Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – кратка характеристика на продукта - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTecfidera
ATC кодN07XX09
Веществоdimethyl fumarate
ПроизводителBiogen Idec Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tecfidera 120 mg стомашно-устойчиви твърди капсули

Tecfidera 240 mg стомашно-устойчиви твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Tecfidera 120 mg капсула

Всяка капсула съдържа 120 mg диметилфумарат (dimethyl fumarate).

Tecfidera 240 mg капсула

Всяка капсула съдържа 240 mg диметилфумарат (dimethyl fumarate).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Стомашно-устойчива твърда капсула

Tecfidera 120 mg капсула

Стомашно-устойчива твърда капсула в зелено и бяло, с отпечатан надпис „BG-12 120 mg”.

Tecfidera 240 mg капсула

Стомашно-устойчива твърда капсула в зелено, с отпечатан надпис „BG-12 240 mg”.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Tecfidera е показан за лечение на възрастни пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (моля, вижте точка 5.1 за важна информация относно популациите, за които е установена ефикасността).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на заболяването.

Дозировка

Началната доза е 120 mg два пъти дневно. След 7 дни дозата се увеличава до препоръчителната доза от 240 mg два пъти дневно.

Временно намаляване на дозата до 120 mg два пъти дневно може да намали появата на зачервяване и стомашно-чревни нежелани реакции. В рамките на 1 месец трябва да се възобнови приемът на препоръчителната доза от 240 mg два пъти дневно.

Tecfidera трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2). При пациентите, които може да имат зачервяване или стомашно-чревни нежелани реакции, приемът на Tecfidera с храна може да подобри поносимостта (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).

Старческа възраст

Клиничните проучвания на Tecfidera са проведени с ограничена експозиция при пациенти на възраст 55 и повече години и не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те отговарят по различен начин, в сравнение с по-младите пациенти (вж. точка 5.2). На базата на начина на действие на активното вещество, няма теоретични основания за каквото и да било изискване за корекции на дозата при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Tecfidera не е проучван при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. На базата на клиникофармакологични проучвания, корекции на дозата не са необходими (вж. точка 5.2). Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежко бъбречно или тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Tecfidera при деца и юноши на възраст от 10 до 18 години не са установени. Липсват данни. Няма съответно приложение на Tecfidera при деца на възраст под 10 години за показанието пристъпно-ремитентна множествена склероза.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Капсулата или съдържанието й не трябва да се чупи, разделя, разтваря, смуче или дъвче, тъй като ентералното покритие на микротаблетките предотвратява дразнещи ефекти върху червата.

4.3Противопоказания

Свърхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Кръвни/лабораторни тестове

Промени в резултатите от бъбречните лабораторни тестове са наблюдавани в клинични проучвания при пациенти, третирани с Tecfidera (вж. точка 4.8). Клиничните последствия от тези промени са неизвестни. Оценка на бъбречната функция (напр. креатинин, уреен азот в кръвта и изследване на урината) се препоръчва преди започване на лечението, след 3 и 6 месеца лечение, на всеки 6 до 12 месеца след това, и както е клинично показано.

В резултат от лечението с Tecfidera може да възникне лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб, включващо повишение на чернодробните ензими (≥ 3 горната граница на нормата, ГГН) и увеличение на нивата на общия билирубин (≥ 2 ГГН). Времето до настъпването може да бъде веднага, няколко седмици или по-дълъг период. След спиране на лечението се наблюдава отшумяване на нежеланите събития. Оценка на серумните аминотрансферази (напр. ALT, AST) и нивата на общия билирубин се препоръчва преди започване на лечението и по време на лечението, както е клинично показано.

Пациентите, лекувани с Tecfidera, могат да развият тежка продължителна лимфопения (вж. точка 4.8). Tecfidera не е проучван при пациенти с предшестващи ниски стойности на броя на лимфоцитите и при лечението на тези пациенти е необходимо повишено внимание. Данни от актуална пълна кръвна картина, включително за лимфоцитите, трябва да се получат преди започване на лечението с Tecfidera. Ако се установи, че броят на лимфоцитите е под нормалния

диапазон преди започване на лечението с Tecfidera, трябва да се направи щателна оценка на възможните причини.

След започване на терапията изследвания на пълната кръвна картина, включително на лимфоцитите, трябва да се провеждат на всеки 3 месеца.

Прекъсване на приема на Tecfidera трябва да се обсъжда при пациенти с брой на лимфоцитите <0,5x109/l, персистиращ в продължение на повече от 6 месеца. Съотношението полза/риск на терапията трябва да се преоцени по време на обсъждане с пациента в контекста на другите налични терапевтични възможности. Като част от тази преоценка може да се включат клиничните фактори и оценките на всякакви лабораторни и образни изследвания. Ако лечението бъде продължено въпреки персистиращ брой на лимфоцитите <0,5x109/l, препоръчва се повишена бдителност (вж. също подточката за ПМЛ). Броят на лимфоцитите трябва да се проследява до оздравяването. При оздравяване и липса на алтернативни възможности за лечение, решенията дали да се започне или да не се започне отново прием на Tecfidera след прекратяване на лечението, трябва да се основават на клинична преценка.

Съотношението полза/риск при пациенти с брой на лимфоцитите ≥0,5x109/l и <0,8x109/l трябва да се оценява в продължение на повече от шест месеца.

Ядрено-магнитен резонанс

Преди започване на лечението с Tecfidera трябва да е налице изходно ЯМР изображение (обикновено получено в рамките на 3-те предходни месеца) за справка. Необходимостта от допълнително ЯМР сканиране трябва да се преценява съгласно националните и местните препоръки. ЯМР изследвания може да се обсъждат като част от повишената бдителност при пациенти, за които се смята, че са изложени на повишен риск от ПМЛ. В случай на клинично съмнение за ПМЛ незабавно трябва да се проведе ЯМР изследване за диагностични цели.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Случаи на ПМЛ са възниквали по време на лечение с Tecfidera и други продукти, съдържащи фумарати, в условията на умерена до тежка продължителна лимфопения. ПМЛ е опортюнистична инфекция, причинявана от вируса на John-Cunningham (JCV), която може да бъде смъртоносна или да доведе до тежка инвалидност. ПМЛ може да възникне само при наличие на JCV инфекция. Ако се предприеме тестване за JCV, трябва да се има предвид, че влиянието на лимфопенията върху точността на теста за анти-JCV антитела не е проучено при пациенти, лекувани с Tecfidera. Необходимо е също така да се отбележи, че отрицателен тест за анти-JCV антитела (при наличие на нормален брой лимфоцити) не изключва възможността за последваща JCV инфекция.

При първите признаци или симптоми, предполагащи ПМЛ, лечението с Tecfidera трябва да се спре и да се извършат съответните диагностични оценки. Симптомите на ПМЛ могат да наподобяват рецидив на МС. Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, прогресират в продължение на дни до седмици и включват прогресираща слабост в едната страна на тялото или непохватност на крайниците, смущения на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, които водят до обърканост и промени на личността.

Предходно лечение с имуносупресори или имуномодулатори

Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на Tecfidera при превключване на пациенти от други болест-модифициращи терапии на Tecfidera. Не е известно какъв е приносът на предходна имуносупресивна терапия за развитието на ПМЛ при лекувани с Tecfidera пациенти. При превключване на пациенти от друга болест-модифицираща терапия на Tecfidera полуживотът и механизмът на действие на тази друга терапия трябва да се обсъдят с цел да се избегне адитивен имунен ефект, като същевременно се намали рискът от повторно активиране на МС.

Изследвания на пълната кръвна картина се препоръчват преди започване на лечение с Tecfidera и периодично в хода на лечението (вж. „Кръвни/лабораторни тестове” по-горе).

По принцип лечение с Tecfidera може да се започне веднага след прекратяване на терапия с интерферон или глатирамеров ацетат.

Тежко бъбречно и чернодробно увреждане

Tecfidera не е проучван при пациенти с тежко бъбречно или тежко чернодробно увреждане и, следователно, при тези пациенти е необходимо повишено внимание (вж. точка 4.2).

Тежко активно стомашно-чревно заболяване

Tecfidera не е проучван при пациенти с тежко активно стомашно-чревно заболяване и, следователно, при тези пациенти е необходимо повишено внимание.

Зачервяване

При клинични проучвания 34% от лекуваните с Tecfidera пациенти имат зачервяване. При по- голямата част от пациентите със зачервяване, то е леко или умерено по тежест.

При клинични проучвания 3 от общо 2 560 лекувани с Tecfidera пациенти изпитват сериозни симптоми на зачервяване, които вероятно представляват реакции на свръхчувствителност или анафилактоидни реакции. Тези събития не са животозастрашаващи, но водят до хоспитализация. Предписващите лекари и пациентите трябва да внимават за тази възможност в случай на тежки реакции на зачервяване (вж. точки 4.2, 4.5 и 4.8).

Инфекции

При фаза III плацебо-контролирани проучвания честотата на инфекциите (60% срещу 58%) и сериозните инфекции (2% срещу 2%) е подобна при пациенти, третирани съответно с Tecfidera или плацебо. Не е наблюдавана повишена честота на сериозни инфекции при пациенти с брой на лимфоцитите <0,8x109/l или <0,5x109/l. По време на лечението с Tecfidera в плацебо- контролирани проучвания на МС средният брой на лимфоцитите намалява с приблизително 30% спрямо изходното ниво след една година и след това приема формата на плато (вж. точка 4.8). Средният брой на лимфоцитите остава в диапазона на нормалните стойности. Брой на лимфоцитите <0,5x109/l е наблюдаван при <1% от пациентите, третирани с плацебо, и при 6% от пациентите, третирани с Tecfidera. В клинични проучвания (както контролирани, така и неконтролирани) 9% от пациентите са имали брой на лимфоцитите ≥0,5x109/l и <0,8x109/l в продължение на най-малко шест месеца. 2% от пациентите са имали брой на лимфоцитите <0,5x109/l в продължение на най-малко шест месеца. При тези пациенти по-голямата част от получените стойности за броя на лимфоцитите остава <0,5x109/l при продължаване на терапията.

Ако терапията продължи при наличие на умерена до тежка продължителна лимфопения, рискът от опортюнистична инфекция, включително прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), не може да бъде изключен (моля, вижте подточката относно ПМЛ за повече подробности).

Ако пациент развие сериозна инфекция, трябва да се обмисли спиране на лечението с Tecfidera, а ползите и рисковете да се преоценят преди възобновяване на лечението. Пациентите, приемащи Tecfidera, трябва да бъдат инструктирани да съобщават на лекар за симптоми на инфекции. Пациенти със сериозни инфекции не трябва да започват лечение с Tecfidera до овладяването на инфекцията (инфекциите).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Tecfidera не е проучван в комбинация с антинеопластични или имуносупресивни терапии и следователно, при едновременно приложение е необходимо повишено внимание. При клинични проучвания на множествена склероза, едновременното лечение на пристъпите с кратък курс на интравенозно прилагани кортикостероиди не е свързано с клинично значимо повишаване на честотата на инфекциозни заболявания.

Поставянето на ваксини по време на лечение с Tecfidera не е проучено. Не е известно дали лечението с Tecfidera може да намали ефективността на някои ваксини. Живите ваксини може да са носители на повишен риск от клиничнa инфекция и не трябва да се прилагат при пациенти, лекувани с Tecfidera, освен ако, в изключителни случаи, този потенциален риск се сметне, че компенсира риска от непоставяне на ваксина на конкретния пациент.

По време на лечение с Tecfidera трябва да се избягва едновременното приложение на други производни на фумаровата киселина (локално или системно).

При хора диметилфумарат се метаболизира екстензивно от естерази, преди да достигне системното кръвообращение, а допълнителен метаболизъм се осъществява чрез цикъла на трикарбоксилната киселина, без участието на системата на цитохром P450 (CYP). Потенциални рискове за лекарствени взаимодействия не са установени от проучвания на in vitro инхибиране и индукция на CYP, проучване на р-гликопротеин или проучвания на свързването с протеини на диметилфумарат и монометилфумарат (основен метаболит на диметилфумарат).

Често използваните лекарствени продукти при пациенти с множествена склероза – интерферон бета-1а и глатирамеров ацетат, приложени интрамускулно – са клинично тествани за потенциални взаимодействия с диметилфумарат, при което не променят фармакокинетичния му профил.

Приложението на 325 mg (или еквивалентна доза) ацетилсалицилова киселина без ентеросолвентна обвивка, 30 минути преди приема на Tecfidera, в продължение на 4 дни, не променя фармакокинетичния профил на Tecfidera и намалява появата и тежестта на зачервяването в проучване при здрави доброволци. Въпреки това, не се препоръчва дългосрочна употреба на ацетилсалицилова киселина за контролиране на зачервяването. Потенциалните рискове, свързани с лечението с ацетилсалицилова киселина, трябва да се вземат предвид преди едновременно приложение с Tecfidera (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

Съпътстваща терапия с нефротоксични лекарствени продукти (например аминогликозиди, диуретици, НСПВС или литий) може да повиши потенциала за бъбречни нежелани реакции (напр. протеинурия) при пациенти, приемащи Tecfidera (вж. точка 4.8).

Консумацията на умерени количества алкохол не променя експозицията на Tecfidera и не се свързва с увеличаване на нежеланите лекарствени реакции. Консумацията на големи количества концентрирани силни алкохолни напитки (повече от 30% обемно съдържание на алкохол) може да доведе до увеличаване на скоростта на разтваряне на Tecfidera и, следователно, да увеличи честотата на стомашно-чревни нежелани събития.

In vitro проучвания на индукцията на CYP не показват взаимодействие между Tecfidera и перорални контрацептивни средства. В едно in vivo проучване едновременното приложение на Tecfidera с комбиниран перорален контрацептив (норгестимат и етинилестрадиол) не предизвиква никаква съответна промяна в експозицията на пероралния контрацептив. Не са провеждани проучвания за взаимодействията с перорални контрацептиви, съдържащи други прогестогени, но не се очаква влияние на Tecfidera върху тяхната експозиция.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на диметилфумарат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Tecfidera не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват подходяща контрацепция (вж. точка 4.5). Tecfidera трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост и ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали диметилфумарат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Tecfidera. Вземат се предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Липсват данни за ефектите на Tecfidera върху фертилитета при хора. Данни от предклиничните проучвания не предполагат връзка на диметилфумарат с повишен риск от намален фертилитет (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции (честота ≥10%) при пациенти, третирани с Tecfidera, са зачервяване и стомашно-чревни събития (т.е. диария, гадене, коремна болка, болка в горната част на корема). Зачервяването и стомашно-чревните събития са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със зачервяване и стомашно-чревни събития, тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението с Tecfidera. Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението (честота >1%) при пациенти, третирани с Tecfidera, са зачервяване (3%) и стомашно-чревни събития (4%).

В плацебо-контролирани и неконтролирани клинични проучвания общо 2 468 пациенти получават Tecfidera и се проследяват за периоди до 4 години с обща експозиция, еквивалентна на 3 588 човекогодини. Приблизително 1 056 пациенти получават лечение с Tecfidera в продължение на повече от 2 години. Опитът при неконтролираните клинични проучвания е в съответствие с опита при плацебо-контролираните клинични проучвания.

Табличен списък на нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции, които се съобщават по-често за пациенти на Tecfidera в сравнение с пациенти, третирани с плацебо, са представени в таблицата по-долу. Тези данни са получени от две основни фаза 3 плацебо-контролирани, двойнослепи клинични проучвания с участието на общо 1 529 пациенти, третирани с Tecfidera за период до 24 месеца, с обща експозиция от 2 371 човекогодини (вж. точка 5.1). Честотите, описани в таблицата по-долу, се основават на данни от 769 пациенти, третирани с Tecfidera 240 mg два пъти дневно, и 771 пациенти, третирани с плацебо.

Нежеланите реакции са представени като предпочитани термини по MedDRA в системо- органни класове по MedDRA. Нежеланите реакции по-долу са представени в следните категории според честотата:

-Много чести (≥1/10)

-Чести (≥1/100 до <1/10)

-Нечести (≥1/1 000 до <1/100)

-Редки (≥1/10 000 до <1/1 000)

-Много редки (<1/10 000)

-С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Системо-органни класове по

Нежелана реакция

Категория по честота

MedDRA

 

 

Инфекции и инфестации

Гастроентерит

Честа

 

Прогресивна мултифокална

С неизвестна честота

 

левкоенцефалопатия (ПМЛ) 1

Нарушения на кръвта и

Лимфопения

Честа

лимфната система

Левкопения

Честа

Нарушения на имунната

Свръхчувствителност

Нечеста

система

 

 

Нарушения на нервната

Усещане за парене

Честа

система

 

 

Съдови нарушения

Зачервяване

Много честа

 

Горещи вълни

Честа

Стомашно-чревни нарушения

Диария

Много честа

 

Гадене

Много честа

 

Болка в горната част на

Много честа

 

корема

 

 

 

Коремна болка

Много честа

 

Повръщане

Честа

 

Диспепсия

Честа

 

Гастрит

Честа

 

Стомашно-чревно нарушение

Честа

Хепатобилиарни нарушения

Повишена аспартат

Честа

 

аминотрансфераза

 

 

 

Повишена аланин

Честа

 

аминотрансфераза

 

 

 

Лекарствено индуцирано

С неизвестна честота

 

увреждане на черния дроб1

Нарушения на кожата и

Пруритус

Честа

подкожната тъкан

Обрив

Честа

 

Еритем

Честа

Нарушения на бъбреците и

Протеинурия

Честа

пикочните пътища

 

 

Общи нарушения и ефекти на

Усещане за топлина

Честа

мястото на приложение

 

 

Изследвания

Данни за кетонни тела в

Много честа

 

урината

 

 

 

Наличие на албумин в урината

Честа

 

Понижени стойности на броя

Честа

 

на левкоцитите

 

 

1 Нежелани реакции, установени

само от постмаркетинговия опит

Описание на избрани нежелани реакции

Зачервяване

В плацебо-контролираните проучвания съответната честота на зачервяване (34% срещу 4%) и горещи вълни (7% срещу 2%) се повишава при пациенти, третирани с Tecfidera, в сравнение с плацебо. Зачервяването обикновено се описва като прилив на кръв или горещи вълни, но може да включва и други събития (напр. затопляне, почервеняване, сърбеж и усещане за парене).

Събитията, свързани със зачервяване, са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със зачервяване тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението с Tecfidera. При по-голямата част от пациентите събитията, свързани със зачервяване, са леки до умерени по тежест. Общо 3% от пациентите, третирани с Tecfidera, преустановяват лечението поради зачервяване. Честотата на сериозното зачервяване, което може да се характеризира с генерализиран еритем, обрив и/или пруритус, се наблюдава при по-малко от 1% от пациентите, третирани с Tecfidera

(вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).

Стомашно-чревни

Честотата на стомашно-чревните събития (напр. диария [14% срещу 10%], гадене [12% срещу 9%], болка в горната част на корема [10% срещу 6%], коремна болка [9% срещу 4%], повръщане [8% срещу 5%] и диспепсия [5% срещу 3%) е повишена при пациенти, третирани с Tecfidera, в сравнение с плацебо. Стомашно-чревните събития са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със стомашно- чревните събития, тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението с Tecfidera. При по-голямата част от пациентите със стомашно-чревни събития тези събития са леки или умерени по тежест. Четири процента (4%) от пациентите, третирани с Tecfidera, преустановяват лечението поради стомашно-чревни събития. Честотата на сериозните стомашно-чревни събития, включително гастроентерит и гастрит, се наблюдава при 1% от пациентите, третирани с Tecfidera (вж. точка 4.2).

Чернодробна функция

При плацебо-контролирани проучвания са наблюдавани повишения на стойностите на чернодробните трансаминази. По-голямата част от пациентите с повишения на чернодробните трансаминази са със стойности <3 пъти горната граница на нормата (ГГН). Повишена честота на повишения на чернодробните трансаминази при пациенти, третирани с Tecfidera, спрямо плацебо, е наблюдавана най-вече през първите 6 месеца от лечението. Повишения на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата ≥3 пъти ГГН са наблюдавани съответно при 5% и 2% от пациентите, третирани с плацебо, и при 6% и 2% от пациентите, третирани с Tecfidera. Честотата на преустановяване на лечението поради повишени стойности на чернодробните трансаминази е <1% и е подобна при пациенти, третирани с Tecfidera или плацебо. Увеличения на трансаминазите ≥3 пъти ГГН със съпътстващи увеличения на общия билирубин >2 пъти ГГН не се наблюдават в плацебо-контролираните проучвания.

Повишение на чернодробните ензими и случаи на предизвикано от лекарството увреждане на черния дроб (увеличения на трансаминазите ≥3 пъти ГГН със съпътстващи увеличения на общия билирубин >2 пъти ГГН) се съобщават от постмаркетинговия опит след приложение на Tecfidera, като отшумяват след спиране на лечението.

Бъбречни

При плацебо-контролирани проучвания честотата на протеинурията е по-висока при пациенти, третирани с Tecfidera (9%), в сравнение с плацебо (7%). Общата честота на нежеланите събития от страна на бъбреците и пикочните пътища е подобна за пациентите, третиранис Tecfidera и плацебо. Липсват съобщения за тежка бъбречна недостатъчност. При изследване на урината, процентът на пациентите с протеинови стойности 1+ или повече е подобен за пациенти,

третирани с Tecfidera (43%) и плацебо (40%). Обикновено, протеинурията по лабораторни данни не прогресира. В сравнение с пациентите, третиранис плацебо, има наблюдения за увеличаване на очакваната скорост на гломерулна филтрация (eGFR) при пациенти, третирани с Tecfidera, включително при пациентите с два последователни случая на протеинурия (≥1+).

Хематологични

При плацебо-контролираните проучвания, по-голямата част от пациентите (>98%) имат нормални стойности на лимфоцитите преди започване на лечението. При лечение с Tecfidera, средният брой на лимфоцитите намалява през първата година с последващо плато. Броят на лимфоцитите намалява средно с приблизително 30% от изходната стойност. Средните и медианните стойности за броя на лимфоцитите остават в рамките на нормалните граници. Стoйности за броя на лимфоцитите <0,5x109/l са наблюдавани при <1% от пациентите, третирани с плацебо, и при 6% от пациентите, третирани с Tecfidera. Брой на лимфоцитите <0,2x109/l е наблюдаван при 1 пациент, третиран с Tecfidera, и при нито един от пациентите, третирани с плацебо. Честотата на инфекции (58% срещу 60%) и сериозни инфекции (2% срещу 2%) е подобна при пациенти, третирани с плацебо или Tecfidera. Повишена честота на инфекции и сериозни инфекции не са наблюдавани при пациенти с брой на лимфоцитите <0,8x109/l или <0,5x109/l. ПМЛ е възниквала в условията на умерена до тежка продължителна лимфопения (вж. точка 4.4). Преходно повишаване на средните стойности за броя на еозинофилите е наблюдавано през първите 2 месеца от терапията.

Лабораторни отклонения

При плацебо-контролираните проучвания измерената стойност на кетонни тела в урината (1+ или повече) е по-висока при пациенти, третирани с Tecfidera (45%), в сравнение с плацебо (10%). Нежелани клинични последици не са наблюдавани при клинични проучвания.

Нивата на 1,25-дихидроксивитамин D се понижават при пациентите, третирани с Tecfidera, спрямо плацебо (медиана на процентното понижение от изходното ниво след 2 години съответно с 25% срещу 15%), а нивата на паратиреоидния хормон (ПТХ) се повишават при пациентите, третирани с Tecfidera, спрямо плацебо (медиана на процентното повишение от изходното ниво след 2 години съответно с 29% срещу 15%). Средните стойности за двата параметъра остават в нормалния диапазон.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Има съобщения за случаи на предозиране на Tecfidera. Симптомите, описани в тези случаи, съответстват на известния профил на нежеланите събития на Tecfidera. Няма известни терапевтични интервенции, които да ускорят елиминирането на Tecfidera, нито пък има известен антидот. В случай на предозиране е препоръчително да се започне симптоматично поддържащо лечение по клинични показания.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: други лекарства за нервната система, ATC код: N07XX09

Механизъм на действие

Механизмът, по който диметилфумарат упражнява терапевтични ефекти при множествена склероза не е напълно изяснен. Предклиничните проучвания показват, че фармакодинамичните отговори на диметилфумарат изглежда се медиират предимно чрез активиране на транскрипционния път на ядрения фактор (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2). Доказано е, че диметилфумарат регулира Nrf2-зависими антиоксидантни гени при пациенти (напр. NAD(P)H дехидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).

Фармакодинамични ефекти

Ефекти върху имунната система

При предклинични и клинични проучвания Tecfidera демонстрира противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, който е основният метаболит на диметилфумарат, значимо намаляват активацията на имунните клетки и последвалото освобождаване на провъзпалителни цитокини в отговор на възпалителни стимули в предклинични модели. При клинични проучвания на пациенти с псориазис диметилфумарат засяга лимфоцитните фенотипи чрез низходяща регулация на профилите на провъзпалителните цитокини (TH1, TH17) и ги отклонява към производство на противовъзпалителни вещества (TH2). Диметилфумарат показва терапевтична активност в множество модели на възпалителни и невроинфламаторни поражения. По време на фаза 3 проучвания лечението с Tecfidera намалява средния брой на лимфоцитите с приблизително 30% от изходната им стойност в течение на първата година, с последващо плато.

Ефект върху сърдечно-съдовата система

Единични дози от 240 mg или 360 mg Tecfidera нямат никакъв ефект върху QTc интервала в сравнение с плацебо в QTc проучване.

Клинична ефикасност и безопасност

Проведени са две 2-годишни, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания [Проучване 1 (DEFINE) с 1 234 участници и Проучване 2 (CONFIRM) с 1 417 участници] на пациенти с пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза (ПРМС). Пациенти с прогресиращи форми на МС не са включени в тези проучвания. Ефикасността (вж. таблицата по-долу) и безопасността са доказани при пациенти с общ сбор по разширената скала за инвалиден статус (Expanded Disability Status Scale, EDSS) от 0 до 5 точки включително, които имат поне 1 пристъп през годината преди рандомизацията или изображение на мозъка с магнитен резонанс (ЯМР) в рамките на 6 седмици след рандомизацията, показващо най-малко една усилена с гадолиний лезия (Gd+). Проучване 2 съдържа заслепен за оценяващия (т.е. лекарят по проучването/изследователят, оценяващ отговора към проучваното лекарство, не знае кое е лекарството) референтен сравнителен продукт – глатирамеров ацетат.

В Проучване 1 пациентите имат следните медиани на изходните характеристики: възраст – 39 години, продължителност на заболяването – 7,0 години, общ сбор по EDSS – 2,0 точки. Освен това, 16% от пациентите имат общ сбор по EDSS >3,5 точки, 28% имат ≥2 пристъпа в предходната година, а 42% са получавали преди това други одобрени лекарства за МС. В кохортата с ЯМР изследване 36% от включваните в проучването пациенти имат Gd+ лезии на изходното ниво (среден брой на Gd+ лезиите – 1,4).

ВПроучване 2 пациентите имат следните медиани на изходните характеристики: възраст – 37 години, продължителност на заболяването – 6,0 години, общ сбор по EDSS – 2,5 точки. Освен това, 17% от пациентите имат общ сбор по EDSS >3,5 точки, 32% имат ≥2 пристъпа в предходната година, а 30% са получавали преди това други одобрени лекарства за МС. В кохортата с ЯМР изследване 45% от включваните в проучването пациенти имат Gd+ лезии на изходното ниво (среден брой на Gd+ лезиите – 2,4).

Всравнение с плацебо, при третираните с Tecfidera пациенти има клинично значимо и статистически значимо намаление на: първичната крайна точка в Проучване 1 – дял на участниците с пристъп за 2 години; и първичната крайна точка в Проучване 2 – честота на пристъпите на годишна база за 2-годишния период.

Процентът на пристъпите на годишна база за глатирамеров ацетат и плацебо е 0,286 и 0,401 съответно в Проучване 2 и отговаря на намаление от 29% (р=0,013), което е в съответствие с одобрената информация за предписващите лекари.

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Плацебо

Tecfidera

Плацебо

Tecfidera

Глатирамеров

 

 

240 mg

 

240 mg

ацетат

 

 

два пъти

 

два пъти

 

 

 

дневно

 

дневно

 

Клинични крайни

 

 

 

 

 

точкиa

 

 

 

 

 

Брой на участниците

Честота на пристъпите

0,364

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

на годишна база

 

 

 

 

 

Съотношение на

 

0,47

 

0,56

0,71

честотите

 

(0,37, 0,61)

 

(0,42, 0,74)

(0,55, 0,93)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Дял на участниците с

0,461

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

пристъп

 

 

 

 

 

Коефициент на

 

0,51

 

0,66

0,71

риск

 

(0,40, 0,66)

 

(0,51, 0,86)

(0,55, 0,92)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Дял с 12-седмично

0,271

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

потвърдено

 

 

 

 

 

прогресиране на

 

 

 

 

 

инвалидността

 

 

 

 

 

Коефициент на

 

0,62

 

0,79

0,93

риск

 

(0,44, 0,87)

 

(0,52, 1,19)

(0,63, 1,37)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Дял с 24-седмично

0,169

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

потвърдено

 

 

 

 

 

прогресиране на

 

 

 

 

 

инвалидността

 

 

 

 

 

Коефициент на

 

0,77

 

0,62

0,87

риск

 

(0,52, 1,14)

 

(0,37, 1,03)

(0,55, 1,38)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Крайни точки за ЯМРб

 

 

 

 

 

Брой на участниците

Среден (медианен) брой

16,5

3,2

19,9

5,7

9,6

нови или наново

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

разширяващи се T2

 

 

 

 

 

лезии за 2 години

 

 

 

 

 

Средно

 

0,15

 

0,29

0,46

съотношение на

 

(0,10, 0,23)

 

(0,21, 0,41)

(0,33, 0,63)

лезиите

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

Среден (медианен) брой

1,8

0,1

2,0

0,5

0,7

Gd лезии за 2 години

(0)

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

Съотношение на

 

0,10

 

0,26

0,39

шансовете

 

(0,05, 0,22)

 

(0,15, 0,46)

(0,24, 0,65)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Среден (медианен) брой

5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

нови или

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

хипоинтензивни T1

 

 

 

 

 

лезии за 2 години

 

 

 

 

 

Средно

 

0,28

 

0,43

0,59

съотношение на

 

(0,20, 0,39)

 

(0,30, 0,61)

(0,42, 0,82)

лезиите

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aВсички анализи на клинични крайни точки са intent-to-treat; бЯМР анализът използва ЯМР кохорта

*P-стойност < 0,05; **P-стойност < 0,01; ***P-стойност < 0,0001; #няма статистическа значимост

Ефикасност при пациенти с висока активност на заболяването:

Наблюдаван е траен лечебен ефект върху пристъпите в подгрупата на пациенти с висока активност на заболяването, докато ефектът върху времето за устойчива 3-месечна прогресия на инвалидността не е ясно установен. Поради дизайна на проучванията, високата активност на заболяването се определя, както следва:

-Пациенти с два или повече пристъпа за една година и с една или повече Gd-усилващи лезии при ЯМР на мозъка (n=42 в DEFINE; n=51 в CONFIRM), или

-Пациенти, които не са се повлияли от пълен и адекватен курс (най-малко една година лечение) с бета-интерферон, имали са най-малко един пристъп през предходната година, докато са се лекували, и най-малко 9 T2-хиперинтензивни лезии при ЯМР на черепа или най-малко 1 Gd-усилваща лезия, или при пациенти с непроменена или повишена честота на пристъпите през предишната година, в сравнение с предходните 2 години (n=177 в

DEFINE; n=141 в CONFIRM).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tecfidera в една или повече подгрупи на педиатричната популация при множествена склероза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

След перорално приложение Tecfidera (диметилфумарат) се подлага на бърза предсистемна хидролиза от естерази и се превръща в своя основен метаболит – монометилфумарат, който също е активен. Диметилфумарат не се определя количествено в плазмата след перорално приложение на Tecfidera. Следователно всички фармакокинетични анализи, свързани с диметилфумарат, са извършени с плазмени концентрации на монометилфумарат. Фармакокинетичните данни са получени при пациенти с множествена склероза и здрави доброволци.

Абсорбция

Tmax на монометилфумарат е от 2 до 2,5 часа. Тъй като стомашно-устойчивите твърди капсули Tecfidera съдържат микротаблетки, които са защитени с ентеросолвентно покритие, абсорбцията не започва, докато микротаблетките не напуснат стомаха (обикновено за по-малко от 1 час). След прием на 240 mg два пъти дневно с храна медианата на пиковата концентрация(Cmax) е 1,72 mg/l, а общата (AUC) експозиция е 8,02 h.mg/l при пациенти с множествена склероза. Като цяло, Cmax и AUC нарастват общо взето пропорционално на дозата в проучения дозов диапазон (120 mg до 360 mg). При участници с множествена склероза са прилагани две дози от 240 mg с период от 4 часа между дозите, като част от схема на прием три пъти дневно. Това води до минимално кумулиране на експозицията, което дава повишение на медианната Cmax от 12%, в сравнение с прием два пъти дневно (1,72 mg/l за два пъти дневно в сравнение с 1,93 mg/l за три пъти дневно), без никакви последствия за безопасността.

Храната не оказва клинично значим ефект върху експозицията на диметилфумарат. Въпреки това, Tecfidera трябва да се приема с храна, заради по-добрата поносимост по отношение на зачервяването или стомашно-чревните нежелани събития (вж. точка 4.2).

Разпределение

Привидният обем на разпределение след перорален прием на 240 mg Tecfidera варира между 60 l и 90 l. Свързването на монометилфумарат с плазмените протеини при хора обикновено варира между 27% и 40%.

Биотрансформация

При хора диметилфумарат се метаболизира екстензивно, като под 0,1% от дозата се екскретира като непроменен диметилфумарат в урината. Първоначалният метаболизъм се извършва от естерази, които са повсеместно разпространени в стомашно-чревния тракт, кръвта и тъканите, след което активното вещество постъпва в системното кръвообращение. Допълнителен метаболизъм се осъществява чрез цикъла на трикарбоксиловата киселина, без участието на системата на цитохром P450 (CYP). Проучване на единична доза от 240 mg 14C-диметилфумарат идентифицира глюкозата като преобладаващ метаболит в плазмата при хора. Другите циркулиращите метаболити включват фумарова киселина, лимонена киселина и монометилфумарат. Метаболизмът на фумаровата киселина надолу по веригата се осъществява чрез цикъла на трикарбоксилната киселина, като издишването на CO2 служи за основен път на елиминиране.

Елиминиране

Издишването на CO2 е основният път за елиминиране на диметилфумарат, чрез който се отстранява 60% от дозата. Бъбречното и фекалното елиминиране са второстепенни пътища; допринасящи съответно за отстраняване на 15,5% и 0,9% от дозата.

Терминалният полуживот на монометилфумарат е кратък (приблизително 1 час) и при повечето индивиди след 24 часа в кръвообращението не се открива монометилфумарат. Кумулиране на изходното лекарство или монометилфумарат не настъпва при многократни дози диметилфумарат в терапевтичата схема.

Линейност

Експозицията на диметилфумарат се увеличава по приблизително пропорционален на дозата начин, при единични и многократни дози, в проучения дозов диапазон от 120 mg до 360 mg.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Според резултатите от дисперсионен анализ (ANOVA), телесното тегло е основната коварита на експозицията (чрез Cmax и AUC) при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС), но не повлиява мерките за безопасност и ефикасност, оценени в клиничните проучвания.

Полът и възрастта не оказват клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на диметилфумарат. Фармакокинетиката при пациенти на възраст 65 и повече години не е проучена.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката при пациенти на възраст под 18 години не е проучена.

Бъбречно увреждане

Тъй като бъбречнaта екскреция е второстепенен път за елиминиране на диметилфумарат, чрез който се отстраняват под 16% от приложената доза, оценяване на фармакокинетиката при индивиди с бъбречно увреждане не е извършено.

Чернодробно увреждане

Тъй като диметилфумарат и монометилфумарат се метаболизират от естерази, без участието на системата на CYP450, оценяване на фармакокинетиката при индивиди с чернодробно увреждане не е извършено.

5.3Предклинични данни за безопасност

Нежеланите реакции, описани в точките за токсикология и репродуктивна токсичност по-долу, не са наблюдавани в клинични проучвания, но са наблюдавани при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция.

Мутагенеза

Диметилфумарат и монометилфумарат дават отрицателен резултат в батерия от in vitro тестове (Ames, хромозомни аберации в клетки от бозайници). Диметилфумарат дава отрицателен резултат и в in vivo микронуклеарен тест при плъхове.

Карциногенеза

Проучванията за карциногенност на диметилфумарат са проведени за период до 2 години при мишки и плъхове. Диметилфумарат е прилаган перорално в дози от 25, 75, 200 и 400 mg/kg дневно при мишки и в дози от 25, 50, 100 и 150 mg/kg дневно при плъхове. При мишки честотата на карцинома на бъбречните тубули се увеличава при 75 mg/kg дневно, при еквивалентна експозиция (AUC) спрямо препоръчителната доза при хора. При плъхове честотата на карцинома на бъбречните тубули се увеличава при 100 mg/kg дневно, при експозиция, приблизително 2 пъти по-висока от препоръчителната доза при хора. Значението на тези находки по отношение на риска при хора е неизвестно.

Честотата на сквамозноклетъчния папилом и карцином в негландуларния стомах (предстомах) се повишава при еквивалентна експозиция спрямо препоръчителната доза за хора при мишки и под нивото на експозиция спрямо препоръчителната доза за хора при плъхове (на базата на AUC). Предстомахът при гризачите няма човешки аналог.

Токсикология

Неклиничните проучвания при гризачи, зайци и маймуни са проведени със суспензия на диметилфумарат (диметилфумарат в 0,8% хидроксипропилметилцелулоза), приложена чрез перорална сонда. Хроничното проучване при кучета е проведено с перорално приложение на капсулата с диметилфумарат.

Промени в бъбреците са наблюдавани след многократно перорално приложение на диметилфумарат при мишки, плъхове, кучета и маймуни. Епителна регенерация на бъбречните тубули, предполагаща увреждане, е наблюдавана при всички животински видове. Хиперплазия на бъбречните тубули е наблюдавана при плъхове с доживотен прием (2-годишно проучване). При кучета, получавали ежедневно перорални дози диметилфумарат в продължение на 11 месеца, изчислената за корова атрофия допустима граница е наблюдавана при 3 пъти над

препоръчителната доза на базата на AUC. При маймуни, получавали ежедневно перорални дози диметилфумарат в продължение на 12 месеца, некроза на единични клетки е наблюдавана при 2 пъти над препоръчителната доза на базата на AUC. Интерстициална фиброза и корова атрофия са наблюдавани при доза 6 пъти над препоръчителната доза на базата на AUC. Значението на тези находки за хора е неизвестно.

В тестисите на плъхове и кучета е наблюдавана дегенерация на епитела на семенните каналчета. Находките са наблюдавани при плъхове при доза, приблизително равна на препоръчителната, и при кучета при доза 3 пъти над препоръчителната (на базата на AUC). Значението на тези находки за хора е неизвестно.

Находките в предстомаха на мишки и плъхове се състоят от сквамозноклетъчна епителна хиперплазия и хиперкератоза; възпаление; и сквамозноклетъчен папилом и карцином при проучвания с продължителност 3 месеца или повече. Предстомахът при мишки и плъхове няма човешки аналог.

Репродуктивна токсичност

Пероралното приложение на диметилфумарат при мъжки плъхове в дози 75, 250 и 375 mg/kg дневно преди и по време на чифтосването няма ефекти върху фертилитета на мъжките животни до най-високата тествана доза (най-малко 2 пъти по-висока от препоръчителната доза на базата на AUC). Пероралното приложение на диметилфумарат при женски плъхове в дози 25, 100 и 250 mg/kg дневно преди и по време на чифтосването, както и до Ден 7 на бременността, предизвиква намаляване на еструсните цикли за 14-дневен период и увеличаване на броя на животните с продължителен диеструс при най-високата тествана доза (11 пъти по-висока от препоръчителната доза на базата на AUC). Тези промени обаче не повлияват фертилитета или на броя на получените жизнеспособни фетуси.

Доказано е, че диметилфумарат преминавава плацентната мембрана и попада във феталната кръв при плъхове и зайци, със съотношения на феталните към майчините плазмени концентрации съответнo от 0,48 до 0,64 и 0,1. Не са наблюдавани малформации при никоя доза на диметилфумарат при плъхове или зайци. Приложението на диметилфумарат в перорални дози от 25, 100 и 250 mg/kg дневно при бременни плъхове през периода на органогенезата води до нежелани реакции при майката при доза, 4 пъти по-висока от препоръчителната доза на базата на AUC, и до ниско тегло на фетуса и забавена осификация (метатарзални фаланги и фаланги на задните крайници) при доза, 11 пъти по-висока от препоръчителната доза на базата на AUC. Ниското тегло на фетуса и забавената осификация се считат за вторични по отношение на майчината токсичност (намаляване на телесното тегло и консумацията на храна).

Пероралното приложение на диметилфумарат в дози 25, 75 и 150 mg/kg дневно при бременни зайци по време на органогенезата няма ефект върху ембрио-феталното развитие и води до намаляване на телесно тегло на майката при доза, 7 пъти по-висока от препоръчителната доза, и до увеличаване на броя на абортите при доза, 16 пъти по-висока от препоръчителна доза на базата на AUC.

Пероралното приложение на диметилфумарат в дози 25, 100 и 250 mg/kg дневно при плъхове по време на бременност и кърмене води до по-ниски телесни тегла в поколението F1, както и закъснения в половото съзряване при мъжките животни от F1 при доза, 11 пъти по-висока от препоръчителната доза на базата на AUC. Липсват ефекти върху фертилитета в поколението F1. По-ниското телесно тегло на потомството се счита за вторично по отношение на майчината токсичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Микротаблетки с ентеросолвентна обвивка

Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Талк

Cилициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат Триетилов цитрат

Съполимер на метакрилова киселина-метилметакрилат (1:1)

Съполимер на метакрилова киселина-етилакрилат (1:1), 30-процентна дисперсия Симетикон Натриев лаурилсулфат Полисорбат 80

Капсула

Желатин

Титанов диоксид (E171) Брилянтно синьо FCF (E133) Жълт железен оксид (E172)

Отпечатан надпис върху капсулата (черно мастило)

Шеллак Калиев хидроксид

Черен железен оксид (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

120 mg стомашно-устойчиви твърди капсули: 4 години 240 mg стомашно-устойчиви твърди капсули: 4 години

6.4Специални условия на съхранение

Да нe се съхранява над 30°C.

Съхранявайте блистерите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

120 mg капсули: 14 капсули в блистерни опаковки от PVC/PE/PVDC-PVC алуминий 240 mg капсули: 56 или 168 капсули в блистери от PVC/PE/PVDC-PVC алуминий

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Biogen Idec Ltd

Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 30 януари 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта