Ultibro Breezhaler (indacaterol / glycopyrronium bromide) – кратка характеристика на продукта - R03AL04

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ultibro Breezhaler 85 микрограма/43 микрограма прах за инхалация, твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 143 µg индакатерол малеат (indacaterol maleate), което съответства на 110 µg индакатерол и 63 µg гликопирониев бромид (glycopyrronium bromide), което съответства на 50 µg гликопирониум.

Всяка доставена доза (дозата, която се отделя от накрайника на инхалатора) съдържа 110 µg индакатерол малеат, което съответства на 85 µg индакатерол и 54 µg гликопирониев бромид, което съответства на 43 µg гликопирониум.

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Всяка капсула съдържа 23,5 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за инхалация, твърда капсула

Капсули с прозрачно жълто капаче и безцветно прозрачно тяло, съдържащи бял до почти бял прах, с код на продукта “IGP110.50”, отпечатан в синьо под две сини черти върху тялото и

логото на компанията (), отпечатано в черно върху капачето.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ultibro Breezhaler е показан като поддържащо бронходилататорно лечение за облекчаване на симптомите при възрастни пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка Препоръчваната доза е инхалиране на съдържанието на една капсула веднъж дневно, като се

използва инхалатора Ultibro Breezhaler.

Препоръчва се Ultibro Breezhaler да се прилага по едно и също време всеки ден. Ако се пропусне една доза, тя трябва да се приеме колкото се може по-скоро същия ден. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат повече от една доза дневно.

Специални популации

Популация в старческа възраст

Ultibro Breezhaler може да се използва в препоръчителната доза при пациенти в старческа възраст (на възраст 75 години и повече).

Свръхчувствителност Съобщава се за реакции на свръхчувствителност от бърз тип, след прилагане индакатерол или ,

гликопирониум, които са съставките на Ultibro Breezhaler. Ако се появят признаци, предполагащи алергични реакции, по-специално ангиоедем (затруднено дишане или преглъщане, подуване на езика, устните и лицето), уртикария или кожен обрив, лечението трябва веднага да се прекрати и да се започне алтернативно лечение.

Парадоксален бронхоспазъм

Както и при други видове инхалаторна терапия, приложението на Ultibro Breezhaler може да доведе до парадоксален бронхоспазъм, който може да бъде животозастрашаващ. Ако възникне парадоксален бронхоспазъм, лечението трябва да се спре незабавно и да се премине към алтернативно лечение.

Антихолинергични ефекти, свързани с приложението на гликопирониум

Закритоъгълна глаукома

Липсват данни относно приложението при пациенти със закритоъгълна глаукома, поради тази причина Ultibro Breezhaler трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти.

Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на остра закритоъгълна глаукома и за необходимостта да спрат употребата на Ultibro Breezhaler, ако се появи някой от тези признаци или симптоми

Ретенция на урина

Липсват данни относно приложението при пациенти с ретенция на урина, поради тази причина Ultibro Breezhaler трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти.

Пациенти с тежко бъбречно увреждане

Наблюдава се умерено повишаване на общата системна експозиция (AUClast) на гликопирониум до 1,4 пъти при индивиди с леко до умерено бъбречно увреждане и до 2,2 пъти при индивиди с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност. При пациентите с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация под 30 ml/min/1,73 m2), включително при такива с терминална бъбречна недостатъчност, нуждаещи се от диализа, Ultibro Breezhaler трябва да се прилага само ако очакваната полза превишава потенциалния риск (вж. точка 5.2). Тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследени за поява на потенциални нежелани реакции.

Сърдечно-съдови ефекти

Ultibro Breezhaler трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със сърдечно- съдови нарушения (коронарна болест на сърцето, остър миокарден инфаркт, сърдечни аритмии, хипертония).

Бета2-адренергичните агонисти могат да предизвикат клинично значимо повлияване на сърдечно-съдовата система при някои пациенти, отчетено чрез повишаване на пулсовата честота, артериалното налягане и/или появата на симптоми. При поява на подобни ефекти, може да е необходимо прекратяване на лечението с този лекарствен продукт. В допълнение се съобщава, че бета-адренергичните агонисти предизвикват промени в електрокардиограмата (ЕКГ) като изглаждане на T вълната, удължаване на QT интервала и депресия на ST сегмента, въпреки че клиничното значение на тези промени не е установено. Поради тази причина дългодействащите бета2-адренергични агонисти трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с установено или подозирано удължаване на QT интервала или лекувани с лекарствени продукти, повлияващи QT интервала.

Пациентите с нестабилна исхемична болест на сърцето, левостранна сърдечна недостатъчност, анамнеза за миокарден инфаркт, аритмия (с изключение на хронично стабилно предсърдно мъждене), анамнеза за синдром на удължен QT интервал или чийто QTc (метод на Fridericia) е удължен (>450 ms) са изключени от клиничните изпитвания и поради тази причина няма опит в тези пациентски групи. Ultibro Breezhaler трябва да се използва с повишено внимание в тези пациентски групи.

Хипокалиемия Бета2-адренергичните агонисти могат да предизвикат значима хипокалиемия при някои

пациенти, което потенциално може да предизвика нежелани ефекти върху сърдечно-съдовата система. Понижаването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква прием на калиеви добавки. При пациенти с тежка ХОББ развитието на хипокалиемия може да се потенцира от хипоксията и съпътстващата терапия, което може да повиши склонността към сърдечни аритмии (вж. точка 4.5).

В хода на клиничните проучвания не са наблюдавани клинично значими ефекти на хипокалиемията, при прилагане на Ultibro Breezhaler в препоръчителните терапевтични дози (вж. точка 5.1).

Хипергликемия Инхалирането на високи дози бета2-адренергични агонисти може да предизвика повишаване на

нивата на плазмената глюкоза. При започване на лечение с Ultibro Breezhaler плазмените глюкозни нива трябва да бъдат внимателно проследявани при пациенти с диабет.

По време на дългосрочни клинични проучвания, повече пациенти на Ultibro Breezhaler са имали клинично значими промени в нивата на кръвната захар (4,9%), при приложение на препоръчителните дози, спрямо плацебо (2,7%). Ultibro Breezhaler не е проучван при пациенти с недобре контролиран захарен диабет.

Общи нарушения

Ultibro Breezhaler трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с конвулсивни нарушения или тиреотоксикоза или при пациенти, които са необичайно чувствителни към бета2-адренергични агонисти.

Помощни вещества

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на перорално инхалираните индакатерол и гликопирониум, при стационарно състояние на двете съставки, не води до взаимно повлияване на фармакокинетиката им.

Не са провеждани конкретни проучвания за взаимодействия с Ultibro Breezhaler. Информацията за потенциалните взаимодействия е базирана на потенциалните взаимодействия на двете отделни съставки.

Не се препоръчва едновременно приложение

Бета-адренергични блокери

Бета-адренергичните блокери могат да отслабят или антагонизират ефектите на бета2- адренергичните агонисти. Поради тази причина Ultibro Breezhaler не трябва да се прилага едновременно с бета-адренергични блокери (включително очни капки), освен ако няма основателна причина за употребата им. При необходимост трябва да се предпочитат кардиоселективни бета-адренергични блокери, въпреки че и те трябва да се прилагат с повишено внимание.

Антихолинергични лекарства

Едновременното приложение на Ultibro Breezhaler с други антихолинергични средства не е проучвано и поради тази причина не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Симпатикомиметици

Едновременното приложение с други симпатикомиметици (самостоятелно или като част от комбинирана терапия) може да потенцира нежеланите събития от индакатерол (вж. точка 4.4).

Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение

Терапии водещи до хипокалиемия

Съвместното лечение с медикаменти, водещи до хипокалиемия като метилксантинови производни, кортикостероиди или калий-губещи диуретици може да потенцира възможните хипокалиемични ефекти на бета2-адренергичните агонисти, поради което използването им трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Да се обърне внимание при едновременно приложение

Метаболитни взаимодействия и взаимодействия, свързани с транспортерните молекули

Инхибирането на ключовите участници в клирънса на индакатерол CYP3A4 и P-гликопротеин (P-gp) повишава системната експозиция на индакатерол почти два пъти. Степента на увеличение на системната експозиция не е свързана с някакви тревоги относно безопасността на лекарството, като се имат предвид данните от прилагането на индакатерол в хода на едногодишно проучване в дози до два пъти максималната препоръчвана терапевтична доза на индакатерол.

Симетидин или други инхибитори на транспорта на органичните катиони

В клинично проучване при здрави доброволци, циметидин, инхибитор на транспорта на органичните катиони, които допринасят за бъбречната екскреция на гликопирониум, повишава общата експозиция (AUC) на гликопирониум с 22% и намалява бъбречния клирънс с 23%. Въз основа на величината на тези промени не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия при едновременното приложение на гликопирониум с циметидин или други инхибитори на транспорта на органичните катиони.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма налични данни за употребата на Ultibro Breezhaler при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, по отношение на репродуктивната токсичност при клинично значима експозиция (вж. точка 5.3).

Индакатерол може да затрудни раждането поради релаксиращия ефект върху гладката мускулатура на матката. Поради тази причина Ultibro Breezhaler трябва да се използва по време на бременност само ако очакваната полза за пациента оправдават потенциалния риск за плода.

Кърмене Не е установено дали индакатерол, гликопирониум и техните метаболити се екскретират в

кърмата. Наличните фармакокинетични/токсикологични данни показват екскреция на индакатерол, гликопирониум и техните метаболити в млякото на плъхове в период на лактация. Употребата на Ultibro Breezhaler от кърмещи жени трябва да се има предвид само ако очакваната полза за жената е по-голяма от вероятния риск за кърмачето (вж. точка 5.3).

Фертилитет Репродуктивните проучвания и другите данни при животни не показват някакви проблеми във

връзка с фертилитета, както при мъжките, така и при женските индивиди.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Този лекарствен продукт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Появата на замаяност, обаче, може да окаже влияние върху способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8)

4.8Нежелани лекарствени реакции

Представянето на профила на безопасност е въз основа на опита с Ultibro Breezhaler и отделните съставки.

Обобщение на профила на безопасност

Опитът относно безопасността на Ultibro Breezhaler е събран при експозиция до 15 месеца на препоръчителните терапевтични дози.

Ultibro Breezhaler проявява нежелани реакции, които са подобни на нежеланите реакции на отделните му съставки. Тъй като съдържа индакатерол и гликопирониум, вида и тежестта на нежеланите реакции, свързани с всяка от тези съставки могат да се очакват и в комбинацията.

Профилът на безопасност се характеризира с типични антихолинергични и бета-адренергични симптоми, свързани с отделните съставки на комбинацията. Другите най-често съобщавани реакции, свързани с употребата на продукта (при поне 3% от пациентите на Ultibro Breezhaler с честота по-висока, отколокото при плацебо) са кашлица, назофарингит и главоболие.

Таблично обобщение на нежеланите реакции Нежеланите реакции, получени по време на клиничните изпитвания и от постмаркетингови

източници са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове (Таблица 1). В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като най-честите нежелани реакции са първи. При всяко групиране по честота нежелани реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това съответната категория по честота за всяка нежелана реакция се базира на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести

(≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки

(<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1 Нежелани реакции

4.9Предозиране

Няма информация за клинично значими случаи на предозиране с Ultibro Breezhaler.

Предозирането с индакатерол би могло да доведе до засилване на ефектите, характерни за бета2-адренергичните агонисти, т.е. тахикардия, тремор, палпитации, главоболие, гадене, повръщане, сънливост, камерни аритмии, метаболитна ацидоза, хипокалиемия и хипергликемия или би могло да предизвика антихолинергични ефекти като повишаване на вътреочното налягане (предизвикващо болка, зрителни нарушения или зачервяване на окото), запек или затруднено изпразване на червата. Показано е подкрепящо и симптоматично лечение. Ако случаят е сериозен, пациентът трябва да се хоспитализира. Може да се обмисли употребата на кардиоселективни бета-блокери за лечение на бета2-адренергичните ефекти, но само под лекарски контрол и при силно повишено внимание, тъй като употребата на бета-адренергични блокери може да провокира бронхоспазъм.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергици в комбинация с антихолинергици, ATC код: R03AL04

Механизъм на действие

Ultibro Breezhaler

Когато индакатерол и гликопирониум се прилагат заедно в Ultibro Breezhaler, те проявяват адитивна ефикасност поради техния различен начин на действие върху различни рецептори и пътища за постигане на гладкомускулна релаксация. Поради различната гъстота на бета2-адренергичните рецептори и M3-рецепторите в централните и периферните дихателни пътища, бета2-агонистите би трябвало да са по-ефективни в релаксацията на периферните дихателни пътища, докато антихолинергичната съставка би трябвало да е по ефективна по отношение на централните дихателни пътища. Следователно, за оптимална бронходилатация както на периферните, така и на централните дихателни пътища, комбинацията от бета2-адренергични агонисти и мускаринови антагонисти би била от полза.

Индакатерол

Индакатерол е дългодействащ бета2-адренергичен агонист за еднократно дневно приложение. Фармакологичните ефекти на бета2-адренорецепторните агонисти, включително индакатерол, могат поне частично да бъдат обяснени с активирането на вътреклетъчната аденилатциклаза – ензим, който катализира превръщането на аденозинтрифосфат (ATФ) в цикличен 3’,5’- аденозинмонофосфат (цикличен АМФ). Повишените нива на цикличен AMФ водят до релаксация на бронхиалната гладка мускулатура. In vitro проучвания показват, че индакатерол е дълго действащ бета2-адренергичен агонист, проявяващ многократно по-голяма агонистична активност по отношение на бета2-рецепторите спрямо бета1 и бета3-рецепторите.

Когато се инхалира индакатерол действа локално в белите дробове като бронходилататор. Индакатерол е парциален агонист на човешките бета2-адренергични рецептори с наномоларен потенциал.

Въпреки че бета2-адренергичните рецептори са преобладаващите адренергични рецептори в бронхиалната гладка мускулатура, а в човешкото сърце преобладават бета1-адренергичните рецептори, в сърцето има и бета2-адренергични рецептори, включващи 10-50% от общия брой адренергични рецептори. Наличието им в сърцето увеличава възможността дори при високоселективни бета2-адренергични агонисти да има ефекти върху сърцето.

Гликопирониум

Гликопирониум е инхалаторен дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (антихолинергично средство), прилаган веднъж дневно за поддържащо бронходилататорно лечение при ХОББ. Парасимпатиковите нерви са основният бронхоконстриктивен неврален път в дихателните пътища и холинергичният тонус е ключовият обратим компонент от обструкцията на дихателните пътища при ХОББ. Гликопирониум действа като потиска бронхоконстриктивното действие на ацетилхолина върху гладкомускулните клетки на дихателните пътища и по този начин дилатира дихателните пътища.

Гликопирониевият бромид е антагонист на мускариновите рецептори с висок афинитет. По време на проучвания с радиолиганди показва над 4 пъти по-висока селективност към M3 рецепторите при хора, отколкото към M2 рецепторите.

Фармакодинамични ефекти

Комбинацията на индакатерол и гликопирониум в Ultibro Breezhaler показва бърза поява на ефект, в рамките на 5 минути след прилагане на дозата. Ефектът се задържа непроменен в рамките на целия 24-часов интервал след прилагане на дозата.

Средният бронходилататорен ефект, получен в резултат на серия измервания на ФЕО1 в рамките на 24 часа е 320 ml след 26 седмично приложение. Ефектът е малко по-голям при Ultibro Breezhaler, при сравнение с индакатерол, гликопирониум или тиотропиум, приложение самостоятелно (разлика от 110 ml при всяко сравнение).

Няма данни за развитие на тахифилаксия по отношение на ефекта на Ultibro Breezhaler в течение на времето, при сравнение с плацебо или отделните му съставки.

Ефекти върху сърдечната честота

Ефектите върху сърдечната честота при здрави доброволци са изследвани след еднократно прилагане на доза, превишаваща 4 пъти препоръчителната терапевтична доза на Ultibro Breezhaler, приложена на четири пъти през един час и сравнена с ефектите на плацебо, индакатерол, гликопирониум и салметерол.

Най-голямото повишение на сърдечнатта честота спрямо плацебо е било +5,69 удара в минута

(90% CI [2,71, 8,66]), най-голямото понижение е било -2,51 удара в минута (90% CI [-5,48, 0,47]). Като цяло, ефектът върху сърдечната честота не показва трайно фармакодинамично влияние на Ultibro Breezhaler.

Изследвана е сърдечната честота при пациенти с ХОББ, при които са прилагани дози превишаващи терапевтичните. Не са наблюдавани значими ефекти на Ultibro Breezhaler върху средната сърдечна честота в продължение на 24 часа и върху сърдечната честота, измерена след 30 минути, 4 часа и 24 часа.

QT интервал

Съставките на Ultibro Breezhaler, при клинични дози не е известно да имат потенциал за удължаване на QT интервала. В проучване за средната продължителност на QT (TQT) при здрави доброволци, приемащи инхалаторно индакатерол във висока доза (до два пъти максималната препоръчителна терапевтична доза) не се наблюдава клинично значим ефект върху QT интервала. Подобно при гликопирониум не се наблюдава удължаване на QT интервала, в хода на TQT проучване, след инхалиране на доза превишаваща 8 пъти препоръчителната терапевтична доза.

Ефектите на Ultibro Breezhaler върху QTc интервала са изследвани при здрави доброволци, след инхалиране на Ultibro Breezhaler в доза, превишаваща до 4 пъти препоръчителната терапевтична доза, на четири пъти през един час. Най-голяма разлика в продължителността на интервала спрямо плацебо е 4,62 ms (90% CI 0,40, 8,85 ms), най-голямото скъсяване в продължителността на интервала е -2,71 ms (90% CI -6,97, 1,54 ms), което показва, че Ultibro Breezhaler няма значимо влияние върху QT интервала, както се очакваше от свойствата на съставките му.

При пациенти с ХОББ прилагането в супратерапевтични дози между 116 µg/86 µg и

464 µg/86 µg на Ultibro Breezhaler показва по-висок процент на пациенти с удължаване на QTcF спрямо изходната стойност между 30 ms и 60 ms (интервал от 16,0% до 21,6% спрямо 1,9% за плацебо), без да има удължаване на QTcF >60 ms спрямо изходната стойност. Най-високата доза на Ultibro Breezhaler от 464 µg/86 µg показва най-голям процент на удължаване на абсолютната стойност на QTcF >450 ms (12,2% спрямо 5,7% за плацебо).

Серумен калий и кръвна захар

При здрави доброволци, след прилагане на Ultibro Breezhaler в доза, превишваща 4 пъти препоръчителната терапевтична доза, ефектът върху серумния калий е много малък (максимална разлика от –0,14 mmol/l при сравнение с плацебо). Максималният ефект върху кръвната глюкоза е 0,67 mmol/l.

Клинична ефикасност и безопасност

Клиничната Фаза III програма за развитие на Ultibro Breezhaler включва шест проучвания, в които са включени над 8 000 пациенти: 1) a 26-седмично, плацебо и активно контролирано (индакатерол веднъж дневно, гликопирониум веднъж дневно, открит тиотропиум веднъж дневно) проучване; 2) a 26-седмично, активно контролирано (флутиказон/салметерол два пъти дневно) проучване; 3) a 64-седмично, активно контролирано (гликопирониум веднъж дневно, открит тиотропиум веднъж дневно) проучване; 4) a 52-седмично, плацебо контролирано проучване; 5) 3-седмично плацебо и активно контролирано (тиотропиум веднъж дневно) проучване за толериране на физическо натоварване; 6) 52-седмично активно контролирано (флутиказон/салметерол два пъти дневно) проучване.

В четири от тези проучвания са включени пациенти с клинична диагноза умерена до тежка ХОББ. В 64-седмичното проучване са включени пациенти, имащи тежка до много тежка ХОББ, с анамнеза за ≥1 умерено тежка или тежка екзацербация на ХОББ през изминалата година. В 52-седмичното активно контролирано проучване са включени пациенти с умерено тежка до много тежка ХОББ, с анамнеза за ≥1 умерено тежка или тежка екзацербация на ХОББ през изминалата година.

Ефекти върху функцията на белия дроб

Ultibro Breezhaler показва клинично значимо подобрение в белодробната функция (измерена чрез форсирания експираторен обем за една секунда, ФЕО1) в редица клинични проучвания. Във фаза III проучванията, бронходилататорния ефект се наблюдава в рамките на 5 минути след прилагане на първата доза и се задържа през целия 24-часов интервал на дозиране, след прилагане на първата доза. Не се наблюдава отслабване на бронходилататорния ефект в течение на времето.

Големината на ефекта зависи от степента на обратимост на обструкцията на дихателните пътища на изходно ниво (изследвана чрез прилагане на бързодействащ мускаринов антагонист бронходилататор или бързодействащ бета2-агонист бронходилататор): Пациентите с по-ниска степен на обратимост на изходно ниво (<5%), като цяло получават по-малък бронходилататорен отговор отколкото пациентите с по-висока степен на обратимост на изходно ниво (≥5%). На 26-та седмица (първична крайна точка) Ultibro Breezhaler повишава най-ниския денонощен ФЕО1 с 80 ml (Ultibro Breezhaler n=82; плацебо n=42) при пациентите с най-ниска степен на обратимост (<5%) (p=0,053) и с 220 ml (Ultibro Breezhaler n=392, плацебо n=190) при тези пациенти, с по-висока степен на обратимост на изходно ниво (≥5%) спрямо плацебо (p<0,001).

Свързано със здравето качество на живот:

Ultibro Breezhaler има също така статистически значимо влияние върху свързаното със здравето качество на живот, оценено чрез Респираторния въпросник на лондонския университет Св.

Георги (St. George's Respiratory Questionnaire) (SGRQ), като показва понижение в общия скор на

SGRQ на 26-та седмица спрямо плацебо (средна терапевтична разлика по метода на най- малките квадрати -3,01, p=0,002) и тиотропиум (средна терапевтична разлика по метода на най- малките квадрати -2,13, p=0,009), а понижението спрямо индакатерол и гликопирониум е съответно -1,09 и 1,18. На 64-та седмица понижението спрямо тиотропиум е статистически значимо (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати -2,69, p<0,001). На 52-ра седмица понижението спрямо флутиказон/салметерол е статистически значимо (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати -1,3, p=0,003).

Статистически значимо по-голям процент от пациентите, приемащи Ultibro Breezhaler отговарят с клинично значимо подобрение в SGRQ скора (дефинирано като понижение с поне 4 единици спрямо изходната стойност) на 26-та седмица спрямо плацебо (съответно 63,7% и 56,6%, p=0,088) и тиотропиум (63,7% Ultibro Breezhaler спрямо 56,4% тиотропиум, p=0,047), на

64-та седмица спрямо гликопирониум и тиотропиум (съответно 57,3% Ultibro Breezhaler спрямо 51,8% гликопирониум, p=0,055; спрямо 50,8% тиотропиум, p=0,051) и на 52-ра седмица спрямо флутиказон/салметерол (49,2% Ultibro Breezhaler спрямо 43,7% флутиказон/салметерол,

вероятностно съотношение [Odds ratio]: 1,30, p<0,001).

Ежедневни дейности

Ultibro Breezhaler демонстрира статистически значимо по-изразено подобрение спрямо тиотропиум в процента на “дни, в които е възможно да се извършват обичайни ежедневни дейности” в продължение на 26-те седмици (средна терапевтична разлика по метода на най- малките квадрати 8,45%, p<0,001). На 64-та седмица Ultibro Breezhaler показва числено подобрение спрямо гликопирониум (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 1,95%; p=0,175) и статистически значимо подобрение спрямо тиотропиум (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 4,96%; p=0,001).

Екзацербации на ХОББ

На 64-та седмица на проучването, сравняващо Ultibro Breezhaler (n=729), гликопирониум (n=739) и тиотропиум (n=737), Ultibro Breezhaler намалява годишната честота на умерените до тежки екзацербации на ХОББ с 12% при сравнение с гликопирониум (p=0,038) и с 10% при сравнение с тиотропиум (p=0,096). Броят на умерените или тежките екзацербации на ХОББ в пациентогодини е 0,94 за Ultibro Breezhaler (812 събития), 1,07 за гликопирониум (900 събития) и 1,06 за тиотропиум (898 събития). Ultibro Breezhaler също така статистически значимо намалява годишната честота на всички видове екзацербации на ХОББ (леки, умерени или тежки) с 15% при сравнение с гликопирониум (p=0,001) и с 14% при сравнение с тиотропиум (p=0,002). Броят на всички екзацербации на ХОББ в пациентогодини е 3,34 за Ultibro Breezhaler (2 893 събития), 3,92 за гликопирониум (3 294 събития) и 3,89 за тиотропиум (3 301 събития).

В 52-седмичното проучване, сравняващо Ultibro Breezhaler (n=1 675) и флутиказон/салметерол (n=1 679), Ultibro Breezhaler постига първичната крайна точка на проучването за неинфериорност по отношение на честотата на всички екзацербации на ХОББ (леки, умерено тежки или тежки) спрямо флутиказон/салметерол. Броят на всички екзацербации на ХОББ/пациентогодини е 3,59 за Ultibro Breezhaler (4 531 събития) и 4,03 за флутиказон/салметерол (4 969 събития). Освен това Ultibro Breezhaler показва допълнително превъзходство, като намалява годишната честота на всички екзацербации с 11% спрямо флутиказон/салметерол (p=0,003).

Сравнено с флутиказон/салметерол Ultibro Breezhaler намалява годишната честота на умерено тежките или тежки екзацербации със 17% (p<0,001), а на тежките екзацербации (изискващи хоспитализация) с 13% (без статистическа значимост, p=0,231). Броят на умерено тежките или тежки екзацербации на ХОББ/пациентогодини е 0,98 за Ultibro Breezhaler (1 265 събития) и 1,19 за флутиказон/салметерол (1 452 събития). Ultibro Breezhaler удължава времето до първата умерено тежка или тежка екзацербация, понижавайки риска за екзацербация с 22% (p<0,001) и удължава времето до първата тежка екзацербация, понижавайки риска за екзацербация с 19% (p=0,046).

Честотата на пневмония е 3,2% в рамото на Ultibro Breezhaler спрямо 4,8% в рамото на флутиказон/салметерол (p=0,017). Времето до първата пневмония е удължено при Ultibro Breezhaler спрямо флутиказон/салметерол (p=0,013).

В друго проучване, сравняващо Ultibro Breezhaler (n=258) и флутиказон/салметерол (n=264), с продължителност 26 седмици, броят на умерените или тежките екзацербации на ХОББ в пациентогодини е 0,15 спрямо 0,18 (18 случая спрямо 22 случая), съответно (р=0,512), а броят на всички екзацербации на ХОББ в пациентогодини (леки, умерени или тежки) е 0,72 спрямо 0,94 (86 случая спрямо 113 случая), съответно (p=0.098).

Употреба на спасителна терапия

На 26-та седмица Ultibro Breezhaler статистически значимо намалява употребата на спасителна терапия (салбутамол) с 0,96 впръсквания на ден (p<0,001) при сравнение с плацебо,

0,54 впръсквания на ден (p <0,001) при сравнение с тиотропиум и с 0,39 впръсквания на ден (p=0,019) при сравнение с флутиказон/салметерол. На 64–та седмица това намаление е с 0,76 впръсквания на ден (p<0,001) при сравнение с тиотропиум. На 52-ра седмица Ultibro

Breezhaler намалява употребата на спасителна терапия с 0,25 впръсквания на ден в сравнение с флутиказон/салметерол (p<0,001).

Физическа издръжливост

Ultibro Breezhaler, приложен сутринта, намалява динамичната хиперинфлация и подобрява продължителността на физическите упражнения, като ефектът е налице и се задържа от прилагане на първата доза нататък. На първия ден от лечението, инспираторният капацитет при физическа натовареност е сигнификантно подобрен (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 250 ml, p<0,001), при сравнение с плацебо. След три седмици лечение, подобрението в инспираторния капацитет на Ultibro Breezhaler е по-силно изразено (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 320 ml, p<0,001) и нараства продължителността на упражненията (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 59,5 секунди, p=0,006), при сравнение с плацебо.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Ultibro Breezhaler във всички подгрупи на педиатричната популация при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Ultibro Breezhaler

След инхалиране на Ultibro Breezhaler медианата на времето за достигане на пикова плазмена концентрация на индакатерол и гликопирониум е приблизително 15 минути и 5 минути, съответно.

Въз основа на in vitro данни, дозата на индакатерол, доставена в белия дроб, се очаква да бъде подобна при Ultibro Breezhaler и индакатерол, използван като монотерапия. Стационарната експозиция на индакатерол, след инхалиране на Ultibro Breezhaler е или подобна или малко по- ниска от системната експозиция след инхалиране на индакатерол като монотерапия.

След инхалиране на Ultibro Breezhaler абсолютната бионаличност на индакатерол се очаква да бъде в интервала от 61 до 85% на доставената доза, а тази на гликопирониум е около 47% от доставената доза.

Стационарната експозиция на гликопирониум, след инхалиране на Ultibro Breezhaler е подобна на системната експозиция след инхалиране на гликопирониум като монотерапия.

Индакатерол

Концентрацията в стационарно състояние на индакатерол се достига в рамките на 12 до 15 дни, след приложение веднъж дневно. Средният коефициент на кумулация на индакатерол, т.е AUC отвъд 24-часовия интервал на дозиране на Ден 14 или Ден 15 спрямо Ден 1 е в диапазона между 2,9 и 3,8 при инхалиране веднъж дневно в доза между 60 µg и 480 µg (доставената доза).

Гликопирониум

При пациенти с ХОББ фармакокинетично стационарно състояние на гликопирониум се достига в рамките на една седмица след започване на лечението. Средната пикова и най-ниска плазмена концентрация в стационарно състояние на гликопирониум, прилаган веднъж дневно в препоръчителната доза, е съответно 166 пикограма/ml и 8 пикограма/ml. Експозицията на гликопирониум в стационарно състояние (AUC при 24-часов интервал на дозиране) е около 1,4 до 1,7 пъти по-висока, отколкото след прилагане на първата доза.

Разпределение

Индакатерол

След интравенозно прилагане обемът на разпределение на индакатерол по време на крайната фаза на елиминиране е 2 557 литра, показвайки обширно тъканно разпределение. In vitro свързването със серумните и плазмените протеини при хора е около 95%.

Гликопирониум

След интравенозно приложение обемът на разпределение на гликопирониум в стационарно състояние е 83 литра, а обемът на разпределение в крайната фаза на елиминиране е 376 литра. Привидният обем на разпределение в крайната фаза на елиминиране след инхалация е около 20 пъти по-голям, което отразява много по-бавното елиминиране след инхалация. In vitro свързването на гликопирониум с плазмените протеини при хора е от 38% до 41% при концентрация от 1 до 10 нанограма/ml.

Биотрансформация

Индакатерол

След перорално прилагане на радиоактивно маркиран индакатерол в хода на проучването

ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) при хора, непромененият индакатерол е основното циркулиращо в серума съединение, съставлявайки около една трета от общата, свързана с лекарствения продукт AUC над 24 часа. Хидроксилните производни са най- известните метаболити в серума. Фенол O-глюкуронидите на индакатерол и хидроксилираният индакатерол са също така известни метаболити. Диастереомерът на хидроксилното производно N-глюкуронид на индакатерол и C- и N-деалкилираните продукти са други познати метаболити.

In vitro UGT1A1 изоформата допринася в най-голяма степен за метаболитния клирънс на индакатерол. Независимо от това, в клинично проучване в популации с различен UGT1A1 генотип, системната експозиция на индакатерол не се повлиява значимо от UGT1A1 генотипа.

Окислени метаболити се установяват след инкубация с рекомбинантни CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4 ензими. CYP3A4 е преобладаващият изоензим, отговорен за хидроксилирането на индакатерол. In vitro изследванията също така показват, че индакатерол е нискоафинитетен субстрат за ефлуксната помпа P-gp.

Гликопирониум

In vitro проучвания на метаболизма показват сходни метаболитни пътища на гликопирониевия бромид при животни и хора. Наблюдава се хидроксилиране, което води до образуването на редица моно- и дихидроксилирани метаболити, както и директна хидролиза, която води до образуването на производно на карбоксилна киселина (M9). In vivo M9 се образува от погълнатата част от дозата инхалиран гликопирониев бромид. Глюкоронидни и/или сулфатни конюгати на гликопирониум се установяват в урината при хора след повторно инхалиране, и представляват около 3% от доставената доза.

Множество CYP изоензими допринасят за окислителната биотрансформация на гликопирониум. Инхибирането или индукцията на метаболизма на гликопирониум е малко вероятно да доведе до съществени промени в системната експозиция на активното вещество.

In vitro проучвания за инхибиране показват, че гликопирониевият бромид няма значим капацитет да инхибира CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или

CYP3A4/5, ефлуксните транспортери MDR1, MRP2 или MXR и ъптейк транспортерите OCT1 или OCT2. In vitro проучвания за ензимна индукция не показват клинично значима индукция от гликопирониевият бромид на цитохром P450 изоензимите или на UGT1A1 и на транспортерите

MDR1 и MRP2.

Елиминиране

Индакатерол

Вклиничните проучвания количеството индакатерол, екскретиран непроменен с урината, като цяло е по-малко от 2,5% от приложената доза. Бъбречният клирънс на индакатерол е средно между 0,46 и 1,20 литра/час. При сравнение с плазмения клирънс на индакатерол 23,3 литра/час е видимо, че бъбречният клирънс играе несъществена роля (около 2 до 5% от системния клирънс) в елиминирането на системния индакатерол.

Впроучването ADME при хора, индакатерол, приложен перорално, се екскретира във фецеса като първично непроменено вещество (54% от дозата) и сравнително по-малко като хидроксилни метаболити (23% от дозата).

Плазмената концентрация на индакатерол се понижава многофазово със средно време на полуживот в диапазона от 45,5 до 126 часа. Ефективният полуживот, изчислен въз основа на кумулирането на индакатерол при многократно дозиране, е в диапазона от 40 до 52 часа, което е в съответствие с наблюдаваното необходимо време за достигане на стационарно състояние, което е приблизително 12-15 дни.

адаптивни промени в дихателните пътища. Всички тези находки възникват при експозиция, която значително превишава очакваната експозиция при хора.

Гликопирониум не е тератогенен при плъхове и зайци след инхалаторно приложение. Фертилитетът, пре- и постнаталното развитие не се повлияват при плъхове. Гликопирониевият бромид и неговите метаболити не преминават в значима степен през плацентата при бременни мишки, зайци и кучета. Гликопирониевият бромид (включително неговите метабилити) се екскретира в млякото при лактиращи плъхове и достига концентрация 10 пъти по-висока отколкото в кръвта на майката.

Проучванията за генотоксичност не показват никакъв мутагенен или кластогенен потенциал на гликопирониевия бромид. Проучванията за карциногенност при трансгенни мишки, при които е прилаган перорално, и плъхове, при които е прилаган инхалаторно, не показват карциногенност при системна експозиция (AUC) превишаваща приблизително 53 пъти при мишките и 75 пъти при плъховете максималната препоръчителна доза при хора, приложена веднъж дневно.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

Всеки инхалатор трябва да се изхвърли след 30 дни употреба.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C.

Капсулите трябва винаги да се съхраняват в оригиналния блистер, за да се предпазят от влага, и да се изваждат непосредствено преди употреба.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Ultibro Breezhaler е еднодозов инхалатор. Тялото и капачката на инхалатора са направени от акрилонитрил бутадиен стирен, бутоните за натискане са направени от метил метакрилат акрилонитрил бутадиен стирен. Иглите и пружините са от неръждаема стомана.

PA/Alu/PVC – Alu перфориран еднодозов блистер. Всеки блистер съдържа или 6 или 10 твръди капсули.

Единична опаковка, съдържаща 6х1, 10х1, 12х1 или 30х1 твърди капсули, заедно с един инхалатор.

Групови опаковки, съдържащи 90 (3 опаковки по 30x1) твърди капсули и 3 инхалатора. Групови опаковки, съдържащи 96 (4 опаковки по 24x1) твърди капсули и 4 инхалатора. Групови опаковки, съдържащи 150 (15 опаковки по 10x1) твърди капсули и 15 инхалатора. Групови опаковки, съдържащи 150 (25 опаковки по 6x1) твърди капсули и 25 инхалатора.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Трябва да се използва нов инхалатор при всяко ново предписване. Всеки инхалатор трябва да се изхвърли след 30 дни употреба.

Инструкции за работа и употреба

Как да използвате Вашия инхалатор

Издърпайте капачката.

Отворете инхалатора:

Задръжте основата на инхалатора и наклонете накрайника. По този начин инхалаторът се отваря.

Подгответе капсулата:

Отделете един от блистерите от блистерната карта като скъсате по хода на перфорацията. Вземете отделения блистер и отлепете предпазното фолио, за да получите достъп до капсулата.

Не изваждайте капсулата през фолиото.

Вземете капсулата:

Капсулите трябва винаги да се съхраняват в блистера и да се изваждат непосредствено преди употреба.

Със сухи ръце вземете капсулата от блистера. Не гълтайте капсулата.

Поставете капсулата:

Поставете капсулата в камерата за капсула на инхалатора.

Никога не поставяйте капсулата директно в накрайника.

Затворете инхалатора:

Затворете инхалатора, докато чуете

“щракване”.

Пробийте капсулата:

Задръжте инхалатора в изправено положение с накрайника сочещ нагоре.

Пробийте капсулата като натиснете едновременно бутоните, разположени от двете страни. Направете го само

веднъж.

При пробиване на капсулата трябва да се чуе “щракване”.

Освободете напълно страничните бутони.

Издишайте:

Преди да поставите накрайника в устата си издишайте напълно.

Не духайте срещу накрайника.

Инхалирайте лекарството:

За да вдишате лекарството дълбоко в белите дробове:

Дръжте инхалатора, както е показано на фигурата. Страничните бутони трябва да сочат ляво и дясно. Не ги натискайте.

Поставете накрайника в устата си и затворете устните си около него.

Вдишайте бързо, но без прекъсване, колкото можете по-дълбоко. Не

натискайте страничните бутони. Забележка:

Като вдишвате през инхалатора, капсулата се завърта в камерата и трябва да чуете бръмчене. Ще усетите сладък вкус при преминаване на лекарството в белите дробове.

Ако не чувате бръмчене:

Капсулата може да се е блокирала в камерата за капсула. Ако това се случи:

Отворете инхалатора и внимателно освободете капсулата, като почуквате основата на инхалатора. Не натискайте

страничните бутони.

Инхалирайте лекарството отново, като повторите стъпки 9 и 10.

Задръжте дъха си:

След като сте инхалирали лекарството:

Задръжте дъха си за поне 5-10 секунди или колкото можете, докато изваждате инхалатора от устата си.

След това издишайте.

Отворете инхалатора, за да видите дали не е останал някакъв прах в капсулата.

Ако е останал прах в капсулата:

Затворете инхалатора.

Повторете стъпки от 9 до 12.

Повечето хора могат да изпразнят капсулата с една или две инхалации.

Допълнителна информация

Понякога е възможно някои хора да се закашлят за кратко след инхалиране на лекарството. Ако това стане, не се тревожете. Щом капсулата е празна, значи сте приели достатъчно от Вашето лекарство.

След като сте приключили с приема на Вашата дневна доза Ultibro Breezhaler:

Отворете отново накрайника и отстранете празната капсула, като я изсипете от камерата за капсула. Изхвърлете празната капсула в боклука.

Затворете инхалатора и поставете капачката.

Не съхранявайте непробити капсули в инхалатора.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство