Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temomedac (temozolomide) – кратка характеристика на продукта - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTemomedac
ATC кодL01AX03
Веществоtemozolomide
Производителmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temomedac 5 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 5 mg темозоломид (temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 87 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула).

Твърдите капсули (с дължина прибл. 16 mm) имат матовобяло тяло и капаче с две ивици със зелено мастило върху капачето и „Т 5 mg” със зелено мастило върху тялото.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Temomedac е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца на и над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на прогресия след стандартна терапия.

4.2Дозировка и начин на приложение

Temomedac трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temomedac се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m² дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност.

Прилагането на TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

тромбоцити ≥ 100 x 109/l

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (CTC) ≤ 1 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина. Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1. Прекратяване или прекъсване на приема на TMZ по време на комбинирано лечение

с лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

Прекратяване на приема на

 

приема на TMZa

TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Тромбоцитен брой

≥ 10 и < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Нехематологична токсичност по

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a:Лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: абсолютен брой на неутрофилите 1,5 x 109/l; тромбоцитен брой 100 x 109/l; нехематологична токсичност по CTC 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m², ако нехематологичната токсичност по CTC за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният брой на неутрофилите е ≥ 1,5 x 109/l, тромбоцитният брой е ≥ 100 x 109/l. Ако в Цикъл 2 дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена, дозата остава 200 mg/m² дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

Забележки

 

(mg/m²/дневно)

 

–1

Намаляване поради предшестващи прояви на токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на прояви на

 

 

токсичност

Таблица 3. Намаляване на дозата или прекратяване на приема на TMZ при монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с

Прекратяване на

 

1 дозово нивоa

приема на TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

< 1,0 x 109/l

Виж б

Тромбоцитен брой

< 50 x 109/l

Виж б

Нехематологична токсичност по

3 степен по CTC

4 степен по CTCб

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2. б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m²) все още се наблюдава неприемливо висока токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m² веднъж дневно през първите

5 дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна химиотерапия началната доза е 150 mg/m² веднъж дневно, като по време на втория цикъл дозата се повишава до 200 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child) или с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти от 19 – 78 години показва, че клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа възраст

(> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и тромбоцитопения

(вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temomedac твърди капсули трябва да се приемат на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и реактивиране на инфекции

По време на лечение с TMZ са наблюдавани опортюнистични инфекции (като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii) и реактивиране на инфекции (като HBV, CMV) (вж. точка 4.8).

Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите, подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на пневмоцистна пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP). Поради това е необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой. Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на PCP. Все пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят внимателно за развитие на PCP, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по- специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

HBV

Съобщава се хепатит, поради реактивиране на вирусна инфекция на хепатит B (HBV), което може да доведе в някои случаи до смърт. При пациенти с положителни серологични резултати за хепатит B (включително тези с активно заболяване), трябва да се направи консултация със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на лечението и лекувани по подходящ начин.

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит (включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни, лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност. При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се правят

на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се приложи преди или след приема на TMZ

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой

на неутрофилите ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцитен брой ≥ 100 x 109/l. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите

стане > 1,5 x 109/l, а броят на тромбоцитите > 100 x 109/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите падне до < 1,0 x 109/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 x 109/l по време на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m², 150 mg/m² и 200 mg/m². Най-ниската препоръчвана доза е 100 mg/m².

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-лактозна малабсорбция, не трябва да приемат лекарствения продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Вотделно проучване фаза І, прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33 % на Cmax и намаляване с 9 % на площта под кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на Cmax е клинично значима, Temomedac трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза ІІ е установено, че едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, H2-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ. Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили доза от 150 mg/m² показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3). Temomedac не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и сънливост (вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни: гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За повечето хематологични нежелани реакции има чести и много чести съобщения и при двете индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните находки от 3 - 4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота. Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Инфекции и инфестации

 

Чести:

Инфекция, херпес симплекс, ранева

Инфекция, орална кандидоза

 

инфекция, фарингит, орална

 

 

кандидоза

 

Нечести:

 

Херпес симплекс, херпес зостер,

 

 

грипоподобни симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести:

Неутропения, тромбоцитопения,

Фебрилна неутропения,

 

лимфопения, левкопения

тромбоцитопения, анемия,

 

 

левкопения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

 

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

 

n = 288*

n = 224

Нечести:

 

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

 

Нечести:

 

Къшингоиден хабитус

Къшингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

 

Анорексия

Анорексия

Чести:

 

Хипергликемия, понижено тегло

Понижено тегло

Нечести:

 

Хипокалиемия, повишена алкална

Хипергликемия, повишено тегло

 

 

фосфатаза, повишeно тегло

 

Психични нарушения

 

 

Чести:

 

Тревожност, емоционална

Тревожност, депресия,

 

 

лабилност, безсъние

емоционална лабилност, безсъние

Нечести:

 

Възбуда, апатия, поведенческо

Халюцинации, амнезия

 

 

разстройство, депресия,

 

 

 

халюцинации

 

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

 

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

 

Гърчове, понижена яснота на

Хемипареза, афазия, нарушение на

 

 

съзнанието, сънливост, афазия,

равновесието, сънливост,

 

 

нарушение на равновесието,

объркване, замайване, нарушение

 

 

замайване, объркване, нарушение на

на паметта, нарушение на

 

 

паметта, нарушение на

концентрацията, дисфазия,

 

 

концентрацията, невропатия,

неврологично нарушение (БДУ),

 

 

парестезия, нарушение на говора,

невропатия, периферна

 

 

тремор

невропатия, парестезии,

 

 

 

нарушения на говора, тремор

Нечести:

 

Епилептичен статус,

Хемиплегия, атаксия, нарушение

 

 

екстрапирамидно нарушение,

на координацията, нарушение на

 

 

хемипареза, атаксия, когнитивно

походката, хиперестезия, сетивно

 

 

увреждане, дисфазия, нарушение на

разстройство

 

 

походката, хиперестезия,

 

 

 

хипоестезия, неврологично

 

 

 

нарушение (БДУ), периферна

 

 

 

невропатия

 

Нарушения на очите

 

 

Чести:

 

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

 

 

 

замъглено виждане, диплопия

Нечести:

 

Хемианопия, намаление на

Намаление на зрителната острота,

 

 

зрителната острота, нарушение на

болка в окото, сухота в очите

 

 

зрението, дефект в зрителното поле,

 

 

 

болка в окото

 

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Чести:

 

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в ушите

Нечести:

 

Среден отит, шум в ушите,

Глухота, световъртеж, болка в

 

 

хиперакузис, болка в ухото

ухото

Сърдечни нарушения

 

 

Нечести:

 

Палпитация

 

Съдови нарушения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по краката

Кръвоизлив, дълбока венозна

 

 

тромбоза, оток по краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив, хипертония

Белодробна емболия, оток,

 

 

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на горните

Пневмония, синузит, инфекция на

 

дихателни пътища, назална

горните дихателни пътища,

 

конгестия

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Констипация, гадене, повръщане

Констипация, гадене, повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в корема,

Стоматит, диария, диспепсия,

 

диспепсия, дисфагия

дисфагия, сухота в устата

Нечести:

 

Раздуване на корема,

 

 

инконтиненция на фекалии,

 

 

стомашно-чревно нарушение

 

 

(БДУ), гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

Суха кожа, сърбеж

 

сърбеж

 

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

Еритем, нарушение на

 

фоточувствителност, нарушение на

пигментацията, засилено потене

 

пигментацията

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост, артралгия,

 

 

костно-мускулна болка, миалгия

Нечести:

Миопатия, болка в гърба, костно-

Миопатия, болка в гърба

 

мускулна болка, миалгия

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

Инконтиненция на урина

 

урина

 

Нечести:

 

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив, менорагия,

 

 

аменорея, вагинит, болка в

 

 

гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

Алергична реакция, повишена

 

температура, радиационно

температура, радиационно

 

увреждане, оток на лицето, болка,

увреждане, болка, извратен вкус

 

извратен вкус

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Нечести:

Астения, зачервяване, топли вълни,

Астения, оток на лицето, болка,

 

задълбочаване на заболяването,

задълбочаване на заболяването,

 

тръпки, промяна в цвета на езика,

тръпки, нарушение на зъбите

 

паросмия, жажда

 

Изследвания

 

 

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ, повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено, че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8 % от пациентите. Тромбоцитопении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 14 % от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Вклиничните проучвания изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43 %) и повръщане (36 %). Тези реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4 %.

ВТаблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични изпитвания за лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции, включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3 - 4 степен)

 

тромбоцитопения (3 - 4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3 - 4 степен), левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

 

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия, уртикария,

 

екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения, тръпки,

 

неразположение, болка, извратен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително анафилактични,

 

ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдавани съответно при 19 % и 17 % от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8 % и 4 % от пациентите. Миелосупресията е предвидима (обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като възстановяването е бързо, обикновено за 1 - 2 седмици. Няма данни за кумулативна миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, са обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на неутрофилите, както и данните на 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0,5 x 109/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл е 12 % срещу 5 %, а на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 109/l) – съответно 9 % срещу 3 %. Според данните за 400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения от 4 степен е развита при 8 % от жените срещу 4 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8 % от жените срещу 3 % от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е развита при 3 % от жените срещу 0 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1 % от жените срещу 0 % от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 - 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни. Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

цитомегаловирусна инфекция, реактивиране на

 

инфекция като цитомегаловирус, хепатит B вирус,

 

херпетичен менингоенцефалит

Нарушения на кръвта и лимфната

 

система

 

Много редки:

Продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

 

 

Много редки:

Миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

 

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Нарушения на ендокринната система*

 

 

 

Нечести:

безвкусен диабет

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

Много редки:

Интерстициалeн пневмонит/пневмонит, белодробна

 

фиброза, респираторна недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения*

 

Чести:

Повишаване на чернодробните ензими

 

 

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит,

 

чернодробно увреждане, чернодробна

 

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

Много редки:

Токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

 

Johnson

включително случаи с фатален изход

 

* Честотите са изчислени на базата на съответните клинични изпитвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m² (обща доза за 5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, пирексия, многоорганна недостатъчност и смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5 дни (до 64 дни) като съобщените странични събития включват костно-мозъчна супресия със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана, и довела до смърт. В случай на предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва да се осигури поддържащо лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, ATC код: L01AX 03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място O6 с допълнително алкилиране на място N7. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични лезии участва и аберентно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n = 287), или само ЛТ (n = 286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m²)

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на ЛТ – в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/m²) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония Pneumocystis jirovecii (PCP) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при

161 пациенти от 282-та (57 %) в групата, получавала само ЛТ, и при 62-ма пациенти от 277-те (22 %) в групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при 95 % CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2 годишна преживяемост (26 % срещу 10 %) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1 Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS = 2 по скалата на СЗО, n = 70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи. Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky

[KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19 %, средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР, е 8 %.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21 % срещу 8 %, съответно хи квадрат p = 0,008) при средна продължителност на свободната от прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank p = 0,0063). Средната преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank p = 0,33). Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ (60 %) в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44 %) (хи квадрат p = 0,019). При пациенти, получили предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при тези с

KPS ≥ 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до прогресия при тези цели е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank p = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване фаза ІІ за оценка на безопасността и ефикасността на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46 %. Медианата на продължителността на преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца. Процентът на отговорили на лечението пациенти, преценен при централната обработка на резултатите, е 35 % (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за пациентите, подлежащи на лечение n = 162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта. Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми, за пациентите, подложени на лечение, е 44 % при медиана на преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост, свободна от прогресия. При пациентите, на които е направено хистологично изследване, резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично-обективен отговор или поддържането на свободен от прогресия живот е свързано със запазено или подобрено качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 – 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит, 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо съединение. Цитотоксичността на МТІС се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК предимно на О6 и N7 място на гуанина. Експозицията на МТІС и АІС съответства

приблизително на 2,4 % и на 23 % от АUC на TMZ. Іn vivo t1/2 на МТІC е подобeн на този на

TMZ, 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа). След перорално приложение на маркиран с 14C TMZ средната екскреция с фецеса на 14C в продължение на 7 дни след приема е била 0,8 %, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20 %), поради което не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклиничните данни показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент. Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30 % от тази в плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t1/2) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на 14C е бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10 % от дозата се излъчва непроменена в урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (АІС) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно фармакокинетично проучване, плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни с тези, наблюдавани при болни с нормална чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца, и за възрастни е 1 000 mg/m² на цикъл.

5.3Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък, лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози, летални за 60 % до 100 % от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината. Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6 цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо лактоза, безводна

натриев нишестен гликолат тип А силициев диоксид, колоиден безводен винена киселина стеаринова киселина

Състав на капсулата желатин

титанoв диоксид (E 171)

Печатно мастило шеллак

пропиленгликол титанoв диоксид (E 171)

жълт железен оксид (E 172)

индиго кармин (E 132) алуминиев лак

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 °C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворенa.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от кафяво стъкло с бяла, защитена от деца запушалка с индукционно запечатване от полиетилен, съдържаща 5 или 20 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temomedac незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да съхраняват капсулите на място, далеч от погледа и досега на деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Германия

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 януари 2010 Дата на последно подновяване: 18 юли 2014

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temomedac 20 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 20 mg темозоломид (temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 72 mg безводна лактоза и сънсет жълто FCF (E 110).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула).

Твърдите капсули (с дължина прибл. 18 mm) имат матовобяло тяло и капаче с две ивици с оранжево мастило върху капачето и „Т 20 mg” с оранжево мастило върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Temomedac е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца на и над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на прогресия след стандартна терапия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Temomedac трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temomedac се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m² дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност.

Прилагането на TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

тромбоцити ≥ 100 x 109/l

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (CTC) ≤ 1 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина. Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1. Прекратяване или прекъсване на приема на TMZ по време на комбинирано лечение

с лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

Прекратяване на приема на

 

приема на TMZa

TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Тромбоцитен брой

≥ 10 и < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Нехематологична токсичност по

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a:Лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: абсолютен брой на неутрофилите 1,5 x 109/l; тромбоцитен брой 100 x 109/l; нехематологична токсичност по CTC 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m², ако нехематологичната токсичност по CTC за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният брой на неутрофилите е ≥ 1,5 x 109/l, тромбоцитният брой е ≥ 100 x 109/l. Ако в Цикъл 2 дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена, дозата остава 200 mg/m² дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

Забележки

 

(mg/m²/дневно)

 

–1

Намаляване поради предшестващи прояви на токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на прояви на

 

 

токсичност

Таблица 3. Намаляване на дозата или прекратяване на приема на TMZ при монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с

Прекратяване на

 

1 дозово нивоa

приема на TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

< 1,0 x 109/l

Виж б

Тромбоцитен брой

< 50 x 109/l

Виж б

Нехематологична токсичност по

3 степен по CTC

4 степен по CTCб

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2. б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m²) все още се наблюдава неприемливо висока токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m² веднъж дневно през първите

5 дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна химиотерапия началната доза е 150 mg/m² веднъж дневно, като по време на втория цикъл дозата се повишава до 200 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child) или с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти от 19 – 78 години показва, че клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа възраст

(> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и тромбоцитопения

(вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temomedac твърди капсули трябва да се приемат на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и реактивиране на инфекции

По време на лечение с TMZ са наблюдавани опортюнистични инфекции (като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii) и реактивиране на инфекции (като HBV, CMV) (вж. точка 4.8).

Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите, подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на пневмоцистна пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP). Поради това е необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой. Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на РСР. Все пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят внимателно за развитие на PCP, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по- специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

HBV

Съобщава се хепатит, поради реактивиране на вирусна инфекция на хепатит B (HBV), което може да доведе в някои случаи до смърт. При пациенти с положителни серологични резултати за хепатит B (включително тези с активно заболяване), трябва да се направи консултация със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на лечението и лекувани по подходящ начин.

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит (включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни, лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност. При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се правят

на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се приложи преди или след приема на TMZ

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой

на неутрофилите ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцитен брой ≥ 100 x 109/l. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите

стане > 1,5 x 109/l, а броят на тромбоцитите > 100 x 109/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите падне до < 1,0 x 109/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 x 109/l по време на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m², 150 mg/m² и 200 mg/m². Най-ниската препоръчвана доза е 100 mg/m².

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-лактозна малабсорбция, не трябва да приемат лекарствения продукт.

Помощното вещество сънсет жълто FCF (E 110), включено в състава на капсулата, може да причини алергични реакции.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Вотделно проучване фаза І, прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33 % на Cmax и намаляване с 9 % на площта под кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на Cmax е клинично значима, Temomedac трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза ІІ е установено, че едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, H2-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ. Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили доза от 150 mg/m² показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3). Temomedac не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и сънливост (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни: гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За повечето хематологични нежелани реакции има чести и много чести съобщения и при двете индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните находки от 3 - 4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота. Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Инфекции и инфестации

 

Чести:

Инфекция, херпес симплекс, ранева

Инфекция, орална кандидоза

 

инфекция, фарингит, орална

 

 

кандидоза

 

Нечести:

 

Херпес симплекс, херпес зостер,

 

 

грипоподобни симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

 

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

 

n = 288*

n = 224

Чести:

 

Неутропения, тромбоцитопения,

Фебрилна неутропения,

 

 

лимфопения, левкопения

тромбоцитопения, анемия,

 

 

 

левкопения

Нечести:

 

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

 

Нечести:

 

Къшингоиден хабитус

Къшингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

 

Анорексия

Анорексия

Чести:

 

Хипергликемия, понижено тегло

Понижено тегло

Нечести:

 

Хипокалиемия, повишена алкална

Хипергликемия, повишено тегло

 

 

фосфатаза, повишeно тегло

 

Психични нарушения

 

 

Чести:

 

Тревожност, емоционална

Тревожност, депресия,

 

 

лабилност, безсъние

емоционална лабилност, безсъние

Нечести:

 

Възбуда, апатия, поведенческо

Халюцинации, амнезия

 

 

разстройство, депресия,

 

 

 

халюцинации

 

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

 

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

 

Гърчове, понижена яснота на

Хемипареза, афазия, нарушение

 

 

съзнанието, сънливост, афазия,

на равновесието, сънливост,

 

 

нарушение на равновесието,

объркване, замайване, нарушение

 

 

замайване, объркване, нарушение на

на паметта, нарушение на

 

 

паметта, нарушение на

концентрацията, дисфазия,

 

 

концентрацията, невропатия,

неврологично нарушение (БДУ),

 

 

парестезия, нарушение на говора,

невропатия, периферна

 

 

тремор

невропатия, парестезии,

 

 

 

нарушения на говора, тремор

Нечести:

 

Епилептичен статус,

Хемиплегия, атаксия, нарушение

 

 

екстрапирамидно нарушение,

на координацията, нарушение на

 

 

хемипареза, атаксия, когнитивно

походката, хиперестезия, сетивно

 

 

увреждане, дисфазия, нарушение на

разстройство

 

 

походката, хиперестезия,

 

 

 

хипоестезия, неврологично

 

 

 

нарушение (БДУ), периферна

 

 

 

невропатия

 

Нарушения на очите

 

 

Чести:

 

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

 

 

 

замъглено виждане, диплопия

Нечести:

 

Хемианопия, намаление на

Намаление на зрителната острота,

 

 

зрителната острота, нарушение на

болка в окото, сухота в очите

 

 

зрението, дефект в зрителното поле,

 

 

 

болка в окото

 

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Чести:

 

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в ушите

Нечести:

 

Среден отит, шум в ушите,

Глухота, световъртеж, болка в

 

 

хиперакузис, болка в ухото

ухото

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

 

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

 

n = 288*

n = 224

Сърдечни нарушения

 

 

Нечести:

 

Палпитация

 

Съдови нарушения

 

 

Чести:

 

Кръвоизлив, оток, оток по краката

Кръвоизлив, дълбока венозна

 

 

 

тромбоза, оток по краката

Нечести:

 

Мозъчен кръвоизлив, хипертония

Белодробна емболия, оток,

 

 

 

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Чести:

 

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

 

Пневмония, инфекция на горните

Пневмония, синузит, инфекция на

 

 

дихателни пътища, назална

горните дихателни пътища,

 

 

конгестия

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

 

Констипация, гадене, повръщане

Констипация, гадене, повръщане

Чести:

 

Стоматит, диария, болка в корема,

Стоматит, диария, диспепсия,

 

 

диспепсия, дисфагия

дисфагия, сухота в устата

Нечести:

 

 

Раздуване на корема,

 

 

 

инконтиненция на фекалии,

 

 

 

стомашно-чревно нарушение

 

 

 

(БДУ), гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Много чести:

 

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

 

Дерматит, суха кожа, еритем,

Суха кожа, сърбеж

 

 

сърбеж

 

Нечести:

 

Ексфолиация на кожата,

Еритем, нарушение на

 

 

фоточувствителност, нарушение на

пигментацията, засилено потене

 

 

пигментацията

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

 

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост, артралгия,

 

 

 

костно-мускулна болка, миалгия

Нечести:

 

Миопатия, болка в гърба, костно-

Миопатия, болка в гърба

 

 

мускулна болка, миалгия

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

 

Полакиурия, инконтиненция на

Инконтиненция на урина

 

 

урина

 

Нечести:

 

 

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Нечести:

 

Импотентност

Вагинален кръвоизлив, менорагия,

 

 

 

аменорея, вагинит, болка в

 

 

 

гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Много чести:

 

Умора

Умора

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Чести:

Алергична реакция, повишена

Алергична реакция, повишена

 

температура, радиационно

температура, радиационно

 

увреждане, оток на лицето, болка,

увреждане, болка, извратен вкус

 

извратен вкус

 

Нечести:

Астения, зачервяване, топли вълни,

Астения, оток на лицето, болка,

 

задълбочаване на заболяването,

задълбочаване на заболяването,

 

тръпки, промяна в цвета на езика,

тръпки, нарушение на зъбите

 

паросмия, жажда

 

Изследвания

 

 

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ, повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено, че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8 % от пациентите. Тромбоцитопении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 14 % от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Вклиничните проучвания изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43 %) и повръщане (36 %). Тези реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4 %.

ВТаблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични изпитвания за лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции, включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3 - 4 степен)

 

тромбоцитопения (3 - 4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3 - 4 степен), левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия, уртикария,

 

екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения, тръпки,

 

неразположение, болка, извратен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително анафилактични,

 

ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдавани съответно при 19 % и 17 % от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8 % и 4 % от пациентите. Миелосупресията е предвидима (обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като възстановяването е бързо, обикновено за 1 - 2 седмици. Няма данни за кумулативна миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, са обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на неутрофилите, както и данните на 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0,5 x 109/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл е 12 % срещу 5 %, а на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 109/l) – съответно 9 % срещу 3 %. Според данните за 400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения от 4 степен е развита при 8 % от жените срещу 4 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8 % от жените срещу 3 % от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е развита при 3 % от жените срещу 0 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1 % от жените срещу 0 % от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 - 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни. Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

цитомегаловирусна инфекция, реактивиране на

 

инфекция като цитомегаловирус, хепатит B вирус,

 

херпетичен менингоенцефалит

Нарушения на кръвта и лимфната

 

система

 

Много редки:

Продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

 

 

Много редки:

Миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

 

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Нарушения на ендокринната система*

 

 

 

Нечести:

безвкусен диабет

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

Много редки:

Интерстициалeн пневмонит/пневмонит, белодробна

 

фиброза, респираторна недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения*

 

 

 

Чести:

Повишаване на чернодробните ензими

 

 

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит,

 

чернодробно увреждане, чернодробна

 

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

Много редки:

Токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

 

Johnson

включително случаи с фатален изход

 

* Честотите са изчислени на базата на съответните клинични изпитвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m² (обща доза за 5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, пирексия, многоорганна недостатъчност и смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5 дни (до 64 дни) като съобщените странични събития включват костно-мозъчна супресия със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана, и довела до смърт. В случай на предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва да се осигури поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, ATC код: L01AX 03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място O6 с допълнително алкилиране на място N7. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични лезии участва и аберентно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n = 287), или само ЛТ (n = 286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m²)

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на ЛТ – в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/m²) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония Pneumocystis jirovecii (PCP) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при

161 пациенти от 282-та (57 %) в групата, получавала само ЛТ, и при 62-ма пациенти от 277-те (22 %) в групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при 95 % CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2 годишна преживяемост (26 % срещу 10 %) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1 Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS = 2 по скалата на СЗО, n = 70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи. Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky

[KPS] 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19 %, средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР, е 8 %.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21 % срещу 8 %, съответно хи квадрат p = 0,008) при средна продължителност на свободната от прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank p = 0,0063). Средната преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank p = 0,33). Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ (60 %) в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44 %) (хи квадрат p = 0,019). При пациенти, получили предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при тези с

KPS ≥ 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до прогресия при тези цели е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank p = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване фаза ІІ за оценка на безопасността и ефикасността на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46 %. Медианата на продължителността на преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца. Процентът на отговорили на лечението пациенти, преценен при централната обработка на резултатите, е 35 % (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за пациентите, подлежащи на лечение n = 162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта. Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми, за пациентите, подложени на лечение, е 44 % при медиана на преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост, свободна от прогресия. При пациентите, на които е направено хистологично изследване, резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично-обективен отговор или поддържането на свободен от прогресия живот е свързано със запазено или подобрено качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 – 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2 Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит, 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо съединение. Цитотоксичността на МТІС се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК предимно на О6 и N7 място на гуанина. Експозицията на МТІС и АІС съответства

приблизително на 2,4 % и на 23 % от АUC на TMZ. Іn vivo t1/2 на МТІC е подобeн на този на

TMZ, 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа). След перорално приложение на маркиран с 14C TMZ средната екскреция с фецеса на 14C в продължение на 7 дни след приема е била 0,8 %, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20 %), поради което не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклинични данни показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент. Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30 % от тази в плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t1/2) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на 14C е бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10 % от дозата се излъчва непроменена в

урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (АІС) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно фармакокинетично проучване, плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни с тези, наблюдавани при болни с нормална чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца, и за възрастни е 1 000 mg/m² на цикъл.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък, лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози, летални за 60 % до 100 % от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината. Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6 цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо лактоза, безводна

натриев нишестен гликолат тип А силициев диоксид, колоиден безводен винена киселина стеаринова киселина

Състав на капсулата желатин

титанoв диоксид (E 171)

Печатно мастило шеллак пропиленгликол титанoв диоксид (E 171)

сънсет жълто FCF алуминиев лак (E 110)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

3години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 °C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворенa.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от кафяво стъкло с бяла, защитена от деца запушалка с индукционно запечатване от полиетилен, съдържаща 5 или 20 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temomedac незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да съхраняват капсулите на място, далеч от погледа и досега на деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Германия

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 януари 2010 Дата на последно подновяване: 18 юли 2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temomedac 100 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 100 mg темозоломид (temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 84 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула).

Твърдите капсули (с дължина прибл. 20 mm) имат матовобяло тяло и капаче с две ивици с розово мастило върху капачето и „Т 100 mg” с розово мастило върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Temomedac е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца на и над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на прогресия след стандартна терапия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Temomedac трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temomedac се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m² дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност.

Прилагането на TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

тромбоцити ≥ 100 x 109/l

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (CTC) ≤ 1 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина. Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1. Прекратяване или прекъсване на приема на TMZ по време на комбинирано лечение

с лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

Прекратяване на приема на

 

приема на TMZa

TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Тромбоцитен брой

≥ 10 и < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Нехематологична токсичност по

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a:Лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: абсолютен брой на неутрофилите 1,5 x 109/l; тромбоцитен брой 100 x 109/l; нехематологична токсичност по CTC 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m², ако нехематологичната токсичност по CTC за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният брой на неутрофилите е ≥ 1,5 x 109/l, тромбоцитният брой е ≥ 100 x 109/l. Ако в Цикъл 2 дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена, дозата остава 200 mg/m² дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

Забележки

 

(mg/m²/дневно)

 

–1

Намаляване поради предшестващи прояви на токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на прояви на

 

 

токсичност

Таблица 3. Намаляване на дозата или прекратяване на приема на TMZ при монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с

Прекратяване на

 

1 дозово нивоa

приема на TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

< 1,0 x 109/l

Виж б

Тромбоцитен брой

< 50 x 109/l

Виж б

Нехематологична токсичност по

3 степен по CTC

4 степен по CTCб

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2. б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m²) все още се наблюдава неприемливо висока токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m² веднъж дневно през първите

5 дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна химиотерапия началната доза е 150 mg/m² веднъж дневно, като по време на втория цикъл дозата се повишава до 200 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child) или с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти от 19 – 78 години показва, че клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа възраст

(> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и тромбоцитопения

(вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temomedac твърди капсули трябва да се приемат на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и реактивиране на инфекции

По време на лечение с TMZ са наблюдавани опортюнистични инфекции (като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii) и реактивиране на инфекции (като HBV, CMV) (вж. точка 4.8).

Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите, подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на пневмоцистна пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP). Поради това е необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой. Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на РСР. Все пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят внимателно за развитие на РСР, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по- специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

HBV

Съобщава се хепатит, поради реактивиране на вирусна инфекция на хепатит B (HBV), което може да доведе в някои случаи до смърт. При пациенти с положителни серологични резултати за хепатит B (включително тези с активно заболяване), трябва да се направи консултация със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на лечението и лекувани по подходящ начин.

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит (включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни, лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност. При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се правят

на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се приложи преди или след приема на TMZ

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой

на неутрофилите ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцитен брой ≥ 100 x 109/l. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите

стане > 1,5 x 109/l, а броят на тромбоцитите > 100 x 109/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите падне до < 1,0 x 109/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 x 109/l по време на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m², 150 mg/m² и 200 mg/m². Най-ниската препоръчвана доза е 100 mg/m².

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-лактозна малабсорбция, не трябва да приемат лекарствения продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Вотделно проучване фаза І, прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33 % на Cmax и намаляване с 9 % на площта под кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на Cmax е клинично значима, Temomedac трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза ІІ е установено, че едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, H2-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ. Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили доза от 150 mg/m² показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3). Temomedac не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и сънливост (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни: гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За повечето хематологични нежелани реакции има чести и много чести съобщения и при двете индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните находки от 3 - 4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота. Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Инфекции и инфестации

 

Чести:

Инфекция, херпес симплекс, ранева

Инфекция, орална кандидоза

 

инфекция, фарингит, орална

 

 

кандидоза

 

Нечести:

 

Херпес симплекс, херпес зостер,

 

 

грипоподобни симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести:

Неутропения, тромбоцитопения,

Фебрилна неутропения,

 

лимфопения, левкопения

тромбоцитопения, анемия,

 

 

левкопения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

 

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

 

n = 288*

n = 224

Нечести:

 

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

 

Нечести:

 

Къшингоиден хабитус

Къшингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

 

Анорексия

Анорексия

Чести:

 

Хипергликемия, понижено тегло

Понижено тегло

Нечести:

 

Хипокалиемия, повишена алкална

Хипергликемия, повишено тегло

 

 

фосфатаза, повишeно тегло

 

Психични нарушения

 

 

Чести:

 

Тревожност, емоционална

Тревожност, депресия,

 

 

лабилност, безсъние

емоционална лабилност, безсъние

Нечести:

 

Възбуда, апатия, поведенческо

Халюцинации, амнезия

 

 

разстройство, депресия,

 

 

 

халюцинации

 

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

 

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

 

Гърчове, понижена яснота на

Хемипареза, афазия, нарушение

 

 

съзнанието, сънливост, афазия,

на равновесието, сънливост,

 

 

нарушение на равновесието,

объркване, замайване, нарушение

 

 

замайване, объркване, нарушение на

на паметта, нарушение на

 

 

паметта, нарушение на

концентрацията, дисфазия,

 

 

концентрацията, невропатия,

неврологично нарушение (БДУ),

 

 

парестезия, нарушение на говора,

невропатия, периферна

 

 

тремор

невропатия, парестезии,

 

 

 

нарушения на говора, тремор

Нечести:

 

Епилептичен статус,

Хемиплегия, атаксия, нарушение

 

 

екстрапирамидно нарушение,

на координацията, нарушение на

 

 

хемипареза, атаксия, когнитивно

походката, хиперестезия, сетивно

 

 

увреждане, дисфазия, нарушение на

разстройство

 

 

походката, хиперестезия,

 

 

 

хипоестезия, неврологично

 

 

 

нарушение (БДУ), периферна

 

 

 

невропатия

 

Нарушения на очите

 

 

Чести:

 

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

 

 

 

замъглено виждане, диплопия

Нечести:

 

Хемианопия, намаление на

Намаление на зрителната острота,

 

 

зрителната острота, нарушение на

болка в окото, сухота в очите

 

 

зрението, дефект в зрителното поле,

 

 

 

болка в окото

 

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Чести:

 

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в ушите

Нечести:

 

Среден отит, шум в ушите,

Глухота, световъртеж, болка в

 

 

хиперакузис, болка в ухото

ухото

Сърдечни нарушения

 

 

Нечести:

 

Палпитация

 

Съдови нарушения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по краката

Кръвоизлив, дълбока венозна

 

 

тромбоза, оток по краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив, хипертония

Белодробна емболия, оток,

 

 

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на горните

Пневмония, синузит, инфекция на

 

дихателни пътища, назална

горните дихателни пътища,

 

конгестия

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Констипация, гадене, повръщане

Констипация, гадене, повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в корема,

Стоматит, диария, диспепсия,

 

диспепсия, дисфагия

дисфагия, сухота в устата

Нечести:

 

Раздуване на корема,

 

 

инконтиненция на фекалии,

 

 

стомашно-чревно нарушение

 

 

(БДУ), гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

Суха кожа, сърбеж

 

сърбеж

 

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

Еритем, нарушение на

 

фоточувствителност, нарушение на

пигментацията, засилено потене

 

пигментацията

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост, артралгия,

 

 

костно-мускулна болка, миалгия

Нечести:

Миопатия, болка в гърба, костно-

Миопатия, болка в гърба

 

мускулна болка, миалгия

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

Инконтиненция на урина

 

урина

 

Нечести:

 

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив, менорагия,

 

 

аменорея, вагинит, болка в

 

 

гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

Алергична реакция, повишена

 

температура, радиационно

температура, радиационно

 

увреждане, оток на лицето, болка,

увреждане, болка, извратен вкус

 

извратен вкус

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Нечести:

Астения, зачервяване, топли вълни,

Астения, оток на лицето, болка,

 

задълбочаване на заболяването,

задълбочаване на заболяването,

 

тръпки, промяна в цвета на езика,

тръпки, нарушение на зъбитес

 

паросмия, жажда

 

Изследвания

 

 

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ, повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено, че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8 % от пациентите. Тромбоцитопении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 14 % от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Вклиничните проучвания изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43 %) и повръщане (36 %). Тези реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4 %.

ВТаблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични изпитвания за лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции, включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3 - 4 степен)

 

тромбоцитопения (3 - 4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3 - 4 степен), левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

 

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия, уртикария,

 

екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения, тръпки,

 

неразположение, болка, извратен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително анафилактични,

 

ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдавани съответно при 19 % и 17 % от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8 % и 4 % от пациентите. Миелосупресията е предвидима (обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като възстановяването е бързо, обикновено за 1 - 2 седмици. Няма данни за кумулативна миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, са обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на неутрофилите, както и данните на 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0,5 x 109/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл е 12 % срещу 5 %, а на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 109/l) – съответно 9 % срещу 3 %. Според данните за 400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения от 4 степен е развита при 8 % от жените срещу 4 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8 % от жените срещу 3 % от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е развита при 3 % от жените срещу 0 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1 % от жените срещу 0 % от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 - 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни. Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

цитомегаловирусна инфекция, реактивиране на

 

инфекция като цитомегаловирус, хепатит B вирус,

 

херпетичен менингоенцефалит

Нарушения на кръвта и лимфната

 

система

 

Много редки:

Продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

 

 

Много редки:

Миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

 

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Нарушения на ендокринната система*

 

 

 

Нечести:

безвкусен диабет

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

Много редки:

Интерстициалeн пневмонит/пневмонит, белодробна

 

фиброза, респираторна недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения*

 

Чести:

Повишаване на чернодробните ензими

 

 

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит,

 

чернодробно увреждане, чернодробна

 

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

Много редки:

Токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

 

Johnson

включително случаи с фатален изход

 

* Честотите са изчислени на базата на съответните клинични изпитвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m² (обща доза за 5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, пирексия, многоорганна недостатъчност и смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5 дни (до 64 дни) като съобщените странични събития включват костно-мозъчна супресия със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана, и довела до смърт. В случай на предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва да се осигури поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, ATC код: L01AX 03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място O6 с допълнително алкилиране на място N7. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични лезии участва и аберентно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n = 287), или само ЛТ (n = 286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m²)

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на ЛТ – в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/m²) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония Pneumocystis jirovecii (PCP) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при

161 пациенти от 282-та (57 %) в групата, получавала само ЛТ, и при 62-ма пациенти от 277-те (22 %) в групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при 95 % CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2 годишна преживяемост (26 % срещу 10 %) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1 Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS = 2 по скалата на СЗО, n = 70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи. Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky

[KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19 %, средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР, е 8 %.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21 % срещу 8 %, съответно хи квадрат p = 0,008) при средна продължителност на свободната от прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank p = 0,0063). Средната преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank p = 0,33). Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ (60 %) в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44 %) (хи квадрат p = 0,019). При пациенти, получили предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при тези с

KPS ≥ 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до прогресия при тези цели е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank p = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване фаза ІІ за оценка на безопасността и ефикасността на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46 %. Медианата на продължителността на преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца. Процентът на отговорили на лечението пациенти, преценен при централната обработка на резултатите, е 35 % (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за пациентите, подлежащи на лечение n = 162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта. Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми, за пациентите, подложени на лечение, е 44 % при медиана на преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост, свободна от прогресия. При пациентите, на които е направено хистологично изследване, резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично-обективен отговор или поддържането на свободен от прогресия живот е свързано със запазено или подобрено качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 – 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2 Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит, 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо съединение. Цитотоксичността на МТІС се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК предимно на О6 и N7 място на гуанина. Експозицията на МТІС и АІС съответства

приблизително на 2,4 % и на 23 % от АUC на TMZ. Іn vivo t1/2 на МТІC е подобeн на този на

TMZ, 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа). След перорално приложение на маркиран с 14C TMZ средната екскреция с фецеса на 14C в продължение на 7 дни след приема е била 0,8 %, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20 %), поради което не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклиничните данни показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент. Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30 % от тази в плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t1/2) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на 14C е бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10 % от дозата се излъчва непроменена в урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид АІС или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно фармакокинетично проучване, плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни с тези, наблюдавани при болни с нормална чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца, и за възрастни е 1 000 mg/m² на цикъл.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък, лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози, летални за 60 % до 100 % от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината. Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6 цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо лактоза, безводна

натриев нишестен гликолат тип А силициев диоксид, колоиден безводен винена киселина стеаринова киселина

Състав на капсулата желатин

титанoв диоксид (E 171)

Печатно мастило шеллак

пропиленгликол

червен железен оксид (E 172) жълт железен оксид (E 172) титанoв диоксид (E 171)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 °C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворенa.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от кафяво стъкло с бяла, защитена от деца запушалка с индукционно запечатване от полиетилен, съдържаща 5 или 20 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temomedac незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да съхраняват капсулите на място, далеч от погледа и досега на деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Германия

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 януари 2010 Дата на последно подновяване: 18 юли 2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temomedac 140 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 140 mg темозоломид (temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 117 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула).

Твърдите капсули (с дължина прибл. 22 mm) имат матовобяло тяло и капаче с две ивици със синьо мастило върху капачето и „Т 140 mg” със синьо мастило върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Temomedac е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца на и над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на прогресия след стандартна терапия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Temomedac трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temomedac се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m² дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност.

Прилагането на TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

тромбоцити ≥ 100 x 109/l

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (CTC) ≤ 1 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина. Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1. Прекратяване или прекъсване на приема на TMZ по време на комбинирано лечение с

лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

Прекратяване на приема на

 

приема на TMZa

TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Тромбоцитен брой

≥ 10 и < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Нехематологична токсичност по

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a:Лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: абсолютен брой на неутрофилите 1,5 x 109/l; тромбоцитен брой 100 x 109/l; нехематологична токсичност по CTC 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m², ако нехематологичната токсичност по CTC за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният брой на неутрофилите е ≥ 1,5 x 109/l, тромбоцитният брой е ≥ 100 x 109/l. Ако в Цикъл 2 дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена, дозата остава 200 mg/m² дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

Забележки

 

(mg/m²/дневно)

 

–1

Намаляване поради предшестващи прояви на токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на прояви на

 

 

токсичност

Таблица 3. Намаляване на дозата или прекратяване на приема на TMZ при монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с

Прекратяване на

 

1 дозово нивоa

приема на TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

< 1,0 x 109/l

Виж б

Тромбоцитен брой

< 50 x 109/l

Виж б

Нехематологична токсичност по

3 степен по CTC

4 степен по CTCб

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2. б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m²) все още се наблюдава неприемливо висока токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m² веднъж дневно през първите

5 дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна химиотерапия началната доза е 150 mg/m² веднъж дневно, като по време на втория цикъл дозата се повишава до 200 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child) или с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти от 19 – 78 години показва, че клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа възраст

(> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и тромбоцитопения

(вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temomedac твърди капсули трябва да се приемат на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и реактивиране на инфекции

По време на лечение с TMZ са наблюдавани опортюнистични инфекции (като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii) и реактивиране на инфекции (като HBV, CMV) (вж. точка 4.8).

Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите, подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на пневмоцистна пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP). Поради това е необходима профилактика на РСР при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой. Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на РСР. Все пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят внимателно за развитие на РСР, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по- специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

HBV

Съобщава се хепатит, поради реактивиране на вирусна инфекция на хепатит B (HBV), което може да доведе в някои случаи до смърт. При пациенти с положителни серологични резултати за хепатит B (включително тези с активно заболяване), трябва да се направи консултация със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на лечението и лекувани по подходящ начин.

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит (включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни, лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност. При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се правят

на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се приложи преди или след приема на TMZ

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой

на неутрофилите ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцитен брой ≥ 100 x 109/l. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите

стане > 1,5 x 109/l, а броят на тромбоцитите > 100 x 109/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите падне до < 1,0 x 109/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 x 109/l по време на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m², 150 mg/m² и 200 mg/m². Най-ниската препоръчвана доза е 100 mg/m².

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-лактозна малабсорбция, не трябва да приемат лекарствения продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В отделно проучване фаза І, прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33 % на Cmax и намаляване с 9 % на площта под кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на Cmax е клинично значима, Temomedac трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза ІІ е установено, че едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, H2-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ. Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили доза от 150 mg/m² показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3). Temomedac не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и сънливост (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни: гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За повечето хематологични нежелани реакции има чести и много чести съобщения и при двете индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните находки от 3 - 4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота. Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Инфекции и инфестации

 

Чести:

Инфекция, херпес симплекс, ранева

Инфекция, орална кандидоза

 

инфекция, фарингит, орална

 

 

кандидоза

 

Нечести:

 

Херпес симплекс, херпес зостер,

 

 

грипоподобни симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести:

Неутропения, тромбоцитопения,

Фебрилна неутропения,

 

лимфопения, левкопения

тромбоцитопения, анемия,

 

 

левкопения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

 

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

 

n = 288*

n = 224

Нечести:

 

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

 

Нечести:

 

Къшингоиден хабитус

Къшингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

 

Анорексия

Анорексия

Чести:

 

Хипергликемия, понижено тегло

Понижено тегло

Нечести:

 

Хипокалиемия, повишена алкална

Хипергликемия, повишено тегло

 

 

фосфатаза, повишeно тегло

 

Психични нарушения

 

 

Чести:

 

Тревожност, емоционална

Тревожност, депресия,

 

 

лабилност, безсъние

емоционална лабилност, безсъние

Нечести:

 

Възбуда, апатия, поведенческо

Халюцинации, амнезия

 

 

разстройство, депресия,

 

 

 

халюцинации

 

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

 

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

 

Гърчове, понижена яснота на

Хемипареза, афазия, нарушение

 

 

съзнанието, сънливост, афазия,

на равновесието, сънливост,

 

 

нарушение на равновесието,

объркване, замайване, нарушение

 

 

замайване, объркване, нарушение на

на паметта, нарушение на

 

 

паметта, нарушение на

концентрацията, дисфазия,

 

 

концентрацията, невропатия,

неврологично нарушение (БДУ),

 

 

парестезия, нарушение на говора,

невропатия, периферна

 

 

тремор

невропатия, парестезии,

 

 

 

нарушения на говора, тремор

Нечести:

 

Епилептичен статус,

Хемиплегия, атаксия, нарушение

 

 

екстрапирамидно нарушение,

на координацията, нарушение на

 

 

хемипареза, атаксия, когнитивно

походката, хиперестезия, сетивно

 

 

увреждане, дисфазия, нарушение на

разстройство

 

 

походката, хиперестезия,

 

 

 

хипоестезия, неврологично

 

 

 

нарушение (БДУ), периферна

 

 

 

невропатия

 

Нарушения на очите

 

 

Чести:

 

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

 

 

 

замъглено виждане, диплопия

Нечести:

 

Хемианопия, намаление на

Намаление на зрителната острота,

 

 

зрителната острота, нарушение на

болка в окото, сухота в очите

 

 

зрението, дефект в зрителното поле,

 

 

 

болка в окото

 

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Чести:

 

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в ушите

Нечести:

 

Среден отит, шум в ушите,

Глухота, световъртеж, болка в

 

 

хиперакузис, болка в ухото

ухото

Сърдечни нарушения

 

 

Нечести:

 

Палпитация

 

Съдови нарушения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по краката

Кръвоизлив, дълбока венозна

 

 

тромбоза, оток по краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив, хипертония

Белодробна емболия, оток,

 

 

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на горните

Пневмония, синузит, инфекция на

 

дихателни пътища, назална

горните дихателни пътища,

 

конгестия

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Констипация, гадене, повръщане

Констипация, гадене, повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в корема,

Стоматит, диария, диспепсия,

 

диспепсия, дисфагия

дисфагия, сухота в устата

Нечести:

 

Раздуване на корема,

 

 

инконтиненция на фекалии,

 

 

стомашно-чревно нарушение

 

 

(БДУ), гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

Суха кожа, сърбеж

 

сърбеж

 

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

Еритем, нарушение на

 

фоточувствителност, нарушение на

пигментацията, засилено потене

 

пигментацията

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост, артралгия,

 

 

костно-мускулна болка, миалгия

Нечести:

Миопатия, болка в гърба, костно-

Миопатия, болка в гърба

 

мускулна болка, миалгия

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

Инконтиненция на урина

 

урина

 

Нечести:

 

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив, менорагия,

 

 

аменорея, вагинит, болка в

 

 

гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

Алергична реакция, повишена

 

температура, радиационно

температура, радиационно

 

увреждане, оток на лицето, болка,

увреждане, болка, извратен вкус

 

извратен вкус

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Нечести:

Астения, зачервяване, топли вълни,

Астения, оток на лицето, болка,

 

задълбочаване на заболяването,

задълбочаване на заболяването,

 

тръпки, промяна в цвета на езика,

тръпки, нарушение на зъбите

 

паросмия, жажда

 

Изследвания

 

 

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ, повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено, че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8 % от пациентите. Тромбоцитопении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 14 % от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Вклиничните проучвания изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43 %) и повръщане (36 %). Тези реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4 %.

ВТаблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични изпитвания за лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции, включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3 - 4 степен)

 

тромбоцитопения (3 - 4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3 - 4 степен), левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

 

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия, уртикария,

 

екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения, тръпки,

 

неразположение, болка, извратен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително анафилактични,

 

ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдавани съответно при 19 % и 17 % от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8 % и 4 % от пациентите. Миелосупресията е предвидима (обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като възстановяването е бързо, обикновено за 1 - 2 седмици. Няма данни за кумулативна миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, са обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на неутрофилите, както и данните на 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0,5 x 109/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл е 12 % срещу 5 %, а на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 109/l) – съответно 9 % срещу 3 %. Според данните за 400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения от 4 степен е развита при 8 % от жените срещу 4 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8 % от жените срещу 3 % от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е развита при 3 % от жените срещу 0 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1 % от жените срещу 0 % от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 - 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни. Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

цитомегаловирусна инфекция, реактивиране на

 

инфекция като цитомегаловирус, хепатит B вирус,

 

херпетичен менингоенцефалит

Нарушения на кръвта и лимфната

 

система

 

Много редки:

Продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

 

 

Много редки:

Миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

 

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Нарушения на ендокринната система*

 

 

 

Нечести:

безвкусен диабет

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

Много редки:

Интерстициалeн пневмонит/пневмонит, белодробна

 

фиброза, респираторна недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения*

 

Чести:

Повишаване на чернодробните ензими

 

 

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит,

 

чернодробно увреждане, чернодробна

 

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

Много редки:

Токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

 

Johnson

включително случаи с фатален изход

 

* Честотите са изчислени на базата на съответните клинични изпитвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m² (обща доза за 5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, пирексия, многоорганна недостатъчност и смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5 дни (до 64 дни) като съобщените странични събития включват костно-мозъчна супресия със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана, и довела до смърт. В случай на предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва да се осигури поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, ATC код: L01AX 03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място O6 с допълнително алкилиране на място N7. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични лезии участва и аберентно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n = 287), или само ЛТ (n = 286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m²)

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на ЛТ – в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/m²) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония Pneumocystis jirovecii (PCP) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при

161 пациенти от 282-та (57 %) в групата, получавала само ЛТ, и при 62-ма пациенти от 277-те (22 %) в групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при 95 % CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2 годишна преживяемост (26 % срещу 10 %) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1 Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS = 2 по скалата на СЗО, n = 70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи. Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky

[KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19 %, средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР, е 8 %.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21 % срещу 8 %, съответно хи квадрат p = 0,008) при средна продължителност на свободната от прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank p = 0,0063). Средната преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank p = 0,33). Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ (60 %) в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44 %) (хи квадрат p = 0,019). При пациенти, получили предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при тези с

KPS ≥ 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до прогресия при тези цели е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank p = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване фаза ІІ за оценка на безопасността и ефикасността на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46 %. Медианата на продължителността на преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца. Процентът на отговорили на лечението пациенти, преценен при централната обработка на резултатите, е 35 % (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за пациентите, подлежащи на лечение n = 162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта. Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми, за пациентите, подложени на лечение, е 44 % при медиана на преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост, свободна от прогресия. При пациентите, на които е направено хистологично изследване, резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично-обективен отговор или поддържането на свободен от прогресия живот е свързано със запазено или подобрено качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 – 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2 Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит, 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо съединение. Цитотоксичността на МТІС се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК предимно на О6 и N7 място на гуанина. Експозицията на МТІС и АІС съответства

приблизително на 2,4 % и на 23 % от АUC на TMZ. Іn vivo t1/2 на МТІC е подобeн на този на

TMZ, 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа). След перорално приложение на маркиран с 14C TMZ средната екскреция с фецеса на 14C в продължение на 7 дни след приема е била 0,8 %, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20 %), поради което не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклиничните данни показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент. Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30 % от тази в плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t1/2) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на 14C е бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10 % от дозата се излъчва непроменена в

урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (АІС) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно фармакокинетично проучване, плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни с тези, наблюдавани при болни с нормална чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца, и за възрастни е 1 000 mg/m² на цикъл.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък, лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози, летални за 60 % до 100 % от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината. Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6 цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо лактоза, безводна

натриев нишестен гликолат тип А силициев диоксид, колоиден безводен винена киселина стеаринова киселина

Състав на капсулата желатин

титанoв диоксид (E 171)

Печатно мастило шеллак пропиленгликол

индиго кармин (E 132), алуминиев лак

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 °C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворенa.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от кафяво стъкло с бяла, защитена от деца запушалка с индукционно запечатване от полиетилен, съдържаща 5 или 20 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temomedac незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да съхраняват капсулите на място, далеч от погледа и досега на деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Германия

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 януари 2010 Дата на последно подновяване: 18 юли 2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temomedac 180 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 180 mg темозоломид (temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 150 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула).

Твърдите капсули (с дължина прибл. 22 mm) имат матовобяло тяло и капаче с две ивици с червено мастило върху капачето и „Т 180 mg” с червено мастило върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Temomedac е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца на и над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на прогресия след стандартна терапия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Temomedac трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temomedac се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m² дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност.

Прилагането на TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

тромбоцити ≥ 100 x 109/l

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (CTC) ≤ 1 степен (с

изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина. Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1. Прекратяване или прекъсване на приема на TMZ по време на комбинирано лечение с

лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

Прекратяване на приема на

 

приема на TMZa

TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Тромбоцитен брой

≥ 10 и < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Нехематологична токсичност по

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a:Лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: абсолютен брой на неутрофилите 1,5 x 109/l; тромбоцитен брой 100 x 109/l; нехематологична токсичност по CTC 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m², ако нехематологичната токсичност по CTC за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният брой на неутрофилите е ≥ 1,5 x 109/l, тромбоцитният брой е ≥ 100 x 109/l. Ако в Цикъл 2 дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена, дозата остава 200 mg/m² дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

Забележки

 

(mg/m²/дневно)

 

–1

Намаляване поради предшестващи прояви на токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на прояви на

 

 

токсичност

Таблица 3. Намаляване на дозата или прекратяване на приема на TMZ при монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с

Прекратяване на

 

1 дозово нивоa

приема на TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

< 1,0 x 109/l

Виж б

Тромбоцитен брой

< 50 x 109/l

Виж б

Нехематологична токсичност по

3 степен по CTC

4 степен по CTCб

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2. б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m²) все още се наблюдава неприемливо висока токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m² веднъж дневно през първите

5 дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна химиотерапия началната доза е 150 mg/m² веднъж дневно, като по време на втория цикъл дозата се повишава до 200 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child) или с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти от 19 – 78 години показва, че клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа възраст

(> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и тромбоцитопения

(вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temomedac твърди капсули трябва да се приемат на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и реактивиране на инфекции

По време на лечение с TMZ са наблюдавани опортюнистични инфекции (като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii) и реактивиране на инфекции (като HBV, CMV) (вж. точка 4.8).

Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите, подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на пневмоцистна пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP). Поради това е необходима профилактика на РСР при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой. Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на РСР. Все пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят внимателно за развитие на РСР, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по- специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

HBV

Съобщава се хепатит, поради реактивиране на вирусна инфекция на хепатит B (HBV), което може да доведе в някои случаи до смърт. При пациенти с положителни серологични резултати за хепатит B (включително тези с активно заболяване), трябва да се направи консултация със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на лечението и лекувани по подходящ начин.

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит (включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни, лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност. При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се правят

на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се приложи преди или след приема на TMZ

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой

на неутрофилите ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцитен брой ≥ 100 x 109/l. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите

стане > 1,5 x 109/l, а броят на тромбоцитите > 100 x 109/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите падне до < 1,0 x 109/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 x 109/l по време на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m², 150 mg/m² и 200 mg/m². Най-ниската препоръчвана доза е 100 mg/m².

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-лактозна малабсорбция, не трябва да приемат лекарствения продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Вотделно проучване фаза І, прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33 % на Cmax и намаляване с 9 % на площта под кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на Cmax е клинично значима, Temomedac трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза ІІ е установено, че едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, H2-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ. Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили доза от 150 mg/m² показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3). Temomedac не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и сънливост (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни: гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За повечето хематологични нежелани реакции има чести и много чести съобщения и при двете индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните находки от 3 - 4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота. Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Инфекции и инфестации

 

Чести:

Инфекция, херпес симплекс, ранева

Инфекция, орална кандидоза

 

инфекция, фарингит, орална

 

 

кандидоза

 

Нечести:

 

Херпес симплекс, херпес зостер,

 

 

грипоподобни симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести:

Неутропения, тромбоцитопения,

Фебрилна неутропения,

 

лимфопения, левкопения

тромбоцитопения, анемия,

 

 

левкопения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

 

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

 

n = 288*

n = 224

Нечести:

 

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

 

Нечести:

 

Къшингоиден хабитус

Къшингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

 

Анорексия

Анорексия

Чести:

 

Хипергликемия, понижено тегло

Понижено тегло

Нечести:

 

Хипокалиемия, повишена алкална

Хипергликемия, повишено тегло

 

 

фосфатаза, повишeно тегло

 

Психични нарушения

 

 

Чести:

 

Тревожност, емоционална

Тревожност, депресия,

 

 

лабилност, безсъние

емоционална лабилност, безсъние

Нечести:

 

Възбуда, апатия, поведенческо

Халюцинации, амнезия

 

 

разстройство, депресия,

 

 

 

халюцинации

 

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

 

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

 

Гърчове, понижена яснота на

Хемипареза, афазия, нарушение

 

 

съзнанието, сънливост, афазия,

на равновесието, сънливост,

 

 

нарушение на равновесието,

объркване, замайване, нарушение

 

 

замайване, объркване, нарушение на

на паметта, нарушение на

 

 

паметта, нарушение на

концентрацията, дисфазия,

 

 

концентрацията, невропатия,

неврологично нарушение (БДУ),

 

 

парестезия, нарушение на говора,

невропатия, периферна

 

 

тремор

невропатия, парестезии,

 

 

 

нарушения на говора, тремор

Нечести:

 

Епилептичен статус,

Хемиплегия, атаксия, нарушение

 

 

екстрапирамидно нарушение,

на координацията, нарушение на

 

 

хемипареза, атаксия, когнитивно

походката, хиперестезия, сетивно

 

 

увреждане, дисфазия, нарушение на

разстройство

 

 

походката, хиперестезия,

 

 

 

хипоестезия, неврологично

 

 

 

нарушение (БДУ), периферна

 

 

 

невропатия

 

Нарушения на очите

 

 

Чести:

 

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

 

 

 

замъглено виждане, диплопия

Нечести:

 

Хемианопия, намаление на

Намаление на зрителната острота,

 

 

зрителната острота, нарушение на

болка в окото, сухота в очите

 

 

зрението, дефект в зрителното поле,

 

 

 

болка в окото

 

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Чести:

 

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в ушите

Нечести:

 

Среден отит, шум в ушите,

Глухота, световъртеж, болка в

 

 

хиперакузис, болка в ухото

ухото

Сърдечни нарушения

 

 

Нечести:

 

Палпитация

 

Съдови нарушения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по краката

Кръвоизлив, дълбока венозна

 

 

тромбоза, оток по краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив, хипертония

Белодробна емболия, оток,

 

 

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на горните

Пневмония, синузит, инфекция на

 

дихателни пътища, назална

горните дихателни пътища,

 

конгестия

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Констипация, гадене, повръщане

Констипация, гадене, повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в корема,

Стоматит, диария, диспепсия,

 

диспепсия, дисфагия

дисфагия, сухота в устата

Нечести:

 

Раздуване на корема,

 

 

инконтиненция на фекалии,

 

 

стомашно-чревно нарушение

 

 

(БДУ), гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

Суха кожа, сърбеж

 

сърбеж

 

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

Еритем, нарушение на

 

фоточувствителност, нарушение на

пигментацията, засилено потене

 

пигментацията

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост, артралгия,

 

 

костно-мускулна болка, миалгия

Нечести:

Миопатия, болка в гърба, костно-

Миопатия, болка в гърба

 

мускулна болка, миалгия

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

Инконтиненция на урина

 

урина

 

Нечести:

 

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив, менорагия,

 

 

аменорея, вагинит, болка в

 

 

гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

Алергична реакция, повишена

 

температура, радиационно

температура, радиационно

 

увреждане, оток на лицето, болка,

увреждане, болка, извратен вкус

 

извратен вкус

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Нечести:

Астения, зачервяване, топли вълни,

Астения, оток на лицето, болка,

 

задълбочаване на заболяването,

задълбочаване на заболяването,

 

тръпки, промяна в цвета на езика,

тръпки, нарушение на зъбите

 

паросмия, жажда

 

Изследвания

 

 

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ, повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено, че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8 % от пациентите. Тромбоцитопении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 14 % от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Вклиничните проучвания изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43 %) и повръщане (36 %). Тези реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4 %.

ВТаблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични изпитвания за лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции, включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3 - 4 степен)

 

тромбоцитопения (3 - 4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3 - 4 степен), левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

 

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия, уртикария,

 

екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения, тръпки,

 

неразположение, болка, извратен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително анафилактични,

 

ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдавани съответно при 19 % и 17 % от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8 % и 4 % от пациентите. Миелосупресията е предвидима (обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като възстановяването е бързо, обикновено за 1 - 2 седмици. Няма данни за кумулативна миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, са обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на неутрофилите, както и данните на 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0,5 x 109/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл е 12 % срещу 5 %, а на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 109/l) – съответно 9 % срещу 3 %. Според данните за 400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения от 4 степен е развита при 8 % от жените срещу 4 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8 % от жените срещу 3 % от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е развита при 3 % от жените срещу 0 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1 % от жените срещу 0 % от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 – 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни. Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

цитомегаловирусна инфекция, реактивиране на

 

инфекция като цитомегаловирус, хепатит B вирус,

 

херпетичен менингоенцефалит

Нарушения на кръвта и лимфната

 

система

 

Много редки:

Продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

 

 

Много редки:

Миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

 

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Нарушения на ендокринната система*

 

 

 

Нечести:

безвкусен диабет

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

Много редки:

Интерстициалeн пневмонит/пневмонит, белодробна

 

фиброза, респираторна недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения*

 

Чести:

Повишаване на чернодробните ензими

 

 

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит,

 

чернодробно увреждане, чернодробна

 

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

Много редки:

Токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

 

Johnson

включително случаи с фатален изход

 

* Честотите са изчислени на базата на съответните клинични изпитвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m² (обща доза за 5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, пирексия, многоорганна недостатъчност и смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5 дни (до 64 дни) като съобщените странични събития включват костно-мозъчна супресия със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана, и довела до смърт. В случай на предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва да се осигури поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, ATC код: L01AX 03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място O6 с допълнително алкилиране на място N7. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични лезии участва и аберентно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n = 287), или само ЛТ (n = 286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m²)

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на ЛТ – в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/m²) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония Pneumocystis jirovecii (PCP) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при

161 пациенти от 282-та (57 %) в групата, получавала само ЛТ, и при 62-ма пациенти от 277-те (22 %) в групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при 95 % CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2 годишна преживяемост (26 % срещу 10 %) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1 Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS = 2 по скалата на СЗО, n = 70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи. Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky

[KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19 %, средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР, е 8 %.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21 % срещу 8 %, съответно хи квадрат p = 0,008) при средна продължителност на свободната от прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank p = 0,0063). Средната преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank p = 0,33). Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ (60 %) в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44 %) (хи квадрат p = 0,019). При пациенти, получили предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при тези с

KPS ≥ 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до прогресия при тези цели е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank p = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване фаза ІІ за оценка на безопасността и ефикасността на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46 %. Медианата на продължителността на преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца. Процентът на отговорили на лечението пациенти, преценен при централната обработка на резултатите, е 35 % (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за пациентите, подлежащи на лечение n = 162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта. Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми, за пациентите, подложени на лечение, е 44 % при медиана на преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост, свободна от прогресия. При пациентите, на които е направено хистологично изследване, резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично-обективен отговор или поддържането на свободен от прогресия живот е свързано със запазено или подобрено качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 – 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2 Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит, 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо съединение. Цитотоксичността на МТІС се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК предимно на О6 и N7 място на гуанина. Експозицията на МТІС и АІС съответства

приблизително на 2,4 % и на 23 % от АUC на TMZ. Іn vivo t1/2 на МТІC е подобeн на този на

TMZ, 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа). След перорално приложение на маркиран с 14C TMZ средната екскреция с фецеса на 14C в продължение на 7 дни след приема е била 0,8 %, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20 %), поради което не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклинични данни показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент. Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30 % от тази в плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t1/2) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на 14C е бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10 % от дозата се излъчва непроменена в

урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (АІС) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация едозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно фармакокинетично проучване, плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни с тези, наблюдавани при болни с нормална чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца, и за възрастни е 1 000 mg/m² на цикъл.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък, лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози, летални за 60 % до 100 % от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината. Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6 цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо лактоза, безводна

натриев нишестен гликолат тип А силициев диоксид, колоиден безводен винена киселина стеаринова киселина

Състав на капсулата желатин

титанoв диоксид (E 171)

Печатно мастило шеллак пропиленгликол

червен железен оксид (E 172)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 °C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворенa.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от кафяво стъкло с бяла, защитена от деца запушалка с индукционно запечатване от полиетилен, съдържаща 5 или 20 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temomedac незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да съхраняват капсулите на място, далеч от погледа и досега на деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Германия

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 януари 2010 Дата на последно подновяване: 18 юли 2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temomedac 250 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 250 mg темозоломид (temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 209 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула).

Твърдите капсули (с дължина прибл. 22 mm) имат матовобяло тяло и капаче с две ивици с черно мастило върху капачето и „Т 250 mg” с черно мастило върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Temomedac е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца на и над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на прогресия след стандартна терапия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Temomedac трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temomedac се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m² дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност.

Прилагането на TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

тромбоцити ≥ 100 x 109/l

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (CTC) ≤ 1 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина. Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1. Прекратяване или прекъсване на приема на TMZ по време на комбинирано лечение с

лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

Прекратяване на приема на

 

приема на TMZa

TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Тромбоцитен брой

≥ 10 и < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Нехематологична токсичност по

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a:Лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: абсолютен брой на неутрофилите 1,5 x 109/l; тромбоцитен брой 100 x 109/l; нехематологична токсичност по CTC 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m², ако нехематологичната токсичност по CTC за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният брой на неутрофилите е ≥ 1,5 x 109/l, тромбоцитният брой е ≥ 100 x 109/l. Ако в Цикъл 2 дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена, дозата остава 200 mg/m² дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

Забележки

 

(mg/m²/дневно)

 

–1

Намаляване поради предшестващи прояви на токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на прояви на

 

 

токсичност

Таблица 3. Намаляване на дозата или прекратяване на приема на TMZ при монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с

Прекратяване на

 

1 дозово нивоa

приема на TMZ

Абсолютен брой на неутрофилите

< 1,0 x 109/l

Виж б

Тромбоцитен брой

< 50 x 109/l

Виж б

Нехематологична токсичност по

3 степен по CTC

4 степен по CTCб

CTC (с изключение на алопеция,

 

 

гадене и повръщане)

 

 

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2. б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m²) все още се наблюдава неприемливо висока токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Един терапевтичeн цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m² веднъж дневно през първите

5 дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна химиотерапия началната доза е 150 mg/m² веднъж дневно, като по време на втория цикъл дозата се повишава до 200 mg/m² еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child) или с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти от 19 – 78 години показва, че клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа възраст

(> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и тромбоцитопения

(вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temomedac твърди капсули трябва да се приемат на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и реактивиране на инфекции

По време на лечение с TMZ са наблюдавани опортюнистични инфекции (като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii) и реактивиране на инфекции (като HBV, CMV) (вж. точка 4.8).

Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите, подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на пневмоцистна пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP). Поради това е необходима профилактика на РСР при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой. Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на РСР. Все пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят внимателно за развитие на РСР, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по- специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

HBV

Съобщава се хепатит, поради реактивиране на вирусна инфекция на хепатит B (HBV), което може да доведе в някои случаи до смърт. При пациенти с положителни серологични резултати за хепатит B (включително тези с активно заболяване), трябва да се направи консултация със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на лечението и лекувани по подходящ начин.

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит (включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни, лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност. При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се правят

на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се приложи преди или след приема на TMZ

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой

на неутрофилите ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцитен брой ≥ 100 x 109/l. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите

стане > 1,5 x 109/l, а броят на тромбоцитите > 100 x 109/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите падне до < 1,0 x 109/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 x 109/l по време на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m², 150 mg/m² и 200 mg/m². Най-ниската препоръчвана доза е 100 mg/m².

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-лактозна малабсорбция, не трябва да приемат лекарствения продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Вотделно проучване фаза І, прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33 % на Cmax и намаляване с 9 % на площта под кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на Cmax е клинично значима, Temomedac трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза ІІ е установено, че едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, H2-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ. Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили доза от 150 mg/m² показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3). Temomedac не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и сънливост (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни: гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За повечето хематологични нежелани реакции има чести и много чести съобщения и при двете индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните находки от 3 - 4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота. Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Инфекции и инфестации

 

Чести:

Инфекция, херпес симплекс, ранева

Инфекция, орална кандидоза

 

инфекция, фарингит, орална

 

 

кандидоза

 

Нечести:

 

Херпес симплекс, херпес зостер,

 

 

грипоподобни симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести:

Неутропения, тромбоцитопения,

Фебрилна неутропения,

 

лимфопения, левкопения

тромбоцитопения, анемия,

 

 

левкопения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

 

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

 

n = 288*

n = 224

Нечести:

 

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

 

Нечести:

 

Къшингоиден хабитус

Къшингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

 

Анорексия

Анорексия

Чести:

 

Хипергликемия, понижено тегло

Понижено тегло

Нечести:

 

Хипокалиемия, повишена алкална

Хипергликемия, повишено тегло

 

 

фосфатаза, повишeно тегло

 

Психични нарушения

 

 

Чести:

 

Тревожност, емоционална

Тревожност, депресия,

 

 

лабилност, безсъние

емоционална лабилност, безсъние

Нечести:

 

Възбуда, апатия, поведенческо

Халюцинации, амнезия

 

 

разстройство, депресия,

 

 

 

халюцинации

 

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

 

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

 

Гърчове, понижена яснота на нивото

Хемипареза, афазия, нарушение

 

 

на съзнанието, сънливост, афазия,

на равновесието, сънливост,

 

 

нарушение на равновесието,

объркване, замайване, нарушение

 

 

замайване, объркване, нарушение на

на паметта, нарушение на

 

 

паметта, нарушение на

концентрацията, дисфазия,

 

 

концентрацията, невропатия,

неврологично нарушение (БДУ),

 

 

парестезия, нарушение на говора,

невропатия, периферна

 

 

тремор

невропатия, парестезии,

 

 

 

нарушения на говора, тремор

Нечести:

 

Епилептичен статус,

Хемиплегия, атаксия, нарушение

 

 

екстрапирамидно нарушение,

на координацията, нарушение на

 

 

хемипареза, атаксия, когнитивно

походката, хиперестезия, сетивно

 

 

увреждане, дисфазия, нарушение на

разстройство

 

 

походката, хиперестезия,

 

 

 

хипоестезия, неврологично

 

 

 

нарушение (БДУ), периферна

 

 

 

невропатия

 

Нарушения на очите

 

 

Чести:

 

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

 

 

 

замъглено виждане, диплопия

Нечести:

 

Хемианопия, намаление на

Намаление на зрителната острота,

 

 

зрителната острота, нарушение на

болка в окото, сухота в очите

 

 

зрението, дефект в зрителното поле,

 

 

 

болка в окото

 

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Чести:

 

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в ушите

Нечести:

 

Среден отит, шум в ушите,

Глухота, световъртеж, болка в

 

 

хиперакузис, болка в ухото

ухото

Сърдечни нарушения

 

 

Нечести:

 

Палпитация

 

Съдови нарушения

 

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по краката

Кръвоизлив, дълбока венозна

 

 

тромбоза, оток по краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив, хипертония

Белодробна емболия, оток,

 

 

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на горните

Пневмония, синузит, инфекция на

 

дихателни пътища, назална

горните дихателни пътища,

 

конгестия

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Констипация, гадене, повръщане

Констипация, гадене, повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в корема,

Стоматит, диария, диспепсия,

 

диспепсия, дисфагия

дисфагия, сухота в устата

Нечести:

 

Раздуване на корема,

 

 

инконтиненция на фекалии,

 

 

стомашно-чревно нарушение

 

 

(БДУ), гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

Суха кожа, сърбеж

 

сърбеж

 

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

Еритем, нарушение на

 

фоточувствителност, нарушение на

пигментацията, засилено потене

 

пигментацията

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост, артралгия,

 

 

костно-мускулна болка, миалгия

Нечести:

Миопатия, болка в гърба, костно-

Миопатия, болка в гърба

 

мускулна болка, миалгия

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

Инконтиненция на урина

 

урина

 

Нечести:

 

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив, менорагия,

 

 

аменорея, вагинит, болка в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

Алергична реакция, повишена

 

температура, радиационно

температура, радиационно

 

увреждане, оток на лицето, болка,

увреждане, болка, извратен вкус

 

извратен вкус

 

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на комбинирано лечение и

монотерапия при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Системо-органни

TMZ + съпътстваща ЛТ

Монотерапия с TMZ

класове

n = 288*

n = 224

Нечести:

Астения, зачервяване, топли вълни,

 

Астения, оток на лицето, болка,

 

задълбочаване на заболяването,

 

задълбочаване на заболяването,

 

тръпки, промяна в цвета на езика,

 

тръпки, нарушение на зъбите

 

паросмия, жажда

 

 

Изследвания

 

 

 

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести: Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ, повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено, че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8 % от пациентите. Тромбоцитопении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 14 % от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Вклиничните проучвания изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43 %) и повръщане (36 %). Тези реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4 %.

ВТаблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични изпитвания за лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции, включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3 - 4 степен)

 

тромбоцитопения (3 - 4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3 - 4 степен), левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

 

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия, уртикария,

 

екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения, тръпки,

 

неразположение, болка, извратен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително анафилактични,

 

ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдавани съответно при 19 % и 17 % от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8 % и 4 % от пациентите. Миелосупресията е предвидима (обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като възстановяването е бързо, обикновено за 1 - 2 седмици. Няма данни за кумулативна миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, са обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на неутрофилите, както и данните на 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0,5 x 109/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл е 12 % срещу 5 %, а на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 109/l) – съответно 9 % срещу 3 %. Според данните за 400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения от 4 степен е развита при 8 % от жените срещу 4 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8 % от жените срещу 3 % от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е развита при 3 % от жените срещу 0 % от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1 % от жените срещу 0 % от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 - 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни. Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в постмаркетингови

условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

цитомегаловирусна инфекция, реактивиране на

 

инфекция като цитомегаловирус, хепатит B вирус,

 

херпетичен менингоенцефалит

Нарушения на кръвта и лимфната

 

система

 

Много редки:

Продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

 

 

Много редки:

Миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

 

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Нарушения на ендокринната система*

 

 

 

Нечести:

безвкусен диабет

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

Много редки:

Интерстициалeн пневмонит/пневмонит, белодробна

 

фиброза, респираторна недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения*

 

Чести:

Повишаване на чернодробните ензими

 

 

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит,

 

чернодробно увреждане, чернодробна

 

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

Много редки:

Токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

 

Johnson

включително случаи с фатален изход

 

* Честотите са изчислени на базата на съответните клинични изпитвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m² (обща доза за 5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, пирексия, многоорганна недостатъчност и смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5 дни (до 64 дни) като съобщените странични събития включват костно-мозъчна супресия със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана, и довела до смърт. В случай на предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва да се осигури поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, ATC код: L01AX 03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място O6 с допълнително алкилиране на място N7. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични лезии участва и аберентно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n = 287), или само ЛТ (n = 286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m²)

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на ЛТ – в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/m²) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония Pneumocystis jirovecii (PCP) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при

161 пациенти от 282-та (57 %) в групата, получавала само ЛТ, и при 62-ма пациенти от 277-те (22 %) в групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при 95 % CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2 годишна преживяемост (26 % срещу 10 %) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1 Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS = 2 по скалата на СЗО, n = 70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи. Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky

[KPS] 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67 % от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19 %, средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР, е 8 %.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21 % срещу 8 %, съответно хи квадрат p = 0,008) при средна продължителност на свободната от прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank p = 0,0063). Средната преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank p = 0,33). Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ (60 %) в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44 %) (хи квадрат p = 0,019). При пациенти, получили предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при тези с

KPS ≥ 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до прогресия при тези цели е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank p = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване фаза ІІ за оценка на безопасността и ефикасността на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46 %. Медианата на продължителността на преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца. Процентът на отговорили на лечението пациенти, преценен при централната обработка на резултатите, е 35 % (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за пациентите, подлежащи на лечение n = 162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта. Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми, за пациентите, подложени на лечение, е 44 % при медиана на преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост, свободна от прогресия. При пациентите, на които е направено хистологично изследване, резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично-обективен отговор или поддържането на свободен от прогресия живот е свързано със запазено или подобрено качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3 – 18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2 Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит, 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо съединение. Цитотоксичността на МТІС се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК предимно на О6 и N7 място на гуанина. Експозицията на МТІС и АІС съответства

приблизително на 2,4 % и на 23 % от АUC на TMZ. Іn vivo t1/2 на МТІC е подобeн на този на

TMZ, 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа). След перорално приложение на маркиран с 14C TMZ средната екскреция с фецеса на 14C в продължение на 7 дни след приема е била 0,8 %, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20 %), поради което не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклиничните данни показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент. Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30 % от тази в плазмата, което се съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t1/2) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на 14C е бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10 % от дозата се излъчва непроменена в урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (АІС) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно фармакокинетично проучване, плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни с тези, наблюдавани при болни с нормална чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца, и за възрастни е 1 000 mg/m² на цикъл.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък,

лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози, летални за 60 % до 100 % от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината. Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6 цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо лактоза, безводна

натриев нишестен гликолат тип А силициев диоксид, колоиден безводен винена киселина стеаринова киселина

Състав на капсулата желатин

титанoв диоксид (E 171)

Печатно мастило шеллак

черен железен оксид (E 172) пропиленгликол

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 °C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворенa.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от кафяво стъкло с бяла, защитена от деца запушалка с индукционно запечатване от полиетилен, съдържаща 5 или 20 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temomedac незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да съхраняват капсулите на място, далеч от погледа и досега на деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Германия

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 януари 2010 Дата на последно подновяване: 18 юли 2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта