Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taxotere (docetaxel) – кратка характеристика на продукта - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTaxotere
ATC кодL01CD02
Веществоdocetaxel
ПроизводителAventis Pharma S.A.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml концентрат и разтворител за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки еднодозов флакон TAXOTERE 20 mg/0,5 ml концентрат съдържа доцетаксел (docetaxel) (като трихидрат), съответстващ на 20 mg доцетаксел (безводен). Вискозният разтвор съдържа 40 mg/ml доцетаксел (безводен).

Помощни вещества с известно действие:

Всеки еднодозов флакон с разтворител съдържа 13% (т./т.) етанол 95% об./об. във вода за инжекции (252 mg етанол 95% об./об.).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат и разтворител за инфузионен разтвор Концентратът е бистър, вискозен, жълт до жълто-кафяв разтвор. Разтворителят е безцветен разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Рак на гърдата

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид е показан за адювантно лечение на пациентки с:

операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли

операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли

За пациентки с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, адювантната терапия трябва да бъде ограничена до пациентки, подходящи да получават химиотерапия, съгласно установените международни критерии за първична терапия на ранен рак на гърдата (вж. точка 5.1).

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата, които преди това не са получавали цитотоксично лечение по този повод.

TAXOTERE като монотерапия е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предходната химиотерапия трябва да е включвала антрациклин или алкилиращ агент.

TAXOTERE в комбинация с трастузумаб е показан за лечение на пациентки с метастатичен рак на гърдата със свръхекспресия на HER2 и които преди това не са били лекувани с химиотерапия за метастатично заболяване.

TAXOTERE в комбинация с капецитабин е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предходната терапия трябва да е включвала антрациклин.

Недребноклетъчен белодробен рак

TAXOTERE е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен рак след неуспех на предходна химиотерапия.

TAXOTERE в комбинация с цисплатин е показан за лечение на пациенти с иноперабилен, локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен рак при пациенти, които не са получавали химиотерапия по повод това заболяване.

Рак на простатата

TAXOTERE в комбинация с преднизон или преднизолон e показан за лечение на пациенти с хормонорефрактерен метастатичен рак на простатата.

Стомашен аденокарцином

TAXOTERE в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за лечение на пациенти с метастатичен стомашен аденокарцином, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които не са получавали преди това химиотерапия за метастатично заболяване.

Рак на главата и шията

TAXOTERE в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за индукционно лечение на пациенти с локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията.

4.2Дозировка и начин на приложение

Употребата на доцетаксел трябва да бъде ограничена до заведения, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия и трябва да се прилага само под контрол на лекар, квалифициран в прилагането на противоракова химиотерапия (вж. точка 6.6).

Препоръчителна доза

За рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на стомаха и рак на главата и шията, може да се използва премедикация състояща се от перорален кортикостероид, като дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) в продължение на 3 дни, като се започне 1 ден преди прилагането на доцетаксел, освен ако няма противопоказания (вж. точка 4.4). За снижаване на риска от хематологична токсичност, може да се използва профилактично гранулоцитен колонистимулиращ фактор (G-CSF).

При рак на простатата, имайки предвид съпътстващото приложение на преднизон или преднизолон, препоръчваната схема на премедикация е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди инфузията на доцетаксел (вж. точка 4.4).

Доцетаксел се прилага като едночасова инфузия на всеки три седмици.

Рак на гърдата

При адювантно лечение на операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли и без засягане на лимфните възли, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 приложен 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 на всеки 3 седмици с продължителност 6 цикъла (ТАС режим) (вж. също Корекции на дозата по време на лечение). За лечение на пациентки с локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, препоръчителната доза на доцетаксел е 100 mg/m2 като монотерапия. При лечение от първи ред, доцетаксел 75 mg/m2 се прилага в комбинация с доксорубицин (50 mg/m2).

Вкомбинация с трастузумаб, препоръчителната доза на доцетаксел е 100 mg/m2 на всеки три седмици, като трастузумаб се прилага ежеседмично. В хода на основното изпитване, първоначалната инфузия на доцетаксел е започвана на следващия ден след първата доза трастузумаб. Следващите дози доцетаксел са прилагани незабавно след приключване на инфузията с трастузумаб, ако предходната доза трастузумаб е толерирана добре. За дозата и приложението на трастузумаб, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

Вкомбинация с капецитабин, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 на всеки 3 седмици заедно с капецитабин в доза 1 250 mg/m2 два пъти дневно (в рамките на 30 минути след хранене) в продължение на 2 седмици, последвани от 1-седмичен период на почивка. За изчисляване дозата на капецитабин съобразно с телесната повърхност, вижте Кратката характеристика на продукта капецитабин.

Недребноклетъчен белодробен рак

При пациенти, които не са подлагани до момента на химиотерапия, препоръчителната схема на прилагане е доцетаксел 75 mg/m2 последван незабавно от цисплатин 75 mg/m2 в продължение на 30-60 минути. За лечение след неуспех на предходна химиотерапия, основаваща се на платина, препоръчителната доза е 75 mg/m2 като монотерапия.

Рак на простатата

Препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2. Преднизон или преднизолон 5 mg перорално два пъти дневно се прилага непрекъснато (вж. точка 5.1).

Стомашен аденокарцином

Препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, последван от цисплатин 75 mg/m2 като 1- до 3- часова инфузия (и двата само в ден 1), последвани от 5-флуороурацил 750 mg/m2 дневно, приложен като 24-часова непрекъсната инфузия за 5 дни, която започва след края на инфузията с цисплатин. Лечението се повтаря на всеки три седмици. Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация за приложението на цисплатин. За снижаване на риска от хематологична токсичност, трябва да се използва профилактично G-CSF (вж. също Корекции на дозата по време на лечение).

Рак на глава и шия

Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация (преди и след прилагането на цисплатин). За снижаване на риска от хематологична токсичност, трябва да се използва профилактично G-CSF. Всички пациенти в рамото на доцетаксел в проучванията ТАХ 323 и ТАХ 324, получават антибиотична профилактика.

Индукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)

За индукционно лечение на иноперабилен локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, последван от цисплатин 75 mg/m2 повече от 1 час, в ден първи, последвани от 5- флуороурацил 750 mg/m2 дневно като непрекъсната инфузия за пет дни. Тази схема се прилага на всеки 3 седмици за 4 цикъла. След химиотерапия, пациентите трябва да получат лъчетерапия.

Индукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)

За индукционно лечение на пациенти с локално напреднал (практически невъзможно хирургично отстраняване, малка вероятност за хирургично лечение и с цел запазване на органа) сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия в ден 1 последвана от цисплатин 100 mg/m2 като 30-минутна до 3-часова инфузия, последвани от 5-флуороурацил 1 000 mg/m2 дневно като продължителна инфузия за 4 дни. Тази схема се прилага на всеки 3 седмици за 3 цикъла. След химиотерапия, пациентите трябва да получат химиолъчетерапия.

За адаптиране на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

Корекции на дозата по време на лечение

Общи

Доцетаксел трябва да се прилага, когато броят на неутрофилите е ≥ 1 500 клетки/mm3. При пациенти, развили фебрилна неутропения, брой на неутрофилите < 500 клетки/mm3 в продължение на повече от една седмица, тежки или кумулативни кожни реакции или тежка периферна невропатия по време на терапия с доцетаксел, дозата на доцетаксел трябва да се намали от 100 mg/m2 на 75 mg/m2 и/или от 75 на 60 mg/m2. Ако пациентът продължи да проявява тези реакции при доза 60 mg/m2 лечението с доцетаксел трябва да се преустанови.

Адювантна терапия при рак на гърдата

Първична профилактика с G-CSF трябва да се обсъди при пациентки, получавали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (ТАС) адювантна терапия за рак на гърдата. При пациентките, развиваващи фебрилна неутропения и/или неутропенична инфекция, дозата на доцетаксел трябва да се намали на 60 mg/m² във всички последващи цикли (вж. точки 4.4 и 4.8). При пациентки, развили стоматит 3-та или 4-та степен, дозата трябва да се намали до 60 mg/m².

В комбинация с цисплатин

При пациенти с първоначална доза 75 mg/m2 доцетаксел в комбинация с цисплатин, на които най-ниският брой на тромбоцитите по време на предишния курс на терапия е бил

< 25 000 клетки/mm3, или при пациенти с фебрилна неутропения, или при пациенти със сериозна нехематологична токсичност, дозата на доцетаксел в следващите цикли трябва да се намали на 65 mg/m2. За корекция на дозата на цисплатин, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

В комбинация с капецитабин

За адаптиране на дозата на капецитабин, вижте Кратка характеристика на продукта капецитабин.

При пациенти, развиващи първи епизод на токсичност Степен 2, който персистира в момента на следващия цикъл лечение с доцетаксел/капецитабин, отложете цикъла до затихване на явленията до степен 0-1 и продължете със 100% от първоначалната доза.

При пациенти, развиващи втори епизод на токсичност Степен 2, или първи епизод на токсичност Степен 3, по което и да е време от терапевтичния цикъл, отложете лечението до затихване на явленията до степен 0-1 и продължете лечението с доцетаксел 55 mg/m2.

При всички последващи епизоди на токсичност, или каквато и да е проява на токсичност от Степен 4, прекратете лечението с доцетаксел.

За модификации на дозата на трастузумаб, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил

Ако възникне епизод на фебрилна неутропения, продължителна неутропения или неутропенична инфекция въпреки приложението на G-CSF, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 75 на 60 mg/m2. Ако възникнат последващи епизоди на усложнена неутропения, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 60 на 45 mg/m2. В случай на тромбоцитопения Степен 4, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 75 на 60 mg/m2. Пациентите на трябва да бъдат подлагани на последващи цикли с доцетаксел, докато неутрофилите се възстановят до ниво > 1 500 клетки/mm3, а тромбоцитите се възстановят до ниво > 100 000 клетки/mm3. Преустановете лечениено, ако тези токсични реакции персистират. (вж. точка 4.4).

Препоръчително адаптиране на дозата при пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (5-FU):

Токсичност

Корекция на дозата

Диария степен 3

Първи епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%.

 

Втори епизод: след това намалете дозата на доцетаксел с 20%.

Диария степен 4

Първи епизод: намалете дозата на доцетаксел и 5-FU с 20%.

 

Втори епизод: преустановете лечението.

Стоматит/мукозит

Първи епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%.

степен 3

Втори епизод: спрете само 5-FU във всички последващи цикли.

 

Трети епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%.

Стоматит/мукозит

Първи епизод: спрете само 5-FU във всички последващи цикли.

степен 4

Втори епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%.

За корекция на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продуктите.

При основните SCCHN изпитвания, пациенти, които са развили усложнена неутропения (включително продължителна неутропения, фебрилна неутропения, или инфекция), е препоръчана употребата на G-CSF за осигуряване на профилактично покритие (напр. 6-15 ден) във всички последващи цикли.

Специални популации

Пациенти с чернодробно увреждане

Въз основа на фармакокинетичните данни за доцетаксел в доза 100 mg/m2 като самостоятелен агент, при пациенти с едновременно повишение на трансаминазите (ALT и/или AST) над

1,5 пъти горната граница на нормата (ГГН) и алкална фосфатаза над 2,5 пъти ГГН, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 (вж. точки 4.4 и 5.2). При пациентите със серумен билирубин > ГГН и/или ALT и AST > 3,5 пъти ГГН заедно с алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти със стомашен аденокарцином, основното клинично изпитване е изключило пациенти с ALT и/или

AST > 1,5 пъти ГГН, заедно с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 пъти ГГН; при тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания. Няма налична информация за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на TAXOTERE при назофарингеален карцином при деца на възраст от 1 месец до 18 години все още не са установени.

Няма съответно приложение на TAXOTERE в педиатричната популация за показанията рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на простатата, стомашен карцином и рак на главата и шията, без да се включват тип II и III по-малко диференциран назофарингеален карцином.

Хора в старческа възраст

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, няма специални указания за употреба при хора в старческа възраст.

В комбинация с капецитабин, при пациенти на възраст 60 и повече години, се препоръчва намаляване на началната доза на капецитабин на 75% (вж. Кратката характеристика на продукта капецитабин).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Доцетаксел не трябва да се прилага при пациенти с изходен брой на неутрофилите

< 1 500 клетки/mm3.

Доцетаксел не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане, поради липса на данни (вж. точки 4.4 и 4.2).

Противопоказанията за други лекарства при комбиниране с доцетаксел също важат.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

При рак на гърдата и недребноклетъчен белодробен рак, премедикация, състояща се от перорален кортикостероид като например дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) в продължение на 3 дни с начало 1 ден преди прилагането на доцетаксел, освен ако не е противопоказано, може да намали честотата и тежестта на задръжката на течности, както и на тежестта на реакциите на свръхчувствителност. При рак на простатата, премедикацията е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди инфузията на доцетаксел (вж. точка

4.2).

Хематология

Неутропенията е най-честата нежелана лекарствена реакция на доцетаксел. Най-ниските нива на неутрофилите се явяват при медиана 7 дни, но този период може да е по-къс при пациенти с агресивна предходна терапия. При всички пациенти, получаващи доцетаксел трябва да се извършва често проследяване на пълната кръвна картина. Пациентите могат да получат следващ курс с доцетаксел когато неутрофилите се възстановят до ниво 1 500 клетки/mm2

(вж. точка 4.2).

В случай на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3 в продължение на 7 или повече дни) в хода на терапията с доцетаксел, се препоръчва намаляване на дозата при следващите курсове на лечение или предприемане на подходящи симптоматични мерки (вж. точка 4.2).

При пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (ТCF), фебрилна неутропения и неутропенична инфекция са възниквали по-рядко, когато пациентите са получавали профилактично G-CSF. Пациентите, лекувани с ТCF трябва да получават профилактично G-CSF за снижаване на риска от усложнена неутропения (фебрилна неутропения, продължителна неутропения или неутропенична инфекция). Пациентите, лекувани с ТCF трябва да бъдат строго наблюдавани (вж. точки 4.2 и 4.8).

При пациентки, лекувани с доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (ТАС), фебрилната неутропения и/или неутропеничната инфекция се появяват по-рядко, когато пациентките получават първична профилактика с G-CSF. Първична профилактика с G-CSF трябва да се обмисли при пациентки, които получават адювантна терапия с ТАС за лечение на рак на гърдата, за да се намали рискът от усложнена неутропения (фебрилна неутропения, пролонгирана неутропения или неутропенична инфекция). Пациентки, получаващи ТАС, трябва да бъдат мониторирани строго (вж. точки 4.2 и 4.8).

Реакции на свръхчувствителност

Пациентите трябва да бъдат под непосредствено наблюдение за реакции на свръхчувствителност, особено по време на първата и втората инфузии. Реакциите на свръхчувствителност могат да се проявят в рамките на няколко минути след започване на

инфузията с доцетаксел, поради което е необходимо наличието на оборудване за лечение на хипотония и бронхоспазъм. Ако се появят реакции на свръхчувствителност, незначителните симптоми като зачервяване или локални кожни реакции не налагат прекъсване на терапията.

Тежките реакции обаче, като тежка хипотония, бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем, налагат незабавно прекратяване на терапията с доцетаксел и подходящо лечение. Пациентите развили тежки реакции на свръхчувствителност не трябва да бъдат подлагани на нов контакт с доцетаксел.

Кожни реакции

Наблюдавани са локализиран еритем по кожата на крайниците (дланите и ходилата) с оток последвани от десквамация. Има съобщения за тежки симптоми като ерупции последвани от десквамация, които водят до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вж. точка

4.2).

Задържане на течности

Пациентите с тежка задръжка на течности като например плеврален излив, перикарден излив и асцит трябва да бъдат строго наблюдавани.

Респираторни нарушения

Съобщава се за остър респираторен дистрес синдром, интерстициална пневмония/пневмонит, интерстициална белодробна болест, белодробна фиброза и дихателна недостатъчност, които може да са свързани с фатален изход. Има съобщения за случаи на радиационен пневмонит при пациенти, получаващи съпътстваща лъчетерапия.

Ако се развият нови или се влошат белодробните симптоми, пациентите трябва да се наблюдават внимателно, да се изследват незабавно и да се лекуват подходящо. До поставяне на диагноза се препоръчва прекъсване на терапията с доцетаксел. Ранното прилагане на поддържащи мерки може да помогне за подобряване на състоянието. Трябва внимателно да се оцени ползата от възобновяване на лечението с доцетаксел.

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти, лекувани с доцетаксел в доза 100 mg/m2 като самостоятелен агент, които имат серумни нива на трансаминазите (ALT и/или AST) над 1,5 пъти ГГН едновременно със серумни нива на алкалната фосфатаза над 2,5 пъти ГГН, е налице по-висок риск от развитие на тежки нежелани реакции като например смърт от интоксикация, включително сепсис и гастроинтестинален кръвоизлив, който може да бъде фатален, фебрилна неутропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. Ето защо, препоръчителната доза на доцетаксел при пациентите с повишени стойности на функционалните чернодробни изследвания (ФЧИ) е 75 mg/m2 и ФЧИ трябва да се извършват преди началото на лечението и преди всеки цикъл (вж. точка 4.2).

При пациентите с нива на серумен билирубин > ГГН и/или ALT и AST > 3,5 пъти ГГН, едновременно с нива на серумна алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти със стомашен аденокарцином, основното клинично изпитване е изключило пациенти с ALT и/или

AST > 1,5 пъти ГГН и с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 път ГГН; при тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания. Няма данни за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.

Пациенти с бъбречно увреждане

Няма данни за пациенти с тежко увредена бъбречна функция, лекувани с доцетаксел.

Нервна система

Развитието на тежка периферна невротоксичност налага намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Кардиотоксичност

При пациенти, получаващи доцетаксел в комбинация с трастузумаб, е наблюдавана сърдечна недостатъчност, особено след химиотерапия, включваща антрациклин (доксорубицин или епирубицин). Тя може да бъде умерена до тежка и е свързана със смъртни случаи (вж. точка

4.8).

Когато пациентите са кандидати за лечение с доцетаксел в комбинация с трастузумаб, те трябва да бъдат подложени на първоначална кардиологична оценка. След това, в хода на лечението сърдечната функция трябва да се проследява (напр. на всеки 3 месеца) с оглед откриването на пациенти, които биха могли да развият сърдечна дисфункция. За повече подробности, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

Нарушения на очите

Има съобщения за кистоиден макулен едем (КМЕ) при пациенти, лекувани с доцетаксел. Пациентите с нарушено зрение трябва незабавно да бъдат подложени на пълен офталмологичен преглед. В случай, че се диагностицира КМЕ, лечението с доцетаксел трябва да се прекрати и да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.8).

Други

По време на лечението трябва да се прилагат контрацептивни мерки и от мъже и от жени, при мъже поне 6 месеца след спирането му (вж. точка 4.6).

Едновременната употреба на доцетаксел с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Допълнителни предпазни мерки при употреба при адювантно лечение на рак на гърдата

Усложнена неутропения

При пациентки, развили усложнена неутропения (продължителна неутропения, фебрилна неутропения или инфекция), трябва да се обмисли прилагането на G-CSF и намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни реакции

Симптоми като ранни коремни болки или чувствителност, фебрилитет, диария с или без неутропения, могат да бъдат ранни прояви на тежка стомашно-чревна токсичност и трябва да бъдат оценени и лекувани незабавно.

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН)

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на застойна сърдечна недостатъчност по време на лечението и в хода на периода на проследяване. При пациенти, лекувани със схемата ТАС за рак на гърдата със засягане на лимфните възли е установен по-висок риск от ЗСН по време на първата година след лечението (вж. точки 4.8 и 5.1).

Левкемия

При пациенти, лекувани с доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC), рискът от късна миелодисплазия или миелоидна левкемия изисква проследяване на хематологичните показатели.

Пациенти с 4+ лимфни възли

Тъй като ползата, наблюдавана при пациенти с 4+ лимфни възли не е статистически значима по отношение на преживяемостта без заболяване (DFS) и общата преживяемост (OS), положителното съотношение полза/риск за TAC при пациенти с 4+ лимфни възли не е напълно доказано при окончателния анализ (вж. точка 5.1).

Хора в старческа възраст

Има ограничени данни за пациенти на възраст > 70 години относно употребата на доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид.

При проучване върху рак на простатата при 333 пациенти, лекувани с доцетаксел на всеки 3 седмици, 209 пациенти са били на възраст 65 или повече години и 68 пациенти са били на

възраст над 75 години. При пациентите, лекувани с доцетаксел на всеки 3 седмици, честотата на свързаните с лечението промени в ноктите е била ≥ 10% по-висока при пациентите на възраст 65 и повече години, в сравнение с по-младите пациенти. Честотата на свързаните с лечението фебрилитет, диария, анорексия и периферен едем е била ≥ 10% по-висока при пациентите на възраст 75 и повече години в сравнение с тези под 65 години.

От 300 (221 пациенти във фаза ІІІ частта от проучването и 79 пациенти във фаза ІІ частта) пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при проучването за стомашен рак, 74 са били на възраст 65 или повече години и 4 пациенти са били на възраст 75 или повече години. Честотата на сериозните нежелани събития е била по-висока при хора в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти. Следните нежелани събития (всички степени): летаргия, стоматит, неутропенична инфекция са възникнали с честота 10% по- висока при пациентите на възраст 65 или повече години в сравнение с по-младите пациенти. Хората в старческа възраст, лекувани с ТСF трябва да бъдат строго наблюдавани.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа 13% (т./т.) етанол 95% об./об. (алкохол), т.е. до 252 mg етанол 95% об./об. на флакон разтворител, еквивалентни на 6 ml бира или 2,6 ml вино на флакон.

Вреден за хора, страдащи от алкохолизъм.

Трябва да се има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи, като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия.

Трябва да се имат предвид възможните ефекти върху централната нервна система.

Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да промени действието на други лекарствени продукти.

Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да наруши способността на пациентите да шофират или работят с машини (вж. точка 4.7).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

In vitro проучванията са показали, че метаболизмът на доцетаксел може да се промени при едновременно прилагане на вещества, които индуцират, инхибират или се метаболизират от (поради което могат конкурентно да инхибират ензимите) цитохром Р450-3А като например циклоспорин, кетоконазол и еритромицин. Поради това, при лечение на пациенти, получаващи едновременно тези лекарствени продукти трябва да се проявява повишено внимание, тъй като е налице потенциал за значимо взаимодействие.

В случай на комбинация с CYP3A4 инхибитори, появата на нежелани реакции на доцетаксел може да се увеличи в резултат на намален метаболизъм. Ако едновременната употреба на мощен инхибитор на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) не може да се избегне, е необходимо внимателно клинично проследяване и може да е подходящо коригиране на дозата на доцетаксел по време на лечението с мощен инхибитор на CYP3A4 (вж. точка 4.4). При фармакокинетично проучване с 7 пациенти, едновременното приложение на доцетаксел с мощния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол води до значително намаление на клирънса на доцетаксел с 49%.

Фармакокинетиката на доцетаксел в присъствието на преднизон е изследвана при пациенти с метастатичен рак на простатата. Доцетаксел се метаболизира от CYP3A4, а за преднизон е известно, че индуцира CYP3A4. Не е наблюдаван статистически значим ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.

Доцетаксел се свързва във висока степен с протеините (> 95%). Въпреки че евентуалните in vivo взаимодействия на доцетаксел с едновременно прилагани лекарствени продукти не са официално изследвани, in vitro взаимодействията със свързаните във висока степен с протеините средства като еритромицин, дифенхидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилати, сулфаметоксазол и натриев валпроат, не повлияват свързването на доцетаксел с протеините. Освен това, дексаметазон не повлиява свързването на доцетаксел с протеините. Доцетаксел не повлиява свързването на дигитоксин.

Фармакокинетиката на доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид не се повлиява от едновременното им приложение. Ограничени данни от едно неконтролирано проучване допускат взаимодействие между доцетаксел и карбоплатин. При комбиниране с доцетаксел, клирънсът на карбоплатин е с около 50% по-висок от стойностите, съобщени преди това при монотерапия с карбоплатин.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма информация относно употребата на доцетаксел при бременни жени. Доказано е, че доцетаксел е ембриотоксичен и фетотоксичен при зайци и плъхове и понижава фертилитета при плъхове. Както и други цитотоксични лекарствени продукти, така и доцетаксел може да предизвика увреждане на фетуса, когато се прилага на бременни жени. Поради това, доцетаксел не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е изрично показан.

Жени с детероден потенциал, които получават доцетаксел, трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, както и да уведомят лекуващия си лекар незабавно, ако това се случи.

Кърмене

Доцетаксел е липофилно вещество, но не е известно дали се екскретира в кърмата. Следователно, поради потенциала за нежелани реакции при кърмачета, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с доцетаксел.

Контрацепция при мъже и жени

По време на лечението трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.

Фертилитет

При неклинични проучвания, доцетаксел има генотоксични ефекти и може да повлияе на мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3). Поради това се препоръчва на мъжете, лекувани с доцетаксел, да не създават деца по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят съвет относно консервирането на сперма преди лечението.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Количеството етанол в Taxotere може да наруши способността за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.4).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност за всички показания

Нежеланите реакции, приети за възможно или вероятно свързани с прилагането на доцетаксел, са получени при:

1 312 и 121 пациенти, които са получавали съответно 100 mg/m² и 75 mg/m² доцетаксел като монотерапия

258 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с доксорубицин

406 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин

92 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с трастузумаб

255 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с капецитабин

332 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с преднизон или преднизолон (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

1 276 пациенти (744 и 532 съответно при TAX 316 и GEICAM 9 805), които са получавали доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

300 пациенти със стомашен аденокарцином (221 пациенти във фаза ІІІ частта от проучването и 79 пациенти във фаза ІІ частта), които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

174 и 251 пациенти с рак на главата и шията, които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

Тези реакции са описани посредством Общите Критерии за Токсичност на NCI (степен 3 = Ст3; степен 3-4 = Ст3/4; степен 4 = Ст4) и терминологията на COSTART и на MedDRA. По честота са дефинирани като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции на доцетаксел самостоятелно са: неутропения (която е била обратима и некумулативна; денят медиана на най-ниска стойност е бил 7-ми, а средната продължителност на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3) е била 7 дни), анемия, алопеция, гадене, повръщане, стоматит, диария и астения. Тежестта на нежеланите

реакции на доцетаксел може да бъде увеличена, когато доцетаксел се прилага в комбинация с други химиотерапевтични агенти.

При комбинацията с трастузумаб са представени нежеланите лекарствени реакции (всички степени) съобщени при ≥ 10%. Отчетена е повишена честота на сериозни НЛР (40% спрямо 31%) и НЛР степен 4 (34% спрямо 23%) при рамото на комбинация с трастузумаб в сравнение с монотерапията с TAXOTERE.

При комбинацията с капецитабин са представени най-честите нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението (≥ 5%), съобщени при изпитване фаза III при пациентки с рак на гърдата с неуспешно лечение с антрациклин (вж. Кратката характеристика на продукта капецитабин).

Следните нежелани лекарствени реакции са наблюдавани често с доцетаксел:

Нарушения на имунната система

В повечето случаи, реакциите на свръхчувствителност възникват в рамките на няколко минути след началото на инфузията с доцетаксел и обикновено са леки до умерени. Най-често съобщаваните симптоми са зачервяване, обрив със или без сърбеж, стягане в гърдите, болки в гърба, диспнея и треска или студени тръпки. Тежките реакции се характеризират с хипотония и/или бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем (вж. точка 4.4).

Нарушения на нервната система

Развитието на тежка периферна невротоксичност налага редукция на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4). Леките до умерени невросензорни признаци се характеризират с парестезия, дизестезия или болка включително парене. Невромоторните събития се характеризират главно със слабост.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Наблюдавани са обратими кожни реакции, които по принцип са приемани за леки до умерени. Реакциите се характеризират с обрив, включително локални ерупции главно по стъпалата и дланите (включително тежък синдром ръка-крак), а също и по целите ръце, лицето или гръдния кош, и често свързани със сърбеж. Обикновено ерупциите възникват в рамките на 1 седмица след инфузията на доцетаксел. Не толкова често са съобщавани тежки симптоми като ерупции последвани от десквамация, които в редки случаи са довели до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вж. точки 4.2 и 4.4). Тежките увреждания на ноктите се характеризират с хипо- или хиперпигментация и понякога болка и онихолиза.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Обикновено реакциите на мястото на инфузията са леки и се състоят в хиперпигментация, възпаление, зачервяване или сухота на кожата, флебит или екстравазация и оток на вената. Задържането на течности включва събития като периферни отоци и не толкова често плеврален излив, перикарден излив, асцит и наддаване на тегло. Периферните отоци обикновено започват по долните крайници и могат да се генерализират с наддаване на тегло 3 kg и повече. Задържането на течности е кумулативно по честота и тежест (вж. точка 4.4).

Табличeн списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 100 mg/m² като монотерапия при рак на гърдата

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекции (степен 3/4:

инфекция свързана с 4

 

инфестации

5,7%; включително

степен неутропения

 

 

сепсис и пневмония,

(степен 3/4: 4,6%)

 

 

фатални при 1,7%)

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

тромбоцитопения

 

и лимфната система

4: 76,4%);

(степен 4: 0,2%)

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

8,9%);

 

 

 

фебрилна неутропения

 

 

Нарушения на

свръхчувствителност

 

 

имунната система

(степен 3/4: 5,3%)

 

 

Нарушения на

Анорексия

 

 

метаболизма и

 

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

периферна сензорна

 

 

нервната система

невропатия

 

 

 

(степен 3: 4,1%);

 

 

 

периферна моторна

 

 

 

невропатия (степен

 

 

 

3/4: 4%)

 

 

 

дисгеузия (тежка:

 

 

 

0,07%)

 

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

сърдечна

 

 

0,7%)

недостатъчност

Съдови нарушения

 

хипотония;

 

 

 

хипертония;

 

 

 

кръвоизливи

 

Респираторни, гръдни

диспнея (тежка: 2,7%)

 

 

и медиастинални

 

 

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

стоматит (степен 3/4:

запек (тежък: 0,2%);

езофагит (тежък:

нарушения

5,3%);

коремна болка (тежка:

0,4%)

 

диария (степен 3/4:

1%); стомашно-чревен

 

 

4%);

кръвоизлив (тежък:

 

 

гадене (степен 3/4:

0,3%)

 

 

4%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 3%)

 

 

Нарушения на кожата

алопеция;

 

 

и подкожната тъкан

кожни реакции

 

 

 

(степен 3/4: 5,9%);

 

 

 

нарушения на ноктите

 

 

 

(тежки: 2,6%)

 

 

Нарушения на

миалгия (тежка: 1,4%)

aртралгия

 

мускулно-скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

Задържане на

реакции на мястото на

 

ефекти на мястото на

течности (тежко:

инфузия;

 

приложение

 

 

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

 

6,5%)

гръдна болка без

 

 

астения (тежка:

сърдечно засягане

 

 

11,2%);

(тежка: 0,4%)

 

 

болка

 

 

 

 

 

 

Изследвания

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

билирубин в кръвта

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

степен 3/4 увелчена

 

 

 

алкална фосфатаза в

 

 

 

кръвта (< 4%);

 

 

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

AST (< 3%);

 

 

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

ALT (< 2%)

 

Описание на избрани нежелани реакции на TAXOTERE 100 mg/m² като монотерапия при рак на гърдата

Нарушения на кръвта и лимфната система

Редки: епизоди на кървене свързани с тромбоцитопения 3/4 степен.

Нарушения на нервната система

Данни за обратимост са налице при 35,3% от пациентите, развили невротоксичност след лечение с доцетаксел 100 mg/m2 като монотерапия. Явленията са отзвучали спонтанно в рамките на 3 месеца.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки: един случай на алопеция необратима в края на проучването. 73% от кожните реакции са обратими в рамките на 21 дни.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Медианата на кумулативната доза до прекратяване на лечението е била повече от 1 000 mg/m2 и мeдианата на времето до възстановяване от задръжането на течности е било 16,4 седмици (в рамките от 0 до 42 седмици). Началото на умерено до тежко задържане е забавено (медиана на кумулативната доза: 818,9 mg/m2) при пациенти с премедикация в сравнение с пациенти без премедикация (медиана на кумулативната доза: 489,7 mg/m2); при някои пациенти, обаче, е съобщено в ранните курсове на лечението.

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² монотерапия при недребноклетъчен рак на белия дроб

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

инфекции (степен 3/4: 5%)

 

Нарушения на кръвта и

неутропения (степен 4:

фебрилна неутропения

лимфната система

54,2%);

 

 

анемия (степен 3/4: 10,8%);

 

 

тромбоцитопения (степен 4:

 

 

1,7%)

 

Нарушения на имунната

 

свръхчувствителност

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

система

 

(нетежка)

Нарушения на метаболизма и

Анорексия

 

храненето

 

 

Нарушения на нервната

периферна сензорна

периферна моторна

система

невропатия (степен 3/4: 0,8%)

невропатия (степен 3/4: 2,5%)

Сърдечни нарушения

 

аритмия (нетежка);

Съдови нарушения

 

хипотония

Стомашно-чревни нарушения

гадене (степен 3/4: 3,3%);

запек

 

стоматит (степен 3/4: 1,7%);

 

 

повръщане (степен 3/4: 0,8%);

 

 

диария (степен 3/4: 1,7%)

 

Нарушения на кожата и

алопеция;

нарушения на ноктите (тежки:

подкожната тъкан

кожнa реакция (степен 3/4:

0,8%)

 

0,8%)

 

Нарушения на мускулно-

 

миалгия

скелетната система и

 

 

съединителната тъкан

 

 

Общи нарушения и ефекти на

астения (тежка: 12,4%);

 

мястото на приложение

задържане на течности (тежко:

 

 

0,8%);

 

 

болка

 

Изследвания

 

степен 3/4 повишен билирубин

 

 

в кръвта (< 2%)

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с

доксорубицин при рак на гърдата

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

 

 

инфестации

7,8%)

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

 

 

и лимфната система

4: 91,7%);

 

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

9,4%);

 

 

 

фебрилна

 

 

 

неутропения;

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 4: 0,8%)

 

 

Нарушения на

 

свръхчувствителност

 

имунната система

 

(степен 3/4: 1,2%)

 

Нарушения на

 

анорексия

 

метаболизма и

 

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

периферна сензорна

периферна моторна

 

нервната система

невропатия (степен 3:

невропатия (степен

 

 

0,4%)

3/4: 0,4%)

 

Сърдечни нарушения

 

сърдечна

 

 

 

недостатъчност;

 

 

 

аритмия (нетежка)

 

Съдови нарушения

 

 

хипотония

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

 

 

нарушения

5%);

 

 

 

стоматит (степен 3/4:

 

 

 

7,8%);

 

 

 

диария (степен 3/4:

 

 

 

6,2%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 5%);

 

 

 

Запек

 

 

Нарушения на кожата

алопеция;

 

 

и подкожната тъкан

нарушения на ноктите

 

 

 

(тежки: 0,4%);

 

 

 

кожна реакция (не

 

 

 

тежка)

 

 

Нарушения на

 

миалгия

 

мускулно-скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

астения (тежка: 8,1%);

реакции на мястото на

 

ефекти на мястото на

задържане на течности

инфузия

 

приложение

(тежко: 1,2%);

 

 

 

Болка

 

 

Изследвания

 

степен 3/4 повишен

степен 3/4 повишен

 

 

билирубин в кръвта

AST (< 1%);

 

 

(< 2,5%);

степен 3/4 повишен

 

 

степен 3/4 повишена

ALT (< 1%)

 

 

алкална фосфатаза в

 

 

 

кръвта (< 2,5%)

 

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с цисплатин при недребноклетъчен рак на белия дроб

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

 

 

инфестации

5,7%)

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

фебрилна неутропения

 

и лимфната система

4: 51,5%);

 

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

6,9%);

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 4: 0,5%)

 

 

Нарушения на

свръхчувствителност

 

 

имунната система

(степен 3/4: 2,5%)

 

 

Нарушения на

анорексия

 

 

метаболизма и

 

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

периферна сензорна

 

 

нервната система

невропатия (степен 3:

 

 

 

3,7%);

 

 

 

периферна моторна

 

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

 

невропатия (степен

 

 

 

3/4: 2%)

 

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

сърдечна

 

 

0,7%)

недостатъчност

Съдови нарушения

 

хипотония (степен 3/4:

 

 

 

0,7%)

 

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

запек

 

нарушения

9,6%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 7,6%);

 

 

 

диария (степен 3/4:

 

 

 

6,4%);

 

 

 

стоматит (степен 3/4:

 

 

 

2%)

 

 

Нарушения на кожата

алопеция;

 

 

и подкожната тъкан

нарушения на ноктите

 

 

 

(тежки: 0,7%);

 

 

 

кожни реакции

 

 

 

(степен 3/4: 0,2%)

 

 

Нарушения на

миалгия (тежка: 0,5%)

 

 

мускулно-скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

астения (тежка: 9,9%);

реакция на мястото на

 

ефекти на мястото на

задържане на течности

инфузия;

 

приложение

(тежко: 0,7%);

болка

 

 

треска (G3/4: 1,2%)

 

 

Изследвания

 

степен 3/4 повишен

степен 3/4 повишен

 

 

билирубин в кръвта

AST (0,5%);

 

 

(2,1%);

степен 3/4 повишена

 

 

степен 3/4 повишен

алкална фосфатаза в

 

 

ALT (1,3%)

кръвта (0,3%)

 

 

 

 

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 100 mg/m² в комбинация с трастузумаб при рак на гърдата

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Нарушения на кръвта и

неутропения (степен 3/4:

 

лимфната система

32%);

 

 

фебрилна неутропения

 

 

(включва и неутропения,

 

 

свъзана с треска и употреба на

 

 

антибиотици) или

 

 

неутропеничен сепсис;

 

Нарушения на метаболизма и

Анорексия

 

храненето

 

 

Психични нарушения

Безсъние

 

Нарушения на нервната

парестезии; главоболие;

 

система

промяна на вкуса; хипоестезия

 

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Нарушения на очите

увеличена лакримация;

 

 

конюнктивит

 

Сърдечни нарушения

 

сърдечна недостатъчност

Съдови нарушения

Лимфедем

 

Респираторни, гръдни и

епистаксис; фаринго-

 

медиастинални нарушения

ларингеална болка;

 

 

назофарингит ; диспнея;

 

 

кашлица; ринорея

 

Стомашно-чревни нарушения

гадене; диария; повръщане;

 

 

запек; стоматит; диспепсия;

 

 

коремна болка

 

Нарушения на кожата и

алопеция; еритема; обрив;

 

подкожната тъкан

нарушения на ноктите

 

Нарушения на мускулно-

миалгия; артралгия; болка в

 

скелетната система и

крайниците; болка в костите;

 

съединителната тъкан

болка в гърба

 

Общи нарушения и ефекти на

астения; периферен оток;

летаргия

мястото на приложение

треска; умора; възпаление на

 

 

лигавиците; болка;

 

 

грипоподобно заболяване;

 

 

гръдна болка; студени тръпки

 

Изследвания

повишено тегло

 

Описание на избрани нежелани реакции на TAXOTERE 100 mg/m² в комбинация с трастузумаб при рак на гърдата

Сърдечни нарушения

Симптоматична сърдечна недостатъчност е докладвана при 2,2% от пациентите, получили доцетаксел плюс трастузумаб в сравнение с 0% от пациентите, получили доцетаксел като монотерапия. В рамото на доцетаксел плюс трастузумаб, 64% са получавали предходна антрациклинова адювантна терапия, в сравнение с 55% в рамото на доцетаксел, приложен като монотерапия.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести: Хематологичната токсичност е увеличена при пациенти получаващи трастузумаб и доцетаксел, в сравнение с доцетаксел като монотерапия (32% степен 3/4 неутропения спрямо 22%, отчетени по NCI-CTC критерии). Да се отбележи, че е вероятно това да е недооценено, тъй като е известно, че доцетаксел като монотерапия в доза от 100 mg/m2 води до неутропения при 97% от пациентите, 76% степен 4, на базата на най-ниската стойност на броя на кръвните клетки. Честотата на фебрилна неутропения/неутропеничен сепсис също е повишена при пациенти, лекувани с Herceptin плюс доцетаксел (23% спрямо 17% при пациенти, лекувани с доцетаксел като монотерапия).

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с капецитабин при рак на гърдата

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

орална кандидоза (степен 3/4:

 

 

< 1%)

Нарушения на кръвта и

неутропения (степен 3/4:

тромбоцитопения (степен 3/4:

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

лимфната система

63%); анемия (степен 3/4:

3%)

 

10%)

 

Нарушения на метаболизма и

анорексия (степен 3/4: 1%);

дехидратация (степен 3/4: 2%);

храненето

намален апетит

 

Нарушения на нервната

дисгеузия (степен 3/4: < 1%);

замайване;

система

парестезия (степен 3/4: < 1%)

главоболие (степен 3/4: < 1%);

 

 

периферна невропатия

Нарушения на очите

увеличена лакримация

 

Респираторни, гръдни и

фаринголарингеална болка

диспнея (степен 3/4: 1%);

медиастинални нарушения

(степен 3/4: 2%)

кашлица (степен 3/4: < 1%);

 

 

епистаксис (степен 3/4: < 1%)

Стомашно-чревни нарушения

стоматит (степен 3/4: 18%);

горна коремна болка;

 

диария (степен 3/4: 14%);

сухота в устата

 

гадене (степен 3/4: 6%);

 

 

повръщане (степен 3/4: 4%);

 

 

запек (степен 3/4: 1%);

 

 

коремна болка (степен 3/4:

 

 

2%);

 

 

Диспепсия

 

Нарушения на кожата и

синдром ръка-крак (степен

дерматит;

подкожната тъкан

3/4: 24%)

еритематозен обрив (степен

 

алопеция (степен 3/4: 6%);

3/4: < 1%);

 

нарушения на ноктите (степен

обезцветяване на ноктите;

 

3/4: 2%)

онихолиза (степен 3/4: 1%)

Нарушения на мускулно-

миалгия (степен 3/4: 2%);

болка в крайниците (степен

скелетната система и

артралгия (степен 3/4: 1%)

3/4: < 1%);

съединителната тъкан

 

болка в гърба (степен 3/4: 1%);

Общи нарушения и ефекти на

астения (степен 3/4: 3%);

летаргия;

мястото на приложение

треска (степен 3/4: 1%);

болка

 

умора/слабост (степен 3/4:

 

 

5%);

 

 

периферен оток (степен 3/4:

 

 

1%);

 

Изследвания

 

намалено тегло;

 

 

степен 3/4 повишен билирубин

 

 

в кръвта (9%)

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с преднизон или преднизолон при рак на простатата

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

инфекция (степен 3/4: 3,3%)

 

Нарушения на кръвта и

неутропения (степен 3/4:

тромбоцитопения; (степен 3/4:

лимфната система

32%);

0,6%);

 

анемия (степен 3/4: 4,9%)

фебрилна неутропения

Нарушения на имунната

 

свръхчувствителност (степен

система

 

3/4: 0,6%)

Нарушения на метаболизма и

анорексия (степен 3/4: 0,6%)

 

храненето

 

 

Нарушения на нервната

периферна сензорна

периферна моторна

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

система

невропатия (степен 3/4: 1,2%);

невропатия (степен 3/4: 0%)

 

дисгеузия (степен 3/4: 0%)

 

Нарушения на очите

 

увеличена лакримация (степен

 

 

3/4: 0,6%)

Сърдечни нарушения

 

намалена сърдечна

 

 

левокамерна функция (степен

 

 

3/4: 0,3%)

Респираторни, гръдни и

 

епистаксис (степен 3/4: 0%);

медиастинални нарушения

 

диспнея (степен 3/4: 0,6%);

 

 

кашлица (степен 3/4: 0%)

Стомашно-чревни нарушения

гадене (степен 3/4: 2,4%);

 

 

диария (степен 3/4: 1,2%);

 

 

стоматит/фарингит (степен

 

 

3/4: 0,9%);

 

 

повръщане (степен 3/4: 1,2%)

 

Нарушения на кожата и

алопеция;

ексфолиативен обрив (степен

подкожната тъкан

нарушения на ноктите (не

3/4: 0,3%)

 

тежки)

 

Нарушения на мускулно-

 

артралгия (степен 3/4: 0,3%);

скелетната система и

 

миалгия (степен 3/4: 0,3%)

съединителната тъкан

 

 

Общи нарушения и ефекти на

умора (степен 3/4: 3,9%);

 

мястото на приложение

Задържане на течности (тежко:

 

 

0,6%)

 

Табличен списък на нежеланите реакции при адювантна терапия с TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид при пациентки с рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316) и без засягане на лимфните възли (GEICAM 9805) - сборни данни

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

 

 

инфестации

2,4%);

 

 

 

неутропенична

 

 

 

инфекция (степен 3/4:

 

 

 

2,6%)

 

 

Нарушения на кръвта

анемия (степен 3/4:

 

 

и лимфната система

3,0%);

 

 

 

неутропения (степен

 

 

 

3/4: 59,2%);

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 3/4: 1,6%);

 

 

 

фебрилна неутропения

 

 

 

(степен 3/4:

 

 

 

неприложимо)

 

 

Нарушения на

 

свръхчувствителност

 

имунната система

 

(степен 3/4: 0,6%)

 

Нарушения на

анорексия (степен 3/4:

 

 

метаболизма и

1,5%)

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

дисгеузия (степен 3/4:

периферна моторна

синкоп (степен 3/4:

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

нервната система

0,6%);

невропатия (степен

0%)

 

периферна сензорна

3/4: 0%)

невротоксичност

 

невропатия (степен

 

(степен 3/4: 0%)

 

3/4:<0,1%)

 

сомнолентност

 

 

 

(степен 3/4: 0%)

 

 

 

 

Нарушения на очите

конюнктивит (степен

увеличена лакримация

 

 

3/4:<0,1%)

(степен 3/4: <0,1%)

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Съдови нарушения

флаш (степен 3/4:

хипотония (степен 3/4:

лимфедем (степен 3/4:

 

0,5%)

0%)

0%)

 

 

флебит (степен 3/4:

 

 

 

0%)

 

Респираторни, гръдни

 

кашлица (степен 3/4:

 

и медиастинални

 

0%)

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

коремна болка (степен

 

нарушения

5,0%);

3/4: 0,4%)

 

 

стоматит (степен 3/4:

 

 

 

6,0%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 4,2%)

 

 

 

диария (степен 3/4:

 

 

 

3,4%);

 

 

 

запек (степен 3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Нарушения на кожата

алопеция

 

 

и подкожната тъкан

(персистираща: <3%);

 

 

 

нарушения на кожата

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

нарушения на ноктите

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

Нарушения на

миалгия (степен 3/4:

 

 

мускулно-скелетната

0,7%);

 

 

система и

артралгия (степен 3/4:

 

 

съединителната тъкан

0,2%)

 

 

Нарушения на

аменорея (степен 3/4:

 

 

възпроизводителната

неприложимо)

 

 

система и гърдата

 

 

 

Общи нарушения и

астения (степен 3/4:

 

 

ефекти на мястото на

10,0%);

 

 

приложение

пирексия (степен 3/4:

 

 

 

неприложимо);

 

 

 

периферен оток

 

 

 

(степен 3/4: 0,2%)

 

 

Изследвания

 

увеличаване на

 

 

 

теглото (степен 3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

намаляване на теглото

 

 

 

(степен 3/4: 0,2%)

 

Описание на избрани нежелани реакции при адювантна терапия с TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид при пациентки с рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316) и без засягане на лимфните възли (GEICAM 9805)

Нарушения на нервната система

Наблюдавана е периферна сензорна невропатия, която продължава по време на периода на проследяване при 10 от 84-те пациенти с периферна сензорна невропатия в края на химиотерапията в клинично изпитване при рак на гърдата със засягане на лимфните възли

(TAX316).

Сьрдечни нарушения

При проучването TAX316, 26 пациенти (3,5%) в TAС рамото и 17 пациенти (2,3%) във FAC рамото са имали застойна сърдечна недостатъчност. Всички, с изключение на един пациент от всяко рамо, са диагностицирани със ЗСН повече от 30 дни след периода на лечение. Двама пациенти от TAС рамото и 4 пациенти от FAC рамото са починали поради сърдечна недостатъчност.

При проучването GEICAM 9805, 3 пациенти (0,6%) в TAС рамото и 3 пациенти (0,6%) във FAC рамото са развили застойна сърдечна недостатъчност по време на периода на проследяване. Един пациент в TAС рамото е починал поради дилатативна кардиомиопатия.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

При проучването TAX316 алопеция, персистираща по време на периода на проследяване след края на химиотерапията, е наблюдавана при 687 от 744 TAС пациенти и 645 от 736 FAC пациенти.

В края на периода на проследяване (действителна медиана на времето на проследяване 96 месеца), персистираща алопеция е наблюдавана при 29 TAC пациенти (3,9%) и 16 FAC пациенти (2,2%).

При проучването GEICAM 9805 е наблюдавана алопеция, персистираща в периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 49 пациенти (9,2%) в TAС рамото и 35 пациенти (6,7%) във FAC рамото. Алопеция, свързана с изпитваното лекарство, е започнала или се е влошила по време на периода на проследяване при 42 пациенти (7,9%) в TAС рамото и 30 пациенти (5,8%) във FAC рамото.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Наблюдавана е аменорея, която продължава по време на периода на проследяване при 121 пациентки от 202-те пациентки с аменорея в края на химиотерапията при проучването

TAX316.

При проучването GEICAM 9805 е наблюдавана аменорея, персистираща в периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 18 пациенти (3,4%) в TAС рамото и 5 пациенти (1,0%) във FAC рамото.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

При проучването TAX316, периферен оток, персистиращ по време на периода на проследяване, е наблюдаван при 19 пациенти от 119-те пациенти с периферен оток в ТАС рамото и при 4 пациенти от 23-ма пациенти с периферен оток във FAC рамото.

При проучването GEICAM 9805, персистиращ лимфедем е бил наблюдаван при 4 от 5 пациенти в TAС рамото и при 1 от 2 пациенти във FAC рамото в края на химиотерапията, и не е отзвучал по време на периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца). Наблюдавана е астения, персистираща в периода на проследяване (медиана на

времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 12 пациенти (2,3%) в TAС рамото и 4 пациенти (0,8%) във FAC рамото.

Остра левкемия/миелодиспластичен синдром

След 10 години проследяване при проучването TAX316, остра левкемия е съобщена при 4 от 744 TAC пациенти и при 1 от 736 FAC пациенти. Миелодиспластичен синдром е съобщен при 2 от 744 TAC пациенти и при 1 от 736 FAC пациенти.

След 10-годишен период на проследяване в проучването GEICAM 9805, остра левкемия е настъпила при един от 532 (0,2%) от пациентите в TAС рамото. Не са съобщени случаи при пациенти във FAC рамото. В нито една от групите не са диагностицирани пациенти с миелодиспластичен синдром.

Неутропенични усложнения

Таблицата по-долу показва, че честотата на неутропения, фебрилна неутропения и неутропенична инфекция от 4-та степен е намаляла при пациенти, които са получили първична профилактика с G-CSF, след като тя е станала задължителна за TAC рамото в изпитването

GEICAM.

Неутропенични усложнения при пациенти, получаващи TAC със или без първична профилактика с G-CSF (GEICAM 9 805)

 

Без първична G-CSF

С първична G-CSF

 

профилактика

профилактика

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

неутропения (степен 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

фебрилна неутропения

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

неутропенична инфекция

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

неутропенична инфекция

(1,8)

5 (1,2)

(степен 3-4)

 

 

 

 

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при стомашен аденокарцином

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

неутропенична инфекция;

 

 

инфекция (степен 3/4: 11,7%)

 

Нарушения на кръвта и

анемия (степен 3/4: 20,9%);

 

лимфната система

неутропения (степен 3/4:

 

 

83,2%);

 

 

тромбоцитопения (степен 3/4:

 

 

8,8%);

 

 

фебрилна неутропения

 

Нарушения на имунната

свръхчувствителност (степен

 

система

3/4: 1,7%)

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

анорексия (степен 3/4: 11,7%)

 

храненето

 

 

 

 

 

Нарушения на нервната

периферна сензорна

замайване (степен 3/4: 2,3%);

система

невропатия (степен 3/4: 8,7%)

периферна моторна

 

 

невропатия (степен 3/4: 1,3%)

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на очите

 

увеличена лакримация (степен

 

 

3/4: 0%)

Нарушения на ухото и

 

нарушения на слуха (степен

лабиринта

 

3/4: 0%)

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4: 1,0%).

Стомашно-чревни нарушения

диария (степен 3/4: 19,7%);

запек (степен 3/4: 1,0%);

 

гадене (степен 3/4: 16%);

стомашно-чревна болка

 

стоматит (степен 3/4: 23,7%);

(степен 3/4: 1,0%);

 

повръщане (степен 3/4: 14,3%)

езофагит/дисфагия/болка при

 

 

преглъщане (степен 3/4: 0,7%)

Нарушения на кожата и

алопеция (степен 3/4: 4,0%)

обрив със сърбеж (степен 3/4:

подкожната тъкан

 

0,7%);

 

 

нарушения на ноктите (степен

 

 

3/4: 0,7%);

 

 

ексфолиация на кожата

 

 

(степен 3/4: 0%)

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

летаргия (степен 3/4: 19,0%);

 

мястото на приложение

треска (степен 3/4: 2,3%);

 

 

задържане на течности

 

 

(тежко/животозастрашаващо:

 

 

1%)

 

Описание на избрани нежелани реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при стомашен аденокарцином

Нарушения на кръвта и лимфната система

Фебрилна неутропения и неутропенична инфекция възникват съответно при 17,2% и 13,5% от пациентите, независимо от прилагането на G-CSF. G-CSF е използван за вторична профилактика при 19,3% от пациентите (10,7% от циклите). Фебрилна неутропения и неутропенична инфекция възникват съответно при 12,1% и 3,4% от пациентите, когато пациентите са получили профилактично G-CSF, при 15,6% и 12,9% от пациентите без профилактичен G-CSF (вж. точка 4.2).

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m2 в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при рак на глава и шия

Индукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

 

 

инфестации

6,3%);

 

 

 

неутропенична

 

 

 

инфекция

 

 

Неоплазми-

 

ракова болка (степен

 

доброкачествени,

 

3/4: 0,6%)

 

злокачествени и

 

 

 

неопределени (вкл.

 

 

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

кисти и полипи)

 

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

фебрилна неутропения

 

и лимфната система

3/4: 76,3%);

 

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

9,2%);

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 3/4: 5,2%)

 

 

Нарушения на

 

свръхчувствителност

 

имунната система

 

(не тежка)

 

Нарушения на

анорексия (степен 3/4:

 

 

метаболизма и

0,6%)

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

дисгеузия/паросмия;

замайване

 

нервната система

периферна сензорна

 

 

 

невропатия (степен

 

 

 

3/4: 0,6%)

 

 

Нарушения на очите

 

увеличена

 

 

 

лакримация;

 

 

 

конюнктивит

 

Нарушения на ухото и

 

нарушения на слуха

 

лабиринта

 

 

 

Сърдечни нарушения

 

миокардна исхемия

аритмия (степен 3/4:

 

 

(степен 3/4: 1,7%)

0,6%)

Съдови нарушения

 

венозно нарушение

 

 

 

(степен 3/4: 0,6%)

 

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

запек;

 

нарушения

0,6%);

езофагит/дисфагия/

 

 

стоматит (степен 3/4:

болка при преглъщане

 

 

4,0%);

(степен 3/4: 0,6%);

 

 

диария (степен 3/4:

коремна болка;

 

 

2,9%);

диспепсия;

 

 

повръщане (степен

стомашно-чревна

 

 

3/4: 0,6%)

хеморагия

 

 

 

(степен 3/4: 0,6%)

 

Нарушения на кожата

алопеция (степен 3/4:

обрив със сърбеж;

 

и подкожната тъкан

10,9%)

суха кожа;

 

 

 

ексфолиация на

 

 

 

кожата (степен 3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Нарушения на

 

миалгия (степен 3/4:

 

мускулно-скелетната

 

0,6%)

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

летаргия (степен 3/4:

 

 

ефекти на мястото на

3,4%);

 

 

приложение

треска (степен 3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

задържане на

 

 

 

течности;

 

 

 

оток

 

 

Изследвания

 

повишено тегло

 

Индукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

неутропенична

 

инфестации

6,3%)

инфекция

 

Неоплазми-

 

ракова болка (степен

 

доброкачествени,

 

3/4: 1,2%)

 

злокачествени и

 

 

 

неопределени (вкл.

 

 

 

кисти и полипи)

 

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

 

 

и лимфната система

3/4: 83,5%);

 

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

12,4%);

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 3/4: 4,0%);

 

 

 

фебрилна неутропения

 

 

Нарушения на

 

 

свръхчувствителност

имунната система

 

 

 

Нарушения на

анорексия (степен 3/4:

 

 

метаболизма и

12,0%)

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

дисгеузия/паросмия

замайване (степен 3/4:

 

нервната система

(степен 3/4: 0,4%);

2,0%);

 

 

периферна сензорна

периферна моторна

 

 

невропатия (степен

невропатия (степен

 

 

3/4: 1,2%)

3/4: 0,4%)

 

Нарушения на очите

 

увеличена лакримация

конюнктивит

 

 

 

 

Нарушения на ухото и

нарушения на слуха

 

 

лабиринта

(степен 3/4: 1,2%)

 

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

миокардна исхемия

 

 

2,0%)

 

Съдови нарушения

 

 

венозно нарушение

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

диспепсия (степен 3/4:

 

нарушения

13,9%);

0,8%);

 

 

стоматит (степен 3/4:

стомашно-чревна

 

 

20,7%);

болка (степен 3/4:

 

 

повръщане (степен

1,2%);

 

 

3/4: 8,4%);

стомашно-чревна

 

 

диария (степен 3/4:

хеморагия

 

 

6,8%);

(степен 3/4: 0,4%)

 

 

езофагит/дисфагия/бо

 

 

 

лка при преглъщане

 

 

 

(степен 3/4: 12,0%);

 

 

 

запек (степен 3/4:

 

 

 

0,4%);

 

 

Нарушения на кожата

алопеция (степен 3/4:

суха кожа;

 

и подкожната тъкан

4,0%);

десквамация

 

 

обрив със сърбеж;

 

 

Нарушения на

 

миалгия (степен 3/4:

 

мускулно-скелетната

 

0,4%)

 

система и

 

 

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

летаргия (степен 3/4:

 

 

ефекти на мястото на

4,0%);

 

 

приложение

треска (степен 3/4:

 

 

 

3,6%);

 

 

 

задържане на течности

 

 

 

(степен 3/4: 1,2%);

 

 

 

оток (степен 3/4: 1,2%)

 

 

Изследвания

намалено тегло

 

повишено тегло

Постмаркетингов опит

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Съобщавани са случаи на остра миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром, свързани с доцетаксел, когато се прилага в комбинация с други химиотерапевтични средства и/или лъчетерапия.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Съобщавани са случаи на подтискане на костния мозък и други хематологични нежелани реакции. Има съобщения за дисеминирана интравазална коагулация (ДИК), често свързана със сепсис или мултиорганна недостатъчност.

Нарушения на имунната система

Съобщени са няколко случая на анафилактичен шок, понякога завършил фатално.

Нарушения на нервната система

Редки случаи на конвулсии или преходна загуба на съзнание са наблюдавани при приложение на доцетаксел. Тези реакции понякога се появяват по време на инфузията на лекарствения продукт.

Нарушения на очите

Съобщава се за много редки случаи на преходни зрителни нарушения (фотопсия, скотоми), обичайно възникващи по време на инфузия на лекарствения продукт и свързани с реакции на свръхчувствителност. Те са обратими след прекратяване на инфузията. Рядко са съобщавани случаи на лакримация с или без конюнктивит, както и случаи на обструкция на слъзния канал, което води до прекомерно сълзене. Има съобщения за случаи на кистоиден макулен едем (КМЕ) при пациенти, лекувани с доцетаксел.

Нарушения на ухото и лабиринта

Съобщавани са редки случаи на ототоксичност, нарушения на слуха и/или загуба на слуха.

Сърдечни нарушения

Съобщавани са редки случаи на миокарден инфаркт.

Съдови нарушения

Съобщавани са редки случаи на венозен тромбоемболизъм.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Рядко се съобщава за остър респираторен дистрес синдром и случаи на интерстициална пневмония/пневмонит, интерстициална белодробна болест, белодробна фиброза и дихателна недостатъчност, понякога фатални. Съобщават се редки случаи на радиационен пневмонит при пациенти, получаващи съпътстваща лъчетерапия.

Стомашно-чревни нарушения

Съобщават се редки случаи на дехидратация в следствие на стомашно-чревни събития, стомашно-чревна перфорация, исхемичен колит, колит и неутропеничен ентероколит. Съобщава се за редки случаи на илеус и чревна обструкция.

Хепатобилиарни нарушения

Съобщавани са много редки случаи на хепатит, понякога фатални, предимно при пациенти с подлежащи чернодробни нарушения.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки случаи на кожен лупус еритематозус и булозни ерупции като еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза са съобщавани при доцетаксел. В някои случаи съпътстващи фактори може да са допринесли за развитието на тези реакции. При доцетаксел са съобщавани подобни на склеродерма промени, обикновено предхождани от периферен лимфедем. Има съобщения за случаи на трайна алопеция (с неизвестна честота).

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Има съобщения за бъбречна недостатъчност. При около 20% от тези случаи не е имало рискови фактори за остра бъбречна недостатъчност като едновременна употреба на нефротоксични лекарствени продукти и стомашно-чревни нарушения.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

В редки случаи се съобщава за феномен на радиационната памет.

Задържането на течности не е било съпътствано от остри епизоди на олигурия или хипотония. Съобщавани са редки случаи на дехидратация и белодробен оток.

Нарушения на метаболизма и храненето

Съобщени са случаи на електролитен дисбаланс. Има съобщения за случаи на хипонатриемия, главно свързани с дехидратация, повръщане и пневмония. Наблюдавани са хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипокалциемия, обикновено свързани със стомашно-чревни нарушения и особено с диария.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Има няколко съобщения за предозиране. Не е известен антидот за предозиране с доцетаксел. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде задържан в специализирано звено и жизнените му функции да бъдат под непосредствено наблюдение. При случаи на предозиране може да се очаква екзацербация на нежеланите събития. Очакваните главни усложнения от предозирането се състоят в подтискане на костния мозък, периферна невротоксичност и мукозит. Възможно най-бързо след откриване на предозирането, пациентът трябва да получи G-CSF в терапевтични дози. При необходимост трябва да се предприемат други подходящи симптоматични мерки.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Таксани, АТС код: L01CD 02.

Механизъм на действие

Доцетаксел е антинеопластично средство, което действа чрез стимулиране на изграждането на стабилни микротубули от тубулина и инхибира тяхното разпадане, което води до подчертано намаляване на свободния тубулин. Свързването на доцетаксел с микротубулите не променя броя на протофиламентите.

In vitro е доказано, че доцетаксел разрушава микротубулната мрежа на клетките, която е от основно значение за жизнените митотични и интерфазни клетъчни функции.

Фармакодинамични ефекти

Установено е, че доцетаксел е цитотоксичен in vitro спрямо различни миши и човешки туморни клетъчни линии и спрямо прясно ексцизирани човешки туморни клетки по време на клоногенни изследвания. Доцетаксел достига високи вътреклетъчни концентрации с дълъг период на задържане. Освен това, е установено, че доцетаксел е активен при някои, но не при всички клетъчни линии, свръхекспресиращи р-гликопротеин, който е кодиран от гена за мултимедикаментозна резистентност. In vivo доцетаксел не зависи от схемата и притежава широк спектър експериментална антитуморна активност спрямо напреднали миши и човешки имплантационни тумори.

Клинична ефикасност и безопасност

Рак на гърдата

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид: адювантна терапия

Пациенти с операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316)

Данните от многоцентровото, открито, рандомизирано изпитване подкрепят употребата на доцетаксел за адювантно лечение на пациентки с операбилен, със засягане на лимфните възли, рак на гърдата и KPS ≥ 80%, на възраст между 18 и 70 години. След стратификация според броя на положителните лимфни възли (1-3, 4+), 1491 пациентки са рандомизирани да получават или доцетаксел 75 mg/m2 прилаган 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (рамо на TAC), или доксорубицин 50 mg/m2 последван от флуороурацил 500 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (рамо на FAC). И двете схеми са прилагани веднъж на всеки

3 седмици в продължение на 6 цикъла. Доцетаксел е прилаган под формата на едночасова инфузия, всички останали лекарствени продукти са прилагани под формата на интравенозен

болус на всеки първи ден. G-CSF е прилаган като вторична профилактика при пациентки развили усложнена неутропения (фебрилна неутропения, продължителна неутропения или инфекция). Пациентките в рамото на TAC получават антибиотична профилактика с ципрофлоксацин 500 mg перорално два пъти дневно в продължение на 10 дни, с начало 5-ти ден от всеки цикъл, или еквивалент. И в двете рамена, след последния цикъл химиотерапия, пациентките с положителни естрогенни и/или прогестеронови рецептори получават тамоксифен 20 mg дневно в продължение на до 5 години. Адювантна лъчетерапия е предписана съгласно практиката по места в участващите лечебни заведения и е проведена при 69% от пациентките, получили TAC и 72% от пациентките, получили FAC. Извършени са два междинни анализа и един окончателен анализ. Първият междинен анализ е бил планиран 3 години след датата, на която включването в проучването е наполовина извършено. Вторият междинен анализ е направен след като са били съобщени общо 400 DFS събития, което е довело до медиана на проследяване 55 месеца. Окончателният анализ е извършен, когато всички пациенти са достигнали до визитата на проследяване на 10-тата година (освен ако не са имали DFS събитие или не е било възможно да бъдат проследени преди това). Преживяемостта без заболяване (DFS) е първичната крайна точка за ефикасност, а общата преживяемост (OS) е вторичната крайна точка за ефикасност.

Окончателният анализ е извършен при фактическа медиана на проследяване 96 месеца. Демонстрирана е значително по-голяма преживяемост без заболяване в рамото на TAC в сравнение с рамото на FAC. Честотата на рецидивите в рамките на 10 години е намалена при пациентките, получаващи TAC в сравнение с получилите FAC (съответно 39% спрямо 45%), т.е. абсолютно снижение на риска със 6% (p = 0,0043). Общата преживяемост за 10 години също значително се повишава при TAC в сравнение с FAC (съответно 76% спрямо 69%) т.е. абсолютно снижение на риска от смърт със 7% (p = 0,002). Тъй като ползата, наблюдавана при пациенти с 4+ лимфни възли не е статистически значима за DFS и OS, положителното съотношение полза/риск за TAC при пациенти с 4+ лимфни възли не е напълно доказано при окончателния анализ.

Като цяло, резултатите от проучванията показват положително съотношение полза/риск за ТАС, в сравнение със FAC.

TAC-лекувани пациентки са анализирани според проспективно дефинираните основни прогностични фактори:

 

 

Преживяемост без

Обща преживяемост

 

 

 

заболяване

 

 

 

 

Подгрупа

Брой

Коефи

95%

р =

Коефиц

95%

р =

пациентки

пациентк

циент

доверит

 

иент на

доверит

 

 

и

на

елен

 

риск*

елен

 

 

 

риск*

интерва

 

 

интерва

 

 

 

 

л (CI)

 

 

л (CI)

 

Брой

 

 

 

 

 

 

 

положителн

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

възли

 

 

 

 

 

 

 

Общо

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*коефициент на риск под 1 показва, че схемата TAC е свързана с по-голяма преживяемост без заболяване и обща преживяемост в сравнение с FAC.

Пациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, подходящи да получават химиотерапия (GEICAM 9805)

Данните от многоцентрово отворено рандомизирано изпитване подкрепят употребата на TAXOTERE за адювантна терапия на пациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, подходящи да получават химиотерапия.

1 060 пациенти са рандомизирани да получават или TAXOTERE 75 mg/m2, приложен 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (539 пациенти в TAC рамото), или доксорубицин 50 mg/m2, последван от флуороурацил 500 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (521 пациенти във FAC рамото), като адювантна терапия при пациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли с висок риск от релапс, съгласно критериите от 1 998 на St. Gallen (големина на тумора >2 cm и/или отрицателни ER и PR и/или висока хистологична/ядрена степен (степен 2 до 3) и/или възраст <35 години). И двата режима са прилагани веднъж на 3 седмици за 6 цикъла. TAXOTERE е прилаган като 1-часова инфузия, всички други лекарствени продукти са прилагани интравенозно на 1 ден всяка 3 седмица. Първичната профилактика с G-CSF е била задължителна в TAC рамото, след като 230 пациенти са били рандомизирани. Честотата на неутропения, фебрилна неутропения и неутропенична инфекция от 4-та степен е намаляла при пациенти, получавали първична профилактика с G-CSF (вж. точка 4.8). В двете рамена, след последния цикъл на химитерапията, пациенти с ER+ и/или PgR+ тумори, са получавали тамоксифен 20 mg еднократно дневно, за период до 5 години. Адювантна лъчетерапия е била прилагана съгласно валидните ръководства относно инструкциите за участие и е прилагана на 57,3% от пациентите, които са получавали TAC и при 51,2% от пациентите, които са получавали FAC.

Извършени са един първичен анализ и един актуализиран анализ. Първичният анализ е извършен, когато всички пациенти са имали проследяване за повече от 5 години (медиана на времето на проследяване 77 месеца). Актуализираният анализ е извършен, когато всички пациенти са достигнали своята 10-годишна (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца) проследяваща визита (освен ако са имали DFS събитие или са били загубени за проследяване по-рано). Преживяемостта без заболяване (DFS) е първичната крайна точка за ефикасност, а общата преживяемост (OS) е вторичната крайна точка за ефикасност.

При медиана на времето на проследяване 77 месеца е доказана значително по-дълга преживяемост без заболяване при TAC рамото, в сравнение с FAC рамото. Лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от рецидив с 32%, в сравнение с тези, лекувани с FAC (коефициент на риск = 0,68; 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). При медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца, лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от рецидив с 16,5%, в сравнение с тези, лекувани с FAC (коефициент на риск = 0,84; 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Данните за DFS не са статистически значими, но все пак са свързани с положителна тенденция в полза на TAC.

При медиана на времето на проследяване 77 месеца, общата преживяемост (OS) е била по- дълга при TAC рамото, при намаляване с 24% на риска от смърт за лекуваните с TAC пациенти,

в сравнение с FAC (коефициент на риск = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Обаче разпределението на OS не е показало значима разлика между двете групи.

При медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца, лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от смърт с 9%, в сравнение с лекуваните с FAC пациенти (коефициент на риск = 0,91; 95% CI (0,63-1,32). Процентът на преживяемост е 93,7% в TAC рамото и 91,4% във FAC рамото при 8-годишния период на проследяване, и 91,3% в TAC рамото и 89% във FAC рамото при 10-годишния период на проследяване.

Положителното съотношение полза/риск за ТАС, в сравнение с FAC, остава непроменено.

При първичния анализ (при медиана на времето на проследяване 77 месеца) са анализирани подгрупи на TAC- лекувани пациенти, според проспективно определените големи прогностични критерии (вж. таблицата по-долу):

Анализ на подгрупите от изпитване-адювантна терапия при пациенти с рак на гърдата без засягане на лимфните възли (Intent-to-Treat анализ)

 

 

Преживяемост, свободна от

Подгрупи пациенти

Брой пациенти в

заболяване

Коефициент на

95% CI

 

TAC групата

риск*

 

Общо

0,68

0,49-0,93

Възрастова категория 1

 

 

 

<50 години

0,67

0,43-1,05

≥50 години

0,67

0,43-1,05

Възрастова категория 2

 

 

 

<35 години

0,31

0,11-0,89

≥35 години

0,73

0,52-1,01

Хормонален рецепторен

 

 

 

статус

 

 

 

отрицателно

0,7

0,45-1,1

положително

0,62

0,4-0,97

Големина на тумора

0,69

0,43-1,1

≤2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Хистологична степен

 

 

 

степен 1 (включително

0,79

0,24-2,6

неоценена степен)

 

 

 

степен 2

0,77

0,46-1,3

степен 3

0,59

0,39-0,9

Менопаузално състояние

 

 

 

пре-менопауза

0,64

пост-менопауза

0,72

0,47-1,12

* коефициент на риск (TAC/FAC) по-малко от 1 показва, че TAC е свързана с по-дълга преживяемост, свободна от заболяване, сравнена с FAC.

Проведени и представени тук по-долу са експлораторни подгрупови анализи за преживяемост, свободна от заболяване, при пациенти, които отговарят на критериите на 2009 St. Gallen за химиотерапия – (ITT популация)

 

 

 

Коефициент на

 

 

TAC

FAC

риск (TAC/FAC)

 

Подгрупи

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-стойност

Отговаря на релативните

 

 

 

 

критерии за

 

 

 

 

химиотерапияa

 

 

 

 

Да

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Не

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид FAC = 5-флуороурацил, доксорубицин и циклофосфамид CI = доверителен интервал; ER = естрогенов рецептор PR = прогестеронов рецептор

a ER/PR-отрицателен или степен 3 или големина на тумора >5 cm

Установеният коефициент на риск използва пропорционалния модел на Cox за риска с лечебна група като фактор.

TAXOTERE като монотерапия

С доцетаксел в препоръчителната доза и схема от 100 mg/m2 на всеки 3 седмици са проведени две рандомизирани сравнителни проучвания фаза ІІІ, включващи общо 326 или 392 пациентки с метастатичен рак на гърдата, неповлияни от лечение съответно с алкилиращ агент или антрациклин.

При пациентките, неповлияли се от алкилиращия агент, доцетаксел е сравнен с доксорубицин (75 mg/m2 на всеки 3 седмици). Без да повлиява времето на обща преживяемост (доцетаксел 15 месеца в сравнение с доксорубицин 14 месеца, р = 0,38) или времето до прогресия (доцетаксел 27 седмици спрямо доксорубицин 23 седмици, р = 0,54), доцетаксел повишава степента на повлияване (52% спрямо 37%, р = 0,01) и скъсява времето до отговор (12 седмици спрямо 23 седмици, р = 0,007). Три пациентки на доцетаксел (2%) са прекратили лечението поради задръжка на течности, докато 15 пациенти на доксорубицин (9%) са прекратили лечението поради кардиотоксичност (три смъртни случая поради застойна сърдечна недостатъчност).

При пациентките, неповлияли се от антрациклин, доцетаксел е сравнен с комбинацията митомицин C и винбластин (12 mg/m2 на всеки 6 седмици и 6 mg/m2 на всеки 3 седмици). Доцетаксел повишава степента на повлияване (33% спрямо 12%, р < 0,0001), удължава времето до прогресия (19 седмици спрямо 11 седмици, р = 0,0004) и удължава общата преживяемост (11 месеца спрямо 9 месеца, р = 0,01).

По време на тези проучвания фаза ІІІ е установено, че профилът на безопасност на доцетаксел отговаря на профила на безопасност, наблюдаван при проучванията фаза ІІ (вж. точка 4.8).

Проведно е отворено, многоцентрово, рандомизирано проучване фаза ІІІ за сравнение на доцетаксел като монотерапия и паклитаксел за лечение на напреднал рак на гърдата при пациентки, чиято предишна терапия трябва да е включвала антрациклин. Общо 449 пациентки са рандомизирани за да получат монотерапия с доцетаксел 100 mg/m2 като 1-часова инфузия или паклитаксел 175 mg/m2 като 3-часова инфузия. И двете схеми са прилагани на всеки

3 седмици.

Без да се засяга първичната крайна точка, обща степен на повлияване (32% спрямо 25%,

р= 0,10), доцетаксел удължи медианата на времето до прогресия (24,6 седмици спрямо 15,6 седмици; р < 0,01) и медианата на преживяемост (15,3 месеца спрямо 12,7 месеца;

р= 0,03).

Повече нежелани събития от степен 3/4 са наблюдавани при доцетаксел като монотерапия (55,4%) в сравнение с паклитаксел (23,0%).

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин

Едно обширно рандомизирано проучване фаза ІІІ включващо 429 нелекувани пациенти с метастатична болест е проведено с доксорубицин (50 mg/m2) в комбинация с доцетаксел (75 mg/m2) (рамо АТ) спрямо доксорубицин (60 mg/m2) в комбинация с циклофосфамид (600 mg/m2) (рамо АС). И двете схеми са прилагани в ден 1 на всеки 3 седмици.

Времето до прогресия (TTP) е значително по-дълго при рамо АТ в сравнение с рамо АС, р = 0,0138. Медианата на TTP е 37,3 седмици (95% СІ: 33,4 - 42,1) при рамо АТ и 31,9 седмици (95% СІ: 27,4 - 36,0) при рамо АС.

Общата степен на повлияване (ORR) е значително по-висока при рамо АТ в сравнение с рамо АС, р = 0,009. ORR е 59,3% (95% СІ: 52,8 - 65,9) при рамо АТ спрямо 46,5% (95% СІ:

39,8 - 53,2) при рамо АС.

По време на това изпитване, рамо АТ демонстрира по-висока честота на тежка неутропения (90% спрямо 68,6%), фебрилна неутропения (33,3% спрямо 10%), инфекция (8% спрямо 2,4%), диария (7,5% спрямо 1,4%), астения (8,5% спрямо 2,4%) и болка (2,8% спрямо 0%) в сравнение с рамо АС. От друга страна, рамо АС демонстрира по-висока честота на тежка анемия (15,8% спрямо 8,5%) в сравнение с рамо АТ, а също така и по-висока честота на тежка кардиотоксичност: застойна сърдечна недостатъчност (3,8% спрямо 2,8%), абсолютно намаление на левокамерната фракция на изтласкване с ≥ 20% (13,1% спрямо 6,1%), абсолютно намаление на левокамерната фракция на изтласкване с ≥ 30% (6,2% спрямо 1,1%). Токсична смърт е настъпила при 1 пациент в рамо АТ (застойна сърдечна недостатъчност и при 4 пациенти в рамо АС (1 поради септичен шок и 3 поради застойна сърдечна недостатъчност).

И в двете групи качеството на живот, измерено чрез въпросника EORTC е сравнимо и стабилно по време на лечението и периода на проследяване.

TAXOTERE в комбинация с трастузумаб

Доцетаксел в комбинация с трастузумаб е проучен с оглед лечение на пациентки с метастатичен рак на гърдата, чиито тумори са със свръхекспресия на HER2, и които не са получавали преди това химиотерапия за метастатична болест. Сто осемдесет и шест пациентки са рандомизирани да получават доцетаксел (100 mg/m2) с или без трастузумаб; 60% от пациентките са получавали преди това адювантна химиотерапия на база антрациклин. Доцетаксел плюс трастузумаб са ефикасни при пациентките, независимо дали са получавали предходни адювантни антрациклини, или не. Основният лабораторен метод за определяне на HER2-позитивност в това основно изпитване е имунохистохимичен (IHC). Малък брой пациентки са изследвани посредством флуоресцентна in-situ хибридизация (FISH). При това изпитване, 87% от пациентките са имали IHC 3+ заболяване и 95% от включените пациентки са имали IHC 3+ и/или FISH позитивно заболяване. Резултатите за ефикасност са резюмирани в следната таблица:

Параметър

Доцетаксел плюс

Доцетаксел1

 

трастузумаб1

 

 

 

n = 92

n = 94

Степен на повлияване

61%

34%

(95% СІ)

(50 – 71)

(25

– 45)

Медиана на продължителността на

 

 

 

повлияване

11,4

5,1

(месеци)

(9,2 – 15,0)

(4,4

– 6,2)

(95% СІ)

 

 

 

Медиана на ТТР (месеци)

10,6

5,7

(95% СІ)

(7,6 – 12,9)

(5,0

– 6,5)

Медиана на преживяемост (месеци)

30,52

22,12

(95% СІ)

(26,8 ne)

(17,6

– 28,9)

ТТР = време до прогресия ; “ne” означава, че не може да се определи, или стойността още не е достигната.

1Пълен набор анализ (intent-to-treat)

2 Изчислена медиана на преживяемост.

TAXOTERE в комбинация с капецитабин

Данните от едно мултицентрово рандомизирано контролирано клинично изпитване фаза ІІІ

подкрепят прилагането на доцетаксел в комбинация с капецитабин за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична терапия, включваща антрациклин. По време на това изпитване, 255 пациентки са рандомизирани да получат терапия с доцетаксел (75 mg/m2 под формата на едночасова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици) и капецитабин (1 250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици последвани от 1 седмица период на почивка). 256 пациентки са рандомизирани да получат

монотерапия с доцетаксел (100 mg/m2 под формата на едночасова инфузия на всеки 3 седмици). Преживяемостта е по-висока при рамото на комбинацията доцетаксел+капецитабин (р = 0,0126). Медианата на преживяемост е 442 дни (доцетаксел + капецитабин) спрямо 352 дни (доцетаксел като монотерапия). Общата обективна степен на повлияване при цялата

рандомизирана популация (оценка на изследователя) е 41,6% (доцетаксел + капецитабин) спрямо 29,7% (доцетаксел като монотерапия); р = 0,0058. Времето до прогресия на заболяването е по-добро при рамото на комбинацията доцетаксел + капецитабин (р < 0,0001). Медианата на времето до прогресия е 186 дни (доцетаксел + капецитабин) спрямо 128 дни (доцетаксел като монотерапия).

Недребноклетъчен белодробен рак

Пациенти, лекувани преди това с химиотерапия с или без лъчетерапия

По време на изпитване фаза ІІІ при лекувани преди това пациенти, времето до прогресия (12,3 седмици спрямо 7 седмици) и общата преживяемост са значително по-дълги за доцетаксел в доза 75 mg/m2 в сравнение с “най-добрите поддържащи грижи” (НПГ). Едногодишната преживяемост е също значително по-дълга при доцетаксел (40%) спрямо НПГ (16%). Отбелязана е по-малка употреба на опиоидни аналгетици (р < 0,01), ненаркотични аналгетици (р < 0,01), други свързани със заболяването лекарства (р = 0,06) и лъчетерапия (р < 0,01) при пациентите, лекувани с доцетаксел в доза 75 mg/m2 в сравнение с тези на НПГ.

Общата степен на повлияване е 6,8% при оценимите пациенти, а средната продължителност на отговора е 26,1 седмици.

TAXOTERE в комбинация с платинови препарати при неполучавали химиотерапия пациенти

По време на изпитване фаза ІІІ, 1218 пациенти с иноперабилен недребноклетъчен белодробен рак (NSCLC) в стадий ІІІВ или IV, със статус по скалата на Karnofsky (KPS) 70% и повече, и които не са получавали химиотерапия за това заболяване, са рандомизирани да получават или доцетаксел (T) 75 mg/m2 под формата на едночасова инфузия, незабавно последвана от цисплатин (Cis) 75 mg/m2 в продължение на 30-60 минути на всеки 3 седмици, доцетаксел

75 mg/m2 под формата на едночасова инфузия в комбинация с карбоплатин (AUC 6 mg/ml min) в продължение на 30-60 минути на всеки 3 седмици (TCis), или винорелбин (V) 25 mg/m2 приложен в продължение на 6-10 минути в дни 1, 8, 15, 22, последван от цисплатин 100 mg/m2 приложена в ден 1 от циклите с повторение на всеки 4 седмици (VCis).

Данните за преживяемост, медиана на времето до прогресия и степента на повлияване за двете рамена на проучването са представени в следната таблица:

 

TCis

VCis

Статистически анализ

 

n = 408

n = 404

 

Обща преживяемост

 

 

 

(Първична крайна точка):

 

 

 

Медиана на преживяемост

11,3

10,1

Коефициент на риск: 1,122

(месеци)

 

 

[97,2% СІ: 0,937; 1,342]*

1-годишна преживяемост

Терапевтична разлика: 5,4%

(%)

 

 

[95% СІ: -1,1; 12,0]

2-годишна преживяемост

Терапевтична разлика: 6,2%

(%)

 

 

[95% СІ: 0,2; 12,3]

Медиана на времето до

22,0

23,0

Коефицент на риск: 1,032

прогресия

 

 

[95% СІ: 0,876; 1,216]

(седмици):

 

 

 

Обща степен на повлияване (%):

31,6

24,5

Терапевтична разлика: 7,1%

 

 

 

[95% СІ: 0,7; 13,5]

*: Коригирано за множествени сравнения и адаптирано за стратификационни фактори (стадий на заболяването и регион на лечение), въз основа на оценима популация пациенти.

Вторичните крайни точки включват промяна на болката, общо оценяване на качеството на живот по EuroQoL-5D, Скалата за симптоми на белодробен рак и промени в статуса по скалата на Karnofsky. Резултатите, получени за тези крайни точки са в подкрепа на резултатите, получени за първичните крайни точки.

За комбинацията доцетаксел /карбоплатин не може да се докаже нито еквивалентна, нито не по- ниска ефикасност в сравнение с референтната терапевтичната комбинация VCis.

Рак на простатата

Безопасността и ефикасността на доцетаксел в комбинация с преднизон или преднизолон при пациенти с хормонално рефрактерен метастатичен рак на простатата са оценени в хода на рандомизирано многоцентрово изпитване фаза ІІІ. Общо 1006 пациенти с KPS ≥ 60 са рандомизирани в следните терапевтични групи:

Доцетаксел 75 mg/m2 на всеки 3 седмици в продължение на 10 цикъла.

Доцетаксел 30 mg/m2 приложен ежеседмично през първите 5 седмици от 6-седмичен цикъл в продължение на 5 цикъла.

Митоксантрон 12 mg/m2 на всеки 3 седмици в продължение на 10 цикъла.

Всичките 3 схеми са приложени в комбинация с преднизон или преднизолон 5 mg два пъти дневно, непрекъснато.

Пациентите, получавали доцетаксел на всеки три седмици демонстрират значително по-дълга обща преживяемост в сравнение с тези, лекувани с митоксантрон. Увеличението на преживяемостта наблюдавано в рамото на ежеседмично прилагания доцетаксел не е значимо в сравнение с контролното рамо на митоксантрон. Крайните точки за ефикасност при рамената на доцетаксел спрямо контролното рамо са резюмирани в следната таблица:

Крайна точка

Доцетаксел на

Доцетаксел

Митоксантрон на

 

всеки 3 седмици

ежеседмично

всеки 3 седмици

Брой пациенти

Медиана на преживяемост

18,9

17,4

16,5

(месеци)

(17,0 – 21,2)

(15,7 – 19,0)

(14,4 – 18,6)

95% СІ

0,761

0,912

--

Коефициент на риск:

(0,619 – 0,936)

(0,747 – 1,113)

--

95% СІ

0,0094

0,3624

--

р-стойност

 

 

 

Брой пациенти

Степен на повлияване на PSA

45,4

47,9

31,7

(%)

(39,5 – 51,3)

(41,9 – 53,9)

(26,4 – 37,3)

95% СІ

0,0005

< 0,0001

--

р-стойност

 

 

 

Брой пациенти

Степен на повлияване на болката

36,4

31,2

21,7

(%)

(27,1 – 42,7)

(24,0 – 39,1)

(15,5 – 28,9)

95% СІ

0,0107

0,0798

--

р-стойност

 

 

 

Брой пациенти

Степен на повлияване на тумора

12,1

8,2

6,6

(%)

(7,2 – 18,6)

(4,2 – 14,2)

(3,0 -12,1)

95% СІ

0,1112

0,5853

--

р-стойност

 

 

 

Стратифициран тест за логаритмично подреждане *Доверителна вероятност = 0,0175

**PSA: Простата-специфичен антиген

Предвид факта, че ежеседмично прилаганият доцетаксел дава малко по-добър профил на безопасност от доцетаксел на всеки 3 седмици, е възможно някои пациенти да имат полза от ежеседмично прилагане на доцетаксел.

Не са отбелязани статистически разлики между терапевтичните групи по отношение Общо качество на живот.

Стомашен аденокарцином

Проведено е многоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване за оценка на безопасността и ефикасността на доцетаксел при лечението на пациенти с метастатичен стомашен аденокарцином, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които не са получавали преди това химиотерапия за метастатично заболяване. Общо 445 пациенти с

KPS > 70 са лекувани или с доцетаксел (T) (75 mg/m2 на ден 1) в комбинация с цисплатин (C) (75 mg/m2 на ден 1) и 5-флуороурацил (F) (750 mg/m2 дневно за 5 дни), или цисплатин

(100 mg/m2 на ден 1) и 5-флуороурацил (1 000 mg/m2 дневно за 5 дни). Времето на лечебния цикъл е 3 седмици за TCF рамото и 4 седмици за CF рамото. Медианата на броя цикли, приложени на пациент е 6 (в диапазон от 1-16) за TCF рамото, в сравнение с 4 (в диапазон от 1- 12) за CF рамото. Първичната крайна точка е времето до прогресия (TTP). Намаляването на риска от прогресия е 32,1% и е свързано със значително по-дълго TTP (p = 0,0004) в полза на TCF рамото. Общата преживяемост също е значително по-дълга (p = 0,0201) в полза на TCF рамото, с намаляване на риска от смъртност с 22,7%. Резултатите за ефикасност са обобщени с следната таблица:

Ефикасност на доцетаксел при лечението на пациенти със стомашен аденокарцином

Крайна точка

TCF

 

CF

 

 

n = 221

 

n = 224

 

Медиана на TTP (месеци)

5,6

 

3,7

 

(95% CI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

 

Коефициент на риск

 

1,473

 

(95% CI)

(1,189-1,825)

 

*p-стойност

0,0004

 

Медиана на преживяемост (месеци)

9,2

 

8,6

 

(95% CI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

 

2-годишна оценка (%)

18,4

 

8,8

 

Коефициент на риск

 

1,293

 

(95% CI)

(1,041-1,606)

 

*p-стойност

0,0201

 

Обща степен на повлияване (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

 

p-стойност

0,0106

 

Прогресиращо заболяване като най-

16,7

 

25,9

 

добър общ отговор (%)

 

 

 

 

 

 

* Нестратифициран тест за логаритмично

подреждане

 

 

 

Подгруповите анализи по възраст, пол и раса устойчиво са в полза на TCF рамото, в сравнение

с CF рамото.

 

 

 

 

Осъвременен анализ за преживяемостта, проведен с медиана на времето на проследяване 41,6 месеца, вече не показва статистически значима разлика, въпреки че винаги е бил в полза на

TCF схемата, и показва, че ползата от TCF пред CF се наблюдава ясно между 18-я и 30-я месец от проследяването.

Като цяло, резултатите за качество на живот (QoL) и клинична полза, системно показват подобрение в полза на TCF рамото. Пациенти, лекувани с TCF имат по-дълго време до 5% окончателно влошаване на общия здравен статус по QLQ-C30 въпросника (p = 0,0121), и по- дълго време до окончателно влошаване на статуса по скалата на Karnofsky (p = 0,0088), в сравнение с пациентите, лекувани с CF.

Рак на главата и шията

Индукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)

Безопасността и ефикасността на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти със сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN) са оценени във фаза III на многоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване (TAX323). При това проучване,

358 пациенти с иноперабилен локално напреднал SCCHN, и общо състояние по СЗО статус 0 или 1, са рандомизирани към едно от две терапевтични рамена. Пациентите в рамото на доцетаксел получават доцетаксел (Т) 75 mg/m2 последван от цисплатин (Р) 75 mg/m2 последвани от 5-флуоруорацил (F) 750 mg/m2 на ден като непрекъсната инфузия за 5 дни. Тази схема е прилагана на всеки три седмици за 4 цикъла в случай, че е наблюдаван поне незначителен отговор (≥ 25% редукция при двуизмерно определен размер на тумора) след 2 цикъла. На края на химиотерапията, с минимален интервал от 4 седмици и максимален интервал от 7 седмици, пациентите чието заболяване не е прогресирало, са получили лъчетерапия (RT), съгласно практиката по места на лечебните заведения, за 7 седмици

(TPF/РТ). Пациентите в сравнителното рамо получават цисплатин (Р) 100 mg/m2 последван от 5-флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 на ден за 5 дни. Тaзи схемa e прилаганa на всеки три седмици за 4 цикьла в случай, че е наблюдаван поне незначителен отговор (≥ 25% редукция при двуизмерно определен размер на тумора) след 2 цикъла. На края на химиотерапията, с минимален интервал от 4 седмици и максимален интервал от 7 седмици, пациентите, чието

заболяване не е прогресирало, са получили лъчетерапия (RТ), съгласно практиката по места на лечебните заведения, за 7 седмици (PF/RT). Локорегионалната лъчетерапия е приложена или чрез конвенционална фракция (1,8 Gy-2,0 Gy веднъж дневно, 5 дни на седмица за обща доза от 66 до 77 Gy), или чрез ускорени/хиперфракционирани схеми на лъчетарапия (два пъти дневно, с минимален интервал между фракциите от 6 часа, 5 дни на седмица). Общо 70 Gy са препоръчани за ускорените схеми и 74 Gy за хиперфракционираните схеми. Хирургично отстраняване е било позволено след химиотерапия, преди или след лъчетерапията. Пациентите в TPF рамото са получили перорална антибиотична профилактика с ципрофлоксацин 500 mg два пъти дневно за 10 дни започвайки от 5-ия ден на всеки цикъл, или еквивалент. Първичната крайна точка при това проучване, преживяемост без прогресия (PFS), е значително по-дълга при TPF рамото сравнено с PF рамото, p = 0,0042 (медиана на PFS: съответно 11,4 спрямо

8,3 месеца) с обща медиана на времето за проследяване 33,7 месеца. Медианата на общата преживяемост също е значително по-висока в полза на TPF рамото в сравнение с PF рамото (медиана на OS: съответно 18,6 спрямо 14,5 месеца) с намаляване на риска от смъртност с 28%, p = 0,0128. Резултатите за ефикасност са представени в таблицата по-долу.

Ефикасност на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с иноперабилен локално напреднал SCCHN (Intent-to-Treat анализ)

Крайна точка

Доцетаксел +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Медиана на време на преживяемост

11,4

 

8,3

без прогресия (месеци)

 

 

 

(95% CI)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Коригиран коефициент на риск:

0,70

 

(95% CI)

(0,55-0,89)

*p-стойност

0,0042

 

Медиана на преживяемост (месеци)

18,6

 

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Коефицент на риск

0,72

 

(95% CI)

(0,56-0,93)

**p-стойност

0,0128

 

Най-добро общо повлияване от

67,8

 

53,6

химиотерапия (%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95% CI)

 

 

 

***p-стойност

0,006

 

Най-добро общо повлияване от

 

 

 

лечението в проучването

72.3

 

58.6

[химиотерапия +/-лъчетерапия]%

 

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

(95% CI)

 

 

 

 

***p-стойност

0,006

 

Медиана на продължителност на

n = 128

 

n = 106

повлияването от химиотерапия ±

 

 

 

лъчетерапия (месеци)

15.7

 

11,7

(95% CI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Коефицент на риск

 

 

 

0,72

 

(95% CI)

(0,52-0,99)

**p-стойност

0,0457

 

Коефициент на риск по-малък от 1 е в полза на доцетаксел + цисплатин + 5-FU

*Cox модел (корекция за мястото на първичния тумор, T и N клинични стадии и PSWHO)

**Логаритмично трансформиран ренков тест

***Chi-square тест

Параметри на качеството на живот

Пациентите, лекувани с TPF показват значително по-малко влошаване на техния общ здравен статус сравнено с тези, лекувани с PF (р = 0,01, по скалата на EORTC QLQ-C30).

Клинично значими параметри

Скалата за оценка на статуса относно подскалите за глава и шия (PSS-HN), предназначени за измерване на разбираемостта на говора, способността за хранене на обществени места, нормалност на диетата, е значително в полза на TPF рамото в сравение с тези от PF. Медианата на времето до първо влошаване по СЗО е значително по-дълга в рамото на TPF сравнено с PF. Скорът на интезитета на болката се подобрява по време на лечението в двете групи показвайки адекватно лечение на болката.

Индукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)

Безопасността и ефикасността на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN) са оценени във фаза III на рандомизирано, многоцентрово, отворено изпитване (TAX324). При това проучване

501 пациенти с локално напреднал SCCHN, и общо състояние по СЗО статус 0 или 1, са рандомизирани към едно от две терапевтични рамена. Проучваната популация включва пациенти с практически невъзможно хирургично отстраняване на заболяването, пациенти с малка вероятност за хирургично лечение и пациенти, при които се цели запазване на органа. Оценката на ефикасност и безопасност се отнася само за крайните точки на преживяемост и не се отнася официално за успеваемостта за запазване на органите.

Пациентите от рамото на доцетаксел получават доцетаксел(Т) 75 mg/m2 като интравенозна инфузия в ден 1, последвана от цисплатин (Р) 100 mg/m2 като интравенозна инфузия, последвана от продължителна интавенозна инфузия на 5-флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 на ден за 4 дни. Циклите са повтаряни всеки 3 седмици в продължение на 3 цикъла. Всички пациенти, чието заболяване не е прогресирало е трябвало, по протокол (TRF/CRT), да получат химиотерапия (CRT). Пациентите от сравнителното рамо получават цисплатин (Р) 100 mg/m2 като 30-минутна до 3-часова интравенозна инфузия на ден 1, последван от продължителна интавенозна инфузия на 5-флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 на ден за 5 дни. Циклите са повтаряни всеки 3 седмици в продължение на 3 цикъла. Всички пациенти, чието заболяване не е прогресирало е трябвало, по протокол (РF/CRT), да получат химиотерапия (CRT).

Пациентите и в двете терапевтични рамена получават 7 седмици CRT след индукционна химиотерапия с минимален интервал от 3 седмици и не по-късно от 8 седмици след началото на последния цикъл (от 22 до 56 ден от последния цикъл). По време на лъчетерапията е прилаган веднъж седмично карбоплатин (AUC 1,5) като едночасова интравенозна инфузия максимум до 7 дози. Лъчетерапия е прилагана с мегаволтова апаратура чрез веднъж дневно фракциониране (2 Gy на ден, 5 дни на седмица за 7 седмици, с обща доза 70-72 Gy). Хирургичното отстраняване на първичното място на заболяването и/или шията е можело да се има предвид по всяко време след завършване на CRT. Всички пациенти от рамото на доцетаксел са получавали антибиотична профилактика. Първичната крайна точка за ефикасност в това проучване, общата преживяемост (OS), е значително по-дълга (логаритмично трансформиран ренков тест,

p = 0,0058) при доцетаксел-съдържащата схема сравнено с PF (медиана на OS: 70,6 спрямо средно 30,1 месеца) с 30% намаление на риска от смъртност в сравнение с PF (HR = 0,70, 90% доверителен интервал (CI) = 0,54–0,90) с обща медиана на време на проследяване 41,9 месеца. Вторичната крайна точка, PFS, показва 29% намаление на риска от прогресия или смърт и

22 месеца подобрение на медианата PFS (35,5 месеца за TPF и 13,1 PF). Това е също статистически значимо с HR от 0,71; 95% CI 0,56-0,90; логаритмично трансформиран ренков тест, p = 0,004. Резултатите за ефикасност са представени в таблицата по-долу:

Ефикасност на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с локално напреднал SCCHN (Intent-to-Treat анализ)

Крайна точка

Доцетаксел +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Медиана на обща преживяемост

70,6

 

30,1

(месеци)

 

 

 

(95% CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Коефициент на риск:

0,70

 

(95% CI)

(0,54-0,90)

*p-стойност

0,0058

 

Медиана на PSF (месеци)

35,5

 

13,1

(95% CI)

(19,3-NA)

 

(10,6 - 20,2)

Коефициент на риск:

0,71

 

(95% CI)

(0,56 - 0,90)

**p-стойност

0,004

 

Най-добро общо повлияване (CR + PR)

71,8

 

64,2

от химиотерапия (%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95% CI)

 

 

 

***p-стойност

0,070

 

Най-добро общо повлияване (CR + PR)

 

 

 

от лечението в проучването

76,5

 

71,5

[химиотерапия +/-

 

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

химиолъчетерапия]%

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

***p-стойност

0,209

 

Коефициент на риск по-малък от 1 е в полза на доцетаксел + цисплатин + 5-FU

*некоригиран логаритмично трансформиран ренков тест

**некоригиран логаритмично трансформиран ренков тест, некоригиран за многократни сравнения

***Chi-square тест, некоригиран за многократни сравнения

NA – неприложимо

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с TAXOTERE във всички подгрупи на педиатричната популация за показанията рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на простатата, стомашен карцином и рак на главата и шията, без да се включват тип II и III по-малко диференциран назофарингеален карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Фармакокинетиката на доцетаксел е оценена при пациенти с рак след прилагане на 20- 115 mg/m2 по време на проучвания от фаза І. Кинетичният профил на доцетаксел е

дозонезависим и съответства на трикомпартиментния фармакокинетичен модел с полуживот за фазите α, β и γ съответно 4 min, 36 min и 11,1 часа. Късната фаза се дължи отчасти на относително бавния ефлукс на доцетаксел от периферния компартимент.

Разпределение

След приложение на доза от 100 mg/m2 под формата на едночасова инфузия, е получено средно пиково плазмено ниво 3,7 g/ml със съответна AUC 4,6 h. g/ml. Средните стойности на тоталния клирънс от организма и обема на разпределение при стационарно състояние са съответно 21 l/h/m2 и 113 l. Интериндивидуалните вариации на тоталния клирънс от организма са приблизително 50%. Доцетаксел е свързан с плазмените протеини над 95%.

Елиминиране

При трима пациенти с рак е проведено проучване с маркиран с 14С-доцетаксел. Доцетаксел се елиминира и чрез урината и чрез изпражненията в рамките на 7 дни след цитохром Р450- медииран окислителен метаболизъм на третичната бутил-естерна група, като екскрецията чрез урината и изпражненията отговаря съответно на 6% и 75% от приложеното радиоактивно вещество. Около 80% от полученото в изпражненията радиоактивно вещество се екскретира по време на първите 48 часа под формата на един главен неактивен метаболит и 3 второстепенни неактивни метаболита и много малки количества непроменен лекарствен продукт.

Специални популации

Възраст и пол

Популационен фармакокинетичен анализ е извършен с доцетаксел при 577 пациенти. Фармакокинетичните параметри, определени чрез модела са много близки до тези, получени при проучванията фаза І. Фармакокинетиката на доцетаксел не се променя от възрастта или пола на пациента.

Чернодробно увреждане

При малък брой пациенти (n = 23) с клинични данни от биохимичните изследвания, сочещи леко до умерено увреждане на чернодробната функция (ALT, AST ≥ 1,5 пъти ГГН свързано с алкална фосфатаза ≥ 2,5 пъти ГГН), общият клирънс е намален средно с 27% (вж. точка 4.2).

Задържане на течности

Клирънсът на доцетаксел не е променен при пациенти с лека до умерена задръжка на течности и липсват данни при пациенти с тежка задръжка на течности.

Комбинирана терапия

Доксорубицин

Когато се използват в комбинация, доцетаксел не повлиява клирънса на доксорубицин и плазмените нива на доксорубицинол (метаболит на доксорубицин). Фармакокинетиката на доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид не се повлиява от едновременното им приложение.

Капецитабин

Проучване фаза І, оценяващо ефекта на капецитабин върху фармакокинетиката на доцетаксел и обратното показва, че капецитабин не влияе върху фармакокинетиката на доцетаксел (Cmax и AUC) и доцетаксел няма ефект върху фармакокинетиката на съответния метаболит на капецитабин наречен 5’-DFUR.

Цисплатин

Клирънсът на доцетаксел при комбинирана терапия с цисплатин е подобен на този, наблюдаван при монотерапия. Фармакокинетичният профил на цисплатин, приложен скоро след инфузия на доцетаксел е подобен на този, наблюдаван при цисплатин като монотерапия.

Цисплатин и 5-флуороурацил

Комбинираното приложение на доцетаксел, цисплатин и 5-флуороурацил при 12 пациенти със солидни тумори, няма влияние върху фармакокинетиката на всеки отделен лекарствен продукт.

Преднизон и дексаметазон

Ефектът на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел, приложен със стандартна премедикация с дексаметазон е изследван при 42 пациенти.

Преднизон

Не е наблюдаван ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.

5.3Предклинични данни за безопасност

Карциногенният потенциал на доцетаксел не е изследван.

Доказано е, че доцетаксел е мутагенен при in vitro микронуклеарен тест и тест за хромозомни- аберации върху CHO-K1 клетки и при in vivo микронуклеарен тест при мишки. Той обаче, не предизвиква мутагенност при теста на Ames или при теста за генни мутации CHO/HGPRT. Тези резултати отговарят на фармакологичната активност на доцетаксел.

Нежеланите ефекти върху тестисите, наблюдавани при проучвания за токсичност при гризачи предполагат, че доцетаксел може да увреди мъжкия фертилитет.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Флакон с концентрат: полисорбат 80 лимонена киселина

Флакон с разтворител: етанол 95% вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

2 години

Предварителен разтвор: Предварителният разтвор съдържа 10 mg/ml доцетаксел и трябва да се използва незабавно след приготвянето му. Химическата и физическата стабилност на предварителния разтвор, обаче, е доказана за 8 часа при съхранение между 2°С и 8°С или при стайна температура (под 25°С).

Инфузионен разтвор: инфузионният разтвор трябва да се използва в рамките на 4 часа при стайна температура (под 25°С).

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°С или под 2°С.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Всяка блистерна опаковка съдържа:

един еднодозов флакон с концентрат и,

един еднодозов флакон с разтворител

Флакон TAXOTERE 20 mg/0,5 ml концентрат за инфузионен разтвор

Флакон 7 ml, от прозрачно стъкло Тип І със зелена отчупваща се капачка.

Този флакон съдържа 0,5 ml 40 mg/ml разтвор на доцетаксел в полисорбат 80 (обем на напълване 24,4 mg/0,61 ml). Обемът на напълване е установен по време на разработването на TAXOTERE за компенсиране загубата на течност по време на приготвяне на предварителния разтвор поради разпенване, полепване по стените на флакона и “мъртвия обем”. Напълването с излишък гарантира, че след разреждане с цялото съдържание на приложения разтворител за флакон TAXOTERE има минимално количество възможен за изтегляне обем от 2 ml съдържащ 10 mg/ml доцетаксел, който отговаря на отбелязаното върху етикета количество от 20 mg/0,5 ml за флакон.

Флакон с разтворител

Флакон 7 ml, от прозрачно стъкло Тип І с прозрачна, безцветна, отчупваща се капачка.

Флаконът с разтворител съдържа 1,5 ml 13% (т./т.) разтвор на етанол 95% във вода за инжекции (обем на напълване 1,98 ml). Прибавянето на цялото съдържание на флакона с разтворителя към флакона TAXOTERE 20 mg/0,5 ml концентрат за инфузионен разтвор, гарантира премикс с концентрация 10 mg/ml доцетаксел.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

TAXOTERE е антинеопластично средство и, както и при други потенциално токсични вещества, е необходимо повишено внимание при работа и приготвяне на разтвори на TAXOTERE. Препоръчва се използването на ръкавици.

Ако концентратът, предварителният разтвор или инфузионният разтвор на TAXOTERE влезе в контакт с кожата, измийте го незабавно и старателно с вода и сапун. Ако концентратът, предварителният разтвор или инфузионният разтвор на TAXOTERE влезе в контакт с лигавици, измийте го незабавно и старателно с вода.

Подготовка за интравенозно приложение

a)Приготвяне на предварителния разтвор TAXOTERE (10 mg доцетаксел/ml)

Ако флаконите се съхраняват в хладилник, оставете необходимото количество опаковки TAXOTERE за 5 минути при стайна температура (под 25°С).

С помощта на спринцовка и игла, асептично изтеглете цялото съдържание на флакона с разтворител за TAXOTERE като наклоните флакона надолу.

Инжектирайте цялото количество от спринцовката в съответния флакон TAXOTERE.

Отстранете спринцовката и иглата и смесете на ръка чрез многократни обръщания на флакона в продължение на поне 45 секунди. Не разклащайте.

Оставете флакона с предварителния разтвор за 5 минути при стайна температура (под 25°С), след което проверете дали разтворът е хомогенен и бистър (наличието на пяна е нормално дори след 5 минути поради съдържанието на полисорбат 80 в състава).

Предварителният разтвор съдържа 10 mg/ml доцетаксел и трябва да се използва незабавно след приготвяне. Химическата и физическата стабилност на предварителния разтвор обаче, е доказана за 8 часа при съхранение между 2°С и 8°С или при стайна температура (под 25°С).

б) Приготвяне на инфузионния разтвор

За получаване на нужната доза за даден пациент може да е необходим повече от един флакон с предварителен разтвор. Според нужната за пациента доза в милиграми, асептично изтеглете съответния обем от предварителния разтвор съдържащ 10 mg/ml доцетаксел от съответния брой флакони с предварителен разтвор с помощта на градуирани спринцовки с игли. Например, за доза от 140 mg доцетаксел, е необходимо да изтеглите 14 ml предварителен разтвор на доцетаксел.

Инжектирайте нужното количество предварителен разтвор в инфузионен сак или банка съдържаща 250 ml 5% разтвор на глюкоза или 9 mg/ml (0.9%) инфузионен разтвор на натриев хлорид.

Ако е необходима доза по-голяма от 200 mg доцетаксел използвайте по-голям обем инфузионен носител така, че да не се надвишава концентрацията 0,74 mg/ml доцетаксел.

Смесете като разклащате с ръце инфузионния сак или банка.

Инфузионният разтвор TAXOTERE трябва да се използва в рамките на 4 часа и трябва да се приложи асептично под формата на едночасова инфузия със стайна температура (под 25°С) и при нормална осветеност.

Както при всички парентерални продукти, предварителният разтвор TAXOTERE трябва да се провери визуално преди употреба, като разтвори, съдържащи утайка трябва да се изхвърлят.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Франция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/95/002/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27 ноември 1995 г. Дата на последно подновяване: 27 ноември 2005 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

TAXOTERE 80 mg/2 ml концентрат и разтворител за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки еднодозов флакон TAXOTERE 80 mg/2 ml концентрат съдържа доцетаксел (docetaxel), (като трихидрат), съответстващ на 80 mg доцетаксел (безводен). Вискозният разтвор съдържа 40 mg/ml доцетаксел (безводен).

Помощно вещество с известно действие:

Всеки еднодозов флакон с разтворител съдържа 13% (т./т.) етанол 95% об./об. във вода за инжекции (932 mg етанол 95% об./об.).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат и разтворител за инфузионен разтвор Концентратът е бистър, вискозен, жълт до жълто-кафяв разтвор. Разтворителят е безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Рак на гърдата

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид е показан за адювантно лечение на пациентки с:

операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли

операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли

За пациентки с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, адювантната терапия трябва да бъде ограничена до пациентки, подходящи да получават химиотерапия, съгласно установените международни критерии за първична терапия на ранен рак на гърдата (вж. точка 5.1).

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата, които преди това не са получавали цитотоксично лечение по този повод.

TAXOTERE като монотерапия е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предходната химиотерапия трябва да е включвала антрациклин или алкилиращ агент.

TAXOTERE в комбинация с трастузумаб е показан за лечение на пациентки с метастатичен рак на гърдата със свръхекспресия на HER2 и които преди това не са били лекувани с химиотерапия за метастатично заболяване.

TAXOTERE в комбинация с капецитабин е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предходната терапия трябва да е включвала антрациклин.

Недребноклетъчен белодробен рак

TAXOTERE е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен рак след неуспех на предходна химиотерапия.

TAXOTERE в комбинация с цисплатин е показан за лечение на пациенти с иноперабилен, локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен рак при пациенти, които не са получавали химиотерапия по повод това заболяване.

Рак на простатата

TAXOTERE в комбинация с преднизон или преднизолон e показан за лечение на пациенти с хормонорефрактерен метастатичен рак на простатата.

Стомашен аденокарцином

TAXOTERE в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за лечение на пациенти с метастатичен стомашен аденокарцином, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които не са получавали преди това химиотерапия за метастатично заболяване.

Рак на главата и шията

TAXOTERE в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за индукционно лечение на пациенти с локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Употребата на доцетаксел трябва да бъде ограничена до заведения, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия и трябва да се прилага само под контрол на лекар, квалифициран в прилагането на противоракова химиотерапия (вж. точка 6.6).

Препоръчителна доза

За рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на стомаха и рак на главата и шията, може да се използва премедикация състояща се от перорален кортикостероид, като дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) в продължение на 3 дни, като се започне 1 ден преди прилагането на доцетаксел, освен ако няма противопоказания (вж. точка 4.4). За снижаване на риска от хематологична токсичност, може да се използва профилактично гранулоцитен колонистимулиращ фактор (G-CSF).

При рак на простатата, имайки предвид съпътстващото приложение на преднизон или преднизолон, препоръчваната схема на премедикация е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди инфузията на доцетаксел (вж. точка 4.4).

Доцетаксел се прилага като едночасова инфузия на всеки три седмици.

Рак на гърдата

При адювантно лечение на операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли и без засягане на лимфните възли, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 приложен 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 на всеки 3 седмици с продължителност 6 цикъла (ТАС режим) (вж. също Корекции на дозата по време на лечение). За лечение на пациентки с локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, препоръчителната доза на доцетаксел е 100 mg/m2 като монотерапия. При лечение от първи ред, доцетаксел 75 mg/m2 се прилага в комбинация с доксорубицин (50 mg/m2).

Вкомбинация с трастузумаб, препоръчителната доза на доцетаксел е 100 mg/m2 на всеки три седмици, като трастузумаб се прилага ежеседмично. В хода на основното изпитване, първоначалната инфузия на доцетаксел е започвана на следващия ден след първата доза трастузумаб. Следващите дози доцетаксел са прилагани незабавно след приключване на инфузията с трастузумаб, ако предходната доза трастузумаб е толерирана добре. За дозата и приложението на трастузумаб, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

Вкомбинация с капецитабин, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 на всеки 3 седмици заедно с капецитабин в доза 1 250 mg/m2 два пъти дневно (в рамките на 30 минути след хранене) в продължение на 2 седмици, последвани от 1-седмичен период на почивка. За изчисляване дозата на капецитабин съобразно с телесната повърхност, вижте Кратката характеристика на продукта капецитабин.

Недребноклетъчен белодробен рак

При пациенти, които не са подлагани до момента на химиотерапия, препоръчителната схема на прилагане е доцетаксел 75 mg/m2 последван незабавно от цисплатин 75 mg/m2 в продължение на 30-60 минути. За лечение след неуспех на предходна химиотерапия, основаваща се на платина, препоръчителната доза е 75 mg/m2 като монотерапия.

Рак на простатата

Препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2. Преднизон или преднизолон 5 mg перорално два пъти дневно се прилага непрекъснато (вж. точка 5.1).

Стомашен аденокарцином

Препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, последван от цисплатин 75 mg/m2 като 1- до 3- часова инфузия (и двата само в ден 1), последвани от 5-флуороурацил 750 mg/m2 дневно, приложен като 24-часова непрекъсната инфузия за 5 дни, която започва след края на инфузията с цисплатин. Лечението се повтаря на всеки три седмици. Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация за приложението на цисплатин. За снижаване на риска от хематологична токсичност, трябва да се използва профилактично G-CSF (вж. също Корекции на дозата по време на лечение).

Рак на глава и шия

Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация (преди и след прилагането на цисплатин). За снижаване на риска от хематологична токсичност, трябва да се използва профилактично G-CSF. Всички пациенти в рамото на доцетаксел в проучванията ТАХ 323 и ТАХ 324, получават антибиотична профилактика.

Индукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)

За индукционно лечение на иноперабилен локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, последван от цисплатин 75 mg/m2 повече от 1 час, в ден първи, последвани от 5- флуороурацил 750 mg/m2 дневно като непрекъсната инфузия за пет дни. Тази схема се прилага на всеки 3 седмици за 4 цикъла. След химиотерапия, пациентите трябва да получат лъчетерапия.

Индукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)

За индукционно лечение на пациенти с локално напреднал (практически невъзможно хирургично отстраняване, малка вероятност за хирургично лечение и с цел запазване на органа) сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия в ден 1 последвана от цисплатин 100 mg/m2 като 30-минутна до 3-часова инфузия, последвани от 5-флуороурацил 1 000 mg/m2 дневно като продължителна инфузия за 4 дни. Тази схема се прилага на всеки 3 седмици за 3 цикъла. След химиотерапия, пациентите трябва да получат химиолъчетерапия.

За адаптиране на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

Корекции на дозата по време на лечение

Общи

Доцетаксел трябва да се прилага, когато броят на неутрофилите е ≥ 1 500 клетки/mm3. При пациенти, развили фебрилна неутропения, брой на неутрофилите < 500 клетки/mm3 в продължение на повече от една седмица, тежки или кумулативни кожни реакции или тежка периферна невропатия по време на терапия с доцетаксел, дозата на доцетаксел трябва да се намали от 100 mg/m2 на 75 mg/m2 и/или от 75 на 60 mg/m2. Ако пациентът продължи да проявява тези реакции при доза 60 mg/m2 лечението с доцетаксел трябва да се преустанови.

Адювантна терапия при рак на гърдата

Първична профилактика с G-CSF трябва да се обсъди при пациентки, получавали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (ТАС) адювантна терапия за рак на гърдата. При пациентките, развиваващи фебрилна неутропения и/или неутропенична инфекция, дозата на доцетаксел трябва да се намали на 60 mg/m² във всички последващи цикли (вж. точки 4.4 и 4.8). При пациентки, развили стоматит 3-та или 4-та степен, дозата трябва да се намали до 60 mg/m².

В комбинация с цисплатин

При пациенти с първоначална доза 75 mg/m2 доцетаксел в комбинация с цисплатин, на които най-ниският брой на тромбоцитите по време на предишния курс на терапия е бил

< 25 000 клетки/mm3, или при пациенти с фебрилна неутропения, или при пациенти със сериозна нехематологична токсичност, дозата на доцетаксел в следващите цикли трябва да се намали на 65 mg/m2. За корекция на дозата на цисплатин, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

В комбинация с капецитабин

За адаптиране на дозата на капецитабин, вижте Кратка характеристика на продукта капецитабин.

При пациенти, развиващи първи епизод на токсичност Степен 2, който персистира в момента на следващия цикъл лечение с доцетаксел/капецитабин, отложете цикъла до затихване на явленията до степен 0-1 и продължете със 100% от първоначалната доза.

При пациенти, развиващи втори епизод на токсичност Степен 2, или първи епизод на токсичност Степен 3, по което и да е време от терапевтичния цикъл, отложете лечението до затихване на явленията до степен 0-1 и продължете лечението с доцетаксел 55 mg/m2.

При всички последващи епизоди на токсичност, или каквато и да е проява на токсичност от Степен 4, прекратете лечението с доцетаксел.

За модификации на дозата на трастузумаб, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил

Ако възникне епизод на фебрилна неутропения, продължителна неутропения или неутропенична инфекция въпреки приложението на G-CSF, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 75 на 60 mg/m2. Ако възникнат последващи епизоди на усложнена неутропения, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 60 на 45 mg/m2. В случай на тромбоцитопения Степен 4, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 75 на 60 mg/m2. Пациентите на трябва да бъдат подлагани на последващи цикли с доцетаксел, докато неутрофилите се възстановят до ниво > 1 500 клетки/mm3, а тромбоцитите се възстановят до ниво > 100 000 клетки/mm3. Преустановете лечениено, ако тези токсични реакции персистират. (вж. точка 4.4).

Препоръчително адаптиране на дозата при пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (5-FU):

Токсичност

Корекция на дозата

Диария степен 3

Първи епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%.

 

Втори епизод: след това намалете дозата на доцетаксел с 20%.

Диария степен 4

Първи епизод: намалете дозата на доцетаксел и 5-FU с 20%.

 

Втори епизод: преустановете лечението.

Стоматит/мукозит

Първи епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%.

степен 3

Втори епизод: спрете само 5-FU във всички последващи цикли.

 

Трети епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%.

Стоматит/мукозит

Първи епизод: спрете само 5-FU във всички последващи цикли.

степен 4

Втори епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%.

За корекция на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продуктите.

При основните SCCHN изпитвания, пациенти, които са развили усложнена неутропения (включително продължителна неутропения, фебрилна неутропения, или инфекция), е препоръчана употребата на G-CSF за осигуряване на профилактично покритие (напр. 6-15 ден) във всички последващи цикли.

Специални популации

Пациенти с чернодробно увреждане

Въз основа на фармакокинетичните данни за доцетаксел в доза 100 mg/m2 като самостоятелен агент, при пациенти с едновременно повишение на трансаминазите (ALT и/или AST) над

1,5 пъти горната граница на нормата (ГГН) и алкална фосфатаза над 2,5 пъти ГГН, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 (вж. точки 4.4 и 5.2). При пациентите със серумен билирубин > ГГН и/или ALT и AST > 3,5 пъти ГГН заедно с алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти със стомашен аденокарцином, основното клинично изпитване е изключило пациенти с ALT и/или

AST > 1,5 пъти ГГН, заедно с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 пъти ГГН; при тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания. Няма налична информация за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на TAXOTERE при назофарингеален карцином при деца на възраст от 1 месец до 18 години все още не са установени.

Няма съответно приложение на TAXOTERE в педиатричната популация за показанията рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на простатата, стомашен карцином и рак на главата и шията, без да се включват тип II и III по-малко диференциран назофарингеален карцином.

Хора в старческа възраст

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, няма специални указания за употреба при хора в старческа възраст.

В комбинация с капецитабин, при пациенти на възраст 60 и повече години, се препоръчва намаляване на началната доза на капецитабин на 75% (вж. Кратката характеристика на продукта капецитабин).

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Доцетаксел не трябва да се прилага при пациенти с изходен брой на неутрофилите

< 1 500 клетки/mm3.

Доцетаксел не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане, поради липса на данни (вж. точки 4.4 и 4.2).

Противопоказанията за други лекарства при комбиниране с доцетаксел също важат.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

При рак на гърдата и недребноклетъчен белодробен рак, премедикация, състояща се от перорален кортикостероид като например дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) в продължение на 3 дни с начало 1 ден преди прилагането на доцетаксел, освен ако не е противопоказано, може да намали честотата и тежестта на задръжката на течности, както и на тежестта на реакциите на свръхчувствителност. При рак на простатата, премедикацията е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди инфузията на доцетаксел (вж. точка

4.2).

Хематология

Неутропенията е най-честата нежелана лекарствена реакция на доцетаксел. Най-ниските нива на неутрофилите се явяват при медиана 7 дни, но този период може да е по-къс при пациенти с агресивна предходна терапия. При всички пациенти, получаващи доцетаксел трябва да се извършва често проследяване на пълната кръвна картина. Пациентите могат да получат следващ курс с доцетаксел когато неутрофилите се възстановят до ниво 1 500 клетки/mm2

(вж. точка 4.2).

В случай на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3 в продължение на 7 или повече дни) в хода на терапията с доцетаксел, се препоръчва намаляване на дозата при следващите курсове на лечение или предприемане на подходящи симптоматични мерки (вж. точка 4.2).

При пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (ТCF), фебрилна неутропения и неутропенична инфекция са възниквали по-рядко, когато пациентите са получавали профилактично G-CSF. Пациентите, лекувани с ТCF трябва да получават профилактично G-CSF за снижаване на риска от усложнена неутропения (фебрилна неутропения, продължителна неутропения или неутропенична инфекция). Пациентите, лекувани с ТCF трябва да бъдат строго наблюдавани (вж. точки 4.2 и 4.8).

При пациентки, лекувани с доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (ТАС), фебрилната неутропения и/или неутропеничната инфекция се появяват по-рядко, когато пациентките получават първична профилактика с G-CSF. Първична профилактика с G-CSF трябва да се обмисли при пациентки, които получават адювантна терапия с ТАС за лечение на рак на гърдата, за да се намали рискът от усложнена неутропения (фебрилна неутропения, пролонгирана неутропения или неутропенична инфекция). Пациентки, получаващи ТАС, трябва да бъдат мониторирани строго (вж. точки 4.2 и 4.8).

Реакции на свръхчувствителност

Пациентите трябва да бъдат под непосредствено наблюдение за реакции на свръхчувствителност, особено по време на първата и втората инфузии. Реакциите на свръхчувствителност могат да се проявят в рамките на няколко минути след започване на

инфузията с доцетаксел, поради което е необходимо наличието на оборудване за лечение на хипотония и бронхоспазъм. Ако се появят реакции на свръхчувствителност, незначителните симптоми като зачервяване или локални кожни реакции не налагат прекъсване на терапията.

Тежките реакции обаче, като тежка хипотония, бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем, налагат незабавно прекратяване на терапията с доцетаксел и подходящо лечение. Пациентите развили тежки реакции на свръхчувствителност не трябва да бъдат подлагани на нов контакт с доцетаксел.

Кожни реакции

Наблюдавани са локализиран еритем по кожата на крайниците (дланите и ходилата) с оток последвани от десквамация. Има съобщения за тежки симптоми като ерупции последвани от десквамация, които водят до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вж. точка

4.2).

Задържане на течности

Пациентите с тежка задръжка на течности като например плеврален излив, перикарден излив и асцит трябва да бъдат строго наблюдавани.

Респираторни нарушения

Съобщава се за остър респираторен дистрес синдром, интерстициална пневмония/пневмонит, интерстициална белодробна болест, белодробна фиброза и дихателна недостатъчност, които може да са свързани с фатален изход. Има съобщения за случаи на радиационен пневмонит при пациенти, получаващи съпътстваща лъчетерапия.

Ако се развият нови или се влошат белодробните симптоми, пациентите трябва да се наблюдават внимателно, да се изследват незабавно и да се лекуват подходящо. До поставяне на диагноза се препоръчва прекъсване на терапията с доцетаксел. Ранното прилагане на поддържащи мерки може да помогне за подобряване на състоянието. Трябва внимателно да се оцени ползата от възобновяване на лечението с доцетаксел.

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти, лекувани с доцетаксел в доза 100 mg/m2 като самостоятелен агент, които имат серумни нива на трансаминазите (ALT и/или AST) над 1,5 пъти ГГН едновременно със серумни нива на алкалната фосфатаза над 2,5 пъти ГГН, е налице по-висок риск от развитие на тежки нежелани реакции като например смърт от интоксикация, включително сепсис и гастроинтестинален кръвоизлив, който може да бъде фатален, фебрилна неутропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. Ето защо, препоръчителната доза на доцетаксел при пациентите с повишени стойности на функционалните чернодробни изследвания (ФЧИ) е 75 mg/m2 и ФЧИ трябва да се извършват преди началото на лечението и преди всеки цикъл (вж. точка 4.2).

При пациентите с нива на серумен билирубин > ГГН и/или ALT и AST > 3,5 пъти ГГН, едновременно с нива на серумна алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти със стомашен аденокарцином, основното клинично изпитване е изключило пациенти с ALT и/или

AST > 1,5 пъти ГГН и с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 път ГГН; при тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания. Няма данни за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.

Пациенти с бъбречно увреждане

Няма данни за пациенти с тежко увредена бъбречна функция, лекувани с доцетаксел.

Нервна система

Развитието на тежка периферна невротоксичност налага намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Кардиотоксичност

При пациенти, получаващи доцетаксел в комбинация с трастузумаб е наблюдавана сърдечна недостатъчност, особено след химиотерапия включваща антрациклин (доксорубицин или епирубицин). Тя може да бъде умерена до тежка и е свързана със смъртни случаи (вж. точка

4.8).

Когато пациентите са кандидати за лечение с доцетаксел в комбинация с трастузумаб, те трябва да бъдат подложени на първоначална кардиологична оценка. След това, в хода на лечението сърдечната функция трябва да се проследява (напр. на всеки 3 месеца) с оглед откриването на пациенти, които биха могли да развият сърдечна дисфункция. За повече подробности, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

Нарушения на очите

Има съобщения за кистоиден макулен едем (КМЕ) при пациенти, лекувани с доцетаксел. Пациентите с нарушено зрение трябва незабавно да бъдат подложени на пълен офталмологичен преглед. В случай, че се диагностицира КМЕ, лечението с доцетаксел трябва да се прекрати и да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.8).

Други

По време на лечението трябва да се прилагат контрацептивни мерки и от мъже и от жени, при мъже поне 6 месеца след спирането му (вж. точка 4.6).

Едновременната употреба на доцетаксел с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Допълнителни предпазни мерки при употреба при адювантно лечение на рак на гърдата

Усложнена неутропения

При пациентки, развили усложнена неутропения (продължителна неутропения, фебрилна неутропения или инфекция), трябва да се обмисли прилагането на G-CSF и намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни реакции

Симптоми като ранни коремни болки или чувствителност, фебрилитет, диария с или без неутропения, могат да бъдат ранни прояви на тежка стомашно-чревна токсичност и трябва да бъдат оценени и лекувани незабавно.

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН)

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на застойна сърдечна недостатъчност по време на лечението и в хода на периода на проследяване. При пациенти, лекувани със схемата ТАС за рак на гърдата със засягане на лимфните възли е установен по-висок риск от ЗСН по време на първата година след лечението (вж. точки 4.8 и 5.1).

Левкемия

При пациенти, лекувани с доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC), рискът от късна миелодисплазия или миелоидна левкемия изисква проследяване на хематологичните показатели.

Пациенти с 4+ лимфни възли

Тъй като ползата, наблюдавана при пациенти с 4+ лимфни възли не е статистически значима по отношение на преживяемостта без заболяване (DFS) и общата преживяемост (OS), положителното съотношение полза/риск за TAC при пациенти с 4+ лимфни възли не е напълно доказано при окончателния анализ (вж. точка 5.1).

Хора в старческа възраст

Има ограничени данни за пациенти на възраст > 70 години относно употребата на доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид.

При проучване върху рак на простатата при 333 пациенти, лекувани с доцетаксел на всеки 3 седмици, 209 пациенти са били на възраст 65 или повече години и 68 пациенти са били на

възраст над 75 години. При пациентите, лекувани с доцетаксел на всеки 3 седмици, честотата на свързаните с лечението промени в ноктите е била ≥ 10% по-висока при пациентите на възраст 65 и повече години, в сравнение с по-младите пациенти. Честотата на свързаните с лечението фебрилитет, диария, анорексия и периферен едем е била ≥ 10% по-висока при пациентите на възраст 75 и повече години в сравнение с тези под 65 години.

От 300 (221 пациенти във фаза ІІІ частта от проучването и 79 пациенти във фаза ІІ частта) пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при проучването за стомашен рак, 74 са били на възраст 65 или повече години и 4 пациенти са били на възраст 75 или повече години. Честотата на сериозните нежелани събития е била по-висока при хора в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти. Следните нежелани събития (всички степени): летаргия, стоматит, неутропенична инфекция са възникнали с честота 10% по- висока при пациентите на възраст 65 или повече години в сравнение с по-младите пациенти. Хората в старческа възраст, лекувани с ТСF трябва да бъдат строго наблюдавани.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа 13% (т./т.) етанол 95% об./об. (алкохол), т.е. до 932 mg етанол 95% об./об. на флакон разтворител, еквивалентни на 23 ml бира или 9,5 ml вино на флакон.

Вреден за хора, страдащи от алкохолизъм.

Трябва да се има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи, като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия.

Трябва да се имат предвид възможните ефекти върху централната нервна система.

Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да промени действието на други лекарствени продукти.

Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да наруши способността на пациентите да шофират или работят с машини (вж. точка 4.7).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

In vitro проучванията са показали, че метаболизмът на доцетаксел може да се промени при едновременно прилагане на вещества, които индуцират, инхибират или се метаболизират от (поради което могат конкурентно да инхибират ензимите) цитохром Р450-3А като например циклоспорин, кетоконазол и еритромицин. Поради това, при лечение на пациенти, получаващи едновременно тези лекарствени продукти трябва да се проявява повишено внимание, тъй като е налице потенциал за значимо взаимодействие.

В случай на комбинация с CYP3A4 инхибитори, появата на нежелани реакции на доцетаксел може да се увеличи в резултат на намален метаболизъм. Ако едновременната употреба на мощен инхибитор на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) не може да се избегне, е необходимо внимателно клинично проследяване и може да е подходящо коригиране на дозата на доцетаксел по време на лечението с мощен инхибитор на CYP3A4 (вж. точка 4.4). При фармакокинетично проучване с 7 пациенти, едновременното приложение на доцетаксел с мощния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол води до значително намаление на клирънса на доцетаксел с 49%.

Фармакокинетиката на доцетаксел в присъствието на преднизон е изследвана при пациенти с метастатичен рак на простатата. Доцетаксел се метаболизира от CYP3A4, а за преднизон е известно, че индуцира CYP3A4. Не е наблюдаван статистически значим ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.

Доцетаксел се свързва във висока степен с протеините (> 95%). Въпреки че евентуалните in vivo взаимодействия на доцетаксел с едновременно прилагани лекарствени продукти не са официално изследвани, in vitro взаимодействията със свързаните във висока степен с протеините средства като еритромицин, дифенхидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилати, сулфаметоксазол и натриев валпроат, не повлияват свързването на доцетаксел с протеините. Освен това, дексаметазон не повлиява свързването на доцетаксел с протеините. Доцетаксел не повлиява свързването на дигитоксин.

Фармакокинетиката на доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид не се повлиява от едновременното им приложение. Ограничени данни от едно неконтролирано проучване допускат взаимодействие между доцетаксел и карбоплатин. При комбиниране с доцетаксел, клирънсът на карбоплатин е с около 50% по-висок от стойностите, съобщени преди това при монотерапия с карбоплатин.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма информация относно употребата на доцетаксел при бременни жени. Доказано е, че доцетаксел е ембриотоксичен и фетотоксичен при зайци и плъхове и понижава фертилитета при плъхове. Както и други цитотоксични лекарствени продукти, така и доцетаксел може да предизвика увреждане на фетуса, когато се прилага на бременни жени. Поради това, доцетаксел не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е изрично показан.

Жени с детероден потенциал, които получават доцетаксел, трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, както и да уведомят лекуващия си лекар незабавно, ако това се случи.

Кърмене

Доцетаксел е липофилно вещество, но не е известно дали се екскретира в кърмата. Следователно, поради потенциала за нежелани реакции при кърмачета, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с доцетаксел.

Контрацепция при мъже и жени

По време на лечението трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.

Фертилитет

При неклинични проучвания, доцетаксел има генотоксични ефекти и може да повлияе на мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3). Поради това се препоръчва на мъжете, лекувани с доцетаксел, да не създават деца по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят съвет относно консервирането на сперма преди лечението.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Количеството етанол в Taxotere може да наруши способността за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.4).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност за всички показания

Нежеланите реакции, приети за възможно или вероятно свързани с прилагането на доцетаксел, са получени при:

1 312 и 121 пациенти, които са получавали съответно 100 mg/m² и 75 mg/m² доцетаксел като монотерапия

258 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с доксорубицин

406 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин

92 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с трастузумаб

255 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с капецитабин

332 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с преднизон или преднизолон (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

1 276 пациенти (744 и 532 съответно при TAX 316 и GEICAM 9 805), които са получавали доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

300 пациенти със стомашен аденокарцином (221 пациенти във фаза ІІІ частта от проучването и 79 пациенти във фаза ІІ частта), които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

174 и 251 пациенти с рак на главата и шията, които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

Тези реакции са описани посредством Общите Критерии за Токсичност на NCI (степен 3 = Ст3; степен 3-4 = Ст3/4; степен 4 = Ст4) и терминологията на COSTART и на MedDRA. По честота са дефинирани като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции на доцетаксел самостоятелно са: неутропения (която е била обратима и некумулативна; денят медиана на най-ниска стойност е бил 7-ми, а средната продължителност на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3) е била 7 дни), анемия, алопеция, гадене, повръщане, стоматит, диария и астения. Тежестта на нежеланите

реакции на доцетаксел може да бъде увеличена, когато доцетаксел се прилага в комбинация с други химиотерапевтични агенти.

При комбинацията с трастузумаб са представени нежеланите лекарствени реакции (всички степени) съобщени при ≥ 10%. Отчетена е повишена честота на сериозни НЛР (40% спрямо 31%) и НЛР степен 4 (34% спрямо 23%) при рамото на комбинация с трастузумаб в сравнение с монотерапията с TAXOTERE.

При комбинацията с капецитабин са представени най-честите нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението (≥ 5%), съобщени при изпитване фаза III при пациентки с рак на гърдата с неуспешно лечение с антрациклин (вж. Кратката характеристика на продукта капецитабин).

Следните нежелани лекарствени реакции са наблюдавани често с доцетаксел:

Нарушения на имунната система

В повечето случаи, реакциите на свръхчувствителност възникват в рамките на няколко минути след началото на инфузията с доцетаксел и обикновено са леки до умерени. Най-често съобщаваните симптоми са зачервяване, обрив със или без сърбеж, стягане в гърдите, болки в гърба, диспнея и треска или студени тръпки. Тежките реакции се характеризират с хипотония и/или бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем (вж. точка 4.4).

Нарушения на нервната система

Развитието на тежка периферна невротоксичност налага редукция на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4). Леките до умерени невросензорни признаци се характеризират с парестезия, дизестезия или болка включително парене. Невромоторните събития се характеризират главно със слабост.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Наблюдавани са обратими кожни реакции, които по принцип са приемани за леки до умерени. Реакциите се характеризират с обрив, включително локални ерупции главно по стъпалата и дланите (включително тежък синдром ръка-крак), а също и по целите ръце, лицето или гръдния кош, и често свързани със сърбеж. Обикновено ерупциите възникват в рамките на 1 седмица след инфузията на доцетаксел. Не толкова често са съобщавани тежки симптоми като ерупции последвани от десквамация, които в редки случаи са довели до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вж. точки 4.2 и 4.4). Тежките увреждания на ноктите се характеризират с хипо- или хиперпигментация и понякога болка и онихолиза.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Обикновено реакциите на мястото на инфузията са леки и се състоят в хиперпигментация, възпаление, зачервяване или сухота на кожата, флебит или екстравазация и оток на вената. Задържането на течности включва събития като периферни отоци и не толкова често плеврален излив, перикарден излив, асцит и наддаване на тегло. Периферните отоци обикновено започват по долните крайници и могат да се генерализират с наддаване на тегло 3 kg и повече. Задържането на течности е кумулативно по честота и тежест (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 100 mg/m² като монотерапия при рак на гърдата

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекции (степен 3/4:

инфекция свързана с 4

 

инфестации

5,7%; включително

степен неутропения

 

 

сепсис и пневмония,

(степен 3/4: 4,6%)

 

 

фатални при 1,7%)

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

тромбоцитопения

 

и лимфната система

4: 76,4%);

(степен 4: 0,2%)

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

8,9%);

 

 

 

фебрилна неутропения

 

 

Нарушения на

свръхчувствителност

 

 

имунната система

(степен 3/4: 5,3%)

 

 

Нарушения на

Анорексия

 

 

метаболизма и

 

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

периферна сензорна

 

 

нервната система

невропатия

 

 

 

(степен 3: 4,1%);

 

 

 

периферна моторна

 

 

 

невропатия (степен

 

 

 

3/4: 4%)

 

 

 

дисгеузия (тежка:

 

 

 

0,07%)

 

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

сърдечна

 

 

0,7%)

недостатъчност

Съдови нарушения

 

хипотония;

 

 

 

хипертония;

 

 

 

кръвоизливи

 

Респираторни, гръдни

диспнея (тежка: 2,7%)

 

 

и медиастинални

 

 

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

стоматит (степен 3/4:

запек (тежък: 0,2%);

езофагит (тежък:

нарушения

5,3%);

коремна болка (тежка:

0,4%)

 

диария (степен 3/4:

1%); стомашно-чревен

 

 

4%);

кръвоизлив (тежък:

 

 

гадене (степен 3/4:

0,3%)

 

 

4%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 3%)

 

 

Нарушения на кожата

алопеция;

 

 

и подкожната тъкан

кожни реакции

 

 

 

(степен 3/4: 5,9%);

 

 

 

нарушения на ноктите

 

 

 

(тежки: 2,6%)

 

 

Нарушения на

миалгия (тежка: 1,4%)

aртралгия

 

мускулно-скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

Задържане на

реакции на мястото на

 

ефекти на мястото на

течности (тежко:

инфузия;

 

приложение

 

 

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

 

6,5%)

гръдна болка без

 

 

астения (тежка:

сърдечно засягане

 

 

11,2%);

(тежка: 0,4%)

 

 

болка

 

 

 

 

 

 

Изследвания

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

билирубин в кръвта

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

степен 3/4 увелчена

 

 

 

алкална фосфатаза в

 

 

 

кръвта (< 4%);

 

 

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

AST (< 3%);

 

 

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

ALT (< 2%)

 

Описание на избрани нежелани реакции на TAXOTERE 100 mg/m² като монотерапия при рак на гърдата

Нарушения на кръвта и лимфната система

Редки: епизоди на кървене свързани с тромбоцитопения 3/4 степен.

Нарушения на нервната система

Данни за обратимост са налице при 35,3% от пациентите, развили невротоксичност след лечение с доцетаксел 100 mg/m2 като монотерапия. Явленията са отзвучали спонтанно в рамките на 3 месеца.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки: един случай на алопеция необратима в края на проучването. 73% от кожните реакции са обратими в рамките на 21 дни.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Медианата на кумулативната доза до прекратяване на лечението е била повече от 1 000 mg/m2 и мeдианата на времето до възстановяване от задържането на течности е било 16,4 седмици (в рамките от 0 до 42 седмици). Началото на умерено до тежко задържане е забавено (медиана на кумулативната доза: 818,9 mg/m2) при пациенти с премедикация в сравнение с пациенти без премедикация (медиана на кумулативната доза: 489,7 mg/m2); при някои пациенти, обаче, е съобщено в ранните курсове на лечението.

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² монотерапия при недребноклетъчен рак на белия дроб

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

инфекции (степен 3/4: 5%)

 

Нарушения на кръвта и

неутропения (степен 4:

фебрилна неутропения

лимфната система

54,2%);

 

 

анемия (степен 3/4: 10,8%);

 

 

тромбоцитопения (степен 4:

 

 

1,7%)

 

Нарушения на имунната система

 

свръхчувствителност (не

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

 

Чести нежелани реакции

MedDRA

 

реакции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тежка)

Нарушения на метаболизма и

Анорексия

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

Нарушения на нервната система

периферна сензорна

 

периферна моторна

 

 

 

невропатия (степен 3/4: 0,8%)

 

невропатия (степен 3/4:

 

 

 

 

 

 

2,5%)

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

аритмия (нетежка)

Съдови нарушения

 

 

 

 

хипотония

Стомашно-чревни нарушения

гадене (степен 3/4: 3,3%);

 

запек

 

 

 

стоматит (степен 3/4: 1,7%);

 

 

 

 

 

 

повръщане (степен 3/4: 0,8%);

 

 

 

 

 

 

диария (степен 3/4: 1,7%)

 

 

 

Нарушения на кожата и

 

алопеция;

 

 

нарушения на ноктите

подкожната тъкан

 

кожна реакция (степен 3/4:

 

(тежки: 0,8%)

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

Нарушения на мускулно-

 

 

 

миалгия

скелетната система и

 

 

 

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

астения (тежка: 12,4%);

 

 

 

мястото на приложение

 

задържане на течности

 

 

 

 

 

 

(тежко: 0,8%);

 

 

 

 

 

 

болка

 

 

 

 

Изследвания

 

 

 

 

степен 3/4 повишен

 

 

 

 

 

 

билирубин в кръвта (< 2%)

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с

доксорубицин при рак на гърдата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-органни

 

Много чести

Чести нежелани

 

Нечести нежелани

класове по MedDRA

 

нежелани реакции

реакции

 

реакции

 

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

 

инфекция (степен 3/4:

 

 

 

 

инфестации

 

7,8%)

 

 

 

 

 

Нарушения на кръвта

 

неутропения (степен

 

 

 

 

и лимфната система

 

4: 91,7%);

 

 

 

 

 

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

 

 

 

9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

фебрилна

 

 

 

 

 

 

 

неутропения;

 

 

 

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

 

 

 

(степен 4: 0,8%)

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

свръхчувствителност

 

имунната система

 

 

 

(степен 3/4: 1,2%)

 

Нарушения на

 

 

 

анорексия

 

 

метаболизма и

 

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

периферна сензорна

периферна моторна

 

нервната система

 

невропатия (степен 3:

невропатия (степен

 

 

 

0,4%)

 

3/4: 0,4%)

 

 

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

сърдечна

 

 

 

 

 

 

недостатъчност;

 

 

 

 

 

 

аритмия (нетежка)

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Съдови нарушения

 

 

хипотония

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

 

 

нарушения

5%);

 

 

 

стоматит (степен 3/4:

 

 

 

7,8%);

 

 

 

диария (степен 3/4:

 

 

 

6,2%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 5%);

 

 

 

Запек

 

 

Нарушения на кожата

алопеция;

 

 

и подкожната тъкан

нарушения на ноктите

 

 

 

(тежки: 0,4%);

 

 

 

кожна реакция (не

 

 

 

тежка)

 

 

Нарушения на

 

миалгия

 

мускулно-скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

астения (тежка: 8,1%);

реакции на мястото на

 

ефекти на мястото на

задържане на течности

инфузия

 

приложение

(тежко: 1,2%);

 

 

 

Болка

 

 

Изследвания

 

степен 3/4 повишен

степен 3/4 повишен

 

 

билирубин в кръвта

AST (< 1%);

 

 

(< 2,5%);

степен 3/4 повишен

 

 

степен 3/4 повишена

ALT (< 1%)

 

 

алкална фосфатаза в

 

 

 

кръвта (< 2,5%)

 

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с цисплатин при недребноклетъчен рак на белия дроб

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

 

 

инфестации

5,7%)

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

фебрилна неутропения

 

и лимфната система

4: 51,5%);

 

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

6,9%);

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 4: 0,5%)

 

 

Нарушения на

свръхчувствителност

 

 

имунната система

(степен 3/4: 2,5%)

 

 

Нарушения на

анорексия

 

 

метаболизма и

 

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

периферна сензорна

 

 

нервната система

невропатия (степен 3:

 

 

 

3,7%);

 

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

 

периферна моторна

 

 

 

невропатия (степен

 

 

 

3/4: 2%)

 

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

сърдечна

 

 

0,7%)

недостатъчност

Съдови нарушения

 

хипотония (степен 3/4:

 

 

 

0,7%)

 

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

запек

 

нарушения

9,6%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 7,6%);

 

 

 

диария (степен 3/4:

 

 

 

6,4%);

 

 

 

стоматит (степен 3/4:

 

 

 

2%)

 

 

Нарушения на кожата

алопеция;

 

 

и подкожната тъкан

нарушения на ноктите

 

 

 

(тежки: 0,7%);

 

 

 

кожни реакции

 

 

 

(степен 3/4: 0,2%)

 

 

Нарушения на

миалгия (тежка: 0,5%)

 

 

мускулно-скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

астения (тежка: 9,9%);

реакция на мястото на

 

ефекти на мястото на

задържане на течности

инфузия;

 

приложение

(тежко: 0,7%);

болка

 

 

треска (G3/4: 1,2%)

 

 

Изследвания

 

степен 3/4 повишен

степен 3/4 повишен

 

 

билирубин в кръвта

AST (0,5%);

 

 

(2,1%);

степен 3/4 повишена

 

 

степен 3/4 повишен

алкална фосфатаза в

 

 

ALT (1,3%)

кръвта (0,3%)

 

 

 

 

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 100 mg/m² в комбинация с трастузумаб при рак на гърдата

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Нарушения на кръвта и

неутропения (степен 3/4:

 

лимфната система

32%);

 

 

фебрилна неутропения

 

 

(включва и неутропения,

 

 

свъзана с треска и употреба на

 

 

антибиотици) или

 

 

неутропеничен сепсис;

 

Нарушения на метаболизма и

Анорексия

 

храненето

 

 

Психични нарушения

Безсъние

 

Нарушения на нервната

парестезии; главоболие;

 

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

система

промяна на вкуса; хипоестезия

 

Нарушения на очите

увеличена лакримация;

 

 

конюнктивит

 

Сърдечни нарушения

 

сърдечна недостатъчност

Съдови нарушения

Лимфедем

 

Респираторни, гръдни и

епистаксис; фаринго-

 

медиастинални нарушения

ларингеална болка;

 

 

назофарингит ; диспнея;

 

 

кашлица; ринорея

 

Стомашно-чревни нарушения

гадене; диария; повръщане;

 

 

запек; стоматит; диспепсия;

 

 

коремна болка

 

Нарушения на кожата и

алопеция; еритема; обрив;

 

подкожната тъкан

нарушения на ноктите

 

Нарушения на мускулно-

миалгия; артралгия; болка в

 

скелетната система и

крайниците; болка в костите;

 

съединителната тъкан

болка в гърба

 

Общи нарушения и ефекти на

астения; периферен оток;

летаргия

мястото на приложение

треска; умора; възпаление на

 

 

лигавиците; болка;

 

 

грипоподобно заболяване;

 

 

гръдна болка; студени тръпки

 

Изследвания

повишено тегло

 

Описание на избрани нежелани реакции на TAXOTERE 100 mg/m² в комбинация с трастузумаб при рак на гърдата

Сърдечни нарушения

Симптоматична сърдечна недостатъчност е докладвана при 2,2% от пациентите, получили доцетаксел плюс трастузумаб в сравнение с 0% от пациентите, получили доцетаксел като монотерапия. В рамото на доцетаксел плюс трастузумаб, 64% са получавали предходна антрациклинова адювантна терапия, в сравнение с 55% в рамото на доцетаксел, приложен като монотерапия.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести: Хематологичната токсичност е увеличена при пациенти получаващи трастузумаб и доцетаксел, в сравнение с доцетаксел като монотерапия (32% степен 3/4 неутропения спрямо 22%, отчетени по NCI-CTC критерии). Да се отбележи, че е вероятно това да е недооценено, тъй като е известно, че доцетаксел като монотерапия в доза от 100 mg/m2 води до неутропения при 97% от пациентите, 76% степен 4, на базата на най-ниската стойност на броя на кръвните клетки. Честотата на фебрилна неутропения/неутропеничен сепсис също е повишена при пациенти, лекувани с Herceptin плюс доцетаксел (23% спрямо 17% при пациенти, лекувани с доцетаксел като монотерапия).

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с капецитабин при рак на гърдата

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

орална кандидоза (степен 3/4:

 

 

< 1%)

Нарушения на кръвта и

неутропения (степен 3/4:

тромбоцитопения (степен 3/4:

лимфната система

63%); анемия (степен 3/4:

3%)

 

10%)

 

Нарушения на метаболизма и

анорексия (степен 3/4: 1%);

дехидратация (степен 3/4: 2%);

храненето

намален апетит

 

Нарушения на нервната

дисгеузия (степен 3/4: < 1%);

замайване;

система

парестезия (степен 3/4: < 1%)

главоболие (степен 3/4: < 1%);

 

 

периферна невропатия

Нарушения на очите

увеличена лакримация

 

Респираторни, гръдни и

фаринголарингеална болка

диспнея (степен 3/4: 1%);

медиастинални нарушения

(степен 3/4: 2%)

кашлица (степен 3/4: < 1%);

 

 

епистаксис (степен 3/4: < 1%)

Стомашно-чревни нарушения

стоматит (степен 3/4: 18%);

горна коремна болка;

 

диария (степен 3/4: 14%);

сухота в устата

 

гадене (степен 3/4: 6%);

 

 

повръщане (степен 3/4: 4%);

 

 

запек (степен 3/4: 1%);

 

 

коремна болка (степен 3/4:

 

 

2%);

 

 

Диспепсия

 

Нарушения на кожата и

синдром ръка-крак (степен

дерматит;

подкожната тъкан

3/4: 24%)

еритематозен обрив (степен

 

алопеция (степен 3/4: 6%);

3/4: < 1%);

 

нарушения на ноктите (степен

обезцветяване на ноктите;

 

3/4: 2%)

онихолиза (степен 3/4: 1%)

Нарушения на мускулно-

миалгия (степен 3/4: 2%);

болка в крайниците (степен

скелетната система и

артралгия (степен 3/4: 1%)

3/4: < 1%);

съединителната тъкан

 

болка в гърба (степен 3/4: 1%);

Общи нарушения и ефекти на

астения (степен 3/4: 3%);

летаргия;

мястото на приложение

треска (степен 3/4: 1%);

болка

 

умора/слабост (степен 3/4:

 

 

5%);

 

 

периферен оток (степен 3/4:

 

 

1%);

 

Изследвания

 

намалено тегло;

 

 

степен 3/4 повишен билирубин

 

 

в кръвта (9%)

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с преднизон или преднизолон при рак на простатата

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

инфекция (степен 3/4: 3,3%)

 

 

 

 

Нарушения на кръвта и

неутропения (степен 3/4:

тромбоцитопения; (степен 3/4:

лимфната система

32%);

0,6%);

 

анемия (степен 3/4: 4,9%)

фебрилна неутропения

Нарушения на имунната

 

свръхчувствителност (степен

система

 

3/4: 0,6%)

Нарушения на метаболизма и

анорексия (степен 3/4: 0,6%)

 

храненето

 

 

Нарушения на нервната

периферна сензорна

периферна моторна

система

невропатия (степен 3/4: 1,2%);

невропатия (степен 3/4: 0%)

 

дисгеузия (степен 3/4: 0%)

 

Нарушения на очите

 

увеличена лакримация (степен

 

 

3/4: 0,6%)

Сърдечни нарушения

 

намалена сърдечна

 

 

левокамерна функция (степен

 

 

3/4: 0,3%)

Респираторни, гръдни и

 

епистаксис (степен 3/4: 0%);

медиастинални нарушения

 

диспнея (степен 3/4: 0,6%);

 

 

кашлица (степен 3/4: 0%)

Стомашно-чревни нарушения

гадене (степен 3/4: 2,4%);

 

 

диария (степен 3/4: 1,2%);

 

 

стоматит/фарингит (степен

 

 

3/4: 0,9%);

 

 

повръщане (степен 3/4: 1,2%)

 

Нарушения на кожата и

алопеция;

ексфолиативен обрив (степен

подкожната тъкан

нарушения на ноктите (не

3/4: 0,3%)

 

тежки)

 

Нарушения на мускулно-

 

артралгия (степен 3/4: 0,3%);

скелетната система и

 

миалгия (степен 3/4: 0,3%)

съединителната тъкан

 

 

Общи нарушения и ефекти на

умора (степен 3/4: 3,9%);

 

мястото на приложение

Задържане на течности (тежко:

 

 

0,6%)

 

Табличен списък на нежеланите реакции при адювантна терапия с TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид при пациентки с рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316) и без засягане на лимфните възли (GEICAM 9805) - сборни данни

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

 

 

инфестации

2,4%);

 

 

 

неутропенична

 

 

 

инфекция (степен 3/4:

 

 

 

2,6%)

 

 

Нарушения на кръвта

анемия (степен 3/4:

 

 

и лимфната система

3,0%);

 

 

 

неутропения (степен

 

 

 

3/4: 59,2%);

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 3/4: 1,6%);

 

 

 

фебрилна неутропения

 

 

 

(степен 3/4:

 

 

 

неприложимо)

 

 

Нарушения на

 

свръхчувствителност

 

имунната система

 

(степен 3/4: 0,6%)

 

Нарушения на

анорексия (степен 3/4:

 

 

метаболизма и

1,5%)

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

дисгеузия (степен 3/4:

периферна моторна

синкоп (степен 3/4:

нервната система

0,6%);

невропатия (степен

0%)

 

периферна сензорна

3/4: 0%)

невротоксичност

 

невропатия (степен

 

(степен 3/4: 0%)

 

3/4:<0,1%)

 

сомнолентност

 

 

 

(степен 3/4: 0%)

 

 

 

 

Нарушения на очите

конюнктивит (степен

увеличена лакримация

 

 

3/4:<0,1%)

(степен 3/4: <0,1%)

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Съдови нарушения

флаш (степен 3/4:

хипотония (степен 3/4:

лимфедем (степен 3/4:

 

0,5%)

0%)

0%)

 

 

флебит (степен 3/4:

 

 

 

0%)

 

Респираторни, гръдни

 

кашлица (степен 3/4:

 

и медиастинални

 

0%)

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

коремна болка (степен

 

нарушения

5,0%);

3/4: 0,4%)

 

 

стоматит (степен 3/4:

 

 

 

6,0%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 4,2%)

 

 

 

диария (степен 3/4:

 

 

 

3,4%);

 

 

 

запек (степен 3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Нарушения на кожата

алопеция

 

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

и подкожната тъкан

(персистираща: <3%);

 

 

 

нарушения на кожата

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

нарушения на ноктите

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

Нарушения на

миалгия (степен 3/4:

 

 

мускулно-скелетната

0,7%);

 

 

система и

артралгия (степен 3/4:

 

 

съединителната тъкан

0,2%)

 

 

Нарушения на

аменорея (степен 3/4:

 

 

възпроизводителната

неприложимо)

 

 

система и гърдата

 

 

 

Общи нарушения и

астения (степен 3/4:

 

 

ефекти на мястото на

10,0%);

 

 

приложение

пирексия (степен 3/4:

 

 

 

неприложимо);

 

 

 

периферен оток

 

 

 

(степен 3/4: 0,2%)

 

 

Изследвания

 

увеличаване на

 

 

 

теглото (степен 3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

намаляване на теглото

 

 

 

(степен 3/4: 0,2%)

 

Описание на избрани нежелани реакции при адювантна терапия с TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид при пациентки с рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316) и без засягане на лимфните възли (GEICAM 9805)

Нарушения на нервната система

Наблюдавана е периферна сензорна невропатия, която продължава по време на периода на проследяване при 10 от 84-те пациенти с периферна сензорна невропатия в края на химиотерапията в клинично изпитване при рак на гърдата със засягане на лимфните възли

(TAX316).

Сьрдечни нарушения

При проучването TAX316, 26 пациенти (3,5%) в TAС рамото и 17 пациенти (2,3%) във FAC рамото са имали застойна сърдечна недостатъчност. Всички, с изключение на един пациент от всяко рамо, са диагностицирани със ЗСН повече от 30 дни след периода на лечение. Двама пациенти от TAС рамото и 4 пациенти от FAC рамото са починали поради сърдечна недостатъчност.

При проучването GEICAM 9805, 3 пациенти (0,6%) в TAС рамото и 3 пациенти (0,6%) във FAC рамото са развили застойна сърдечна недостатъчност по време на периода на проследяване. Един пациент в TAС рамото е починал поради дилатативна кардиомиопатия.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

При проучването TAX316 алопеция, персистираща по време на периода на проследяване след края на химиотерапията, е наблюдавана при 687 от 744 TAС пациенти и 645 от 736 FAC пациенти.

В края на периода на проследяване (действителна медиана на времето на проследяване 96 месеца), персистираща алопеция е наблюдавана при 29 TAC пациенти (3,9%) и 16 FAC пациенти (2,2%).

При проучването GEICAM 9805 е наблюдавана алопеция, персистираща в периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 49 пациенти (9,2%) в TAС рамото и 35 пациенти (6,7%) във FAC рамото. Алопеция, свързана с изпитваното лекарство, е започнала или се е влошила по време на периода на проследяване при 42 пациенти (7,9%) в TAС рамото и 30 пациенти (5,8%) във FAC рамото.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Наблюдавана е аменорея, която продължава по време на периода на проследяване при 121 пациентки от 202-те пациентки с аменорея в края на химиотерапията при проучването

TAX316.

При проучването GEICAM 9805 е наблюдавана аменорея, персистираща в периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 18 пациенти (3,4%) в TAС рамото и 5 пациенти (1,0%) във FAC рамото.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

При проучването TAX316, периферен оток, персистиращ по време на периода на проследяване, е наблюдаван при 19 пациенти от 119-те пациенти с периферен оток в ТАС рамото и при 4 пациенти от 23-ма пациенти с периферен оток във FAC рамото.

При проучването GEICAM 9805, персистиращ лимфедем е бил наблюдаван при 4 от 5 пациенти в TAС рамото и при 1 от 2 пациенти във FAC рамото в края на химиотерапията, и не е отзвучал по време на периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца). Наблюдавана е астения, персистираща в периода на проследяване (медиана на

времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 12 пациенти (2,3%) в TAС рамото и 4 пациенти (0,8%) във FAC рамото.

Остра левкемия/миелодиспластичен синдром

След 10 години проследяване при проучването TAX316, остра левкемия е съобщена при 4 от 744 TAC пациенти и при 1 от 736 FAC пациенти. Миелодиспластичен синдром е съобщен при 2 от 744 TAC пациенти и при 1 от 736 FAC пациенти.

След 10-годишен период на проследяване в проучването GEICAM 9805, остра левкемия е настъпила при един от 532 (0,2%) от пациентите в TAС рамото. Не са съобщени случаи при пациенти във FAC рамото. В нито една от групите не са диагностицирани пациенти с миелодиспластичен синдром.

Неутропенични усложнения

Таблицата по-долу показва, че честотата на неутропения, фебрилна неутропения и неутропенична инфекция от 4-та степен е намаляла при пациенти, които са получили първична профилактика с G-CSF, след като тя е станала задължителна за TAC рамото в изпитването

GEICAM.

Неутропенични усложнения при пациенти, получаващи TAC със или без първична профилактика с G-CSF (GEICAM 9 805)

 

Без първична G-CSF

С първична G-CSF

 

профилактика

профилактика

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

неутропения (степен 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

фебрилна неутропения

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

неутропенична инфекция

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

неутропенична инфекция

(1,8)

5 (1,2)

(степен 3-4)

 

 

 

 

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при стомашен аденокарцином

Системо-органни класове по

Много чести нежелани

Чести нежелани реакции

MedDRA

реакции

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

неутропенична инфекция;

 

 

инфекция (степен 3/4: 11,7%)

 

Нарушения на кръвта и

анемия (степен 3/4: 20,9%);

 

лимфната система

неутропения (степен 3/4:

 

 

83,2%);

 

 

тромбоцитопения (степен 3/4:

 

 

8,8%);

 

 

фебрилна неутропения

 

Нарушения на имунната

свръхчувствителност (степен

 

система

3/4: 1,7%)

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

анорексия (степен 3/4: 11,7%)

 

храненето

 

 

 

 

 

Нарушения на нервната

периферна сензорна

замайване (степен 3/4: 2,3%);

система

невропатия (степен 3/4: 8,7%)

периферна моторна

 

 

невропатия (степен 3/4: 1,3%)

 

 

 

Нарушения на очите

 

увеличена лакримация (степен

 

 

3/4: 0%)

Нарушения на ухото и

 

нарушения на слуха (степен

лабиринта

 

3/4: 0%)

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4: 1,0%).

Стомашно-чревни нарушения

диария (степен 3/4: 19,7%);

запек (степен 3/4: 1,0%);

 

гадене (степен 3/4: 16%);

стомашно-чревна болка

 

стоматит (степен 3/4: 23,7%);

(степен 3/4: 1,0%);

 

повръщане (степен 3/4: 14,3%)

езофагит/дисфагия/болка при

 

 

преглъщане (степен 3/4: 0,7%)

Нарушения на кожата и

алопеция (степен 3/4: 4,0%)

обрив със сърбеж (степен 3/4:

подкожната тъкан

 

0,7%);

 

 

нарушения на ноктите (степен

 

 

3/4: 0,7%);

 

 

ексфолиация на кожата

 

 

(степен 3/4: 0%)

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

летаргия (степен 3/4: 19,0%);

 

мястото на приложение

треска (степен 3/4: 2,3%);

 

 

задържане на течности

 

 

(тежко/животозастрашаващо:

 

 

1%)

 

Описание на избрани нежелани реакции на TAXOTERE 75 mg/m² в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при стомашен аденокарцином

Нарушения на кръвта и лимфната система

Фебрилна неутропения и неутропенична инфекция възникват съответно при 17,2% и 13,5% от пациентите, независимо от прилагането на G-CSF. G-CSF е използван за вторична профилактика при 19,3% от пациентите (10,7% от циклите). Фебрилна неутропения и неутропенична инфекция възникват съответно при 12,1% и 3,4% от пациентите, когато

пациентите са получили профилактично G-CSF, при 15,6% и 12,9% от пациентите без профилактичен G-CSF (вж. точка 4.2).

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 75 mg/m2 в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при рак на глава и шия

Индукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

 

 

инфестации

6,3%);

 

 

 

неутропенична

 

 

 

инфекция

 

 

Неоплазми-

 

ракова болка (степен

 

доброкачествени,

 

3/4: 0,6%)

 

злокачествени и

 

 

 

неопределени (вкл.

 

 

 

кисти и полипи)

 

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

фебрилна неутропения

 

и лимфната система

3/4: 76,3%);

 

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

9,2%);

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 3/4: 5,2%)

 

 

Нарушения на

 

свръхчувствителност

 

имунната система

 

(не тежка)

 

Нарушения на

анорексия (степен 3/4:

 

 

метаболизма и

0,6%)

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

дисгеузия/паросмия;

замайване

 

нервната система

периферна сензорна

 

 

 

невропатия (степен

 

 

 

3/4: 0,6%)

 

 

Нарушения на очите

 

увеличена

 

 

 

лакримация;

 

 

 

конюнктивит

 

Нарушения на ухото и

 

нарушения на слуха

 

лабиринта

 

 

 

Сърдечни нарушения

 

миокардна исхемия

аритмия (степен 3/4:

 

 

(степен 3/4: 1,7%)

0,6%)

Съдови нарушения

 

венозно нарушение

 

 

 

(степен 3/4: 0,6%)

 

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

запек;

 

нарушения

0,6%);

езофагит/дисфагия/

 

 

стоматит (степен 3/4:

болка при преглъщане

 

 

4,0%);

(степен 3/4: 0,6%);

 

 

диария (степен 3/4:

коремна болка;

 

 

2,9%);

диспепсия;

 

 

повръщане (степен

стомашно-чревна

 

 

3/4: 0,6%)

хеморагия

 

 

 

(степен 3/4: 0,6%)

 

Нарушения на кожата

алопеция (степен 3/4:

обрив със сърбеж;

 

и подкожната тъкан

10,9%)

суха кожа;

 

 

 

ексфолиация на

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

 

 

кожата (степен 3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Нарушения на

 

миалгия (степен 3/4:

 

мускулно-скелетната

 

0,6%)

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

летаргия (степен 3/4:

 

 

ефекти на мястото на

3,4%);

 

 

приложение

треска (степен 3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

задържане на

 

 

 

течности;

 

 

 

оток

 

 

Изследвания

 

повишено тегло

 

Индукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекция (степен 3/4:

неутропенична

 

инфестации

6,3%)

инфекция

 

Неоплазми-

 

ракова болка (степен

 

доброкачествени,

 

3/4: 1,2%)

 

злокачествени и

 

 

 

неопределени (вкл.

 

 

 

кисти и полипи)

 

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

 

 

и лимфната система

3/4: 83,5%);

 

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

12,4%);

 

 

 

тромбоцитопения

 

 

 

(степен 3/4: 4,0%);

 

 

 

фебрилна неутропения

 

 

Нарушения на

 

 

свръхчувствителност

имунната система

 

 

 

Нарушения на

анорексия (степен 3/4:

 

 

метаболизма и

12,0%)

 

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

дисгеузия/паросмия

замайване (степен 3/4:

 

нервната система

(степен 3/4: 0,4%);

2,0%);

 

 

периферна сензорна

периферна моторна

 

 

невропатия (степен

невропатия (степен

 

 

3/4: 1,2%)

3/4: 0,4%)

 

Нарушения на очите

 

увеличена лакримация

конюнктивит

 

 

 

 

Нарушения на ухото и

нарушения на слуха

 

 

лабиринта

(степен 3/4: 1,2%)

 

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

миокардна исхемия

 

 

2,0%)

 

Съдови нарушения

 

 

венозно нарушение

Стомашно-чревни

гадене (степен 3/4:

диспепсия (степен 3/4:

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

нарушения

13,9%);

0,8%);

 

 

стоматит (степен 3/4:

стомашно-чревна

 

 

20,7%);

болка (степен 3/4:

 

 

повръщане (степен

1,2%);

 

 

3/4: 8,4%);

стомашно-чревна

 

 

диария (степен 3/4:

хеморагия

 

 

6,8%);

(степен 3/4: 0,4%)

 

 

езофагит/дисфагия/бо

 

 

 

лка при преглъщане

 

 

 

(степен 3/4: 12,0%);

 

 

 

запек (степен 3/4:

 

 

 

0,4%);

 

 

Нарушения на кожата

алопеция (степен 3/4:

суха кожа;

 

и подкожната тъкан

4,0%);

десквамация

 

 

обрив със сърбеж;

 

 

Нарушения на

 

миалгия (степен 3/4:

 

мускулно-скелетната

 

0,4%)

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

летаргия (степен 3/4:

 

 

ефекти на мястото на

4,0%);

 

 

приложение

треска (степен 3/4:

 

 

 

3,6%);

 

 

 

задържане на течности

 

 

 

(степен 3/4: 1,2%);

 

 

 

оток (степен 3/4: 1,2%)

 

 

Изследвания

намалено тегло

 

повишено тегло

Постмаркетингов опит

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Съобщавани са случаи на остра миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром, свързани с доцетаксел, когато се прилага в комбинация с други химиотерапевтични средства и/или лъчетерапия.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Съобщавани са случаи на подтискане на костния мозък и други хематологични нежелани реакции. Има съобщения за дисеминирана интравазална коагулация (ДИК), често свързана със сепсис или мултиорганна недостатъчност.

Нарушения на имунната система

Съобщени са няколко случая на анафилактичен шок, понякога завършил фатално.

Нарушения на нервната система

Редки случаи на конвулсии или преходна загуба на съзнание са наблюдавани при приложение на доцетаксел. Тези реакции понякога се появяват по време на инфузията на лекарствения продукт.

Нарушения на очите

Съобщава се за много редки случаи на преходни зрителни нарушения (фотопсия, скотоми), обичайно възникващи по време на инфузия на лекарствения продукт и свързани с реакции на свръхчувствителност. Те са обратими след прекратяване на инфузията. Рядко са съобщавани

случаи на лакримация с или без конюнктивит, както и случаи на обструкция на слъзния канал, което води до прекомерно сълзене. Има съобщения за случаи на кистоиден макулен едем (КМЕ) при пациенти, лекувани с доцетаксел.

Нарушения на ухото и лабиринта

Съобщавани са редки случаи на ототоксичност, нарушения на слуха и/или загуба на слуха.

Сърдечни нарушения

Съобщавани са редки случаи на миокарден инфаркт.

Съдови нарушения

Съобщавани са редки случаи на венозен тромбоемболизъм.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Рядко се съобщава за остър респираторен дистрес синдром и случаи на интерстициална пневмония/пневмонит, интерстициална белодробна болест, белодробна фиброза и дихателна недостатъчност, понякога фатални. Съобщават се редки случаи на радиационен пневмонит при пациенти, получаващи съпътстваща лъчетерапия.

Стомашно-чревни нарушения

Съобщават се редки случаи на дехидратация вследствие на стомашно-чревни събития, стомашно-чревна перфорация, исхемичен колит, колит и неутропеничен ентероколит. Съобщава се за редки случаи на илеус и чревна обструкция.

Хепатобилиарни нарушения

Съобщавани са много редки случаи на хепатит, понякога фатални, предимно при пациенти с подлежащи чернодробни нарушения.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки случаи на кожен лупус еритематозус и булозни ерупции като еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза са съобщавани при доцетаксел. В някои случаи съпътстващи фактори може да са допринесли за развитието на тези реакции. При доцетаксел са съобщавани подобни на склеродерма промени, обикновено предхождани от периферен лимфедем. Има съобщения за случаи на трайна алопеция (с неизвестна честота).

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Има съобщения за бъбречна недостатъчност. При около 20% от тези случаи не е имало рискови фактори за остра бъбречна недостатъчност като едновременна употреба на нефротоксични лекарствени продукти и стомашно-чревни нарушения.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

В редки случаи се съобщава за феномен на радиационната памет.

Задържането на течности не е било съпътствано от остри епизоди на олигурия или хипотония. Съобщавани са редки случаи на дехидратация и белодробен оток.

Нарушения на метаболизма и храненето

Съобщени са случаи на електролитен дисбаланс. Има съобщения за случаи на хипонатриемия, главно свързани с дехидратация, повръщане и пневмония. Наблюдавани са хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипокалциемия, обикновено свързани със стомашно-чревни нарушения и особено с диария.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Има няколко съобщения за предозиране. Не е известен антидот за предозиране с доцетаксел. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде задържан в специализирано звено и жизнените му функции да бъдат под непосредствено наблюдение. При случаи на предозиране може да се очаква екзацербация на нежеланите събития. Очакваните главни усложнения от предозирането се състоят в подтискане на костния мозък, периферна невротоксичност и мукозит. Възможно най-бързо след откриване на предозирането, пациентът трябва да получи G-CSF в терапевтични дози. При необходимост трябва да се предприемат други подходящи симптоматични мерки.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Таксани, АТС код: L01CD 02.

Механизъм на действие

Доцетаксел е антинеопластично средство, което действа чрез стимулиране на изграждането на стабилни микротубули от тубулина и инхибира тяхното разпадане, което води до подчертано намаляване на свободния тубулин. Свързването на доцетаксел с микротубулите не променя броя на протофиламентите.

In vitro е доказано, че доцетаксел разрушава микротубулната мрежа на клетките, която е от основно значение за жизнените митотични и интерфазни клетъчни функции.

Фармакодинамични ефекти

Установено е, че доцетаксел е цитотоксичен in vitro спрямо различни миши и човешки туморни клетъчни линии и спрямо прясно ексцизирани човешки туморни клетки по време на клоногенни изследвания. Доцетаксел достига високи вътреклетъчни концентрации с дълъг период на задържане. Освен това, е установено, че доцетаксел е активен при някои, но не при всички клетъчни линии, свръхекспресиращи р-гликопротеин, който е кодиран от гена за мултимедикаментозна резистентност. In vivo доцетаксел не зависи от схемата и притежава широк спектър експериментална антитуморна активност спрямо напреднали миши и човешки имплантационни тумори.

Клинична ефикасност и безопасност

Рак на гърдата

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид: адювантна терапия

Пациенти с операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316)

Данните от многоцентровото, открито, рандомизирано изпитване подкрепят употребата на доцетаксел за адювантно лечение на пациентки с операбилен, със засягане на лимфните възли, рак на гърдата и KPS ≥ 80%, на възраст между 18 и 70 години. След стратификация според броя на положителните лимфни възли (1-3, 4+), 1491 пациентки са рандомизирани да получават или доцетаксел 75 mg/m2 прилаган 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (рамо на TAC), или доксорубицин 50 mg/m2 последван от флуороурацил 500 mg/m2 и

циклофосфамид 500 mg/m2 (рамо на FAC). И двете схеми са прилагани веднъж на всеки 3 седмици в продължение на 6 цикъла. Доцетаксел е прилаган под формата на едночасова

инфузия, всички останали лекарствени продукти са прилагани под формата на интравенозен болус на всеки първи ден. G-CSF е прилаган като вторична профилактика при пациентки развили усложнена неутропения (фебрилна неутропения, продължителна неутропения или инфекция). Пациентките в рамото на TAC получават антибиотична профилактика с ципрофлоксацин 500 mg перорално два пъти дневно в продължение на 10 дни, с начало 5-ти ден от всеки цикъл, или еквивалент. И в двете рамена, след последния цикъл химиотерапия, пациентките с положителни естрогенни и/или прогестеронови рецептори получават тамоксифен 20 mg дневно в продължение на до 5 години. Адювантна лъчетерапия е предписана съгласно практиката по места в участващите лечебни заведения и е проведена при 69% от пациентките, получили TAC и 72% от пациентките, получили FAC. Извършени са два междинни анализа и един окончателен анализ. Първият междинен анализ е бил планиран 3 години след датата, на която включването в проучването е наполовина извършено. Вторият междинен анализ е направен след като са били съобщени общо 400 DFS събития, което е довело до медиана на проследяване 55 месеца. Окончателният анализ е извършен, когато всички пациенти са достигнали до визитата на проследяване на 10-тата година (освен ако не са имали DFS събитие или не е било възможно да бъдат проследени преди това). Преживяемостта без заболяване (DFS) е първичната крайна точка за ефикасност, а общата преживяемост (OS) е вторичната крайна точка за ефикасност.

Окончателният анализ е извършен при фактическа медиана на проследяване 96 месеца. Демонстрирана е значително по-голяма преживяемост без заболяване в рамото на TAC в сравнение с рамото на FAC. Честотата на рецидивите в рамките на 10 години е намалена при пациентките, получаващи TAC в сравнение с получилите FAC (съответно 39% спрямо 45%), т.е. абсолютно снижение на риска със 6% (p = 0,0043). Общата преживяемост за 10 години също значително се повишава при TAC в сравнение с FAC (съответно 76% спрямо 69%) т.е. абсолютно снижение на риска от смърт със 7% (p = 0,002). Тъй като ползата, наблюдавана при пациенти с 4+ лимфни възли не е статистически значима за DFS и OS, положителното съотношение полза/риск за TAC при пациенти с 4+ лимфни възли не е напълно доказано при окончателния анализ.

Като цяло, резултатите от проучванията показват положително съотношение полза/риск за ТАС, в сравнение със FAC.

TAC-лекувани пациентки са анализирани според проспективно дефинираните основни прогностични фактори:

 

 

Преживяемост без

Обща преживяемост

 

 

 

заболяване

 

 

 

 

Подгрупа

Брой

Коефи

95%

р =

Коефиц

95%

р =

пациентки

пациентк

циент

доверит

 

иент на

доверит

 

 

и

на

елен

 

риск*

елен

 

 

 

риск*

интерва

 

 

интерва

 

 

 

 

л (CI)

 

 

л (CI)

 

Брой

 

 

 

 

 

 

 

положителн

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

възли

 

 

 

 

 

 

 

Общо

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*коефициент на риск под 1 показва, че схемата TAC е свързана с по-голяма преживяемост без заболяване и обща преживяемост в сравнение с FAC.

Пациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, подходящи да получават химиотерапия (GEICAM 9805)

Данните от многоцентрово отворено рандомизирано изпитване подкрепят употребата на TAXOTERE за адювантна терапия на пациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, подходящи да получават химиотерапия.

1 060 пациенти са рандомизирани да получават или TAXOTERE 75 mg/m2, приложен 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (539 пациенти в TAC рамото), или доксорубицин 50 mg/m2, последван от флуороурацил 500 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (521 пациенти във FAC рамото), като адювантна терапия при пациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли с висок риск от релапс, съгласно критериите от 1 998 на St. Gallen (големина на тумора >2 cm и/или отрицателни ER и PR и/или висока хистологична/ядрена степен (степен 2 до 3) и/или възраст <35 години). И двата режима са прилагани веднъж на 3 седмици за 6 цикъла. TAXOTERE е прилаган като 1-часова инфузия, всички други лекарствени продукти са прилагани интравенозно на 1 ден всяка 3 седмица. Първичната профилактика с G-CSF е била задължителна в TAC рамото, след като 230 пациенти са били рандомизирани. Честотата на неутропения, фебрилна неутропения и неутропенична инфекция от 4-та степен е намаляла при пациенти, получавали първична профилактика с G-CSF (вж. точка 4.8). В двете рамена, след последния цикъл на химитерапията, пациенти с ER+ и/или PgR+ тумори, са получавали тамоксифен 20 mg еднократно дневно, за период до 5 години. Адювантна лъчетерапия е била прилагана съгласно валидните ръководства относно инструкциите за участие и е прилагана на 57,3% от пациентите, които са получавали TAC и при 51,2% от пациентите, които са получавали FAC.

Извършени са един първичен анализ и един актуализиран анализ. Първичният анализ е извършен, когато всички пациенти са имали проследяване за повече от 5 години (медиана на времето на проследяване 77 месеца). Актуализираният анализ е извършен, когато всички пациенти са достигнали своята 10-годишна (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца) проследяваща визита (освен ако са имали DFS събитие или са били загубени за проследяване по-рано). Преживяемостта без заболяване (DFS) е първичната крайна точка за ефикасност, а общата преживяемост (OS) е вторичната крайна точка за ефикасност.

При медиана на времето на проследяване 77 месеца е доказана значително по-дълга преживяемост без заболяване при TAC рамото, в сравнение с FAC рамото. Лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от рецидив с 32%, в сравнение с тези, лекувани с FAC (коефициент на риск = 0,68; 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). При медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца, лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от рецидив с 16,5%, в сравнение с тези, лекувани с FAC (коефициент на риск = 0,84; 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Данните за DFS не са статистически значими, но все пак са свързани с положителна тенденция в полза на TAC.

При медиана на времето на проследяване 77 месеца, общата преживяемост (OS) е била по- дълга при TAC рамото, при намаляване с 24% на риска от смърт за лекуваните с TAC пациенти,

в сравнение с FAC (коефициент на риск = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Обаче разпределението на OS не е показало значима разлика между двете групи.

При медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца, лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от смърт с 9%, в сравнение с лекуваните с FAC пациенти (коефициент на риск = 0,91; 95% CI (0,63-1,32). Процентът на преживяемост е 93,7% в TAC рамото и 91,4% във FAC рамото при 8-годишния период на проследяване, и 91,3% в TAC рамото и 89% във FAC рамото при 10-годишния период на проследяване.

Положителното съотношение полза/риск за ТАС, в сравнение с FAC, остава непроменено.

При първичния анализ (при медиана на времето на проследяване 77 месеца) са анализирани подгрупи на TAC- лекувани пациенти, според проспективно определените големи прогностични критерии (вж. таблицата по-долу):

Анализ на подгрупите от изпитване-адювантна терапия при пациенти с рак на гърдата без засягане на лимфните възли (Intent-to-Treat анализ)

 

 

Преживяемост, свободна от

Подгрупи пациенти

Брой пациенти в

заболяване

Коефициент на

95% CI

 

TAC групата

риск*

 

Общо

0,68

0,49-0,93

Възрастова категория 1

 

 

 

<50 години

0,67

0,43-1,05

≥50 години

0,67

0,43-1,05

Възрастова категория 2

 

 

 

<35 години

0,31

0,11-0,89

≥35 години

0,73

0,52-1,01

Хормонален рецепторен

 

 

 

статус

 

 

 

отрицателно

0,7

0,45-1,1

положително

0,62

0,4-0,97

Големина на тумора

0,69

0,43-1,1

≤2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Хистологична степен

 

 

 

степен 1 (включително

0,79

0,24-2,6

неоценена степен)

 

 

 

степен 2

0,77

0,46-1,3

степен 3

0,59

0,39-0,9

Менопаузално състояние

 

 

 

пре-менопауза

0,64

пост-менопауза

0,72

0,47-1,12

* коефициент на риск (TAC/FAC) по-малко от 1 показва, че TAC е свързана с по-дълга преживяемост, свободна от заболяване, сравнена с FAC.

Проведени и представени тук по-долу са експлораторни подгрупови анализи за преживяемост, свободна от заболяване, при пациенти, които отговарят на критериите на 2009 St. Gallen за химиотерапия – (ITT популация)

 

 

 

Коефициент на

 

 

TAC

FAC

риск (TAC/FAC)

 

Подгрупи

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-стойност

Отговаря на релативните

 

 

 

 

критерии за

 

 

 

 

химиотерапияa

 

 

 

 

Да

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Не

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид FAC = 5-флуороурацил, доксорубицин и циклофосфамид CI = доверителен интервал; ER = естрогенов рецептор PR = прогестеронов рецептор

a ER/PR-отрицателен или степен 3 или големина на тумора >5 cm

Установеният коефициент на риск използва пропорционалния модел на Cox за риска с лечебна група като фактор.

TAXOTERE като монотерапия

С доцетаксел в препоръчителната доза и схема от 100 mg/m2 на всеки 3 седмици са проведени две рандомизирани сравнителни проучвания фаза ІІІ, включващи общо 326 или 392 пациентки с метастатичен рак на гърдата, неповлияни от лечение съответно с алкилиращ агент или антрациклин.

При пациентките, неповлияли се от алкилиращия агент, доцетаксел е сравнен с доксорубицин (75 mg/m2 на всеки 3 седмици). Без да повлиява времето на обща преживяемост (доцетаксел 15 месеца в сравнение с доксорубицин 14 месеца, р = 0,38) или времето до прогресия (доцетаксел 27 седмици спрямо доксорубицин 23 седмици, р = 0,54), доцетаксел повишава степента на повлияване (52% спрямо 37%, р = 0,01) и скъсява времето до отговор (12 седмици спрямо 23 седмици, р = 0,007). Три пациентки на доцетаксел (2%) са прекратили лечението поради задръжка на течности, докато 15 пациенти на доксорубицин (9%) са прекратили лечението поради кардиотоксичност (три смъртни случая поради застойна сърдечна недостатъчност).

При пациентките, неповлияли се от антрациклин, доцетаксел е сравнен с комбинацията митомицин C и винбластин (12 mg/m2 на всеки 6 седмици и 6 mg/m2 на всеки 3 седмици). Доцетаксел повишава степента на повлияване (33% спрямо 12%, р < 0,0001), удължава времето до прогресия (19 седмици спрямо 11 седмици, р = 0,0004) и удължава общата преживяемост (11 месеца спрямо 9 месеца, р = 0,01).

По време на тези проучвания фаза ІІІ, е установено че профилът на безопасност на доцетаксел отговаря на профила на безопасност, наблюдаван при проучванията фаза ІІ (вж. точка 4.8).

Проведно е отворено, многоцентрово, рандомизирано проучване фаза ІІІ за сравнение на доцетаксел като монотерапия и паклитаксел за лечение на напреднал рак на гърдата при пациентки, чиято предишна терапия трябва да е включвала антрациклин. Общо 449 пациентки са рандомизирани за да получат монотерапия с доцетаксел 100 mg/m2 като 1-часова инфузия или паклитаксел 175 mg/m2 като 3-часова инфузия. И двете схеми са прилагани на всеки

3 седмици.

Без да се засяга първичната крайна точка, обща степен на повлияване (32% спрямо 25%,

р= 0,10), доцетаксел удължи медианата на времето до прогресия (24,6 седмици спрямо 15,6 седмици; р < 0,01) и медианата на преживяемост (15,3 месеца спрямо 12,7 месеца;

р= 0,03).

Повече нежелани събития от степен 3/4 са наблюдавани при доцетаксел като монотерапия (55,4%) в сравнение с паклитаксел (23,0%).

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин

Едно обширно рандомизирано проучване фаза ІІІ включващо 429 нелекувани пациенти с метастатична болест е проведено с доксорубицин (50 mg/m2) в комбинация с доцетаксел (75 mg/m2) (рамо АТ) спрямо доксорубицин (60 mg/m2) в комбинация с циклофосфамид (600 mg/m2) (рамо АС). И двете схеми са прилагани в ден 1 на всеки 3 седмици.

Времето до прогресия (TTP) е значително по-дълго при рамо АТ в сравнение с рамо АС, р = 0,0138. Медианата на TTP е 37,3 седмици (95% СІ: 33,4 - 42,1) при рамо АТ и 31,9 седмици (95% СІ: 27,4 - 36,0) при рамо АС.

Общата степен на повлияване (ORR) е значително по-висока при рамо АТ в сравнение с рамо АС, р = 0,009. ORR е 59,3% (95% СІ: 52,8 - 65,9) при рамо АТ спрямо 46,5% (95% СІ:

39,8 - 53,2) при рамо АС.

По време на това изпитване, рамо АТ демонстрира по-висока честота на тежка неутропения (90% спрямо 68,6%), фебрилна неутропения (33,3% спрямо 10%), инфекция (8% спрямо 2,4%), диария (7,5% спрямо 1,4%), астения (8,5% спрямо 2,4%) и болка (2,8% спрямо 0%) в сравнение с рамо АС. От друга страна, рамо АС демонстрира по-висока честота на тежка анемия (15,8% спрямо 8,5%) в сравнение с рамо АТ, а също така и по-висока честота на тежка кардиотоксичност: застойна сърдечна недостатъчност (3,8% спрямо 2,8%), абсолютно намаление на левокамерната фракция на изтласкване с ≥ 20% (13,1% спрямо 6,1%), абсолютно намаление на левокамерната фракция на изтласкване с ≥ 30% (6,2% спрямо 1,1%). Токсична смърт е настъпила при 1 пациент в рамо АТ (застойна сърдечна недостатъчност и при 4 пациенти в рамо АС (1 поради септичен шок и 3 поради застойна сърдечна недостатъчност).

И в двете групи качеството на живот, измерено чрез въпросника EORTC е сравнимо и стабилно по време на лечението и периода на проследяване.

TAXOTERE в комбинация с трастузумаб

Доцетаксел в комбинация с трастузумаб е проучен с оглед лечение на пациентки с метастатичен рак на гърдата, чиито тумори са със свръхекспресия на HER2, и които не са получавали преди това химиотерапия за метастатична болест. Сто осемдесет и шест пациентки са рандомизирани да получават доцетаксел (100 mg/m2) с или без трастузумаб; 60% от пациентките са получавали преди това адювантна химиотерапия на база антрациклин. Доцетаксел плюс трастузумаб са ефикасни при пациентките, независимо дали са получавали предходни адювантни антрациклини, или не. Основният лабораторен метод за определяне на HER2-позитивност в това основно изпитване е имунохистохимичен (IHC). Малък брой пациентки са изследвани посредством флуоресцентна in-situ хибридизация (FISH). При това изпитване, 87% от пациентките са имали IHC 3+ заболяване и 95% от включените пациентки са имали IHC 3+ и/или FISH позитивно заболяване. Резултатите за ефикасност са резюмирани в следната таблица:

Параметър

Доцетаксел плюс

Доцетаксел1

 

трастузумаб1

 

 

 

n = 92

n = 94

Степен на повлияване

61%

34%

(95% СІ)

(50 – 71)

(25

– 45)

Медиана на продължителността на

 

 

 

повлияване

11,4

5,1

(месеци)

(9,2 – 15,0)

(4,4

– 6,2)

(95% СІ)

 

 

 

Медиана на ТТР (месеци)

10,6

5,7

(95% СІ)

(7,6 – 12,9)

(5,0

– 6,5)

Медиана на преживяемост (месеци)

30,52

22,12

(95% СІ)

(26,8 ne)

(17,6

– 28,9)

ТТР = време до прогресия ; “ne” означава, че не може да се определи, или стойността още не е достигната.

1Пълен набор анализ (intent-to-treat)

2 Изчислена медиана на преживяемост.

TAXOTERE в комбинация с капецитабин

Данните от едно мултицентрово рандомизирано контролирано клинично изпитване фаза ІІІ

подкрепят прилагането на доцетаксел в комбинация с капецитабин за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична терапия, включваща антрациклин. По време на това изпитване, 255 пациентки са рандомизирани да получат терапия с доцетаксел (75 mg/m2 под формата на едночасова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици) и капецитабин (1 250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици последвани от 1 седмица период на почивка). 256 пациентки са рандомизирани да получат

монотерапия с доцетаксел (100 mg/m2 под формата на едночасова инфузия на всеки 3 седмици). Преживяемостта е по-висока при рамото на комбинацията доцетаксел+капецитабин (р = 0,0126). Медианата на преживяемост е 442 дни (доцетаксел + капецитабин) спрямо 352 дни (доцетаксел като монотерапия). Общата обективна степен на повлияване при цялата

рандомизирана популация (оценка на изследователя) е 41,6% (доцетаксел + капецитабин) спрямо 29,7% (доцетаксел като монотерапия); р = 0,0058. Времето до прогресия на заболяването е по-добро при рамото на комбинацията доцетаксел + капецитабин (р < 0,0001). Медианата на времето до прогресия е 186 дни (доцетаксел + капецитабин) спрямо 128 дни (доцетаксел като монотерапия).

Недребноклетъчен белодробен рак

Пациенти, лекувани преди това с химиотерапия с или без лъчетерапия

По време на изпитване фаза ІІІ при лекувани преди това пациенти, времето до прогресия (12,3 седмици спрямо 7 седмици) и общата преживяемост са значително по-дълги за доцетаксел в доза 75 mg/m2 в сравнение с “най-добрите поддържащи грижи” (НПГ). Едногодишната преживяемост е също значително по-дълга при доцетаксел (40%) спрямо НПГ (16%). Отбелязана е по-малка употреба на опиоидни аналгетици (р < 0,01), ненаркотични аналгетици (р < 0,01), други свързани със заболяването лекарства (р = 0,06) и лъчетерапия (р < 0,01) при пациентите, лекувани с доцетаксел в доза 75 mg/m2 в сравнение с тези на НПГ.

Общата степен на повлияване е 6,8% при оценимите пациенти, а средната продължителност на отговора е 26,1 седмици.

TAXOTERE в комбинация с платинови препарати при неполучавали химиотерапия пациенти

По време на изпитване фаза ІІІ, 1218 пациенти с иноперабилен недребноклетъчен белодробен рак (NSCLC) в стадий ІІІВ или IV, със статус по скалата на Karnofsky (KPS) 70% и повече, и които не са получавали химиотерапия за това заболяване, са рандомизирани да получават или доцетаксел (T) 75 mg/m2 под формата на едночасова инфузия, незабавно последвана от цисплатин (Cis) 75 mg/m2 в продължение на 30-60 минути на всеки 3 седмици, доцетаксел

75 mg/m2 под формата на едночасова инфузия в комбинация с карбоплатин (AUC 6 mg/ml min) в продължение на 30-60 минути на всеки 3 седмици (TCis), или винорелбин (V) 25 mg/m2 приложен в продължение на 6-10 минути в дни 1, 8, 15, 22, последван от цисплатин 100 mg/m2 приложена в ден 1 от циклите с повторение на всеки 4 седмици (VCis).

Данните за преживяемост, медиана на времето до прогресия и степента на повлияване за двете рамена на проучването са представени в следната таблица:

 

TCis

VCis

Статистически анализ

 

n = 408

n = 404

 

Обща преживяемост

 

 

 

(Първична крайна точка):

 

 

 

Медиана на преживяемост

11,3

10,1

Коефициент на риск: 1,122

(месеци)

 

 

[97,2% СІ: 0,937; 1,342]*

1-годишна преживяемост

Терапевтична разлика: 5,4%

(%)

 

 

[95% СІ: -1,1; 12,0]

2-годишна преживяемост

Терапевтична разлика: 6,2%

(%)

 

 

[95% СІ: 0,2; 12,3]

Медиана на времето до

22,0

23,0

Коефицент на риск: 1,032

прогресия

 

 

[95% СІ: 0,876; 1,216]

(седмици):

 

 

 

Обща степен на повлияване (%):

31,6

24,5

Терапевтична разлика: 7,1%

 

 

 

[95% СІ: 0,7; 13,5]

*: Коригирано за множествени сравнения и адаптирано за стратификационни фактори (стадий на заболяването и регион на лечение), въз основа на оценима популация пациенти.

Вторичните крайни точки включват промяна на болката, общо оценяване на качеството на живот по EuroQoL-5D, Скалата за симптоми на белодробен рак и промени в статуса по скалата на Karnofsky. Резултатите, получени за тези крайни точки са в подкрепа на резултатите, получени за първичните крайни точки.

За комбинацията доцетаксел /карбоплатин не може да се докаже нито еквивалентна, нито не по- ниска ефикасност в сравнение с референтната терапевтичната комбинация VCis.

Рак на простатата

Безопасността и ефикасността на доцетаксел в комбинация с преднизон или преднизолон при пациенти с хормонално рефрактерен метастатичен рак на простатата са оценени в хода на рандомизирано многоцентрово изпитване фаза ІІІ. Общо 1006 пациенти с KPS ≥ 60 са рандомизирани в следните терапевтични групи:

Доцетаксел 75 mg/m2 на всеки 3 седмици в продължение на 10 цикъла.

Доцетаксел 30 mg/m2 приложен ежеседмично през първите 5 седмици от 6-седмичен цикъл в продължение на 5 цикъла.

Митоксантрон 12 mg/m2 на всеки 3 седмици в продължение на 10 цикъла.

Всичките 3 схеми са приложени в комбинация с преднизон или преднизолон 5 mg два пъти дневно, непрекъснато.

Пациентите, получавали доцетаксел на всеки три седмици демонстрират значително по-дълга обща преживяемост в сравнение с тези, лекувани с митоксантрон. Увеличението на преживяемостта наблюдавано в рамото на ежеседмично прилагания доцетаксел не е значимо в сравнение с контролното рамо на митоксантрон. Крайните точки за ефикасност при рамената на доцетаксел спрямо контролното рамо са резюмирани в следната таблица:

Крайна точка

Доцетаксел на

Доцетаксел

Митоксантрон на

 

всеки 3 седмици

ежеседмично

всеки 3 седмици

Брой пациенти

Медиана на преживяемост

18,9

17,4

16,5

(месеци)

(17,0 – 21,2)

(15,7 – 19,0)

(14,4 – 18,6)

95% СІ

0,761

0,912

--

Коефициент на риск:

(0,619 – 0,936)

(0,747 – 1,113)

--

95% СІ

0,0094

0,3624

--

р-стойност

 

 

 

Брой пациенти

Степен на повлияване на PSA

45,4

47,9

31,7

(%)

(39,5 – 51,3)

(41,9 – 53,9)

(26,4 – 37,3)

95% СІ

0,0005

< 0,0001

--

р-стойност

 

 

 

Брой пациенти

Степен на повлияване на болката

36,4

31,2

21,7

(%)

(27,1 – 42,7)

(24,0 – 39,1)

(15,5 – 28,9)

95% СІ

0,0107

0,0798

--

р-стойност

 

 

 

Брой пациенти

Степен на повлияване на тумора

12,1

8,2

6,6

(%)

(7,2 – 18,6)

(4,2 – 14,2)

(3,0 -12,1)

95% СІ

0,1112

0,5853

--

р-стойност

 

 

 

Стратифициран тест за логаритмично подреждане *Доверителна вероятност = 0,0175

**PSA: Простата-специфичен антиген

Предвид факта, че ежеседмично прилаганият доцетаксел дава малко по-добър профил на безопасност от доцетаксел на всеки 3 седмици, е възможно някои пациенти да имат полза от ежеседмично прилагане на доцетаксел.

Не са отбелязани статистически разлики между терапевтичните групи по отношение Общо качество на живот.

Стомашен аденокарцином

Проведено е многоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване за оценка на безопасността и ефикасността на доцетаксел при лечението на пациенти с метастатичен стомашен аденокарцином, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които не са получавали преди това химиотерапия за метастатично заболяване. Общо 445 пациенти с

KPS > 70 са лекувани или с доцетаксел (T) (75 mg/m2 на ден 1) в комбинация с цисплатин (C) (75 mg/m2 на ден 1) и 5-флуороурацил (F) (750 mg/m2 дневно за 5 дни), или цисплатин

(100 mg/m2 на ден 1) и 5-флуороурацил (1 000 mg/m2 дневно за 5 дни). Времето на лечебния цикъл е 3 седмици за TCF рамото и 4 седмици за CF рамото. Медианата на броя цикли, приложени на пациент е 6 (в диапазон от 1-16) за TCF рамото, в сравнение с 4 (в диапазон от 1- 12) за CF рамото. Първичната крайна точка е времето до прогресия (TTP). Намаляването на риска от прогресия е 32,1% и е свързано със значително по-дълго TTP (p = 0,0004) в полза на TCF рамото. Общата преживяемост също е значително по-дълга (p = 0,0201) в полза на TCF рамото, с намаляване на риска от смъртност с 22,7%. Резултатите за ефикасност са обобщени с следната таблица:

Ефикасност на доцетаксел при лечението на пациенти със стомашен аденокарцином

Крайна точка

TCF

 

CF

 

 

n = 221

 

n = 224

 

Медиана на TTP (месеци)

5,6

 

3,7

 

(95% CI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

 

Коефициент на риск

 

1,473

 

(95% CI)

(1,189-1,825)

 

*p-стойност

0,0004

 

Медиана на преживяемост (месеци)

9,2

 

8,6

 

(95% CI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

 

2-годишна оценка (%)

18,4

 

8,8

 

Коефициент на риск

 

1,293

 

(95% CI)

(1,041-1,606)

 

*p-стойност

0,0201

 

Обща степен на повлияване (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

 

p-стойност

0,0106

 

Прогресиращо заболяване като най-

16,7

 

25,9

 

добър общ отговор (%)

 

 

 

 

 

 

* Нестратифициран тест за логаритмично

подреждане

 

 

 

Подгруповите анализи по възраст, пол и раса устойчиво са в полза на TCF рамото, в сравнение

с CF рамото.

 

 

 

 

Осъвременен анализ за преживяемостта, проведен с медиана на времето на проследяване 41,6 месеца, вече не показва статистически значима разлика, въпреки че винаги е бил в полза на

TCF схемата, и показва, че ползата от TCF пред CF се наблюдава ясно между 18-я и 30-я месец от проследяването.

Като цяло, резултатите за качество на живот (QoL) и клинична полза, системно показват подобрение в полза на TCF рамото. Пациенти, лекувани с TCF имат по-дълго време до 5% окончателно влошаване на общия здравен статус по QLQ-C30 въпросника (p = 0,0121), и по- дълго време до окончателно влошаване на статуса по скалата на Karnofsky (p = 0,0088), в сравнение с пациентите, лекувани с CF.

Рак на главата и шията

Индукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)

Безопасността и ефикасността на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти със сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN) са оценени във фаза III на многоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване (TAX323). При това проучване,

358 пациенти с иноперабилен локално напреднал SCCHN, и общо състояние по СЗО статус 0 или 1, са рандомизирани към едно от две терапевтични рамена. Пациентите в рамото на доцетаксел получават доцетаксел (Т) 75 mg/m2 последван от цисплатин (Р) 75 mg/m2 последвани от 5-флуороурацил (F) 750 mg/m2 на ден като непрекъсната инфузия за 5 дни. Тази схема е прилагана на всеки три седмици за 4 цикъла в случай, че е наблюдаван поне незначителен отговор (≥ 25% редукция при двуизмерно определен размер на тумора) след 2 цикъла. На края на химиотерапията, с минимален интервал от 4 седмици и максимален интервал от 7 седмици, пациентите чието заболяване не е прогресирало, са получили лъчетерапия (RT), съгласно практиката по места на лечебните заведения, за 7 седмици

(TPF/РТ). Пациентите в сравнителното рамо получават цисплатин (Р) 100 mg/m2 последван от 5-флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 на ден за 5 дни. Тaзи схемa e прилаганa на всеки три седмици за 4 цикьла в случай, че е наблюдаван поне незначителен отговор (≥ 25% редукция при двуизмерно определен размер на тумора) след 2 цикъла. На края на химиотерапията, с минимален интервал от 4 седмици и максимален интервал от 7 седмици, пациентите чието

заболяване не е прогресирало, са получили лъчетерапия (RТ), съгласно практиката по места на лечебните заведения, за 7 седмици (PF/RT). Локорегионалната лъчетерапия е приложена или чрез конвенционална фракция (1,8 Gy-2,0 Gy веднъж дневно, 5 дни на седмица за обща доза от 66 до 77 Gy), или чрез ускорени/хиперфракционирани схеми на лъчетарапия (два пъти дневно, с минимален интервал между фракциите от 6 часа, 5 дни на седмица). Общо 70 Gy са препоръчани за ускорените схеми и 74 Gy за хиперфракционираните схеми. Хирургично отстраняване е било позволено след химиотерапия, преди или след радиотерапията. Пациентите в TPF рамото са получили перорална антибиотична профилактика с ципрофлоксацин 500 mg два пъти дневно за 10 дни започвайки от 5-ия ден на всеки цикъл, или еквивалент. Първичната крайна точка при това проучване, преживяемост без прогресия (PFS), е значително по-дълга при TPF рамото сравнено с PF рамото, p = 0,0042 (медиана на PFS: съответно 11,4 спрямо 8,3 месеца) с обща медиана на времето за проследяване 33,7 месеца. Медианата на общата преживяемост също е значително по-висока в полза на TPF рамото в сравнение с PF рамото (медиана на OS: съответно 18,6 спрямо 14,5 месеца) с намаляване на риска от смъртност с 28%, p = 0,0128. Резултатите за ефикасност са представени в таблицата по-долу.

Ефикасност на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с иноперабилен локално напреднал SCCHN (Intent-to-Treat анализ)

Крайна точка

Доцетаксел +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Медиана на време на преживяемост

11,4

 

8,3

без прогресия (месеци)

 

 

 

(95% CI)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Коригиран коефициент на риск:

0,70

 

(95% CI)

(0,55-0,89)

*p-стойност

0,0042

 

Медиана на преживяемост (месеци)

18,6

 

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Коефицент на риск

0,72

 

(95% CI)

(0,56-0,93)

**p-стойност

0,0128

 

Най-добро общо повлияване от

67,8

 

53,6

химиотерапия (%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95% CI)

 

 

 

***p-стойност

0,006

 

Най-добро общо повлияване от

 

 

 

лечението в проучването

72.3

 

58.6

[химиотерапия +/-лъчетерапия]%

 

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

(95% CI)

 

 

 

 

***p-стойност

0,006

 

Медиана на продължителност на

n = 128

 

n = 106

повлияването от химиотерапия ±

 

 

 

лъчетерапия (месеци)

15.7

 

11,7

(95% CI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Коефицент на риск

 

 

 

0,72

 

(95% CI)

(0,52-0,99)

**p-стойност

0,0457

 

Коефициент на риск по-малък от 1 е в полза на доцетаксел + цисплатин + 5-FU

*Cox модел (корекция за мястото на първичния тумор, T и N клинични стадии и PSWHO)

**Логаритмично трансформиран ренков тест

***Chi-square тест

Параметри на качеството на живот

Пациентите, лекувани с TPF показват значително по-малко влошаване на техния общ здравен статус сравнено с тези, лекувани с PF (р = 0,01, по скалата на EORTC QLQ-C30).

Клинично значими параметри

Скалата за оценка на статуса относно подскалите за глава и шия (PSS-HN), предназначени за измерване на разбираемостта на говора, способността за хранене на обществени места, нормалност на диетата, е значително в полза на TPF рамото в сравение с тези от PF. Медианата на времето до първо влошаване по СЗО е значително по-дълга в рамото на TPF сравнено с PF. Скорът на интезитета на болката се подобрява по време на лечението в двете групи показвайки адекватно лечение на болката.

Индукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)

Безопасността и ефикасността на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN) са оценени във фаза III на рандомизирано, многоцентрово, отворено изпитване (TAX324). При това проучване

501 пациенти с локално напреднал SCCHN, и общо състояние по СЗО статус 0 или 1, са рандомизирани към едно от две терапевтични рамена. Проучваната популация включва пациенти с практически невъзможно хирургично отстраняване на заболяването, пациенти с малка вероятност за хирургично лечение и пациенти, при които се цели запазване на органа. Оценката на ефикасност и безопасност се отнася само за крайните точки на преживяемост и не се отнася официално за успеваемостта за запазване на органите.

Пациентите от рамото на доцетаксел получават доцетаксел(Т) 75 mg/m2 като интравенозна инфузия в ден 1, последвана от цисплатин (Р) 100 mg/m2 като интравенозна инфузия, последвана от продължителна интавенозна инфузия на 5-флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 на ден за 4 дни. Циклите са повтаряни всеки 3 седмици в продължение на 3 цикъла. Всички пациенти, чието заболяване не е прогресирало е трябвало, по протокол (TRF/CRT), да получат химиотерапия (CRT). Пациентите от сравнителното рамо получават цисплатин (Р) 100 mg/m2 като 30-минутна до 3-часова интравенозна инфузия на ден 1, последван от продължителна интавенозна инфузия на 5-флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 на ден за 5 дни. Циклите са повтаряни всеки 3 седмици в продължение на 3 цикъла. Всички пациенти, чието заболяване не е прогресирало е трябвало, по протокол (РF/CRT), да получат химиотерапия (CRT).

Пациентите и в двете терапевтични рамена получават 7 седмици CRT след индукционна химиотерапия с минимален интервал от 3 седмици и не по-късно от 8 седмици след началото на последния цикъл (от 22 до 56 ден от последния цикъл). По време на лъчетерапията е прилаган веднъж седмично карбоплатин (AUC 1,5) като едночасова интравенозна инфузия максимум до 7 дози. Лъчетерапия е прилагана с мегаволтова апаратура чрез веднъж дневно фракциониране (2 Gy на ден, 5 дни на седмица за 7 седмици, с обща доза 70-72 Gy). Хирургичното отстраняване на първичното място на заболяването и/или шията е можело да се има предвид по всяко време след завършване на CRT. Всички пациенти от рамото на доцетаксел са получавали антибиотична профилактика. Първичната крайна точка за ефикасност в това проучване, общата преживяемост (OS), е значително по-дълга (логаритмично трансформиран ренков тест,

p = 0,0058) при доцетаксел-съдържащата схема сравнено с PF (медиана на OS: 70,6 спрямо средно 30,1 месеца) с 30% намаление на риска от смъртност в сравнение с PF (HR = 0,70, 90% доверителен интервал (CI) = 0,54–0,90) с обща медиана на време на проследяване 41,9 месеца. Вторичната крайна точка, PFS, показва 29% намаление на риска от прогресия или смърт и

22 месеца подобрение на медианата PFS (35,5 месеца за TPF и 13,1 PF). Това е също статистически значимо с HR от 0,71; 95% CI 0,56-0,90; логаритмично трансформиран ренков тест, p = 0,004. Резултатите за ефикасност са представени в таблицата по-долу:

Ефикасност на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с локално напреднал SCCHN (Intent-to-Treat анализ)

Крайна точка

Доцетаксел +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Медиана на обща преживяемост

70,6

 

30,1

(месеци)

 

 

 

(95% CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Коефициент на риск:

0,70

 

(95% CI)

(0,54-0,90)

*p-стойност

0,0058

 

Медиана на PSF (месеци)

35,5

 

13,1

(95% CI)

(19,3-NA)

 

(10,6 - 20,2)

Коефициент на риск:

0,71

 

(95% CI)

(0,56 - 0,90)

**p-стойност

0,004

 

Най-добро общо повлияване (CR + PR)

71,8

 

64,2

от химиотерапия (%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95% CI)

 

 

 

***p-стойност

0,070

 

Най-добро общо повлияване (CR + PR)

 

 

 

от лечението в проучването

76,5

 

71,5

[химиотерапия +/-

 

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

химиолъчетерапия]%

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

***p-стойност

0,209

 

Коефициент на риск по-малък от 1 е в полза на доцетаксел + цисплатин + 5-FU

*некоригиран логаритмично трансформиран ренков тест

**некоригиран логаритмично трансформиран ренков тест, некоригиран за многократни сравнения

***Chi-square тест, некоригиран за многократни сравнения

NA – неприложимо

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с TAXOTERE във всички подгрупи на педиатричната популация за показанията рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на простатата, стомашен карцином и рак на главата и шията, без да се включват тип II и III по-малко диференциран назофарингеален карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Фармакокинетиката на доцетаксел е оценена при пациенти с рак след прилагане на 20- 115 mg/m2 по време на проучвания от фаза І. Кинетичният профил на доцетаксел е

дозонезависим и съответства на трикомпартиментния фармакокинетичен модел с полуживот за фазите α, β и γ съответно 4 min, 36 min и 11,1 часа. Късната фаза се дължи отчасти на относително бавния ефлукс на доцетаксел от периферния компартимент.

Разпределение

След приложение на доза от 100 mg/m2 под формата на едночасова инфузия, е получено средно пиково плазмено ниво 3,7 g/ml със съответна AUC 4,6 h. g/ml. Средните стойности на тоталния клирънс от организма и обема на разпределение при стационарно състояние са съответно 21 l/h/m2 и 113 l. Интериндивидуалните вариации на тоталния клирънс от организма са приблизително 50%. Доцетаксел е свързан с плазмените протеини над 95%.

Елиминиране

При трима пациенти с рак е проведено проучване с маркиран с 14С-доцетаксел. Доцетаксел се елиминира и чрез урината и чрез изпражненията в рамките на 7 дни след цитохром Р450- медииран окислителен метаболизъм на третичната бутил-естерна група, като екскрецията чрез урината и изпражненията отговаря съответно на 6% и 75% от приложеното радиоактивно вещество. Около 80% от полученото в изпражненията радиоактивно вещество се екскретира по време на първите 48 часа под формата на един главен неактивен метаболит и 3 второстепенни неактивни метаболита и много малки количества непроменен лекарствен продукт.

Специални популации

Възраст и пол

Популационен фармакокинетичен анализ е извършен с доцетаксел при 577 пациенти. Фармакокинетичните параметри, определени чрез модела са много близки до тези, получени при проучванията фаза І. Фармакокинетиката на доцетаксел не се променя от възрастта или пола на пациента.

Чернодробно увреждане

При малък брой пациенти (n = 23) с клинични данни от биохимичните изследвания, сочещи леко до умерено увреждане на чернодробната функция (ALT, AST ≥ 1,5 пъти ГГН свързано с алкална фосфатаза ≥ 2,5 пъти ГГН), общият клирънс е намален средно с 27% (вж. точка 4.2).

Задържане на течности

Клирънсът на доцетаксел не е променен при пациенти с лека до умерена задръжка на течности и липсват данни при пациенти с тежка задръжка на течности.

Комбинирана терапия

Доксорубицин

Когато се използват в комбинация, доцетаксел не повлиява клирънса на доксорубицин и плазмените нива на доксорубицинол (метаболит на доксорубицин). Фармакокинетиката на доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид не се повлиява от едновременното им приложение.

Капецитабин

Проучване фаза І, оценяващо ефекта на капецитабин върху фармакокинетиката на доцетаксел и обратното показва, че капецитабин не влияе върху фармакокинетиката на доцетаксел (Cmax и AUC) и доцетаксел няма ефект върху фармакокинетиката на съответния метаболит на капецитабин наречен 5’-DFUR.

Цисплатин

Клирънсът на доцетаксел при комбинирана терапия с цисплатин е подобен на този, наблюдаван при монотерапия. Фармакокинетичният профил на цисплатин, приложен скоро след инфузия на доцетаксел е подобен на този, наблюдаван при цисплатин като монотерапия.

Цисплатин и 5-флуороурацил

Комбинираното приложение на доцетаксел, цисплатин и 5-флуороурацил при 12 пациенти със солидни тумори, няма влияние върху фармакокинетиката на всеки отделен лекарствен продукт.

Преднизон и дексаметазон

Ефектът на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел, приложен със стандартна премедикация с дексаметазон е изследван при 42 пациенти.

Преднизон

Не е наблюдаван ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Карциногенният потенциал на доцетаксел не е изследван.

Доказано е, че доцетаксел е мутагенен при in vitro микронуклеарен тест и тест за хромозомни- аберации върху CHO-K1 клетки и при in vivo микронуклеарен тест при мишки. Той обаче, не предизвиква мутагенност при теста на Ames или при теста за генни мутации CHO/HGPRT. Тези резултати отговарят на фармакологичната активност на доцетаксел.

Нежеланите ефекти върху тестисите, наблюдавани при проучвания за токсичност при гризачи предполагат, че доцетаксел може да увреди мъжкия фертилитет.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Флакон с концентрат: полисорбат 80. лимонена киселина

Флакон с разтворител: етанол 95% вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3 Срок на годност

3 години

Предварителен разтвор: Предварителният разтвор съдържа 10 mg/ml доцетаксел и трябва да се използва незабавно след приготвянето му. Химическата и физическата стабилност на предварителния разтвор, обаче, е доказана за 8 часа при съхранение между 2°С и 8°С или при стайна температура (под 25°С).

Инфузионен разтвор: инфузионният разтвор трябва да се използва в рамките на 4 часа при стайна температура (под 25°С).

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°С или под 2°С.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Всяка блистерна опаковка съдържа:

един еднодозов флакон с концентрат и,

един еднодозов флакон с разтворител.

Флакон TAXOTERE 80 mg/2 ml концентрат за инфузионен разтвор

Флакон 15 ml, от прозрачно стъкло Тип І с червена отчупваща се капачка.

Този флакон съдържа 2 ml от 40 mg/ml разтвор на доцетаксел в полисорбат 80 (обем на напълване 94,4 mg/2,36 ml). Обемът на напълване е установен по време на разработването на TAXOTERE за компенсиране загубата на течност по време на приготвяне на предварителния разтвор поради разпенване, полепване по стените на флакона и “мъртвия обем”. Напълването с излишък гарантира, че след разреждане с цялото съдържание на приложения разтворител за флакон TAXOTERE има минимално количество възможен за изтегляне обем от 8 ml съдържащи 10 mg/ml доцетаксел, който отговаря на отбелязаното върху етикета количество от 80 mg за флакон.

Флакон с разтворител

Флакон 15 ml, от прозрачно стъкло Тип І с прозрачна, безцветна, отчупваща се капачка.

Флаконът с разтворител съдържа 6 ml 13% (т./т.) разтвор на етанол 95% във вода за инжекции (обем на напълване 7,33 ml). Прибавянето на цялото съдържание на флакона с разтворителя към флакона TAXOTERE 80 mg/2 ml концентрат за инфузионен разтвор, гарантира премикс с концентрация 10 mg/ml доцетаксел.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

TAXOTERE е антинеопластично средство и, както и при други потенциално токсични вещества, е необходимо повишено внимание при работа и приготвяне на разтвори на TAXOTERE. Препоръчва се използването на ръкавици.

Ако концентратът, предварителният разтвор или инфузионният разтвор на TAXOTERE влезе в контакт с кожата, измийте го незабавно и старателно с вода и сапун. Ако концентратът, предварителният разтвор или инфузионният разтвор на TAXOTERE влезе в контакт с лигавици, измийте го незабавно и старателно с вода.

Подготовка за интравенозно приложение

a)Приготвяне на предварителния разтвор TAXOTERE (10 mg доцетаксел/ml)

Ако флаконите се съхраняват в хладилник, оставете необходимото количество опаковки TAXOTERE за 5 минути при стайна температура (под 25°С).

С помощта на спринцовка и игла, асептично изтеглете цялото съдържание на флакона с разтворител за TAXOTERE като наклоните флакона надолу.

Инжектирайте цялото количество от спринцовката в съответния флакон TAXOTERE.

Отстранете спринцовката и иглата и смесете на ръка чрез многократни обръщания на флакона в продължение на поне 45 секунди. Не разклащайте.

Оставете флакона с предварителния разтвор за 5 минути при стайна температура (под 25°С), след което проверете дали разтворът е хомогенен и бистър (наличието на пяна е нормално дори след 5 минути поради съдържанието на полисорбат 80 в състава).

Предварителният разтвор съдържа 10 mg/ml доцетаксел и трябва да се използва незабавно след приготвяне. Химическата и физическата стабилност на предварителния разтвор обаче, е доказана за 8 часа при съхранение между 2°С и 8°С или при стайна температура (под 25°С).

б) Приготвяне на инфузионния разтвор

За получаване на нужната доза за даден пациент може да е необходим повече от един флакон с предварителен разтвор. Според нужната за пациента доза в милиграми, асептично изтеглете съответния обем от предварителния разтвор съдържащ 10 mg/ml доцетаксел от съответния брой флакони с предварителен разтвор с помощта на градуирани спринцовки с игли. Например, за доза от 140 mg доцетаксел, е необходимо да изтеглите 14 ml предварителен разтвор на доцетаксел.

Инжектирайте нужното количество предварителен разтвор в инфузионен сак или банка съдържаща 250 ml 5% разтвор на глюкоза или 9 mg/ml (0.9%) инфузионен разтвор на натриев хлорид.

Ако е необходима доза по-голяма от 200 mg доцетаксел използвайте по-голям обем инфузионен носител така, че да не се надвишава концентрацията 0,74 mg/ml доцетаксел.

Смесете като разклащате с ръце инфузионния сак или банка.

Инфузионният разтвор TAXOTERE трябва да се използва в рамките на 4 часа и трябва да се приложи асептично под формата на едночасова инфузия със стайна температура (под 25°С) и при нормална осветеност.

Както при всички парентерални продукти, предварителният разтвор TAXOTERE трябва да се провери визуално преди употреба, като разтвори съдържащи утайка трябва да се изхвърлят.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Франция

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/95/002/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27 ноември 1995 г. Дата на последно подновяване: 27 ноември 2005 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

TAXOTERE 20 mg/1 ml концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от концентрата съдържа 20 mg доцетаксел (docetaxel) (като трихидрат).

Един флакон от 1 ml концентрат съдържа 20 mg доцетаксел.

Помощно вещество с известно действие:

Всеки флакон концентрат съдържа 0,5 ml етанол, безводен (395 mg).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат)

Концентратът е бледожълт до кафеникавожълт разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Рак на гърдата

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид е показан за адювантно лечение на пациентки с:

операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли

операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли

За пациентки с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, адювантната терапия трябва да бъде ограничена до пациентки, подходящи да получават химиотерапия, съгласно установените международни критерии за първична терапия на ранен рак на гърдата (вж. точка 5.1).

TAXOTERE в комбинация с доксорубицин е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата, които преди това не са получавали цитотоксично лечение по този повод.

TAXOTERE като монотерапия е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предходната химиотерапия трябва да е включвала антрациклин или алкилиращ агент.

TAXOTERE в комбинация с трастузумаб е показан за лечение на пациентки с метастатичен рак на гърдата със свръхекспресия на HER2 и които преди това не са били лекувани с химиотерапия за метастатично заболяване.

TAXOTERE в комбинация с капецитабин е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предходната терапия трябва да е включвала антрациклин.

Недребноклетъчен белодробен рак

TAXOTERE е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен рак след неуспех на предходна химиотерапия.

TAXOTERE в комбинация с цисплатин е показан за лечение на пациенти с иноперабилен, локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен рак при пациенти, които не са получавали химиотерапия по повод това заболяване.

Рак на простатата

TAXOTERE в комбинация с преднизон или преднизолон e показан за лечение на пациенти с хормонорефрактерен метастатичен рак на простатата.

Стомашен аденокарцином

TAXOTERE в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за лечение на пациенти с метастатичен стомашен аденокарцином, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които не са получавали преди това химиотерапия за метастатично заболяване.

Рак на главата и шията

TAXOTERE в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за индукционно лечение на пациенти с локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Употребата на доцетаксел трябва да бъде ограничена до заведения, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия и трябва да се прилага само под контрол на лекар, квалифициран в прилагането на противоракова химиотерапия (вж. точка 6.6).

Препоръчителна доза

За рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на стомаха и рак на главата и шията, може да се използва премедикация състояща се от перорален кортикостероид, като дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) в продължение на 3 дни, като се започне 1 ден преди прилагането на доцетаксел, освен ако няма противопоказания (вж. точка 4.4). За снижаване на риска от хематологична токсичност, може да се използва профилактично гранулоцитен колонистимулиращ фактор (G-CSF).

При рак на простатата, имайки предвид съпътстващото приложение на преднизон или преднизолон, препоръчваната схема на премедикация е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди инфузията на доцетаксел (вж. точка 4.4).

Доцетаксел се прилага като едночасова инфузия на всеки три седмици.

Рак на гърдата

При адювантно лечение на операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли и без засягане на лимфните възли, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 приложен 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 на всеки 3 седмици с продължителност 6 цикъла (ТАС режим) (вж. също Корекции на дозата по време на лечение). За лечение на пациентки с локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, препоръчителната доза на доцетаксел е 100 mg/m2 като монотерапия. При лечение от първи ред, доцетаксел 75 mg/m2 се прилага в комбинация с доксорубицин (50 mg/m2).

В комбинация с трастузумаб, препоръчителната доза на доцетаксел е 100 mg/m2 на всеки три седмици, като трастузумаб се прилага ежеседмично. В хода на основното изпитване,

първоначалната инфузия на доцетаксел е започвана на следващия ден след първата доза трастузумаб. Следващите дози доцетаксел са прилагани незабавно след приключване на инфузията с трастузумаб, ако предходната доза трастузумаб е толерирана добре. За дозата и приложението на трастузумаб, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

В комбинация с капецитабин, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 на всеки 3 седмици заедно с капецитабин в доза 1 250 mg/m2 два пъти дневно (в рамките на 30 минути след хранене) в продължение на 2 седмици, последвани от 1-седмичен период на почивка. За изчисляване дозата на капецитабин съобразно с телесната повърхност, вижте Кратката характеристика на продукта капецитабин.

Недребноклетъчен белодробен рак

При пациенти, които не са подлагани до момента на химиотерапия, препоръчителната схема на прилагане е доцетаксел 75 mg/m2 последван незабавно от цисплатин 75 mg/m2 в продължение на 30-60 минути. За лечение след неуспех на предходна химиотерапия, основаваща се на платина, препоръчителната доза е 75 mg/m2 като монотерапия.

Рак на простатата

Препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2. Преднизон или преднизолон 5 mg перорално два пъти дневно се прилага непрекъснато (вж. точка 5.1).

Стомашен аденокарцином

Препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, последван от цисплатин 75 mg/m2 като 1- до 3- часова инфузия (и двата само в ден 1), последвани от 5-флуороурацил 750 mg/m2 дневно, приложен като 24-часова непрекъсната инфузия за 5 дни, която започва след края на инфузията с цисплатин. Лечението се повтаря на всеки три седмици. Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация за приложението на цисплатин. За снижаване на риска от хематологична токсичност, трябва да се използва профилактично G-CSF (вж. също Корекции на дозата по време на лечение).

Рак на глава и шия

Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация (преди и след прилагането на цисплатин). За снижаване на риска от хематологична токсичност, трябва да се използва профилактично G-CSF. Всички пациенти в рамото на доцетаксел в проучванията ТАХ 323 и ТАХ 324, получават антибиотична профилактика.

Индукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)

За индукционно лечение на иноперабилен локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, последван от цисплатин 75 mg/m2 повече от 1 час, в ден първи, последвани от 5- флуороурацил 750 mg/m2 дневно като непрекъсната инфузия за пет дни. Тази схема се прилага на всеки 3 седмици за 4 цикъла. След химиотерапия, пациентите трябва да получат лъчетерапия.

Индукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)

За индукционно лечение на пациенти с локално напреднал (практически невъзможно хирургично отстраняване, малка вероятност за хирургично лечение и с цел запазване на органа) сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия в ден 1 последвана от цисплатин 100 mg/m2 като 30-минутна до 3-часова инфузия, последвани от 5-флуороурацил 1 000 mg/m2 дневно като продължителна инфузия за 4 дни. Тази схема се прилага на всеки 3 седмици за 3 цикъла. След химиотерапия, пациентите трябва да получат химиолъчетерапия.

За адаптиране на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

Корекции на дозата по време на лечение

Общи

Доцетаксел трябва да се прилага, когато броят на неутрофилите е ≥ 1 500 клетки/mm3. При пациенти, развили фебрилна неутропения, брой на неутрофилите < 500 клетки/mm3 в продължение на повече от една седмица, тежки или кумулативни кожни реакции или тежка периферна невропатия по време на терапия с доцетаксел, дозата на доцетаксел трябва да се намали от 100 mg/m2 на 75 mg/m2 и/или от 75 на 60 mg/m2. Ако пациентът продължи да проявява тези реакции при доза 60 mg/m2 лечението с доцетаксел трябва да се преустанови.

Адювантна терапия при рак на гърдата

Първична профилактика с G-CSF трябва да се обсъди при пациентки, получавали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (ТАС) адювантна терапия за рак на гърдата. При пациентките, развиваващи фебрилна неутропения и/или неутропенична инфекция, дозата на доцетаксел трябва да се намали на 60 mg/m² във всички последващи цикли (вж. точки 4.4 и 4.8). При пациентки, развили стоматит 3-та или 4-та степен, дозата трябва да се намали до 60 mg/m².

В комбинация с цисплатин

При пациенти с първоначална доза 75 mg/m2 доцетаксел в комбинация с цисплатин, на които най-ниският брой на тромбоцитите по време на предишния курс на терапия е бил

< 25 000 клетки/mm3, или при пациенти с фебрилна неутропения, или при пациенти със сериозна нехематологична токсичност, дозата на доцетаксел в следващите цикли трябва да се намали на 65 mg/m2. За корекция на дозата на цисплатин, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

В комбинация с капецитабин

За адаптиране на дозата на капецитабин, вижте Кратка характеристика на продукта капецитабин.

При пациенти, развиващи първи епизод на токсичност Степен 2, който персистира в момента на следващия цикъл лечение с доцетаксел/капецитабин, отложете цикъла до затихване на явленията до степен 0-1 и продължете със 100% от първоначалната доза.

При пациенти, развиващи втори епизод на токсичност Степен 2, или първи епизод на токсичност Степен 3, по което и да е време от терапевтичния цикъл, отложете лечението до затихване на явленията до степен 0-1 и продължете лечението с доцетаксел 55 mg/m2.

При всички последващи епизоди на токсичност, или каквато и да е проява на токсичност от Степен 4, прекратете лечението с доцетаксел.

За модификации на дозата на трастузумаб, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил

Ако възникне епизод на фебрилна неутропения, продължителна неутропения или неутропенична инфекция въпреки приложението на G-CSF, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 75 на 60 mg/m2. Ако възникнат последващи епизоди на усложнена неутропения, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 60 на 45 mg/m2. В случай на тромбоцитопения Степен 4, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 75 на 60 mg/m2. Пациентите на трябва да бъдат подлагани на последващи цикли с доцетаксел, докато неутрофилите се възстановят до ниво > 1 500 клетки/mm3, а тромбоцитите се възстановят до ниво > 100 000 клетки/mm3. Преустановете лечениено, ако тези токсични реакции персистират. (вж. точка 4.4).

Препоръчително адаптиране на дозата при пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (5-FU):

Токсичност

Корекция на дозата

Диария степен 3

Първи епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%.

 

Втори епизод: след това намалете дозата на доцетаксел с 20%.

Диария степен 4

Първи епизод: намалете дозата на доцетаксел и 5-FU с 20%.

 

Втори епизод: преустановете лечението.

Стоматит/мукозит

Първи епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%.

степен 3

Втори епизод: спрете само 5-FU във всички последващи цикли.

 

Трети епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%.

Стоматит/мукозит

Първи епизод: спрете само 5-FU във всички последващи цикли.

степен 4

Втори епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%.

За корекция на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продуктите.

При основните SCCHN изпитвания, пациенти, които са развили усложнена неутропения (включително продължителна неутропения, фебрилна неутропения, или инфекция), е препоръчана употребата на G-CSF за осигуряване на профилактично покритие (напр. 6-15 ден) във всички последващи цикли.

Специални популации

Пациенти с чернодробно увреждане

Въз основа на фармакокинетичните данни за доцетаксел в доза 100 mg/m2 като самостоятелен агент, при пациенти с едновременно повишение на трансаминазите (ALT и/или AST) над

1,5 пъти горната граница на нормата (ГГН) и алкална фосфатаза над 2,5 пъти ГГН, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 (вж. точки 4.4 и 5.2). При пациентите със серумен билирубин > ГГН и/или ALT и AST > 3,5 пъти ГГН заедно с алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти със стомашен аденокарцином, основното клинично изпитване е изключило пациенти с ALT и/или

AST > 1,5 пъти ГГН, заедно с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 пъти ГГН; при тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания. Няма налична информация за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на TAXOTERE при назофарингеален карцином при деца на възраст от 1 месец до 18 години все още не са установени.

Няма съответно приложение на TAXOTERE в педиатричната популация за показанията рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на простатата, стомашен карцином и рак на главата и шията, без да се включват тип II и III по-малко диференциран назофарингеален карцином.

Хора в старческа възраст

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, няма специални указания за употреба при хора в старческа възраст.

В комбинация с капецитабин, при пациенти на възраст 60 и повече години, се препоръчва намаляване на началната доза на капецитабин на 75% (вж. Кратката характеристика на продукта капецитабин).

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с изходен брой на неутрофилите < 1 500 клетки/mm3.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане, поради липса на данни (вж. точки 4.4 и 4.2).

Противопоказанията за други лекарства при комбиниране с доцетаксел също важат.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

При рак на гърдата и недребноклетъчен белодробен рак, премедикация, състояща се от перорален кортикостероид като например дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) в продължение на 3 дни с начало 1 ден преди прилагането на доцетаксел, освен ако не е противопоказано, може да намали честотата и тежестта на задръжката на течности, както и на тежестта на реакциите на свръхчувствителност. При рак на простатата, премедикацията е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди инфузията на доцетаксел (вж. точка

4.2).

Хематология

Неутропенията е най-честата нежелана лекарствена реакция на доцетаксел. Най-ниските нива на неутрофилите се явяват при медиана 7 дни, но този период може да е по-къс при пациенти с агресивна предходна терапия. При всички пациенти, получаващи доцетаксел трябва да се извършва често проследяване на пълната кръвна картина. Пациентите могат да получат следващ курс с доцетаксел когато неутрофилите се възстановят до ниво 1 500 клетки/mm2

(вж. точка 4.2).

В случай на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3 в продължение на 7 или повече дни) в хода на терапията с доцетаксел, се препоръчва намаляване на дозата при следващите курсове на лечение или предприемане на подходящи симптоматични мерки (вж. точка 4.2).

При пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (ТCF), фебрилна неутропения и неутропенична инфекция са възниквали по-рядко, когато пациентите са получавали профилактично G-CSF. Пациентите, лекувани с ТCF трябва да получават профилактично G-CSF за снижаване на риска от усложнена неутропения (фебрилна неутропения, продължителна неутропения или неутропенична инфекция). Пациентите, лекувани с ТCF трябва да бъдат строго наблюдавани (вж. точки 4.2 и 4.8).

При пациентки, лекувани с доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (ТАС), фебрилната неутропения и/или неутропеничната инфекция се появяват по-рядко, когато пациентките получават първична профилактика с G-CSF. Първична профилактика с G-CSF трябва да се обмисли при пациентки, които получават адювантна терапия с ТАС за лечение на рак на гърдата, за да се намали рискът от усложнена неутропения (фебрилна неутропения, пролонгирана неутропения или неутропенична инфекция). Пациентки, получаващи ТАС, трябва да бъдат мониторирани строго (вж. точки 4.2 и 4.8).

Реакции на свръхчувствителност

Пациентите трябва да бъдат под непосредствено наблюдение за реакции на свръхчувствителност, особено по време на първата и втората инфузии. Реакциите на свръхчувствителност могат да се проявят в рамките на няколко минути след започване на инфузията с доцетаксел, поради което е необходимо наличието на оборудване за лечение на хипотония и бронхоспазъм. Ако се появят реакции на свръхчувствителност, незначителните

симптоми като зачервяване или локални кожни реакции не налагат прекъсване на терапията. Тежките реакции обаче, като тежка хипотония, бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем, налагат незабавно прекратяване на терапията с доцетаксел и подходящо лечение. Пациентите развили тежки реакции на свръхчувствителност не трябва да бъдат подлагани на нов контакт с доцетаксел.

Кожни реакции

Наблюдавани са локализиран еритем по кожата на крайниците (дланите и ходилата) с оток последвани от десквамация. Има съобщения за тежки симптоми като ерупции последвани от десквамация, които водят до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вж. точка

4.2).

Задържане на течности

Пациентите с тежка задръжка на течности като например плеврален излив, перикарден излив и асцит трябва да бъдат строго наблюдавани.

Респираторни нарушения

Съобщава се за остър респираторен дистрес синдром, интерстициална пневмония/пневмонит, интерстициална белодробна болест, белодробна фиброза и дихателна недостатъчност, които може да са свързани с фатален изход. Има съобщения за случаи на радиационен пневмонит при пациенти, получаващи съпътстваща лъчетерапия.

Ако се развият нови или се влошат белодробните симптоми, пациентите трябва да се наблюдават внимателно, да се изследват незабавно и да се лекуват подходящо. До поставяне на диагноза се препоръчва прекъсване на терапията с доцетаксел. Ранното прилагане на поддържащи мерки може да помогне за подобряване на състоянието. Трябва внимателно да се оцени ползата от възобновяване на лечението с доцетаксел.

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти, лекувани с доцетаксел в доза 100 mg/m2 като самостоятелен агент, които имат серумни нива на трансаминазите (ALT и/или AST) над 1,5 пъти ГГН едновременно със серумни нива на алкалната фосфатаза над 2,5 пъти ГГН, е налице по-висок риск от развитие на тежки нежелани реакции като например смърт от интоксикация, включително сепсис и гастроинтестинален кръвоизлив, който може да бъде фатален, фебрилна неутропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. Ето защо, препоръчителната доза на доцетаксел при пациентите с повишени стойности на функционалните чернодробни изследвания (ФЧИ) е 75 mg/m2 и ФЧИ трябва да се извършват преди началото на лечението и преди всеки цикъл (вж. точка 4.2).

При пациентите с нива на серумен билирубин > ГГН и/или ALT и AST > 3,5 пъти ГГН, едновременно с нива на серумна алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания.

В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти със стомашен аденокарцином, основното клинично изпитване е изключило пациенти с ALT и/или

AST > 1,5 пъти ГГН и с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 път ГГН; при тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания. Няма данни за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.

Пациенти с бъбречно увреждане

Няма данни за пациенти с тежко увредена бъбречна функция, лекувани с доцетаксел.

Нервна система

Развитието на тежка периферна невротоксичност налага намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Кардиотоксичност

При пациенти, получаващи доцетаксел в комбинация с трастузумаб е наблюдавана сърдечна недостатъчност, особено след химиотерапия включваща антрациклин (доксорубицин или епирубицин). Тя може да бъде умерена до тежка и е свързана със смъртни случаи (вж. точка

4.8).

Когато пациентите са кандидати за лечение с доцетаксел в комбинация с трастузумаб, те трябва да бъдат подложени на първоначална кардиологична оценка. След това, в хода на лечението сърдечната функция трябва да се проследява (напр. на всеки 3 месеца) с оглед откриването на пациенти, които биха могли да развият сърдечна дисфункция. За повече подробности, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.

Нарушения на очите

Има съобщения за кистоиден макулен едем (КМЕ) при пациенти, лекувани с доцетаксел. Пациентите с нарушено зрение трябва незабавно да бъдат подложени на пълен офталмологичен преглед. В случай, че се диагностицира КМЕ, лечението с доцетаксел трябва да се прекрати и да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.8).

Други

По време на лечението трябва да се прилагат контрацептивни мерки и от мъже и от жени, при мъже поне 6 месеца след спирането му (вж. точка 4.6).

Едновременната употреба на доцетаксел с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Допълнителни предпазни мерки при употреба при адювантно лечение на рак на гърдата

Усложнена неутропения

При пациентки, развили усложнена неутропения (продължителна неутропения, фебрилна неутропения или инфекция), трябва да се обмисли прилагането на G-CSF и намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни реакции

Симптоми като ранни коремни болки или чувствителност, фебрилитет, диария с или без неутропения, могат да бъдат ранни прояви на тежка стомашно-чревна токсичност и трябва да бъдат оценени и лекувани незабавно.

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН)

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на застойна сърдечна недостатъчност по време на лечението и в хода на периода на проследяване. При пациенти, лекувани със схемата ТАС за рак на гърдата със засягане на лимфните възли е установен по-висок риск от ЗСН по време на първата година след лечението (вж. точки 4.8 и 5.1).

Левкемия

При пациенти, лекувани с доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC), рискът от късна миелодисплазия или миелоидна левкемия изисква проследяване на хематологичните показатели.

Пациенти с 4+ лимфни възли

Тъй като ползата, наблюдавана при пациенти с 4+ лимфни възли не е статистически значима по отношение на преживяемостта без заболяване (DFS) и общата преживяемост (OS), положителното съотношение полза/риск за TAC при пациенти с 4+ лимфни възли не е напълно доказано при окончателния анализ (вж. точка 5.1).

Хора в старческа възраст

Има ограничени данни за пациенти на възраст > 70 години относно употребата на доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид.

При проучване върху рак на простатата при 333 пациенти, лекувани с доцетаксел на всеки 3 седмици, 209 пациенти са били на възраст 65 или повече години и 68 пациенти са били на

възраст над 75 години. При пациентите, лекувани с доцетаксел на всеки 3 седмици, честотата на свързаните с лечението промени в ноктите е била ≥ 10% по-висока при пациентите на възраст 65 и повече години, в сравнение с по-младите пациенти. Честотата на свързаните с лечението фебрилитет, диария, анорексия и периферен едем е била ≥ 10% по-висока при пациентите на възраст 75 и повече години в сравнение с тези под 65 години.

От 300 (221 пациенти във фаза ІІІ частта от проучването и 79 пациенти във фаза ІІ частта) пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при проучването за стомашен рак, 74 са били на възраст 65 или повече години и 4 пациенти са били на възраст 75 или повече години. Честотата на сериозните нежелани събития е била по-висока при хора в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти. Следните нежелани събития (всички степени): летаргия, стоматит, неутропенична инфекция са възникнали с честота 10% по- висока при пациентите на възраст 65 или повече години в сравнение с по-младите пациенти. Хората в старческа възраст, лекувани с ТСF трябва да бъдат строго наблюдавани.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа 50 обемни % етанол безводен (алкохол), т.е. до 395 mg етанол безводен на флакон, еквивалентни на 10 ml бира или 4 ml вино на флакон. Вредно за страдащите от алкохолизъм.

Трябва да се има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи, като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия.

Трябва да се имат предвид възможните ефекти върху централната нервна система.

Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да промени ефектите на други лекарствени продукти.

Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да наруши способността на пациентите да шофират или работят с машини (вж. точка 4.7).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

In vitro проучванията са показали, че метаболизмът на доцетаксел може да се промени при едновременно прилагане на вещества, които индуцират, инхибират или се метаболизират от (поради което могат конкурентно да инхибират ензимите) цитохром Р450-3А като например циклоспорин, кетоконазол и еритромицин. Поради това, при лечение на пациенти, получаващи едновременно тези лекарствени продукти трябва да се проявява повишено внимание, тъй като е налице потенциал за значимо взаимодействие.

В случай на комбинация с CYP3A4 инхибитори, появата на нежелани реакции на доцетаксел може да се увеличи в резултат на намален метаболизъм. Ако едновременната употреба на мощен инхибитор на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) не може да се

избегне, е необходимо внимателно клинично проследяване и може да е подходящо коригиране на дозата на доцетаксел по време на лечението с мощен инхибитор на CYP3A4 (вж. точка 4.4). При фармакокинетично проучване с 7 пациенти, едновременното приложение на доцетаксел с мощния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол води до значително намаление на клирънса на доцетаксел с 49%.

Фармакокинетиката на доцетаксел в присъствието на преднизон е изследвана при пациенти с метастатичен рак на простатата. Доцетаксел се метаболизира от CYP3A4, а за преднизон е известно, че индуцира CYP3A4. Не е наблюдаван статистически значим ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.

Доцетаксел се свързва във висока степен с протеините (> 95%). Въпреки че евентуалните in vivo взаимодействия на доцетаксел с едновременно прилагани лекарствени продукти не са официално изследвани, in vitro взаимодействията със свързаните във висока степен с протеините средства като еритромицин, дифенхидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилати, сулфаметоксазол и натриев валпроат, не повлияват свързването на доцетаксел с протеините. Освен това, дексаметазон не повлиява свързването на доцетаксел с протеините. Доцетаксел не повлиява свързването на дигитоксин.

Фармакокинетиката на доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид не се повлиява от едновременното им приложение. Ограничени данни от едно неконтролирано проучване допускат взаимодействие между доцетаксел и карбоплатин. При комбиниране с доцетаксел, клирънсът на карбоплатин е с около 50% по-висок от стойностите, съобщени преди това при монотерапия с карбоплатин.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма информация относно употребата на доцетаксел при бременни жени. Доказано е, че доцетаксел е ембриотоксичен и фетотоксичен при зайци и плъхове и понижава фертилитета при плъхове. Както и други цитотоксични лекарствени продукти, така и доцетаксел може да предизвика увреждане на фетуса, когато се прилага на бременни жени. Поради това, доцетаксел не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е изрично показан.

Жени с детероден потенциал, които получават доцетаксел, трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, както и да уведомят лекуващия си лекар незабавно, ако това се случи.

Кърмене

Доцетаксел е липофилно вещество, но не е известно дали се екскретира в кърмата. Следователно, поради потенциала за нежелани реакции при кърмачета, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с доцетаксел.

Контрацепция при мъже и жени

По време на лечението трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.

Фертилитет

При неклинични проучвания, доцетаксел има генотоксични ефекти и може да повлияе на мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3). Поради това се препоръчва на мъжете, лекувани с доцетаксел, да не създават деца по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят съвет относно консервирането на сперма преди лечението.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Количеството етанол в Taxotere може да наруши способността за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.4).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност за всички показания

Нежеланите реакции, приети за възможно или вероятно свързани с прилагането на доцетаксел, са получени при:

1 312 и 121 пациенти, които са получавали съответно 100 mg/m² и 75 mg/m² доцетаксел като монотерапия

258 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с доксорубицин

406 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин

92 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с трастузумаб

255 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с капецитабин

332 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с преднизон или преднизолон (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

1 276 пациенти (744 и 532 съответно при TAX 316 и GEICAM 9 805), които са получавали доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

300 пациенти със стомашен аденокарцином (221 пациенти във фаза ІІІ частта от проучването и 79 пациенти във фаза ІІ частта), които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

174 и 251 пациенти с рак на главата и шията, които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).

Тези реакции са описани посредством Общите Критерии за Токсичност на NCI (степен 3 = Ст3; степен 3-4 = Ст3/4; степен 4 = Ст4) и терминологията на COSTART и на MedDRA. По честота са дефинирани като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции на доцетаксел самостоятелно са: неутропения (която е била обратима и некумулативна; денят медиана на най-ниска стойност е бил 7-ми, а средната продължителност на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3) е била 7 дни), анемия, алопеция, гадене, повръщане, стоматит, диария и астения. Тежестта на нежеланите реакции на доцетаксел може да бъде увеличена, когато доцетаксел се прилага в комбинация с други химиотерапевтични агенти.

При комбинацията с трастузумаб са представени нежеланите лекарствени реакции (всички степени) съобщени при ≥ 10%. Отчетена е повишена честота на сериозни НЛР (40% спрямо 31%) и НЛР степен 4 (34% спрямо 23%) при рамото на комбинация с трастузумаб в сравнение с монотерапията с TAXOTERE.

При комбинацията с капецитабин са представени най-честите нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението (≥ 5%), съобщени при изпитване фаза III при пациентки с рак на гърдата с неуспешно лечение с антрациклин (вж. Кратката характеристика на продукта капецитабин).

Следните нежелани лекарствени реакции са наблюдавани често с доцетаксел:

Нарушения на имунната система

В повечето случаи, реакциите на свръхчувствителност възникват в рамките на няколко минути след началото на инфузията с доцетаксел и обикновено са леки до умерени. Най-често съобщаваните симптоми са зачервяване, обрив със или без сърбеж, стягане в гърдите, болки в гърба, диспнея и треска или студени тръпки. Тежките реакции се характеризират с хипотония и/или бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем (вж. точка 4.4).

Нарушения на нервната система

Развитието на тежка периферна невротоксичност налага редукция на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4). Леките до умерени невросензорни признаци се характеризират с парестезия, дизестезия или болка включително парене. Невромоторните събития се характеризират главно със слабост.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Наблюдавани са обратими кожни реакции, които по принцип са приемани за леки до умерени. Реакциите се характеризират с обрив, включително локални ерупции главно по стъпалата и дланите (включително тежък синдром ръка-крак), а също и по целите ръце, лицето или гръдния кош, и често свързани със сърбеж. Обикновено ерупциите възникват в рамките на 1 седмица след инфузията на доцетаксел. Не толкова често са съобщавани тежки симптоми като ерупции последвани от десквамация, които в редки случаи са довели до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вж. точки 4.2 и 4.4). Тежките увреждания на ноктите се характеризират с хипо- или хиперпигментация и понякога болка и онихолиза.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Обикновено реакциите на мястото на инфузията са леки и се състоят в хиперпигментация, възпаление, зачервяване или сухота на кожата, флебит или екстравазация и оток на вената. Задържането на течности включва събития като периферни отоци и не толкова често плеврален излив, перикарден излив, асцит и наддаване на тегло. Периферните отоци обикновено започват по долните крайници и могат да се генерализират с наддаване на тегло 3 kg и повече. Задържането на течности е кумулативно по честота и тежест (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции на TAXOTERE 100 mg/m² като монотерапия при рак на гърдата

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Инфекции и

инфекции (степен 3/4:

инфекция свързана с 4

 

инфестации

5,7%; включително

степен неутропения

 

 

сепсис и пневмония,

(степен 3/4: 4,6%)

 

 

фатални при 1,7%)

 

 

Нарушения на кръвта

неутропения (степен

тромбоцитопения

 

и лимфната система

4: 76,4%);

(степен 4: 0,2%)

 

 

анемия (степен 3/4:

 

 

 

8,9%);

 

 

 

фебрилна неутропения

 

 

Нарушения на

свръхчувствителност

 

 

имунната система

(степен 3/4: 5,3%)

 

 

Нарушения на

Анорексия

 

 

метаболизма и

 

 

 

храненето

 

 

 

Системо-органни

Много чести

Чести нежелани

Нечести нежелани

класове по MedDRA

нежелани реакции

реакции

реакции

 

 

 

 

Нарушения на

периферна сензорна

 

 

нервната система

невропатия

 

 

 

(степен 3: 4,1%);

 

 

 

периферна моторна

 

 

 

невропатия (степен

 

 

 

3/4: 4%)

 

 

 

дисгеузия (тежка:

 

 

 

0,07%)

 

 

Сърдечни нарушения

 

аритмия (степен 3/4:

сърдечна

 

 

0,7%)

недостатъчност

Съдови нарушения

 

хипотония;

 

 

 

хипертония;

 

 

 

кръвоизливи

 

Респираторни, гръдни

диспнея (тежка: 2,7%)

 

 

и медиастинални

 

 

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

стоматит (степен 3/4:

запек (тежък: 0,2%);

езофагит (тежък:

нарушения

5,3%);

коремна болка (тежка:

0,4%)

 

диария (степен 3/4:

1%); стомашно-чревен

 

 

4%);

кръвоизлив (тежък:

 

 

гадене (степен 3/4:

0,3%)

 

 

4%);

 

 

 

повръщане (степен

 

 

 

3/4: 3%)

 

 

Нарушения на кожата

алопеция;

 

 

и подкожната тъкан

кожни реакции

 

 

 

(степен 3/4: 5,9%);

 

 

 

нарушения на ноктите

 

 

 

(тежки: 2,6%)

 

 

Нарушения на

миалгия (тежка: 1,4%)

aртралгия

 

мускулно-скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

Задържане на

реакции на мястото на

 

ефекти на мястото на

течности (тежко:

инфузия;

 

приложение

6,5%)

гръдна болка без

 

 

астения (тежка:

сърдечно засягане

 

 

11,2%);

(тежка: 0,4%)

 

 

болка

 

 

 

 

 

 

Изследвания

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

билирубин в кръвта

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

степен 3/4 увелчена

 

 

 

алкална фосфатаза в

 

 

 

кръвта (< 4%);

 

 

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

AST (< 3%);

 

 

 

степен 3/4 увеличен

 

 

 

ALT (< 2%)

 

Описание на избрани нежелани реакции на TAXOTERE 100 mg/m² като монотерапия при рак на гърдата

Нарушения на кръвта и лимфната система

Редки: епизоди на кървене свързани с тромбоцитопения 3/4 степен.

Нарушения на нервната система

Данни за обратимост са налице при 35,3% от пациентите, развили невротоксичност след лечение с доцетаксел 100 mg/m2 като монотерапия. Явленията са отзвучали спонтанно в рамките на 3 месеца.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

М