Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasmar (tolcapone) – кратка характеристика на продукта - N04BX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTasmar
ATC кодN04BX01
Веществоtolcapone
ПроизводителMeda AB

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tasmar 100 mg филмирани таблетки.

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg толкапон (tolcapone).

Помощно вещество с известно действие: всяка таблетка съдържа 7,5 mg лактоза. За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

Бледожълта до светложълта шестоъгълна, двойноизпъкнала филмирана таблетка. От едната страна гравирани „TASMAR” и „100”.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Tasmar е показан в комбинация с леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа за употреба при пациенти с реагираща на леводопа идиопатична болест на Паркинсон и двигателни флуктуации, които не реагират или проявяват непоносимост към други катехол-О- метилтрансфераза (COMT) инхибитори (вж. точка 5.1). Поради риска от остро поражение на черния дроб, с потенциално фатален изход, Tasmar не трябва да се разглежда като допълнителна терапия от първа линия към леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа (вж.

точки 4.4 и 4.8).

Тъй като Tasmar следва да се използва само в комбинация с леводопа/бензеразид и леводопа/карбидопа, информацията за предписване за тези препарати на леводопа е също приложима за тяхното едновременно използване с Tasmar.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на Tasmar при деца на възраст под 18 години поради недостатъчни данни за безопасност и ефикасност. Няма съответно приложение на Tasmar за употреба при деца и юноши за показанието.

Пациенти в старческа възраст

Не се препоръчва адаптиране на дозата на Tasmar при пациенти в напреднала възраст.

Пациенти с черодробно увреждане (вж. точка 4.3)

Tasmar е противопоказан за пациенти с чернодробно заболяване или увеличени чернодробни ензими.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж.точка5.2)

Не се препоръчва адаптиране на дозата Tasmar при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 ml/min или повече).

Пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30ml/min) трябва да се лекуват с повишено внимание. Няма налична информация за поносимостта към толкапон при такива пациенти (вж.точка 5.2).

Начин на приложение

Tasmar има ограничено приложение само по лекарско предписание и при наблюдение от лекари с опит в лекуването на напреднала болест на Паркинсон.

Tasmar се прилага перорално три пъти на ден. Tasmar може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).

Таблетките Tasmar са филмирани и трябва да се поглъщат цели, тъй като толкапон има горчив вкус.

Tasmar може да се комбинира с всички фармацевтични състави на леводопа/бензеразид и леводопа/карбидопа (вж. също точка 4.5).

Първата доза Tasmar за деня трябва да се приеме заедно с първата доза от препарата с леводопа за деня, а следващите дози трябва да се дават приблизително 6 и 12 часа по-късно. Tasmar може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).

Препоръчваната доза Tasmar е 100 mg три пъти дневно, винаги като допълнение към терапията с леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа. Само при изключителни обстоятелства, когато очакваната постепенно нарастващата клинична полза оправдава повишения риск от чернодробни реакции, дозата може да се увеличи на 200 mg три пъти дневно (вж. точки 4.4 и 4.8). Ако до 3 седмици след започване на лечението не бъдат забелязани значими клинични ползи (независимо от дозата), Tasmar трябва да се прекрати.

Максималната лечебна доза от 200 mg три пъти дневно не трябва да се надвишава, тъй като няма доказателства за допълнителна ефикасност при по-високи дози.

Чернодробната функция трябва да се провери преди започване на лечение с Tasmar и да се следи на всеки 2 седмици през първата година от лечението, на всеки 4 седмици през следващите 6 месеца и на всеки 8 седмици след това. Ако дозата бъде увеличена на 200 mg три пъти дневно, чернодробните ензими трябва да се проверят преди увеличаване на дозата и след това да се следят със същата честота, посочена по-горе (вж. точки 4.4 и 4.8).

Лечението с Tasmar трябва да се прекрати, ако ALT (аланин аминотрасферазата) и/или AST (аспартат аминотрасферазата) надвишат горната граница на нормалното или се появят симптоми или признаци, предполагащи начало на чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.4).

Адаптиране на дозата леводопа по време на лечение с Tasmar

Тъй като Tasmar намалява разграждането на леводопа в тялото, когато се започне лечение с Tasmar, могат да възникнат нежелани реакции, дължащи се на увеличените концентрации на леводопа. По време на клинични изпитвания при повече от 70 % от пациентите се налага намаляване на дневната доза леводопа, ако дневната доза леводопа е >600 mg или ако те са имали умерени или тежки дискинезии преди започване на лечението.

Средното намаляване на дневната доза леводопа е с около 30 % при пациентите, за които се налага намаляване на дозата леводопа. Когато започват лечение с Tasmar, всички пациенти трябва да бъдат уведомени за симптомите на предозиране на леводопа и какво да правят в подобен случай.

Адаптиране на дозата леводопа при спиране на Tasmar

Следните предложения се базират на фармакологични фактори и не са оценени в клинични изпитвания. Дозата леводопа не трябва да се намалява, когато лечението с Tasmar се прекратява поради нежелани реакции, свързани с прекалено голямо количество леводопа. Когато обаче

лечението с Tasmar се прекратява по причини, различни от прекалено голямо количество леводопа, може да се наложи дозата леводопа да се увеличи до нива, равни на нивата отпреди започване на лечението с Tasmar или по-високи от тях, особено ако дозата леводопа е била силно намалена, когато пациентът започва да приема Tasmar. При всички случаи пациентите трябва да бъдат добре информирани за симптомите на недостатъчната дозировка на леводопа и какво да правят в подобен случай. Корекции на дозите леводопа най-вероятно ще се наложат в рамките на 1-2 дни след прекратяването на Tasmar.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към толкапон или към някоя от другите съставки, изброени в точка

6.1.

Данни за чернодробно заболяване или увеличени чернодробни ензими.

Тежка дискинезия.

Анамнеза за комплекса от симптоми, известен като невролептичен малигнен синдром (НМС), и /или нетравматична рабдомиолиза или хипертермия.

Феохромоцитома.

Лечение с неселективни инхибитори на моноаминооксидазата (МАО).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Терапия с Tasmar трябва да се започва само от лекари с опит в лечението на болест на Паркинсон в напреднал стадий, за да се подсигури подходяща преценка на рисковете и ползите. Tasmar не трябва да се предписва, преди провеждането на изчерпателно и информативно обсъждане на рисковете с пациента.

Tasmar трябва да се прекрати, ако до 3 седмици след започване на лечението не бъдат забелязани значими клинични ползи, независимо от дозата.

Поражение на черния дроб:

Поради риска от рядко, но с потенциално фатален изход тежко поражение на черния дроб, Tasmar е показан за употреба само при пациенти с реагираща на леводопа идиопатична болест на Паркинсон и двигателни флуктуации, които не реагират или проявяват непоносимост към други COMT инхибитори. Периодичното проследяване на чернодробните ензими не може надеждно да прогнозира възникването на фулминантен хепатит. Общоприето е мнението обаче, че ранното откриване на лекарство-индуцирано поражение на черния дроб, заедно с незабавното спиране на лекарството, което е евентуален причинител, увеличава възможността за възстановяване. Поражение на черния дроб най-често възниква между 1 и 6 месеца след започване на лечение с Tasmar. Освен това се съобщава за редки случаи на късно начало на хепатит след близо 18 месеца лечение.

Трябва също да се отбележи, че пациентите - жени вероятно са изложени на по-висок риск от поражение на черния дроб (вж. точка 4.8).

Преди започване на лечение: Ако изследванията на чернодробната функция показват аномалии или има признаци за нарушена чернодробна функция, не трябва да се предписва Tasmar. Ако все пак трябва да се предписва Tasmar, пациентът трябва да бъде информиран за признаците и симптомите, които може да са показателни за поражение на черния дроб, и трябва незабавно да се обърне към лекаря.

По време на лечението: чернодробната функция трябва да се следи на всеки 2 седмици през първата година на лечението, на всеки 4 седмици през следващите 6 месеца и на всеки 8 седмици след това. Ако дозата бъде увеличена на 200 mg три пъти дневно, чернодробните ензими трябва да се проверят преди увеличаване на дозата и след това да се следят със същата честота, посочена по-горе. Лечението трябва незабавно да се прекрати, ако ALT и/или AST надвишат горната граница на нормалното или ако се появят симптоми или признаци,

предполагащи начало на чернодробна недостатъчност (персистиращо гадене, умора, летаргия, анорексия, жълтеница, тъмна на цвят урина, сърбеж, болезненост в десния горен квадрант).

Ако лечението се прекрати: пациенти с показания за остро поражение на черния дроб, докато са на Tasmar и лечението бъде прекратено, може да бъдат изложени на повишен риск от поражение на черния дроб при повторно въвеждане на Tasmar. Следователно, подобни пациенти не бива да се разглеждат за повторно лечение.

Невролептичен малигнен синдром (НМС):

При пациенти с Паркинсон, НМС обикновено се появява, когато се прекратят или се спрат лекарства, повишаващи допаминергичния ефект. Следователно, ако след прекратяването на Tasmar възникнат подобни симптоми, лекарите трябва да помислят за увеличаване дозата леводопа на пациента (вж. точка 4.2).

Отделни случаи, показателни за НМС, се свързват с лечение с Tasmar. Симптомите обикновено се проявяват по време на лечението с Tasmar или наскоро след прекратяването му. НМС се характеризира с двигателни симптоми (скованост, миоклонус и тремор), промени в менталния статус (ажитираност, объркване, ступор и кома), повишена температура, автономна дисфункция (лабилно кръвно налягане, тахикардия) и повишена серумна креатин фосфокиназа (CPK), което може да бъде следствие от миолиза. За диагноза НМС може да се мисли, дори ако не всички изброени по-горе симптоми са налице. При такава диагноза Tasmar трябва незабавно да се прекрати и пациентът да се следи отблизо.

Преди започване на лечение: За да се намали рискът от НМС, Tasmar не трябва да се предписва на пациенти с тежка дискинезия или с анамнеза за НМС, в т.ч. рабдомиолиза или хипертермия (вж. точка 4.3). Пациенти, получаващи множество лекарства с въздействие върху различни пътища в централната нервна система (ЦНС) (напр. антидепресанти, невролептици, антихолинергици), може да са изложени на по-голям риск от развитие на НМС.

Нарушения в контрола на импулсите: Пациентите трябва да се следят редовно за развитие на нарушения в контрола на импулсите. Пациентите и грижещите се за тях трябва да знаят, че поведенчески симптоми на нарушения в контрола на импулсите, вкучително патологично играене на хазарт, увеличено либидо, хиперсексуалност, невъздържано харчене или купуване, разгулно хранене или невъздържано хранене може да се появят при пациенти, лекувани с агонисти на допамина и/или с други допаминергични лекарства, такива като Tasmar в комбинация с леводопа. Препоръчва се преразглеждане на лечението, ако се развият такива симптоми.

Дискинезия, гадене и други нежелани реакции, свързвани с леводопа: Пациентите може да изпитат увеличение на свързаните с леводопа нежелани реакции. Намаляването на дозата леводопа (вж. точка 4.2) често може да смекчи тези нежелани реакции.

Диария: При клиничните изпитвания диария получават 16 % и 18 % от пациентите, получаващи Tasmar, съответно 100 mg три пъти дневно и 200 mg три пъти дневно, в сравнение с 8 % от пациентите, получаващи плацебо. Диарията, свързвана с Tasmar, обикновено започва от 2 до 4 месеца след началото на терапията. Диарията води до оттегляне на 5% и 6% от пациентите, получаващи Tasmar съответно 100 mg три пъти дневно и 200 mg три пъти дневно, в сравнение с 1 % от пациентите, получаващи плацебо.

Взаимодействие с бензеразид: Поради взаимодействието между висока доза бензеразид и толкапон (водещо до повишени нива на бензеразид), докато се натрупа по-голям опит, предписващият лекар трябва да внимава за свързани с дозата нежелани реакции (вж. точка 4.5).

MAO инхибитори: Tasmar не трябва да се дава заедно с неселективни моноаминооксидазни инхибитори (МАО-инхибитори) (напр. фенелзин и транилципромин). Комбинацията на MAO-A и MAO-B инхибитори е равнозначна на неселективно MAO-инхибиране, следователно те не

трябва да се прилагат едновременно с Tasmar и препарати с леводопа (вж. също точка 4.5). Селективните MAO-B инхибитори не трябва да се употребяват в по-високи от препоръчаните дози (напр.селегилин 10 mg/ден), когато се прилагат едновременно с Tasmar.

Варфарин: Тъй като клиничната информация по отношение на комбинацията на варфарин и толкапон е ограничена, когато тези лекарства се прилагат едновременно, трябва да се наблюдават параметрите на коагулация.

Специални популации: Пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс

<30 ml/min) трябва да се третират с внимание. Няма информация за поносимостта към толкапон сред тези популации пациенти (вж. точка 5.2).

Лактозна непоносимост: Tasmar съдържа лактоза. Пациенти с наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

За Tasmar като COMT инхибитор е известно, че увеличава бионаличността на едновременно прилаганата леводопа. Полученото в резултат увеличение на допаминергичната стимулация може да доведе до допаминергичните нежелани реакции, наблюдавани след лечение с COMT инхибитори. Най-често срещаните са засилена дискинезия, гадене, повръщане, коремна болка, синкоп, ортостатични оплаквания, констипация, нарушения на съня, сомнолентност, халюцинация.

Леводопа се свързва със сомнолентност и епизоди на внезапно настъпване на сън. За внезапно настъпване на сън по време на ежедневни дейности, в някои случаи без осъзнаване или предупредителни признаци, се съобщава много рядко. Пациентите трябва да бъдат информирани за това и посъветвани да внимават, когато шофират или работят с машини по време на лечение с леводопа. Пациенти, които са изпитали сомнолентност и/или епизод на внезапно настъпване на сън, трябва да се въздържат от шофиране или работа с машини (вж. точка 4.7). Освен това трябва да се помисли за намаляване на дозите леводопа или прекратяване на лечението.

Катехоли и други лекарства, метаболизирани от катехол-O-метилтрансфераза (COMT): Толкапон може да повлияе фармакокинетиката на лекарства, метаболизирани от COMT. Не са установени никакви влияния върху фармакокинетиката на COMT субстрата карбидопа. Наблюдавано е взаимодействие с бензеразид, което може да доведе до увеличени нива на бензеразид и на неговия активен метаболит. Силата на ефекта зависи от дозата бензеразид. Плазмените концентрации на бензеразид, наблюдавани след съвместно приложение на толкапон и бензеразид-25 mg/леводопа, са в диапазона на стойностите, наблюдавани само при леводопа/бензеразид. От друга страна, след съвместно приложение на толкапон и бензеразид- 50 mg/леводопа, плазмените концентрации на бензеразид могат да се повишат над нивата, обикновено наблюдавани само при леводопа/бензеразид. Ефектът на толкапон върху

фармакокинетиката на други метаболизирани от COMT лекарства като α-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин и изопреналин не е оценяван. Предписващият лекар трябва да внимава за нежелани реакции, причинени от евентуално увеличените плазмени нива на тези лекарства, когато се комбинират с Tasmar.

Въздействие на толкапон върху метаболизма на други лекарства: Поради афинитета си към цитохром CYP2C9 in vitro, толкапон може да интерферира с лекарства, чийто клирънс зависи от този метаболитен път, като например толбутамид и варфарин. В едно проучване на взаимодействието толкапон не променя фармакокинетиката на толбутамид. Следователно, клинично значими взаимодействия с участие на цитохром CYP2C9 са малко вероятни.

Тъй като клиничната информация за комбинацията от варфарин и толкапон е ограничена, когато тези лекарства се прилагат заедно, трябва да се наблюдават коагулационните параметри.

Лекарства, увеличаващи катехолaмините: Тъй като толкапон интерферира с метаболизма на катехоламините, теоретически са възможни взаимодействия с други лекарства, засягащи нивата на катехоламините.

Когато Tasmar се прилага заедно с леводопа/карбидопа и дезипрамин, няма значимо изменение в кръвното налягане, пулса и плазмените концентрации на дезипрамин. Общо взето честотата на нежелани реакции слабо се увеличава. Тези нежелани реакции са предсказуеми на базата на известните нежелани реакции към всяко от трите лекарства поотделно. Следователно, трябва да се подхожда с внимание, когато мощни инхибитори на обратното поемане на норадреналин като дезипрамин, мапротилин или венлафаксин се прилагат на пациенти с болест на Паркинсон, лекувани с Tasmar и препарати с леводопа.

В клинични изпитвания пациенти, получаващи Tasmar /препарати с леводопа, съобщават за подобен профил на нежелани реакции, независимо дали едновременно им е прилаган селегилин (MAO-B инхибитор).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни от употребата на толкапон при бременни жени. Следователно, Tasmar трябва да се използва при бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.

Кърмене В проучвания с животни, толкапон се екскретира в кърмата.

Безопасността на толкапон при кърмачета не е известна; следователно, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Tasmar.

Фертилитет При плъхове и зайци, след прилагане на толкапон се наблюдава ембрио-фетална токсичност

(вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания на ефектите на Tasmar върху способността за шофиране и работа с машини. Няма данни от клинични проучвания, че Tasmar оказва неблагоприятно влияние върху способността на пациента да шофира и да работи с машини. Пациентите обаче, трябва да бъдат посъветвани, че способността им да шофират и работят с машини може да се влоши от симптомите на болест на Паркинсон.

Известно е, че като COMT инхибитор Tasmar увеличава бионаличността на едновременно прилаганата леводопа. Последващото увеличение на допаминергична стимулация може да доведе до допаминергичните нежелани реакции, наблюдавани след лечение с COMT инхибитори. Пациенти, лекувани с леводопа и съобщаващи за епизоди на сомнолентност и/или внезапно настъпване на сън, трябва да бъдат посъветвани да се въздържат от шофиране или участие в дейности, при които нарушената им бдителност може да създаде за самите тях или за околните риск от сериозни травми или смърт (напр. при работа с машини), докато подобни повтарящи се епизоди и сомнолентност престанат (вж. също точка 4.4).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързвани с употребата на Tasmar и възникващи по-често, отколкото при лекувани с плацебо пациенти, са дадени в таблицата по-долу. За Tasmar като COMT инхибитор, обаче, е известно, че увеличава бионаличността на прилаганата едновременно леводопа. Последващото увеличение на допаминергичната стимулация може да доведе до допаминергичниге нежелани реакции, наблюдавани след лечение с COMT инхибитори. Най-честите сред тях са повишена дискинезия, гадене, повръщане, коремна болка, синкоп, ортостатични оплаквания, констипация, нарушения на съня, сомнолентност, халюцинация.

Единствената нежелана реакция, която обикновено води до прекратяването на Tasmar в клинични изпитвания, е диария (вж. точка 4.4).

Много чести (≥1/10)

Чести (≥1/100 до <1/10) Нечести (≥1/1000 до <1/100) Редки (≥1/10000 до <1/1000)

Много редки (<1/10000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Опитът с Tasmar, получен в паралелни, плацебо контролирани, рандомизирани проучвания при пациенти с болест на Паркинсон, е отразен в следващата таблица, където са изброени нежеланите реакции, потенциално свързани с Tasmar.

Обобщение на потенциално свързаните с Tasmar нежелани реакции, с приблизителна честота за фаза III плацебо-контролираните проучвания.

Системо-органни класове

Честота

Нежелани събития

Инфекции и инфестации

Чести

Инфекция на горните

 

 

дихателни пътища

Психични нарушения

Много чести

Нарушение на съня

 

 

Прекомерно сънуване

 

 

Сомнолентност

 

 

Обърканост

 

 

Халюцинация

 

Редки

Нарушения в котрола на

 

 

импулсите*

 

 

(увеличено либидо,

 

 

хиперсексуалност,

 

 

патологично играене на

 

 

хазарт, компулсивно

 

 

харчене или купуване,

 

 

компулсивно преяждане

 

 

или хранене (вж.точка

 

 

4.4))

Нарушения на нервната система

Много чести

Дискинезия

 

 

Дистония

 

 

Главоболие

 

 

Замайване

 

 

Сомнолентност

 

 

Ортостатични

 

 

оплаквания

Системо-органни класове

Честота

Нежелани събития

 

Редки

Невролептичен малигнен

 

 

синдром симптомен

 

 

комплекс (вж.точка 4.4)

 

Чести

Хипокинезия

 

 

Синкоп

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

Гадене

 

 

 

 

 

Диария

 

Чести

Повръщане

 

 

Запек

 

 

Ксеростомия

 

 

Коремна болка

 

 

Диспепсия

Нарушения на метаболизма и

Много чести

Анорексия

храненете

 

 

Нарушения на кожата и подкожната

Чести

Силно потене

тъкан

 

 

Нарушения на бъбреците и

Чести

Промяна на цвета на

пикочните пътища

 

урината

Общи нарушения и ефекти на

Чести

Болки в гърдите

мястото на приложение

 

 

 

 

Грипоподобно

 

 

заболяване

Хепатобилиарни нарушения

Нечести

Чернодробно увреждане,

 

 

в редки случай с фатален

 

 

край (вж. точка 4.4)

Изследвания

Чести

Повишение на аланин

 

 

аминотрансферазата

 

 

(ALT)

*Нежелани реакции, за които честотата не може да се определи от клинични изпитвания (т.е. когато нежелана реакция не е наблюдавана в клинично изпитване, но е съобщавана само при постмаркетнигово наблюдение) са отбелязани с (*) и категорията на честотата е изчислена според Европейското ръководство.

Повишение на аланин аминотрансферазата

Увеличения на горната граница на нормалното (ГГН) на аланин аминотрансферазата (ALT) до над три пъти възникват у 1 % от пациентите, получаващи Tasmar 100 mg три пъти дневно, и у 3 % от пациентите на 200 mg три пъти дневно. Увеличения са приблизително два пъти по- вероятни при жените. Тези увеличения обикновено се появяват в рамките на 6 до 12 седмици след започване на лечението и не се свързват с никакви клинични признаци или симптоми. В близо половината случаи нивата на трансаминаза се връщат спонтанно до изходните стойности, докато пациентите продължават лечението с Tasmar. При останалите, след прекратяване на лечението нивата на трансаминазата се връщат до нивата отпреди лечението.

Чернодробно увреждане Редки случаи на тежки хепатоцелуларни поражения, водещи до смърт, се съобщават при

употребата след пускането на пазара (вж. точка 4.4).

Невролептичен малигнен синдром симптомен комплекс

Отделни случаи на пациенти със симптоми, предполагащи Невролептичен малигнен синдром симптомен комплекс (НМС) (вж. точка 4.4) се съобщават след намаляване или прекратяване на Tasmar и след въвеждане на Tasmar, съпроводено от значително намаляване на другите едновременно прилагани допаминергични лекарства. Освен това се наблюдава рабдомиолиза, вторична за НМС, или тежка дискинезия.

Промяна на цвета на урината: Толкапон и неговите метаболити са жълти и могат да причинят безвредно засилване на цвета на урината на пациента.

Нарушения в контрола на импулсите: Патологично играене на хазарт, увеличено либидо, хиперсексуалност, невъздържано харчене или купуване, разгулно хранене или невъздържано хранене може да се появят при пациенти, лекувани с агонисти на допамина и/или с други допаминергични лекарства, такива като Tasmar в комбинация с леводопа (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V*.

4.9Предозиране

Съобщава се за отделни случаи на случайно или преднамерено предозиране с таблетки толкапон. Клиничните обстоятелства на тези случаи, обаче, са толкова разнообразни, че от тях не могат да се извлекат общи заключения.

Най-високата доза толкапон, прилагана на хора, е 800 mg три пъти дневно, с и без едновременна употреба на леводопа, в едноседмично проучване на здрави доброволци в напреднала възраст. Пиковите плазмени концентрации на толкапон при тази доза са средно 30 µg/ml (в сравнение с 3 и 6 µg/ml съответно при 100 mg три пъти дневно и 200 mg три пъти дневно толкапон). Наблюдават се гадене, повръщане и виене на свят, особено в комбинация с леводопа.

Лечение на предозирането: Препоръчва се хоспитализация. Показани са общи поддържащи грижи. На базата на физикохимическите свойства на съединението е малко вероятно да има полза от хемодиализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антипаркинсонови лекарства, други допаминергични средства, ATC код: N04BX01.

Механизъм на действие: Толкапон е перорално активен, селективен и обратим инхибитор на катехол-O-метилтрансферазата (COMT). Прилаган едновременно с леводопа и инхибитор на декарбоксилазата на ароматни аминокиселини (AADC-I), той води до по-стабилни плазмени нива на леводопа, като редуцира метаболизма на леводопа до 3-метокси-4-хидрокси-L- фенилаланин (3-OMD).

Високите нива на плазмен 3-OMD се асоциират със слаб отговор към леводопа у пациенти с болест на Паркинсон. Толкапон забележимо редуцира образуването на 3-OMD.

Фармакодинамични ефекти: Проучванията със здрави доброволци показват, че толкапон инхибира обратимо COMT активността на човешките еритроцити след перорално приложение. Инхибирането е тясно свързано с плазмената концентрация на толкапон. С 200 mg толкапон, максималното инхибиране на еритроцитната COMT активност е, като средна стойност, повече от 80 %. При дозиране с Tasmar 200 mg три пъти дневно еритроцитната COMT инхибиция в края на дозовия интервал e 30 % до 45 %, без да се развива толерантност.

Преходно повишение над нивата на еритроцитната COMT активност отпреди лечението се наблюдава след преустановяване приема на толкапон. Едно проучване при пациенти с Паркинсон, обаче, потвърждава, че след прекратяване на лечението няма значима промяна във фармакокинетиката на леводопа или в отговора на пациентите към леводопа, в сравнение с нивата отпреди лечението.

Когато Tasmar се прилага заедно с леводопа, той увеличава относителната бионаличност (AUC) на леводопа близо два пъти. Това се дължи на намаление на клирънса на L-допа, което води до удължаване на терминалния елиминационен полуживот (t1/2) на леводопа. Като цяло средната пикова плазмена концентрация на леводопа (Cmax) и времето на нейното достигане (tmax) не се повлияват. Ефектът се проявява след първото приложение. Проучвания при здрави доброволци и пациенти с Паркинсон потвърждават, че максималният ефект се получава при 100 – 200 mg толкапон. Плазмените нива на 3-OMD забележимо и в зависимост от дозата се намаляват от толкапон, когато се дава с леводопа/AADC-I (инхибитор на декарбоксилазата на ароматни аминокиселини) (бензеразид или карбидопа).

Ефектът на толкапон върху фармакокинетиката на леводопа е като при всички фармацевтични състави на леводопа/бензеразид и леводопа/карбидопа; той зависи от дозата леводопа, съотношението леводопа/AADC-I (бензеразид или карбидопа) и употребата на лекарствени форми със забавено освобождаване.

Клинична Eфикасност и Безопасност:

Двойно-слепи плацебо контролирани клинични проучвания показват значително редуциране от приблизително 20 % до 30 % в периоди с по-лошо овладяване (OFF time) и подобно увеличение в периоди с по-добро овладяване на симптомите (ON time), придружено от намалена тежест на симптомите у флуктуиращи пациенти, получаващи Tasmar. Оценка на ефикасността на изследователите в глобален мащаб също показва значително подобрение.

В едно двойно-сляпо проучване Tasmar се сравнява с ентакапон при пациенти с болест на Паркинсон, които имат поне три часа на ден с по-лошо овладяване (OFF time), докато получават оптимизирано лечение с леводопа. Първичният краен резултат е процентът пациенти с увеличение на периода с по-добро овладяване на симптомите (ON time) с 1 час или повече часа (вж. Таблица 1).

Табл. 1 Първичен и вторичен резултат от двойно-сляпо изпитване

 

Ентакапон

Толкапон

р стой-

95 % ДИ

 

N=75

N=75

ност

 

Първичен резултат

 

 

 

 

Брой (процент) с ≥1 час отговор с по-добро

32 (43 %)

40 (53 %)

P=0,191

-5,2;26,6

овладяване на симптомите (ON time)

 

 

 

 

Вторичен резултат

 

 

 

 

Брой (процент) с умерено или значително

19 (25 %)

29 (39 %)

P=0,080

-1,4;28,1

подобрение

 

 

 

 

Брой (процент) с подобрение и по първичен, и по

13 (17 %)

24 (32 %)

Няма

Няма

вторичен резултат

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2Фармакокинетични свойства

В терапевтичния диапазон, фармакокинетиката на толкапон е линейна и независима от едновременното приложение на леводопа/AADC-I (бензеразид или карбидопа).

Абсорбция: Толкапон се абсорбира бързо с tmax приблизително 2 часа. Абсолютната бионаличност при перорално приложение е около 65 %. Толкапон не се кумулира при доза от 100 или 200 mg три пъти дневно. При тези дози Cmax е съответно приблизително 3 и 6 µg/ml. Храната забавя и намалява абсорбцията на толкапон, но въпреки това относителната бионаличност на доза толкапон, приета с храна, е 80 % до 90 %.

Разпределение: Обемът на разпределение (Vss) на толкапон е малък (9 l). Толкапон не се разпределя широко в тъканите поради неговата висока степен на свързване с плазмените протеини (>99,9 %). In vitro експерименти показват, че толкапон се свързва главно със серумния албумин.

Биотрансформация / Елиминиране: Толкапон се метаболизира почти напълно преди екскретиране, като само много малко количество (0,5 % от дозата) се открива непроменено в урината. Основният метаболитен път на толкапон е конюгиране към неговия неактивен глюкуронид. Освен това съединението се метилира от COMT до 3-O-метил-толкапон и се метаболизира от цитохромите P450 3A4 и P450 2A6 до първичен алкохол (хидроксилиране на метиловата група), който впоследствие се окислява до карбоксилна киселина. Редукцията до евентуален амин, а така също и последващото N-ацетилиране, се извършва в малка степен. След перорално приложение 60 % от свързаните с лекарството вещества се екскретират в урината и 40 % във фецеса.

Толкапон е лекарство с нисък коефициент на екстракция (коефициент на екстракция = 0,15), с умерен системен клирънс от около 7 L/ч. Толкапон има t1/2 приблизително 2 часа.

Чернодробно увреждане: Поради риска от поражение на черния дроб, наблюдаван при употребата в постмаркетинговия период, Tasmar е противопоказан за пациенти с чернодробно заболяване или увеличени чернодробни ензими. Едно проучване при пациенти с чернодробно увреждане показва, че умереното нециротично чернодробно заболяване не оказва въздействие върху фармакокинетиката на толкапон. При пациенти с умерено циротично чернодробно заболяване, обаче, клирънса на несвързания толкапон е намален с почти 50 %. С това намаляване средната концентрация на несвързаното лекарство може да се увеличи двукратно.

Бъбречно увреждане: Фармакокинетиката на толкапон не е изследвана при пациенти с бъбречно увреждане. Връзката между бъбречната функция и фармакокинетиката на толкапон, обаче, е изследвана, като е използвана популационната фармакокинетика при клинични изпитвания. Данните от над 400 пациента потвърждават, че в рамките на широк диапазон от стойности на креатининов клирънс (30-130 mL/min) фармакокинетиката на толкапон не се повлиява от бъбречната функция. Това може да се обясни с факта, че само незначително малко количество от непроменения толкапон се екскретира в урината, а основният метаболит, толкапон-глюкуронид, се екскретира и в урината, и в жлъчката (фецеса).

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност.

Карциногенеза, мутагенеза: В 24-месечното проучване за карциногенност е доказано, че 3 % и 5 % от плъховете съответно в групите на средна и висока доза имат епителни тумори на бъбреците (аденоми или карциноми). При групата на ниска доза, обаче, няма данни за ренална

токсичност. Увеличена честота на маточни аденокарциноми се наблюдава при групата на висока доза в проучването за карциногенност при плъхове. Няма подобни ренални находки в проучванията за карциногенност при мишки или кучета.

Мутагенеза: В пълна серия проучвания за мутагенност толкапон не показва генотоксичност.

Репродуктивна токсичност: Няма данни, че когато се прилага самостоятелно толкапон е тератогенен, нито че има някакви значими ефекти върху фертилитета.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Калциев хидрогенфосфат Микрокристална целулоза Повидон K30

Натриев нишестен гликолат Лактоза Талк

Магнезиев стеарат.

Филмово покритие: Хидроксипропилметилцелулоза Талк Железен оксид, жълт Етилцелулоза

Титанов диоксид Триацетин Натриев лаурилсулфат

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

5 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

6.5Данни за опаковката

Tasmar се предлага в PVC/PE/PVDC блистери (опаковки от по 30 и 60 филмирани таблетки) и в бутилки от тъмно стъкло без сушител (опаковки от по 30, 60, 100 и 200) филмирани таблетки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при работа и изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Meda AB Pipers väg 2A S-170 09 Solna

Швеция

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Tasmar EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 27 август 1997 г Подновяване на разрешението за употреба: 31 август 2004 г. Дата на последното подновяване: 21 юли 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tasmar 200 mg филмирани таблетки.

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg толкапон (tolcapone).

Помощно вещество с известно действие: всяка таблетка съдържа 15 mg лактоза. За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

Оранжевожълта до кафявожълта шестоъгълна, двойноизпъкнала филмирана таблетка. От едната й страна са гравирани “TASMAR” и “200”.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Tasmar е показан в комбинация с леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа за употреба при пациенти с реагираща на леводопа идиопатична болест на Паркинсон и двигателни флуктуации, които не реагират или проявяват непоносимост към други катехол-О- метилтрансфераза (COMT) инхибитори (вж. точка 5.1). Поради риска от остро поражение на черния дроб, с потенциално фатален изход, Tasmar не трябва да се разглежда като допълнителна терапия от първа линия към леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа (вж.

точки 4.4 и 4.8).

Тъй като Tasmar следва да се използва само в комбинация с леводопа/бензеразид и леводопа/карбидопа, информацията за предписване за тези препарати на леводопа е също приложима за тяхното едновременно използване с Tasmar.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на Tasmar при деца под 18 години поради недостатъчни данни за безопасност и ефикасност. Няма съответно показание за употреба при деца и юноши.

Пациенти в старческа възраст

Не се препоръчва адаптиране на дозата Tasmar при пациенти в напреднала възраст.

Пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.3)

Tasmar е противопоказан за пациенти с чернодробно заболяване или увеличени чернодробни ензими.

Пациенти с бъбречнo увреждане (вж. точка 5.2)

Не се препоръчва адаптиране на дозата Tasmar при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 ml/min или повече).

Пациенти с тежко бъбречнo увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) трябва да лекуват с повишено внимание. Няма налична информация за поносимостта къмтолкапон при такива пациенти (вж.точка 5.2.).

Начин на приложение

Tasmar има ограничено приложение само по лекарско предписание и при наблюдение от лекари с опит в лекуването на напреднала болест на Паркинсон.

Tasmar се прилага перорално три пъти на ден. Tasmar може да се приема с или без храна (вж. точка 5.2).

Таблетките Tasmar са филмирани и трябва да се поглъщат цели, тъй като толкапон има горчив вкус.

Tasmar може да се комбинира с всички фармацевтични състави на леводопа/бензеразид и леводопа/карбидопа (вж. също точка 4.5).

Първата доза Tasmar за деня трябва да се приеме заедно с първата доза от препарата с леводопа за деня, а следващите дози трябва да се дават приблизително 6 и 12 часа по-късно. Tasmar може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).

Препоръчваната доза Tasmar е 100 mg три пъти дневно, винаги като допълнение към терапията с леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа. Само при изключителни обстоятелства, когато очакваната постепенно нарастващата клинична полза оправдава повишения риск от чернодробни реакции, дозата може да се увеличи на 200 mg три пъти дневно (вж. точки 4.4 и 4.8). Ако до 3 седмици след започване на лечението не бъдат забелязани значими клинични ползи (независимо от дозата), Tasmar трябва да се прекрати.

Максималната лечебна доза от 200 mg три пъти дневно не трябва да се надвишава, тъй като няма доказателства за допълнителна ефикасност при по-високи дози.

Чернодробната функция трябва да се провери преди започване на лечение с Tasmar и да се следи на всеки 2 седмици през първата година от лечението, на всеки 4 седмици през следващите 6 месеца и на всеки 8 седмици след това. Ако дозата бъде увеличена на 200 mg три пъти дневно, чернодробните ензими трябва да се проверят преди увеличаване на дозата и след това да се следят със същата честота, посочена по-горе (вж. точки 4.4 и 4.8).

Лечението с Tasmar трябва да се прекрати, ако ALT (аланин аминотрасферазата) и/или AST (аспартат аминотрасферазата) надвишат горната граница на нормалното или се появят симптоми или признаци, предполагащи начало на чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.4).

Адаптиране на дозата леводопа по време на лечение с Tasmar:

Тъй като Tasmar намалява разграждането на леводопа в тялото, когато се започне лечение с Tasmar, могат да възникнат нежелани реакции, дължащи се на увеличените концентрации на леводопа. По време на клинични изпитвания при повече от 70 % от пациентите се налага намаляване на дневната доза леводопа, ако дневната доза леводопа е >600 mg, или ако те са имали умерени или тежки дискинезии преди започване на лечението.

Средното намаляване на дневната доза леводопа е с около 30 % при пациентите, за които се налага намаляване на дозата леводопа. Когато започват лечение с Tasmar, всички пациенти трябва да бъдат уведомени за симптомите на предозиране на леводопа и какво да правят в подобен случай.

Адаптиране на дозата леводопа при спиране на Tasmar:

Следните предложения се базират на фармакологични фактори и не са оценени в клинични изпитвания. Дозата леводопа не трябва да се намалява, когато лечението с Tasmar се прекратява

поради нежелани реакции, свързани с прекалено голямо количество леводопа. Когато обаче лечението с Tasmar се прекратява по причини, различни от прекалено голямо количество леводопа, може да се наложи дозата леводопа да се увеличи до нива, равни на нивата отпреди започване на лечението с Tasmar или по-високи от тях, особено ако дозата леводопа е била силно намалена, когато пациентът започва да приема Tasmar. При всички случаи пациентите трябва да бъдат добре информирани за симптомите на недостатъчната дозировка на леводопа и какво да правят в подобен случай. Корекции на дозите леводопа най-вероятно ще се наложат в рамките на 1-2 дни след прекратяването на Tasmar.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към толкапон или към някоя от другите съставки, изброени в точка

6.1.

Данни за чернодробно заболяване или увеличени чернодробни ензими.

Тежка дискинезия.

Анамнеза за комплекса от симптоми, известен като невролептичен малигнен синдром (НМС), и /или нетравматична рабдомиолиза или хипертермия.

Феохромоцитома.

Лечение с неселективни инхибитори на моноаминооксидазата (МАО).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Терапия с Tasmar трябва да се започва само от лекари с опит в лечението на болест на Паркинсон в напреднал стадий, за да се подсигури подходяща преценка на рисковете и ползите. Tasmar не трябва да се предписва, преди провеждането на изчерпателно и информативно обсъждане на рисковете с пациента.

Tasmar трябва да се прекрати, ако до 3 седмици след започване на лечението не бъдат забелязани значими клинични ползи, независимо от дозата.

Поражение на черния дроб:

Поради риска от рядко, но с потенциално фатален изход тежко поражение на черния дроб, Tasmar е показан за употреба само при пациенти с реагираща на леводопа идиопатична болест на Паркинсон и двигателни флуктуации, които не реагират или проявяват непоносимост към други COMT инхибитори. Периодичното проследяване на чернодробните ензими не може надеждно да прогнозира възникването на фулминантен хепатит. Общоприето е мнението обаче, че ранното откриване на лекарство-индуцирано поражение на черния дроб, заедно с незабавното спиране на лекарството, което е евентуален причинител, увеличава възможността за възстановяване. Поражение на черния дроб най-често възниква между 1 и 6 месеца след започване на лечение с Tasmar. Освен това се съобщава за редки случаи на късно начало на хепатит след близо 18 месеца лечение.

Трябва също да се отбележи, че пациентите - жени вероятно са изложени на по-висок риск от поражение на черния дроб (вж. точка 4.8).

Преди започване на лечение: Ако изследванията на чернодробната функция показват аномалии или има признаци за нарушена чернодробна функция, не трябва да се предписва Tasmar. Ако все пак трябва да се предписва Tasmar, пациентът трябва да бъде информиран за признаците и симптомите, които може да са показателни за поражение на черния дроб, и трябва незабавно да се обърне към лекаря.

По време на лечението: чернодробната функция трябва да се следи на всеки 2 седмици през първата година на лечението, на всеки 4 седмици през следващите 6 месеца и на всеки 8 седмици след това. Ако дозата бъде увеличена на 200 mg три пъти дневно, чернодробните ензими трябва да се проверят преди увеличаване на дозата и след това да се следят със същата честота, посочена по-горе. Лечението трябва незабавно да се прекрати, ако ALT и/или AST

надвишат горната граница на нормалното или ако се появят симптоми или признаци, предполагащи начало на чернодробна недостатъчност (персистиращо гадене, умора, летаргия, анорексия, жълтеница, тъмна на цвят урина, сърбеж, болезненост в десния горен квадрант).

Ако лечението се прекрати: пациенти с показания за остро поражение на черния дроб, докато са на Tasmar, и лечението бъде прекратено, може да бъдат изложени на повишен риск от поражение на черния дроб при повторно въвеждане на Tasmar. Следователно, подобни пациенти не бива да се разглеждат за повторно лечение.

Невролептичен малигнен синдром (НМС):

При пациенти с Паркинсон НМС обикновено се появява, когато се прекратят или се спрат лекарства, повишаващи допаминергичния ефект. Следователно, ако след прекратяването на Tasmar възникнат подобни симптоми, лекарите трябва да помислят за увеличаване дозата леводопа на пациента (вж. точка 4.2).

Отделни случаи, показателни за НМС, се свързват с лечение с Tasmar. Симптомите обикновено се проявяват по време на лечението с Tasmar или наскоро след прекратяването му. НМС се характеризира с двигателни симптоми (скованост, миоклонус и тремор), промени в менталния статус (ажитираност, объркване, ступор и кома), повишена температура, автономна дисфункция (лабилно кръвно налягане, тахикардия) и повишена серумна креатин фосфокиназа (CPK), което може да бъде следствие от миолиза. За диагноза НМС може да се мисли, дори ако не всички изброени по-горе симптоми са налице. При такава диагноза Tasmar трябва незабавно да се прекрати и пациентът да се следи отблизо.

Преди започване на лечение: За да се намали рискът от НМС, Tasmar не трябва да се предписва на пациенти с тежка дискинезия или с анамнеза за НМС, в т.ч. рабдомиолиза или хипертермия (вж. точка 4.3). Пациенти, получаващи множество лекарства с въздействие върху различни пътища в централната нервна система (ЦНС) (напр. антидепресанти, невролептици, антихолинергици), може да са изложени на по-голям риск от развитие на НМС.

Нарушения в контрола на импулсите: Пациентите трябва да се следят редовно за развитие на нарушения в контрола на импулсите. Пациентите и грижещите се за тях трябва да знаят, че поведенчески симптоми на нарушения в контрола на импулсите, вкучително патологично играене на хазарт, увеличено либидо, хиперсексуалност, невъздържано харчене или купуване, разгулно хранене или невъздържано хранене може да се появят при пациенти, лекувани с агонисти на допамина и/или с други допаминергични лекарства, такива като Tasmar в комбинация с леводопа. Препоръчва се преразглеждане на лечението, ако се развият такива симптоми.

Дискинезия, гадене и други нежелани реакции, свързвани с леводопа: Пациентите може да изпитат увеличение на свързаните с леводопа нежелани реакции. Намаляването на дозата леводопа (вж. точка 4.2) често може да смекчи тези нежелани реакции.

Диария: При клиничните изпитвания диария получават 16 % и 18 % от пациентите, получаващи Tasmar, съответно 100 mg три пъти дневно и 200 mg три пъти дневно, в сравнение с 8 % от пациентите, получаващи плацебо. Диарията, свързвана с Tasmar, обикновено започва от 2 до 4 месеца след началото на терапията. Диарията води до оттегляне на 5% и 6% от пациентите, получаващи Tasmar съответно 100 mg три пъти дневно и 200 mg три пъти дневно, в сравнение с 1 % от пациентите, получаващи плацебо.

Взаимодействие с бензеразид: Поради взаимодействието между висока доза бензеразид и толкапон (водещо до повишени нива на бензеразид), докато се натрупа по-голям опит, предписващият лекар трябва да внимава за свързани с дозата нежелани реакции (вж. точка 4.5).

MAO инхибитори: Tasmar не трябва да се дава заедно с неселективни моноаминооксидазни инхибитори (МАО-инхибитори) (напр. фенелзин и транилципромин). Комбинацията на MAO-A и MAO-B инхибитори е равнозначна на неселективно MAO-инхибиране, следователно те не трябва да се прилагат едновременно с Tasmar и препарати с леводопа (вж. също точка 4.5). Селективните MAO-B инхибитори не трябва да се употребяват в по-високи от препоръчаните дози (напр.селегилин 10 mg/ден), когато се прилагат едновременно с Tasmar.

Варфарин: Тъй като клиничната информация по отношение на комбинацията на варфарин и толкапон е ограничена, когато тези лекарства се прилагат едновременно, трябва да се наблюдават параметрите на коагулация.

Специални популации: Пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс

<30 ml/min) трябва да се третират с внимание. Няма информация за поносимостта към толкапон сред тези популации пациенти (вж. точка 5.2).

Лактозна непоносимост: Tasmar съдържа лактоза. Пациенти с наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

За Tasmar като COMT инхибитор е известно, че увеличава бионаличността на едновременно прилаганата леводопа. Полученото в резултат увеличение на допаминергичната стимулация може да доведе до допаминергичните нежелани реакции, наблюдавани след лечение с COMT инхибитори. Най-често срещаните са засилена дискинезия, гадене, повръщане, коремна болка, синкоп, ортостатични оплаквания, констипация, нарушения на съня, сомнолентност, халюцинация.

Леводопа се свързва със сомнолентност и епизоди на внезапно настъпване на сън. За внезапно настъпване на сън по време на ежедневни дейности, в някои случаи без осъзнаване или предупредителни признаци, се съобщава много рядко. Пациентите трябва да бъдат информирани за това и посъветвани да внимават, когато шофират или работят с машини по време на лечение с леводопа. Пациенти, които са изпитали сомнолентност и/или епизод на внезапно настъпване на сън, трябва да се въздържат от шофиране или работа с машини (вж. точка 4.7). Освен това трябва да се помисли за намаляване на дозата леводопа или прекратяване на лечението.

Катехоли и други лекарства, метаболизирани от катехол-O-метилтрансфераза (COMT): Толкапон може да повлияе фармакокинетиката на лекарства, метаболизирани от COMT. Не са установени никакви влияния върху фармакокинетиката на COMT субстрата карбидопа. Наблюдавано е взаимодействие с бензеразид, което може да доведе до увеличени нива на бензеразид и на неговия активен метаболит. Силата на ефекта зависи от дозата бензеразид. Плазмените концентрации на бензеразид, наблюдавани след съвместно приложение на толкапон и бензеразид-25 mg/леводопа, са в диапазона на стойностите, наблюдавани само при леводопа/бензеразид. От друга страна, след съвместно приложение на толкапон и бензеразид- 50 mg/леводопа, плазмените концентрации на бензеразид могат да се повишат над нивата, обикновено наблюдавани само при леводопа/бензеразид. Ефектът на толкапон върху

фармакокинетиката на други метаболизирани от COMT лекарства като α-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин и изопреналин не е оценяван. Предписващият лекар трябва да внимава за нежелани реакции, причинени от евентуално увеличените плазмени нива на тези лекарства, когато се комбинират с Tasmar.

Въздействие на толкапон върху метаболизма на други лекарства: Поради афинитета си към цитохром CYP2C9 in vitro, толкапон може да интерферира с лекарства, чийто клирънс зависи от този метаболитен път, като например толбутамид и варфарин. В едно проучване на

взаимодействието толкапон не променя фармакокинетиката на толбутамид. Следователно, клинично значими взаимодействия с участие на цитохром CYP2C9 са малко вероятни.

Тъй като клиничната информация за комбинацията от варфарин и толкапон е ограничена, когато тези лекарства се прилагат заедно, трябва да се наблюдават коагулационните параметри.

Лекарства, увеличаващи катехолaмините: Тъй като толкапон интерферира с метаболизма на катехоламините, теоретически са възможни взаимодействия с други лекарства, засягащи нивата на катехоламините.

Когато Tasmar се прилага заедно с леводопа/карбидопа и дезипрамин, няма значимо изменение в кръвното налягане, пулса и плазмените концентрации на дезипрамин. Общо взето честотата на нежелани реакции слабо се увеличава. Тези нежелани реакции са предсказуеми на базата на известните нежелани реакции към всяко от трите лекарства поотделно. Следователно, трябва да се подхожда с внимание, когато мощни инхибитори на обратното поемане на норадреналин като дезипрамин, мапротилин или венлафаксин се прилагат на пациенти с болест на Паркинсон, лекувани с Tasmar и препарати с леводопа.

В клинични изпитвания пациенти, получаващи Tasmar /препарати с леводопа, съобщават за подобен профил на нежелани реакции, независимо дали едновременно им е прилаган селегилин (MAO-B инхибитор).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни от употребата на толкапон при бременни жени. Следователно, Tasmar трябва да се използва при бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.

Кърмене В проучвания с животни, толкапон се екскретира в кърмата.

Безопасността на толкапон при кърмачета не е известна; следователно, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Tasmar.

Фертилитет При плъхове и зайци, след прилагане на толкапон се наблюдава ембрио-фетална токсичност

(вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания на ефектите на Tasmar върху способността за шофиране и работа с машини. Няма данни от клинични проучвания, че Tasmar оказва неблагоприятно влияние върху способността на пациента да шофира и да работи с машини. Пациентите, обаче, трябва да бъдат посъветвани, че способността им да шофират и работят с машини може да се влоши от симптомите на болест на Паркинсон.

Известно е, че като COMT инхибитор Tasmar увеличава бионаличността на едновременно прилаганата леводопа. Последващото увеличение на допаминергична стимулация може да доведе до допаминергичните нежелани реакции, наблюдавани след лечение с COMT инхибитори. Пациенти, лекувани с леводопа и съобщаващи за епизоди на сомнолентност и/или внезапно настъпване на сън, трябва да бъдат посъветвани да се въздържат от шофиране или участие в дейности, при които нарушената им бдителност може да създаде за самите тях или за околните риск от сериозни травми или смърт (напр. при работа с машини), докато подобни повтарящи се епизоди и сомнолентност престанат (вж. също точка 4.4)

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързвани с употребата на Tasmar и възникващи по-често, отколкото при лекувани с плацебо пациенти, са дадени в таблицата по-долу. За Tasmar като COMT инхибитор, обаче, е известно, че увеличава бионаличността на прилаганата едновременно леводопа. Последващото увеличение на допаминергичната стимулация може да доведе до допаминергичниге нежелани реакции, наблюдавани след лечение с COMT инхибитори. Най-честите сред тях са повишена дискинезия, гадене, повръщане, коремна болка, синкоп, ортостатични оплаквания, констипация, нарушения на съня, сомнолентност, халюцинация.

Единствената нежелана реакция, която обикновено води до прекратяването на Tasmar в клинични изпитвания, е диария (вж. точка 4.4).

Много чести (≥1/10)

Чести (≥1/100 до <1/10) Нечести (≥1/1000 до <1/100) Редки (≥1/10000 до <1/1000)

Много редки (<1/10000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Опитът с Tasmar, получен в паралелни, плацебо контролирани, рандомизирани проучвания при пациенти с болест на Паркинсон, е отразен в следващата таблица, където са изброени нежеланите реакции, потенциално свързани с Tasmar.

Обобщение на потенциално свързаните с Tasmar нежелани реакции, с приблизителна честота за фаза III плацебо-контролираните проучвания.

Системо-органни класове

Честота

Нежелани събития

Инфекции и инфестации

Чести

Инфекция на горните

 

 

дихателни пътища

Психични нарушения

Много чести

Нарушение на съня

 

 

Прекомерно сънуване

 

 

Сомнолентност

 

 

Объркване

 

 

Халюцинация

 

Редки

Нарушения в контрола

 

 

на импулсите*

 

 

(увеличено либидо,

 

 

хиперсексуалност,

 

 

патологично играене на

 

 

хазарт, компулсивно

 

 

харчене или купуване,

 

 

компулсивно преяждане

 

 

или хранене (вж. точка

 

 

4.4))

Нарушения на нервната система

Много чести

Дискинезия

 

 

Дистония

 

 

Главоболие

 

 

Замайване

 

 

Сомнолентност

Системо-органни класове

Честота

Нежелани събития

 

 

Ортостатични

 

 

оплаквания

 

Редки

Невролептичен малигнен

 

 

синдром симптомен

 

 

комплекс (вж.точка 4.4)

 

Чести

Хипокинезия

 

 

Синкоп

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

Гадене

 

 

Диария

 

Чести

Повръщане

 

 

Запек

 

 

Ксеростомия

 

 

Коремна болка

 

 

Диспепсия

Нарушения на метаболизма и

Много чести

Анорексия

храненето

 

 

Нарушения на кожата и подкожната

Чести

Силно потене

тъкан

 

 

Нарушения на бъбреците и

Чести

Промяна на цвета на

пикочните пътища

 

урината

Общи нарушения и ефекти на

Чести

Болки в гърдите

мястото на приложение

 

 

 

 

Грипо-подобно

 

 

заболяване

Хепатобилиарни нарушения

Нечести

Чернодробно увреждане,

 

 

в редки случаи с фатален

 

 

край* (вж.точка 4.4)

Изследвания

Чести

Повишение на аланин

 

 

аминотрансферазата

 

 

(АLT)

*Нежелани реакции, за които честотата не може да се определи от клинични изпитвания (т.е. когато нежелана реакция не е наблюдавана в клинично изпитване, но е съобщавана само при постмаркетнигово наблюдение) са отбелязани с (*) и категорията на честотата е изчислена според Европейското ръководство.

Повишение на аланин аминотрансферазата

Увеличения на горната граница на нормалното (ГГН) на аланин аминотрансферазата (ALT) до над три пъти възникват у 1 % от пациентите, получаващи Tasmar 100 mg три пъти дневно, и у 3 % от пациентите на 200 mg три пъти дневно. Увеличения са приблизително два пъти по- вероятни при жените. Тези увеличения обикновено се появяват в рамките на 6 до 12 седмици след започване на лечението и не се свързват с никакви клинични признаци или симптоми. В близо половината случаи нивата на трансаминаза се връщат спонтанно до изходните стойности, докато пациентите продължават лечението с Tasmar. При останалите, след прекратяване на лечението нивата на трансаминазата се връщат до нивата отпреди лечението.

Чернодробно увреждане

Редки случаи на тежки хепатоцелуларни поражения, водещи до смърт, се съобщават при употребата след пускането на пазара (вж. точка 4.4).

Невролептичен Малигнен Синдром симптомен комплекс Отделни случаи на пациенти със симптоми, предполагащи комплекса от симптоми

невролептичен малигнен синдром (НМС) (вж. точка 4.4) се съобщават след намаляване или прекратяване на Tasmar и след въвеждане на Tasmar, съпроводено от значително намаляване на другите едновременно прилагани допаминергични лекарства. Освен това се наблюдава рабдомиолиза, вторична за НМС, или тежка дискинезия.

Промяна на цвета на урината: Толкапон и неговите метаболити са жълти и могат да причинят безвредно засилване на цвета на урината на пациента.

Нарушения в контрола на импулсите: Патологично играене на хазарт, увеличено либидо, хиперсексуалност, невъздържано харчене или купуване, разгулно хранене или невъздържано хранене може да се появят при пациенти, лекувани с агонисти на допамина и/или с други допаминергични лекарства, такива като Tasmar в комбинация с леводопа (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V*.

4.9 Предозиране

Съобщава се за отделни случаи на случайно или преднамерено предозиране с таблетки толкапон. Клиничните обстоятелства на тези случаи, обаче, са толкова разнообразни, че от тях не могат да се извлекат общи заключения.

Най-високата доза толкапон, прилагана на хора, е 800 mg три пъти дневно, с и без едновременна употреба на леводопа, в едноседмично проучване на здрави доброволци в напреднала възраст. Пиковите плазмени концентрации на толкапон при тази доза са средно 30 µg/ml (в сравнение с 3 и 6 µg/ml съответно при 100 mg три пъти дневно и 200 mg три пъти дневно толкапон). Наблюдават се гадене, повръщане и виене на свят, особено в комбинация с леводопа.

Лечение на предозирането: Препоръчва се хоспитализация. Показани са общи поддържащи грижи. На базата на физикохимическите свойства на съединението е малко вероятно да има полза от хемодиализа.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антипаркинсонови лекарства, други допаминергични средства, ATC код: N04BX01

Механизъм на действие:

Толкапон е перорално активен, селективен и обратим инхибитор на катехол-O- метилтрансферазата (COMT). Прилаган едновременно с леводопа и инхибитор на декарбоксилазата на ароматни аминокиселини (AADC-I), той води до по-стабилни плазмени

нива на леводопа, като редуцира метаболизма на леводопа до 3-метокси-4-хидрокси-L- фенилаланин (3-OMD).

Високите нива на плазмен 3-OMD се асоциират със слаб отговор към леводопа у пациенти с болест на Паркинсон. Толкапон забележимо редуцира образуването на 3-OMD.

Фармакодинамични ефекти:

Проучванията със здрави доброволци показват, че толкапон инхибира обратимо COMT активността на човешките еритроцити след перорално приложение. Инхибирането е тясно свързано с плазмената концентрация на толкапон. С 200 mg толкапон, максималното инхибиране на еритроцитната COMT активност е, като средна стойност, повече от 80 %. При дозиране с Tasmar 200 mg три пъти дневно еритроцитната COMT инхибиция в края на дозовия интервал e 30 % до 45 %, без да се развива толерантност.

Преходно повишение над нивата на еритроцитната COMT активност отпреди лечението се наблюдава след преустановяване приема на толкапон. Едно проучване при пациенти с Паркинсон, обаче, потвърждава, че след прекратяване на лечението няма значима промяна във фармакокинетиката на леводопа или в отговора на пациентите към леводопа, в сравнение с нивата отпреди лечението.

Когато Tasmar се прилага заедно с леводопа, той увеличава относителната бионаличност (AUC) на леводопа близо два пъти. Това се дължи на намаление на клирънса на L-допа, което води до удължаване на терминалния елиминационен полуживот (t1/2) на леводопа. Като цяло средната пикова плазмена концентрация на леводопа (Cmax) и времето на нейното достигане (tmax) не се повлияват. Ефектът се проявява след първото приложение. Проучвания при здрави доброволци и пациенти с Паркинсон потвърждават, че максималният ефект се получава при 100 – 200 mg толкапон. Плазмените нива на 3-OMD забележимо и в зависимост от дозата се намаляват от толкапон, когато се дава с леводопа/AADC-I (инхибитор на декарбоксилазата на ароматни аминокиселини) (бензеразид или карбидопа).

Ефектът на толкапон върху фармакокинетиката на леводопа е като при всички фармацевтични състави на леводопа/бензеразид и леводопа/карбидопа; той зависи от дозата леводопа, съотношението леводопа/AADC-I (бензеразид или карбидопа) и употребата на лекарствени форми със забавено освобождаване.

Клинична Eфикасност и Безопасност:

Двойно-слепи плацебо контролирани клинични проучвания показват значително редуциране от приблизително 20 % до 30 % в периоди с по-лошо овладяване (OFF time) и подобно увеличение в периоди с по-добро овладяване на симптомите (ON time), придружено от намалена тежест на симптомите у флуктуиращи пациенти, получаващи Tasmar. Оценка на ефикасността на изследователите в глобален мащаб също показва значително подобрение.

В едно двойно-сляпо проучване Tasmar се сравнява с ентакапон при пациенти с болест на Паркинсон, които имат поне три часа на ден с по-лошо овладяване (OFF time), докато получават оптимизирано лечение с леводопа. Първичният краен резултат е процентът пациенти с увеличение на периода с по-добро овладяване на симптомите (ON time) с 1 час или повече часа (вж. Таблица 1).

Табл. 1 Първичен и вторичен резултат от двойно-сляпо изпитване

 

Ентакапон

Толкапон

р стой-

95 % ДИ

 

N=75

N=75

ност

 

Първичен резултат

 

 

 

 

Брой (процент) с ≥1 час отговор с по-добро

32 (43 %)

40 (53 %)

P=0,191

-5,2;26,6

овладяване на симптомите (ON time)

Вторичен резултат

Брой (процент) с умерено или значително

19 (25 %)

29 (39 %)

P=0,080

-1,4;28,1

подобрение

 

 

 

 

Брой (процент) с подобрение и по първичен, и по

13 (17 %)

24 (32 %)

Няма

Няма

вторичен резултат

 

 

 

 

5.2 Фармакокинетични свойства

В терапевтичния диапазон фармакокинетиката на толкапон е линейна и независима от едновременното приложение на леводопа/AADC-I (бензеразид или карбидопа).

Абсорбция: Толкапон се абсорбира бързо с tmax приблизително 2 часа. Абсолютната бионаличност при перорално приложение е около 65 %. Толкапон не се кумулира при доза от 100 или 200 mg три пъти дневно. При тези дози Cmax е съответно приблизително 3 и 6 µg/ml. Храната забавя и намалява абсорбцията на толкапон, но въпреки това относителната бионаличност на доза толкапон, приета с храна, е 80 % до 90 %.

Разпределение: Обемът на разпределение (Vss) на толкапон е малък (9 l). Толкапон не се разпределя широко в тъканите поради неговата висока степен на свързване с плазмените протеини (>99,9 %). In vitro експерименти показват, че толкапон се свързва главно със серумния албумин.

Биотрансформация / Елиминиране: Толкапон се метаболизира почти напълно преди екскретиране, като само много малко количество (0,5 % от дозата) се открива непроменено в урината. Основният метаболитен път на толкапон е конюгиране към неговия неактивен глюкуронид. Освен това съединението се метилира от COMT до 3-O-метил-толкапон и се метаболизира от цитохромите P450 3A4 и P450 2A6 до първичен алкохол (хидроксилиране на метиловата група), който впоследствие се окислява до карбоксилна киселина. Редукцията до евентуален амин, а така също и последващото N-ацетилиране, се извършва в малка степен. След перорално приложение 60 % от свързаните с лекарството вещества се екскретират в урината и 40 % във фецеса.

Толкапон е лекарство с нисък коефициент на екстракция (коефициент на екстракция = 0,15), с умерен системен клирънс от около 7 L/ч. Толкапон има t1/2 приблизително 2 часа.

Чернодробно увреждане: Поради риска от поражение на черния дроб, наблюдаван при употребата в постмаркетинговия период, Tasmar е противопоказан за пациенти с чернодробно заболяване или увеличени чернодробни ензими. Едно проучване при пациенти с чернодробно увреждане показва, че умереното нециротично чернодробно заболяване не оказва въздействие върху фармакокинетиката на толкапон. При пациенти с умерено циротично чернодробно заболяване, обаче, клирънса на несвързания толкапон е намален с почти 50 %. С това намаляване средната концентрация на несвързаното лекарство може да се увеличи двукратно.

Бъбречно увреждане: Фармакокинетиката на толкапон не е изследвана при пациенти с бъбречно увреждане. Връзката между бъбречната функция и фармакокинетиката на толкапон, обаче, е изследвана, като е използвана популационната фармакокинетика при клинични изпитвания. Данните от над 400 пациента потвърждават, че в рамките на широк диапазон от стойности на креатининов клирънс (30-130 mL/min) фармакокинетиката на толкапон не се повлиява от бъбречната функция. Това може да се обясни с факта, че само незначително малко количество от непроменения толкапон се екскретира в урината, а основният метаболит, толкапон-глюкуронид, се екскретира и в урината, и в жлъчката (фецеса).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност.

Карциногенеза, мутагенеза: В 24-месечното проучване за карциногенност е доказано, че 3 % и 5 % от плъховете съответно в групите на средна и висока доза имат епителни тумори на бъбреците (аденоми или карциноми). При групата на ниска доза, обаче, няма данни за ренална токсичност. Увеличена честота на маточни аденокарциноми се наблюдава при групата на висока доза в проучването за карциногенност при плъхове. Няма подобни ренални находки в проучванията за карциногенност при мишки или кучета.

Мутагенеза: В пълна серия проучвания за мутагенност толкапон не показва генотоксичност.

Репродуктивна токсичност: Няма данни, че когато се прилага самостоятелно толкапон е тератогенен, нито че има някакви значими ефекти върху фертилитета.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Калциев хидрогенфосфат Микрокристална целулоза Повидон K30

Натриев нишестен гликолат Лактоза Талк

Магнезиев стеарат.

Филмово покритие: Хидроксипропилметилцелулоза Талк Железен оксид, жълт Етилцелулоза

Титанов диоксид Триацетин Натриев лаурилсулфат

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

5 години

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

6.5 Данни за опаковката

Tasmar се предлага в PVC/PE/PVDC блистери (опаковки от по 30 и 60 филмирани таблетки) и в бутилки от тъмно стъкло без сушител (опаковки от 100 филмирани таблетки ).

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при работа и изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Meda AB Pipers väg 2A S-170 09 Solna

Швеция

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 27 август 1997 г Подновяване на разрешението за употреба: 31 август 2004 г. Дата на последното подновяване: 21 юли 2014 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта