595)

Резистентността към иматиниб включва неуспех за постигане на пълен хематологичен отговор (за 3 месеца), цитогенетичен отговор (за 6 месеца) или голям цитогенетичен отговор (за 12 месеца) или прогресия на заболяването след предварително постигнат цитогенетичен или хематологичен отговор. Липсата на толеранс към иматиниб включва пациенти, които

прекратяват приема на иматиниб поради токсичност и нямат голям цитогенетичен отговор по време на започване на проучването.

Общо, 73% от пациентите са резистентни към иматиниб, докато 27% имат непоносимост към иматиниб. По-голяма част от пациентите имат анамнеза за продължителна ХМЛ, която включва екстензивно предшестващо лечение с други антинеопластични средства, в това число иматиниб, хидроксиуреен продукт, интерферон, а някои са имали дори неуспешна органна трансплантация (Таблица 9). Медианата на най-високата предшестваща доза иматиниб е

600 mg/дневно. Най-високата предшестваща доза на иматиниб е 600 mg/дневно при 74% от всички пациенти, като 40% от пациентите са получавали иматиниб в дози 800 mg/дневно.

Таблица 9 Характеристики на хода на протичане на ХМЛ

 

Хронична фаза

Фаза на акселерация

 

(n=321)

(n=137)*

Медиана на времето след поставяне

на диагнозата в месеци (интервал)

(5-275)

(2-298)

Иматиниб

 

 

Резистентни

226 (70%)

109 (80%)

Нетолерантни без MCyR

95 (30%)

27 (20%)

Среден период на лечение с иматиниб

в дни (25-ти-75ти персентил)

(519-1 488)

(424-1 497)

Предшестващо приложение на

83%

91%

хидроксиуреен продукт

 

 

Предшестващо приложение на

58%

50%

интерферон

 

 

Предшестваща костно-мозъчна

7%

8%

трансплантация

 

 

* При един пациент липсва информация относно резистентността/поносимостта към иматиниб.

Първичната крайна точка при пациентите в ХФ е голям цитогенетичен отговор (MCyR), дефиниран като елиминиране (CCyR, пълен цитогенетичен отговор) или значимо понижаване до <35% Ph+ метафази (частичен цитогенетичен отговор) на Ph+ хематопоетични клетки. Пълният хематологичен отговор (ПХО) при пациентите в ХФ е проследeн като вторична крайна точка. Първичната крайна точка при пациентите в АФ е общ потвърден хематологичен отговор (ХО), дефиниран или като пълен хематологичен отговор, липса на доказателства за левкемия или като възвръщане към хронична фаза.

Хронична фаза

Честотата на MCyR при 321 пациенти в ХФ е 51%. Повечето отговорили постигат своя MCyR бързо в интервал от 3 месеца (средно 2,8 месеца) след започване на лечението с Tasigna и отговорът е траен. Медианата на времето за постигане на CCyR е 3 пълни месеца (медиана 3,4 месеца). От пациентите, постигнали MCyR, 77% (95% CI: 70% - 84%) задържат отговора в

рамките на 24 месеца. Медиана на продължителност на MCyR не е достигната. От пациентите, постигнали СCyR, 85% (95% CI: 78% - 93%) задържат отговора в рамките на 24 месеца. Медиана на продължителност на СCyR не е достигната. Пациентите с изходен ПХО постигат по-бързо MCyR (1,9 спрямо 2,8 месеца). От пациентите в ХФ без изходен ПХО, 70% постигат ПХО като медианата на времето до ПХО е 1 месец, а медианата на продължителност на ПХО е била 32,8 месеца. Изчислената 24-месечна степен на обща преживяемост при пациентите с ХМЛ-ХФ е 87%.

Фаза на акселерация

Общата потвърдена степен на ХО при 137 пациенти в АФ е 50%. Повечето отговорили постигат ХО с лечението с Tasigna рано (средно 1,0 месец) като отговорът е траен (медианата на продължителност на потвърден ХО е 24,2 месеца). От пациентите, постигнали ХО, 53% (95% CI: 39% - 67%) задържат отговора в рамките на 24 месеца. Честотата на MCyR е 30% с медиана на продължителност на отговора 2,8 месеца. От пациентите, постигнали МCyR, 63% (95% CI: 45% - 80%) задържат отговора в рамките на 24 месеца. Медиана на продължителност на МCyR е била 32,7 месеца. Изчислената 24-месечна степен на обща преживяемост при пациентите с ХМЛ-АФ е 70%.

Степента на отговор за двете терапевтични рамена са съобщени в Таблица 10.

Таблица 10 Отговор при ХМЛ

(Най-висока степен

 

Хронична фаза

 

 

Фаза на акселерация

 

на отговор)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

С

Резис-

 

Общо

С

Резис-

Общо*

 

 

непноси-

тентни

 

(n=321)

непноси-

тентни

(n=137)

 

 

мост

(n=226)

 

 

мост

(n=109)

 

 

 

(n=95)

 

 

 

(n=27)

 

 

Хематологичен

 

 

 

 

 

 

 

 

отговор (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Общ (95%ДИ)

 

-

-

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Пълен

 

87 (74-94)

65 (56-72)

701 (63-76)

NEL

 

-

-

-

Възвръщане към ХФ

 

-

-

 

 

Цитогенетичен

 

 

 

 

 

 

 

 

отговор (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Голям (95%ДИ)

 

57 (46-67)

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Пълен

 

Частичен

 

NEL = без данни за левкемия/отговор на костния мозък

1 114 пациенти в ХФ са имали ПХО на изходно ниво и следователно не могат да бъдат оценени за пълен хематологичен отговор.

* При един пациент липсва информация относно резистентността/поносимостта към иматиниб.

Все още няма данни за ефикасност при пациенти с ХМЛ-БК. Отделни терапевтични рамена са включени също във Фаза II проучването за изследване на Tasigna в група от пациенти в ХФ или АФ, които преди това са екстензивно лекувани с редица терапевтични схеми в това число инхибитор на тирозин киназата в допълнение към иматиниб. От тези пациенти 30/36 (83%) са резистентни или нетолерантни към лечението. При 22-ма пациенти в ХФ, оценени за ефикасност, Tasigna индуцира 32% степен на MCyR и 50% степен на ПХО. При 11 пациенти в АФ, оценени за ефикасност, лечението индуцира 36% степен на общ ХО.

След неуспех на лечение с иматиниб, са забелязани 24 различни BCR-ABL мутации при 42% от пациентите с ХМЛ в хронична фаза и при 54% от пациентите с ХМЛ във фаза на акселерация, които са изследвани за мутации. Tasigna показва ефикасност при пациентите, които имат различни BCR-ABL мутации свързани с резистентност към иматиниб, с изключение на T315I.

Преустановяване на лечението при пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, които са лекувани с Tasigna като терапия от първа линия и които са постигнали траен дълбок молекулярен отговор В открито проучване с едно рамо, 215 възрастни пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, лекувани с нилотиниб като първа линия в продължение на ≥2 години, постигнали MR4,5 (определен чрез MolecularMD MRDx™ BCR-ABL тест), са включени да продължат лечението с нилотиниб за нови 52 седмици (консолидираща фаза с нилотиниб). 190 от 215-те пациенти (88,4%) влизат във фаза на ремисия без лечение (TFR) след като постигат траен дълбок молекулярен отговор по време на консолидиращата фаза, дефиниран въз основа на следните критерии:

-последните 4 тримесечни оценки (направени на всеки 12 седмици) са поне MR4 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS) и се запазват в продължение на една година;

-последната оценка е MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS);

-не повече от две оценки, попадащи между MR4 и MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL

≤0,01% IS).

Първичната крайна точка е процентът пациенти с MMR на 48-ма седмица след началото на фазата на TFR (като се има предвид всеки пациент, при който се налага подновяване на лечението поради липса на отговор). От 190 пациенти, влезли във фазата на TFR, 98 пациенти

(51,6% [95% CI: 44,2, 58,9]) са с MMR на 48-ма седмица.

При осемдесет и осем пациенти (46,3%) фазата на TFR е преустановена поради загуба на MMR, а при 1 (0,5%), 1 (0,5%) и 3 пациенти (1,6%) съответно поради смърт с неясен произход, решение на лекаря и решение на участника. От 88-те пациенти, 86 пациенти подновяват лечението си с нилотиниб, а 2 пациенти напускат проучването. Осемдесет и пет от

86-те пациенти (98,8%) постигат отново MMR (един пациент напуска проучването по собствено желание) и 76 пациенти (88,4%) постигат отново MR4,5 към момента на „cut-off“ датата.

Изчислената по Kaplan-Meier (KM) медиана на времето за повторно постигане на MMR и MR4,5 при лечение с нилотиниб е съответно 7,9 седмици (95% CI: 5,1, 8,0) и 13,1 седмици (95% CI: 12,3, 15,7). Изчислените по KM проценти на MMR и MR4,5 на 24-та седмица след подновяване на лечението са съответно 98,8 % (95% CI: 94,2, 99,9) и 90,9 % (95% CI: 83,2, 96,0).

Изчислената по KM медиана на преживяемостта без лечение (treatment-free survival - TFS) все още не е достигната (Фигура 4); 99 от 190-те пациенти (52,1%) не са имали събитие, свързано с

TFS.

Фигура 4 Изчислена по Kaplan-Meier преживяемост без лечение след началото на TFR (пълен набор за анализ)

Преживяемост без лечение (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пац

Съб

Цен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цензурирани наблюдения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В риск : Събития

 

 

Време от TFR (седмици)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Преустановяване на лечението при пациенти с ХМЛ в хронична фаза, постигнали траен дълбок молекулярен отговор с нилотиниб след предшестващо лечение с иматиниб

В открито проучване с едно рамо 163 възрастни пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, приемащи тирозин киназни инхибитори (TKIs) в продължение на ≥3 години (иматиниб като първоначална TKI терапия в продължение на повече от 4 седмици, без документиран MR4,5 с иматиниб към момента на преминаване към нилотиниб, след което преминали на нилотиниб в продължение на поне две години), и които са постигнали MR4,5 при лечение с нилотиниб, определен чрез MolecularMD MRDx™ BCR-ABL тест, са включени да продължат лечението с нилотиниб за нови 52 седмици (консолидираща фаза с нилотиниб). 126 от 163-те пациенти (77,3%) влизат във фаза на TFR, след като постигат траен дълбок молекулярен отговор по време на консолидиращата фаза, дефиниран въз основа на следните критерии:

-последните 4 тримесечни оценки (направени на всеки 12 седмици) не потвърждават загуба на MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) в рамките на една година.

Първична крайна точка е процентът пациенти без потвърдена загуба на MR4,0 или загуба на MMR в рамките на 48 седмици след преустановяване на лечението. От 126-те пациенти, влезли във фазата на TFR, 73 пациенти (57,9%, [95% CI: 48,8, 66,7]) нямат загуба на MMR, нямат потвърдена загуба на MR4,0 и не подновяват лечението с нилотиниб в рамките на 48 седмици.

От 53 пациенти, при които фазата на TFR е преустановена поради потвърдена загуба на MR4,0 или загуба на MMR, 51 пациенти подновяват лечението с нилотиниб, а 2 пациенти напускат проучването. Четиредесет и осем от тези 51 пациенти (94,1%) постигат отново MR4,0 и

47 пациенти (92,2%) постигат отново MR4,5 към момента на датата на заключване на данните.

Изчислената по Kaplan-Meier (KM) медиана на времето за повторно постигане на MR4,0 и MR4,5 с нилотиниб е съответно 12,0 седмици (95% CI: 8,3, 12,7) и 13,1 седмици (95% CI: 12,4, 16,1). Изчислените по KM проценти на MR4,0 и MR4,5 на 48-ма седмица след подновяване на лечението са съответно 100,0% (95% CI: не е изчислен) и 94,8% (95% CI: 85,1, 99,0).

Медианата на TFS все още не е достигната (Фигура 5); 74 от 126-те пациенти (58,7%) не са имали събитие, свързано с TFS.

Фигура 5 Изчислена по Kaplan-Meier преживяемост без лечение след началото на TFR (пълен набор за анализ)

Преживяемост без лечение (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пац Съб Цен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цензурирани наблюдения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време от TFR (седмици)

В риск : Събития

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с Tasigna при педиатрични пациенти на възраст под 18 години при лечение на положителна за Филаделфийска хромозома хронична миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Пикова концентрация на нилотиниб се достига 3 часа след перорален прием. Абсорбцията на

нилотиниб след перорално приложение е приблизително 30%. Абсолютната бионаличност на нилотиниб не е определяна. При сравнение с перорален разтвор за пиене (pH от 1,2 до 1,3), относителната бионаличност на капсулата нилотиниб е приблизително 50%. При здрави доброволци, когато Tasigna се прилага с храна, Cmax и площта под кривата за серумна концентрация-време (AUC) за нилотиниб са увеличени съответно със 112% и 82% в сравнение с условията на гладно. Приложението на Tasigna 30 минути или 2 часа след нахранване повишава бионаличността на нилотиниб съответно с 29% и 15% (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).

Абсорбцията на нилотиниб (относителна бионаличност) може да бъде намалена с около 48% и 22% съответно при пациенти с тотална и парциална гастректомия.

Разпределение Съотношението кръв-плазма за нилотиниб е 0,71. Свързването с плазмените протеини е

приблизително 98%, отчетено въз основа на експерименти in vitro.

Биотрансформация Главните метаболитни пътища установени при здрави лица са окисление и хидроксилиране.

Нилотиниб е основното, циркулиращо в серума, съединение. Нито един от метаболитите не допринася значимо за фармакологичната активност на нилотиниб. Нилотиниб се метаболизира главно от CYP3A4, с възможно минимално участие на CYP2C8.

Елиминиране След еднократна доза радиомаркиран нилотиниб при здрави лица, повече от 90% от дозата е

била елиминирана в рамките на 7 дни, главно във фецеса (94% от дозата). Непромененият нилотиниб съставлява 69% от дозата.

Привидният елиминационен полуживот, оценен фармакокинетично при многократно прилагане веднъж дневно е приблизително 17 часа. Разликата във фармакокинетиката на нилотиниб между отделните пациенти е умерена до голяма.

Линейност/нелинейност Експозицията на нилотиниб в стационарно състояние е дозозависима, с по-малки от дозо-

пропорционалните увеличения при системна експозиция в дозови нива по-високи от 400 mg приложени като еднократна дневна доза. Дневната системна експозиция на нилотиниб при 400 mg приложени два пъти дневно в стационарно състояние е с 35% по-висока от тази при 800 mg приложени веднъж дневно. Системната експозиция (AUC) на нилотиниб в стационарно състояние при доза от 400 mg два пъти дневно е 13,4% по-висока от тази при доза 300 mg два пъти дневно. Средните най-ниски и пикови концентрации за период от 12 месеца са били приблизително с 15,7% и 14,8% по-високи при прилагане на 400 mg два пъти дневно спрямо 300 mg два пъти дневно. Практически няма повишаване на експозицията на нилотиниб при увеличение на дозата от 400 mg двукратно дневно до 600 mg двукратно дневно.

Постига се стационарно състояние по същество до 8-ия ден. Увеличението на серумната експозиция на нилотиниб между първата доза и стационарното състояние е било приблизително двукратно при приложение веднъж дневно и 3,8 пъти при приложение два пъти дневно.

Проучвания за бионаличност/биоеквивалентност

Доказана е биоеквивалентност при еднократен прием на 400 mg нилотиниб под формата на 2 твърди капсули от 200 mg, при които съдържанието на всяка твърда капсула е било разтворено в една чаена лъжичка ябълково пюре и еднократен прием на 2 интактни твърди капсули от 200 mg.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Нилотиниб е изследван във фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, репродуктивна токсичност, фототоксичност и карциногенност (плъхове и мишки).

Нилотиниб няма ефект върху ЦНС или дихателната функция. In vitro проучвания за безопасност по отношение на сърцето дават предклиничен сигнал за удължаване на QT интервала, въз основа на предизвикани от нилотиниб блокиране на hERG зарядите и удължаване продължителността на акционния потенциал в изолирани сърца от зайци. Не са наблюдавани ефекти при измерване на ЕКГ при кучета и маймуни лекувани до 39 седмици или при специални телеметрични проучвания при кучета.

Проучванията за токсичност при многократно прилагане при кучета, с продължителност до 4 седмици, и при маймуни cynomolgus, с продължителност до 9 месеца, показват, че черният дроб е първичният прицелен орган за токсичност на нилотиниб. Промените включват повишена активност на аланин аминотрансфразата и алкалната фосфатаза, и хистопатологични находки (главно хиперплазия/хипертрофия на синусоидални клетки или клетки на Купфер, хиперплазия на жлъчния канал и перипортална фиброза). Като цяло биохимичните промени са били напълно обратими след четири седмичен период на възстановяване, а хистологичните промени са показали частична обратимост. Експозицията на най-ниските дозови нива, при които се наблюдават ефекти върху черния дроб, е била по-ниска от експозицията при хора при доза 800 mg/дневно. При мишки и плъхове третирани за период до 26 седмици се наблюдават само незначителни промени в черния дроб. При плъхове, кучета и маймуни е наблюдавано главно обратимо повишаване на стойностите на холестерола.

Проучвания за генотоксичност при бактериални in vitro системи и при in vitro и in vivo системи при бозайници, със и без метаболитно активиране, не показват данни за мутагенен потенциал на нилотиниб.

При 2-годишно проучване за карциногенност при плъхове, главният таргетен орган за не- неопластични лезии е била матката (дилатация, съдова ектазия, хиперплазия на ендотелните клетки, възпаление и/или епителна хиперплазия). Няма данни за карциногенност при прилагане на нилотиниб в дози от 5, 15 и 40 mg/kg/ден. При най-високите дозови нива експозицията (според AUC) е съответствала приблизително на 2х до 3х човешката дневна експозиция в стационарно състояние (според AUC) на нилотиниб при доза 800 mg/ден.

В 26-седмичното проучване за карциногенност при Tg.rasH2 мишки, в което нилотиниб е прилаган при дози 30, 100 и 300 mg/kg/ден, се установяват кожни папиломи/карциноми при доза 300 mg/kg, съответстваща приблизително на 30 до 40 пъти (въз основа на AUC) експозицията при хора при максимална одобрена доза от 800 mg/ден (приложени като 400 mg два пъти дневно). Нивото, при което не се наблюдават нежелани реакции (No-Observed-Effect- Level) за кожните неопластични лезии е 100 mg/kg/ден, съответстващо приблизително на 10 до 20 пъти експозицията при хора при максимална одобрена доза от 800 mg/ден (приложени като 400 mg два пъти дневно). Главните прицелни органи за не-неопластични лезии са кожата (епидермална хиперплазия), растящите зъби (дегенерация/атрофия на емайла на горните резци и възпаление на венците/одонтогенния епител на резците) и тимуса (повишена честота и/или тежест на понижение на броя на лимфоцитите).

Нилотиниб не индуцира тератогенност, но показва ембрио- и фетотоксичност в дози, които показват също и токсичност при майката. Увеличена постимплантационна загуба е наблюдавана както при проучване за фертилитет, което включва третиране и на мъжки, и на женски екземпляри, така и при проучване за ембриотоксичност, което включва третиране на женски екземпляри. При проучвания за ембриотоксичност се наблюдават ембрионална смъртност и фетални ефекти (главно понижено тегло на плода, преждевременно срастване на лицевите кости (срастване на максила/зигоматикус), висцерални и скелетни вариации) при плъхове, и увеличена резорбция на фетусите и скелетни вариации при зайци. В проучване на пре- и постнаталното развитие при плъхове, майчината експозиция на нилотиниб е довела до намаляване на теглото на малките, свързано с промени в показателите за физическо развитие, както и с понижаване на показателите за размножаване и фертилитет при поколението. Експозицията на нилотиниб при женски екземпляри, при нива при които не се наблюдават нежелани реакции, обикновено е по-малка или равна на тази при хора при доза 800 mg/дневно.

В проучване по отношение на ювенилно развитие, нилотиниб е прилаган чрез орална сонда при млади плъхове от първата седмица след раждането до превръщането им в млади зрели индивиди (70 ден след раждането) в дози от 2, 6 и 20 mg/kg/ден. Освен стандартните показатели, в проучването са оценени и показателите за развитие, както и ефектите върху ЦНС, чифтосването и фертилитета. Въз основа на редукцията на теглото и при двата пола и забавянето в отделянето на препуциума при мъжките (което може да е свързано с редукцията на теглото) е преценено, че при млади плъхове нивото, при които не се наблюдават нежелани реакции (No-Observed-Effect-Level) е 6 mg/kg/ден. Младите животни нямат по-голяма чувствителност към нилотиниб в сравнение с възрастните. Освен това, профилът на токсичност при младите плъхове е бил подобен на този при възрастните.

Не е наблюдаван ефект върху броя/подвижността на сперматозоидите или върху фертилитета при мъжки и женски плъхове до най-високата изследвана доза, която е приблизително 5 пъти препоръчваната доза при хора.

Доказано е, че нилотиниб абсорбира светлината от UV-B и UV-A спектъра, разпределя се в кожата и показва фототоксичен потенциал in vitro, но не са наблюдавани ефекти in vivo. По тази причина се счита, че рискът нилотиниб на предизвика фотосенсибилизиране при пациентите е много нисък.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Съдържание на твърдата капсула Лактоза монохидрат Кросповидон Полоксамер 188

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Обвивка на твърдата капсула Желатин

Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172)

Печатно мастило Шеллак (E904)

Червен железен оксид (E172)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

PVC/PVDC/Alu и PA/Alu/PVC/Alu блистери.

Tasigna сe предлага в следните опаковки:

Единични опаковки, съдържащи 28 твърди капсули в опаковка тип „портфейл”.

Единични опаковки съдържащи 28 твърди капсули (7-дневни блистери, всеки от които съдържащ по 4 твърди капсули) или 40 твърди капсули (5 блистера, всеки от които съдържащ по 8 твърди капсули).

Групови опаковки, съдържащи 112 (4 опаковки тип „портфейл” по 28) твърди капсули.

Групови опаковки съдържащи 112 (4 опаковки по 28) твърди капсули, 120 (3 опаковки по 40) твърди капсули или 392 (14 опаковки по 28) твърди капсули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 19 ноември 2007 г. Дата на последно подновяване: 19 ноември 2012 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта