Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – кратка характеристика на продукта - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоUlunar Breezhaler
ATC кодR03AL04
Веществоglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
ПроизводителNovartis Europharm Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ulunar Breezhaler 85 микрограма/43 микрограма прах за инхалация, твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 143 µg индакатерол малеат (indacaterol maleate), което съответства на 110 µg индакатерол и 63 µg гликопирониев бромид (glycopyrronium bromide), което съответства на 50 µg гликопирониум.

Всяка доставена доза (дозата, която се отделя от накрайника на инхалатора) съдържа 110 µg индакатерол малеат, което съответства на 85 µg индакатерол и 54 µg гликопирониев бромид, което съответства на 43 µg гликопирониум.

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Всяка капсула съдържа 23,5 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за инхалация, твърда капсула

Капсули с прозрачно жълто капаче и безцветно прозрачно тяло, съдържащи бял до почти бял прах, с код на продукта “IGP110.50”, отпечатан в синьо под две сини черти върху тялото и

логото на компанията (), отпечатано в черно върху капачето.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ulunar Breezhaler е показан като поддържащо бронходилататорно лечение за облекчаване на симптомите при възрастни пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка Препоръчваната доза е инхалиране на съдържанието на една капсула веднъж дневно, като се

използва инхалатора Ulunar Breezhaler.

Препоръчва се Ulunar Breezhaler да се прилага по едно и също време всеки ден. Ако се пропусне една доза, тя трябва да се приеме колкото се може по-скоро същия ден. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат повече от една доза дневно.

Специални популации

Популация в старческа възраст

Ulunar Breezhaler може да се използва в препоръчителната доза при пациенти в старческа възраст (на възраст 75 години и повече).

Бъбречно увреждане

Ulunar Breezhaler може да се използва при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане в препоръчителната доза. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, нуждаещи се от диализа, трябва да се използва само ако очакваната полза превишава потенциалния риск (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Ulunar Breezhaler може да се прилага в препоръчителната доза при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане. Няма налични данни за употребата на Ulunar Breezhaler при пациенти с тежко чернодробно увреждане, поради тази причина е необходимо повишено внимание при такива пациенти (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Ulunar Breezhaler в педиатричната популация (под 18 години) за показанието ХОББ. Безопасността и ефикасността на Ulunar Breezhaler при деца не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение Само за инхалаторно приложение. Капсулите не трябва да се поглъщат.

Капсулите трябва да се прилагат само с помощта на инхалатора Ulunar Breezhaler (вж. точка 6.6).

Пациентите трябва да бъдат инструктирани, как правилно да прилагат лекарството. Пациентите, при които не се наблюдава подобрение на дишането, трябва да бъдат попитани, дали не гълтат лекарството вместо да го инхалират.

За указания относно употребата на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Ulunar Breezhaler не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, съдържащи други дългодействащи бета-адренергични агонисти или дългодействащи мускаринови антагонисти, представители на фармакотерапевтичните групи към които принадлежат съставките на Ulunar Breezhaler (вж. точка 4.5).

Астма

Ulunar Breezhaler не трябва да се прилага за лечение на астма, поради липсата на данни за употреба при такова показание.

Дългодействащите бета2-адренергични агонисти могат да повишат риска от поява на случаи на сериозни нежелани събития, свързани с астма, както и на случаи на смърт, свързани с астма, когато се използват за лечение на астма.

Не се прилага при остри епизоди

Ulunar Breezhaler не е показан за лечение на остри епизоди на бронхоспазъм.

Свръхчувствителност Съобщава се за реакции на свръхчувствителност от бърз тип, след прилагане индакатерол или,

гликопирониум, които са съставките на Ulunar Breezhaler. Ако се появят признаци, предполагащи алергични реакции, по-специално ангиоедем (затруднено дишане или преглъщане, подуване на езика, устните и лицето), уртикария или кожен обрив, лечението трябва веднага да се прекрати и да се започне алтернативно лечение.

Парадоксален бронхоспазъм

Както и при други видове инхалаторна терапия, приложението на Ulunar Breezhaler може да доведе до парадоксален бронхоспазъм, който може да бъде животозастрашаващ. Ако възникне парадоксален бронхоспазъм, лечението трябва да се спре незабавно и да се премине към алтернативно лечение.

Антихолинергични ефекти, свързани с приложението на гликопирониум

Закритоъгълна глаукома

Липсват данни относно приложението при пациенти със закритоъгълна глаукома, поради тази причина Ulunar Breezhaler трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти.

Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на остра закритоъгълна глаукома и за необходимостта да спрат употребата на Ulunar Breezhaler, ако се появи някой от тези признаци или симптоми

Ретенция на урина

Липсват данни относно приложението при пациенти с ретенция на урина, поради тази причина Ulunar Breezhaler трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти.

Пациенти с тежко бъбречно увреждане

Наблюдава се умерено повишаване на общата системна експозиция (AUClast) на гликопирониум до 1,4 пъти при индивиди с леко до умерено бъбречно увреждане и до 2,2 пъти при индивиди с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност. При пациентите с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация под 30 ml/min/1,73 m2), включително при такива с терминална бъбречна недостатъчност, нуждаещи се от диализа, Ulunar Breezhaler трябва да се прилага само ако очакваната полза превишава потенциалния риск (вж. точка 5.2). Тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследени за поява на потенциални нежелани реакции.

Сърдечно-съдови ефекти

Ulunar Breezhaler трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със сърдечно- съдови нарушения (коронарна болест на сърцето, остър миокарден инфаркт, сърдечни аритмии, хипертония).

Бета2-адренергичните агонисти могат да предизвикат клинично значимо повлияване на сърдечно-съдовата система при някои пациенти, отчетено чрез повишаване на пулсовата честота, артериалното налягане и/или появата на симптоми. При поява на подобни ефекти, може да е необходимо прекратяване на лечението с този лекарствен продукт. В допълнение се съобщава, че бета-адренергичните агонисти предизвикват промени в електрокардиограмата (ЕКГ) като изглаждане на T вълната, удължаване на QT интервала и депресия на ST сегмента, въпреки че клиничното значение на тези промени не е установено. Поради тази причина дългодействащите бета2-адренергични агонисти трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с установено или подозирано удължаване на QT интервала или лекувани с лекарствени продукти, повлияващи QT интервала.

Пациентите с нестабилна исхемична болест на сърцето, левостранна сърдечна недостатъчност, анамнеза за миокарден инфаркт, аритмия (с изключение на хронично стабилно предсърдно мъждене), анамнеза за синдром на удължен QT интервал или чийто QTc (метод на Fridericia) е удължен (>450 ms) са изключени от клиничните изпитвания и поради тази причина няма опит в тези пациентски групи. Ulunar Breezhaler трябва да се използва с повишено внимание в тези пациентски групи.

Хипокалиемия Бета2-адренергичните агонисти могат да предизвикат значима хипокалиемия при някои

пациенти, което потенциално може да предизвика нежелани ефекти върху сърдечно-съдовата система. Понижаването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква прием на калиеви добавки. При пациенти с тежка ХОББ развитието на хипокалиемия може да се потенцира от хипоксията и съпътстващата терапия, което може да повиши склонността към сърдечни аритмии (вж. точка 4.5).

В хода на клиничните проучвания не са наблюдавани клинично значими ефекти на хипокалиемията, при прилагане на Ulunar Breezhaler в препоръчителните терапевтични дози (вж. точка 5.1).

Хипергликемия Инхалирането на високи дози бета2-адренергични агонисти може да предизвика повишаване на

нивата на плазмената глюкоза. При започване на лечение с Ulunar Breezhaler плазмените глюкозни нива трябва да бъдат внимателно проследявани при пациенти с диабет.

По време на дългосрочни клинични проучвания, повече пациенти на Ulunar Breezhaler са имали клинично значими промени в нивата на кръвната захар (4,9%), при приложение на препоръчителните дози, спрямо плацебо (2,7%). Ulunar Breezhaler не е проучван при пациенти с недобре контролиран захарен диабет.

Общи нарушения

Ulunar Breezhaler трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с конвулсивни нарушения или тиреотоксикоза или при пациенти, които са необичайно чувствителни към бета2-адренергични агонисти.

Помощни вещества

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на перорално инхалираните индакатерол и гликопирониум, при стационарно състояние на двете съставки, не води до взаимно повлияване на фармакокинетиката им.

Не са провеждани конкретни проучвания за взаимодействия с Ulunar Breezhaler. Информацията за потенциалните взаимодействия е базирана на потенциалните взаимодействия на двете отделни съставки.

Не се препоръчва едновременно приложение

Бета-адренергични блокери

Бета-адренергичните блокери могат да отслабят или антагонизират ефектите на бета2- адренергичните агонисти. Поради тази причина Ulunar Breezhaler не трябва да се прилага едновременно с бета-адренергични блокери (включително очни капки), освен ако няма основателна причина за употребата им. При необходимост трябва да се предпочитат кардиоселективни бета-адренергични блокери, въпреки че и те трябва да се прилагат с повишено внимание.

Антихолинергични лекарства

Едновременното приложение на Ulunar Breezhaler с други антихолинергични средства не е проучвано и поради тази причина не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Симпатикомиметици

Едновременното приложение с други симпатикомиметици (самостоятелно или като част от комбинирана терапия) може да потенцира нежеланите събития от индакатерол (вж. точка 4.4).

Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение

Терапии водещи до хипокалиемия

Съвместното лечение с медикаменти, водещи до хипокалиемия като метилксантинови производни, кортикостероиди или калий-губещи диуретици може да потенцира възможните хипокалиемични ефекти на бета2-адренергичните агонисти, поради което използването им трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Да се обърне внимание при едновременно приложение

Метаболитни взаимодействия и взаимодействия, свързани с транспортерните молекули

Инхибирането на ключовите участници в клирънса на индакатерол CYP3A4 и P-гликопротеин (P-gp) повишава системната експозиция на индакатерол почти два пъти. Степента на увеличение на системната експозиция не е свързана с някакви тревоги относно безопасността на лекарството, като се имат предвид данните от прилагането на индакатерол в хода на едногодишно проучване в дози до два пъти максималната препоръчвана терапевтична доза на индакатерол.

Симетидин или други инхибитори на транспорта на органичните катиони

В клинично проучване при здрави доброволци, циметидин, инхибитор на транспорта на органичните катиони, които допринасят за бъбречната екскреция на гликопирониум, повишава общата експозиция (AUC) на гликопирониум с 22% и намалява бъбречния клирънс с 23%. Въз основа на величината на тези промени не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия при едновременното приложение на гликопирониум с циметидин или други инхибитори на транспорта на органичните катиони.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма налични данни за употребата на Ulunar Breezhaler при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, по отношение на репродуктивната токсичност при клинично значима експозиция (вж. точка 5.3).

Индакатерол може да затрудни раждането поради релаксиращия ефект върху гладката мускулатура на матката. Поради тази причина Ulunar Breezhaler трябва да се използва по време на бременност само ако очакваната полза за пациента оправдават потенциалния риск за плода.

Кърмене Не е установено дали индакатерол, гликопирониум и техните метаболити се екскретират в

кърмата. Наличните фармакокинетични/токсикологични данни показват екскреция на индакатерол, гликопирониум и техните метаболити в млякото на плъхове в период на лактация. Употребата на Ulunar Breezhaler от кърмещи жени трябва да се има предвид само ако очакваната полза за жената е по-голяма от вероятния риск за кърмачето (вж. точка 5.3).

Фертилитет Репродуктивните проучвания и другите данни при животни не показват някакви проблеми във

връзка с фертилитета, както при мъжките, така и при женските индивиди.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Този лекарствен продукт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Появата на замаяност, обаче, може да окаже влияние върху способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8)

4.8Нежелани лекарствени реакции

Представянето на профила на безопасност е въз основа на опита с Ulunar Breezhaler и отделните съставки.

Обобщение на профила на безопасност

Опитът относно безопасността на Ulunar Breezhaler е събран при експозиция до 15 месеца на препоръчителните терапевтични дози.

Ulunar Breezhaler проявява нежелани реакции, които са подобни на нежеланите реакции на отделните му съставки. Тъй като съдържа индакатерол и гликопирониум, вида и тежестта на нежеланите реакции, свързани с всяка от тези съставки могат да се очакват и в комбинацията.

Профилът на безопасност се характеризира с типични антихолинергични и бета-адренергични симптоми, свързани с отделните съставки на комбинацията. Другите най-често съобщавани реакции, свързани с употребата на продукта (при поне 3% от пациентите на Ulunar Breezhaler с честота по-висока, отколокото при плацебо) са кашлица, назофарингит и главоболие.

Таблично обобщение на нежеланите реакции Нежеланите реакции, получени по време на клиничните изпитвания и от постмаркетингови

източници са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове (Таблица 1). В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като най-честите нежелани реакции са първи. При всяко групиране по честота нежелани реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това съответната категория по честота за всяка нежелана реакция се базира на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести

(≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки

(<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1 Нежелани реакции

Нежелани реакции

Честота

Инфекции и инфестации

 

Инфекция на горни дихателни пътища

Много чести

Назофарингит

Чести

Инфекция на пикочните пътища

Чести

Синузит

Чести

Ринит

Чести

Нарушения на имунната система

 

Свръхчувствителност

Чести

Ангиоедем2

Нечести

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Хипергликемия и захарен диабет

Чести

Психични нарушения

 

Безсъние

Нечести

 

 

Нарушения на нервната система

 

Замаяност

Чести

Главоболие

Чести

Парестезии

Редки

Нарушения на очите

 

Глаукома1

Нечести

Сърдечни нарушения

 

Исхемична болест на сърцето

Нечести

Предсърдно мъждене

Нечести

Тахикардия

Нечести

Сърцебиене

Нечести

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Кашлица

Чести

Орофарингеална болка, включително възпалено гърло

Чести

Парадоксален бронхоспазъм

Нечести

Дисфония2

Нечести

Епистаксис

Нечести

Стомашно-чревни нарушения

 

Диспепсия

Чести

Зъбен кариес

Чести

Гастроентерит

Нечести

Сухота в устата

Нечести

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Сърбеж/обрив

Нечести

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Мускулно-скелетна болка

Нечести

Мускулни спазми

Нечести

Миалгия

Нечести

Болка в крайниците

Нечести

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Обструкция на пикочния мехур и ретенция на урина

Чести

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

Пирексия1

Чести

Гръдна болка

Чести

Периферен оток

Нечести

Умора

Нечести

1Нежелана реакция, наблюдавана при Ulunar Breezhaler, но не и при отделните съставки.

2Съобщения, получени по време на постмаркетинговия опит; честотите са изчислени въз основа на данните от клиничните изпитвания.

Описание на избрани нежелани реакции Често се наблюдава кашлица, но слабо изразена.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма информация за клинично значими случаи на предозиране с Ulunar Breezhaler.

Предозирането с индакатерол би могло да доведе до засилване на ефектите, характерни за бета2-адренергичните агонисти, т.е. тахикардия, тремор, палпитации, главоболие, гадене, повръщане, сънливост, камерни аритмии, метаболитна ацидоза, хипокалиемия и хипергликемия или би могло да предизвика антихолинергични ефекти като повишаване на вътреочното налягане (предизвикващо болка, зрителни нарушения или зачервяване на окото), запек или затруднено изпразване на червата. Показано е подкрепящо и симптоматично лечение. Ако случаят е сериозен, пациентът трябва да се хоспитализира. Може да се обмисли употребата на кардиоселективни бета-блокери за лечение на бета2-адренергичните ефекти, но само под лекарски контрол и при силно повишено внимание, тъй като употребата на бета-адренергични блокери може да провокира бронхоспазъм.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергици в комбинация с антихолинергици, ATC код: R03AL04

Механизъм на действие

Ulunar Breezhaler

Когато индакатерол и гликопирониум се прилагат заедно в Ulunar Breezhaler, те проявяват адитивна ефикасност поради техния различен начин на действие върху различни рецептори и пътища за постигане на гладкомускулна релаксация. Поради различната гъстота на бета2-адренергичните рецептори и M3-рецепторите в централните и периферните дихателни пътища, бета2-агонистите би трябвало да са по-ефективни в релаксацията на периферните дихателни пътища, докато антихолинергичната съставка би трябвало да е по ефективна по отношение на централните дихателни пътища. Следователно, за оптимална бронходилатация както на периферните, така и на централните дихателни пътища, комбинацията от бета2-адренергични агонисти и мускаринови антагонисти би била от полза.

Индакатерол

Индакатерол е дългодействащ бета2-адренергичен агонист за еднократно дневно приложение. Фармакологичните ефекти на бета2-адренорецепторните агонисти, включително индакатерол, могат поне частично да бъдат обяснени с активирането на вътреклетъчната аденилатциклаза – ензим, който катализира превръщането на аденозинтрифосфат (ATФ) в цикличен 3’,5’- аденозинмонофосфат (цикличен АМФ). Повишените нива на цикличен AMФ водят до релаксация на бронхиалната гладка мускулатура. In vitro проучвания показват, че индакатерол е дълго действащ бета2-адренергичен агонист, проявяващ многократно по-голяма агонистична активност по отношение на бета2-рецепторите спрямо бета1 и бета3-рецепторите.

Когато се инхалира индакатерол действа локално в белите дробове като бронходилататор. Индакатерол е парциален агонист на човешките бета2-адренергични рецептори с наномоларен потенциал.

Въпреки че бета2-адренергичните рецептори са преобладаващите адренергични рецептори в бронхиалната гладка мускулатура, а в човешкото сърце преобладават бета1-адренергичните рецептори, в сърцето има и бета2-адренергични рецептори, включващи 10-50% от общия брой адренергични рецептори. Наличието им в сърцето увеличава възможността дори при високоселективни бета2-адренергични агонисти да има ефекти върху сърцето.

Гликопирониум

Гликопирониум е инхалаторен дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (антихолинергично средство), прилаган веднъж дневно за поддържащо бронходилататорно лечение при ХОББ. Парасимпатиковите нерви са основният бронхоконстриктивен неврален път в дихателните пътища и холинергичният тонус е ключовият обратим компонент от обструкцията на дихателните пътища при ХОББ. Гликопирониум действа като потиска бронхоконстриктивното действие на ацетилхолина върху гладкомускулните клетки на дихателните пътища и по този начин дилатира дихателните пътища.

Гликопирониевият бромид е антагонист на мускариновите рецептори с висок афинитет. По време на проучвания с радиолиганди показва над 4 пъти по-висока селективност към M3 рецепторите при хора, отколкото към M2 рецепторите.

Фармакодинамични ефекти

Комбинацията на индакатерол и гликопирониум в Ulunar Breezhaler показва бърза поява на ефект, в рамките на 5 минути след прилагане на дозата. Ефектът се задържа непроменен в рамките на целия 24-часов интервал след прилагане на дозата.

Средният бронходилататорен ефект, получен в резултат на серия измервания на ФЕО1 в рамките на 24 часа е 320 ml след 26 седмично приложение. Ефектът е малко по-голям при Ulunar Breezhaler, при сравнение с индакатерол, гликопирониум или тиотропиум, приложение самостоятелно (разлика от 110 ml при всяко сравнение).

Няма данни за развитие на тахифилксия по отношение на ефекта на Ulunar Breezhaler в течение на времето, при сравнение с плацебо или отделните му съставки.

Ефекти върху сърдечната честота

Ефектите върху сърдечната честота при здрави доброволци са изследвани след еднократно прилагане на доза, превишаваща 4 пъти препоръчителната терапевтична доза на Ulunar Breezhaler, приложена на четири пъти през един час и сравнена с ефектите на плацебо, индакатерол, гликопирониум и салметерол.

Най-голямото повишение на сърдечнатта честота спрямо плацебо е било +5,69 удара в минута

(90% CI [2,71, 8,66]), най-голямото понижение е било -2,51 удара в минута (90% CI [-5,48, 0,47]). Като цяло, ефектът върху сърдечната честота не показва трайно фармакодинамично влияние на Ulunar Breezhaler.

Изследвана е сърдечната честота при пациенти с ХОББ, при които са прилагани дози превишаващи терапевтичните. Не са наблюдавани значими ефекти на Ulunar Breezhaler върху средната сърдечна честота в продължение на 24 часа и върху сърдечната честота, измерена след 30 минути, 4 часа и 24 часа.

QT интервал

Съставките на Ulunar Breezhaler, при клинични дози не е известно да имат потенциал за удължаване на QT интервала. В проучване за средната продължителност на QT (TQT) при здрави доброволци, приемащи инхалаторно индакатерол във висока доза (до два пъти максималната препоръчителна терапевтична доза) не се наблюдава клинично значим ефект върху QT интервала. Подобно при гликопирониум не се наблюдава удължаване на QT интервала, в хода на TQT проучване, след инхалиране на доза превишаваща 8 пъти препоръчителната терапевтична доза.

Ефектите на Ulunar Breezhaler върху QTc интервала са изследвани при здрави доброволци, след инхалиране на Ulunar Breezhaler в доза, превишаваща до 4 пъти препоръчителната терапевтична доза, на четири пъти през един час. Най-голяма разлика в продължителността на интервала спрямо плацебо е 4,62 ms (90% CI 0,40, 8,85 ms), най-голямото скъсяване в продължителността на интервала е -2,71 ms (90% CI -6,97, 1,54 ms), което показва, че Ulunar Breezhaler няма значимо влияние върху QT интервала, както се очакваше от свойствата на съставките му.

При пациенти с ХОББ прилагането в супратерапевтични дози между 116 µg/86 µg и

464 µg/86 µg на Ulunar Breezhaler показва по-висок процент на пациенти с удължаване на QTcF спрямо изходната стойност между 30 ms и 60 ms (интервал от 16,0% до 21,6% спрямо 1,9% за плацебо), без да има удължаване на QTcF >60 ms спрямо изходната стойност. Най-високата доза на Ulunar Breezhaler от 464 µg/86 µg показва най-голям процент на удължаване на абсолютната стойност на QTcF >450 ms (12,2% спрямо 5,7% за плацебо).

Серумен калий и кръвна захар

При здрави доброволци, след прилагане на Ulunar Breezhaler в доза, превишваща 4 пъти препоръчителната терапевтична доза, ефектът върху серумния калий е много малък (максимална разлика от –0,14 mmol/l при сравнение с плацебо). Максималният ефект върху кръвната глюкоза е 0,67 mmol/l.

Клинична ефикасност и безопасност

Клиничната Фаза III програма за развитие на Ulunar Breezhaler включва шест проучвания, в които са включени над 8 000 пациенти: 1) a 26-седмично, плацебо и активно контролирано (индакатерол веднъж дневно, гликопирониум веднъж дневно, открит тиотропиум веднъж дневно) проучване; 2) a 26-седмично, активно контролирано (флутиказон/салметерол два пъти дневно) проучване; 3) a 64-седмично, активно контролирано (гликопирониум веднъж дневно, открит тиотропиум веднъж дневно) проучване; 4) a 52-седмично, плацебо контролирано проучване; 5) 3-седмично плацебо и активно контролирано (тиотропиум веднъж дневно) проучване за толериране на физическо натоварване; 6) 52-седмично активно контролирано (флутиказон/салметерол два пъти дневно) проучване.

В четири от тези проучвания са включени пациенти с клинична диагноза умерена до тежка ХОББ. В 64-седмичното проучване са включени пациенти, имащи тежка до много тежка ХОББ, с анамнеза за ≥1 умерено тежка или тежка екзацербация на ХОББ през изминалата година. В 52-седмичното активно контролирано проучване са включени пациенти с умерено тежка до много тежка ХОББ, с анамнеза за ≥1 умерено тежка или тежка екзацербация на ХОББ през изминалата година.

Ефекти върху функцията на белия дроб

Ulunar Breezhaler показва клинично значимо подобрение в белодробната функция (измерена чрез форсирания експираторен обем за една секунда, ФЕО1) в редица клинични проучвания. Във фаза III проучванията, бронходилататорния ефект се наблюдава в рамките на 5 минути след прилагане на първата доза и се задържа през целия 24-часов интервал на дозиране, след прилагане на първата доза. Не се наблюдава отслабване на бронходилататорния ефект в течение на времето.

Големината на ефекта зависи от степента на обратимост на обструкцията на дихателните пътища на изходно ниво (изследвана чрез прилагане на бързодействащ мускаринов антагонист бронходилататор или бързодействащ бета2-агонист бронходилататор): Пациентите с по-ниска степен на обратимост на изходно ниво (<5%), като цяло получават по-малък бронходилататорен отговор отколкото пациентите с по-висока степен на обратимост на изходно ниво (≥5%). На 26-та седмица (първична крайна точка) Ulunar Breezhaler повишава най-ниския денонощен ФЕО1 с 80 ml (Ulunar Breezhaler n=82; плацебо n=42) при пациентите с най-ниска степен на обратимост (<5%) (p=0,053) и с 220 ml (Ulunar Breezhaler n=392, плацебо n=190) при тези пациенти, с по-висока степен на обратимост на изходно ниво (≥5%) спрямо плацебо (p<0,001).

ФЕО1 в края на дозовия интервал и върхов ФЕО1: в края на дозовия интервал

Ulunar Breezhaler повишава в края на дозовия интервал ФЕО1 в края на дозовия интервал с 200 ml при сравнение с плацебо на 26-та седмица, първична крайна точка (p<0,001) и показва статистически значимо повишение при сравнение с всяко едно от терапевтичните рамена на монотерапия (индакатерол и гликопирониум), както и с терапевтичното рамо на тиотропиум, като се вижда от таблицата по-долу.

Най-нисък денонощен ФЕО1 след прилагане на дозата (средна стойност по метода на най- малките квадрати) на 1-ия ден и на 26-та седмица (първична крайна точка)

Разлики в терапиите

1-ви ден

26-та седмица

Ulunar Breezhaler – плацебо

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – индакатерол

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – гликопирониум

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – тиотропиум

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

Средният ФЕО1, преди прилагане на дозата (средната стойност от измерванията направени -45 и -15 минути преди прилагане на сутрешната доза на изпитваното лекарство) е статистически значимо в полза на Ulunar Breezhaler на 26-та седмица при сравнение с флутиказон/салметерол (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 100 ml, p<0,001), на

52-ра седмица, при сравнение с плацебо (средна терапевтична разлика по метода на най- малките квадрати 189 ml, p<0,001) и при всички останали визити до 64-та седмица, при сравнение с гликопирониум (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 70-80 ml, p <0,001) и тиотропиум (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 60-80 ml, p <0,001). В 52-седмичното активно контролирано проучване средният ФЕО1 преди прилагане на дозата е статистически значимо в полза на Ulunar Breezhaler при всички визити до 52-ра седмица спрямо флутиказон/салметерол (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 62-86 ml, p<0,001). На 26-та седмица Ulunar Breezhaler води до статистически значимо подобрение във върховия ФЕО1 при сравнение с плацебо, през първите 4 часа след прилагане на дозата (средна терапевтична разлика по метода на най-

малките квадрати 330 ml) (p<0,001).

ФЕО1 стандартизирана площ под кривата: AUC

Ulunar Breezhaler повишава ФЕО1 стандартизирана площ под кривата AUC0-12, след прилагане на дозата (първична крайна точка) със 140 ml на 26-та седмица (p<0,001) при сравнение с флутиказон/салметерол.

Симптоматично повлияване

Задух:

Ulunar Breezhaler статистически значимо намалява задуха, оценен чрез индекса за транзиторна диспнея (TDI); показва статистически значимо подобрение във фокалния скор на TDI на

26-та седмица при сравнение с плацебо (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 1,09, p<0,001), тиотропиум (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 0,51, p=0,007) и флутиказон/салметерол (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 0,76, p=0,003). Продобрението спрямо индакатерол и гликопирониум е съответно 0,26 и 0,21.

Статистически значимо по-висок процент от пациентите, приемащи Ulunar Breezhaler отговарят

сподобрение от 1 точка или повече във фокалния скор на TDI на 26-та седмица, при сравнение

сплацебо (съответно 68,1% и 57,5%, p=0,004). По-голям процент от пациентите на Ulunar Breezhaler демонстрират клинично значимо подобрение на 26-та седмица при сравнение с

тиотропиум (68,1% Ulunar Breezhaler спрямо 59,2% тиотропиум, p=0,016) и

флутиказон/салметерол (65,1% Ulunar Breezhaler спрямо 55,5% флутиказон/салметерол, p=0,088).

Свързано със здравето качество на живот:

Ulunar Breezhaler има също така статистически значимо влияние върху свързаното със здравето качество на живот, оценено чрез Респираторния въпросник на лондонския университет Св.

Георги (St. George's Respiratory Questionnaire) (SGRQ), като показва понижение в общия скор на

SGRQ на 26-та седмица спрямо плацебо (средна терапевтична разлика по метода на най- малките квадрати -3,01, p=0,002) и тиотропиум (средна терапевтична разлика по метода на най- малките квадрати -2,13, p=0,009), а понижението спрямо индакатерол и гликопирониум е съответно -1,09 и 1,18. На 64-та седмица понижението спрямо тиотропиум е статистически значимо (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати -2,69, p<0,001). На 52-ра седмица понижението спрямо флутиказон/салметерол е статистически значимо (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати -1,3, p=0,003).

Статистически значимо по-голям процент от пациентите, приемащи Ulunar Breezhaler отговарят с клинично значимо подобрение в SGRQ скора (дефинирано като понижение с поне 4 единици спрямо изходната стойност) на 26-та седмица спрямо плацебо (съответно 63,7% и 56,6%, p=0,088) и тиотропиум (63,7% Ulunar Breezhaler спрямо 56,4% тиотропиум, p=0,047), на

64-та седмица спрямо гликопирониум и тиотропиум (съответно 57,3% Ulunar Breezhaler спрямо 51,8% гликопирониум, p=0,055; спрямо 50,8% тиотропиум, p=0,051) и на 52-ра седмица спрямо флутиказон/салметерол (49,2% Ulunar Breezhaler спрямо 43,7% флутиказон/салметерол,

вероятностно съотношение [Odds ratio]: 1,30, p<0,001.

Ежедневни дейности

Ulunar Breezhaler демонстрира статистически значимо по-изразено подобрение спрямо тиотропиум в процента на “дни, в които е възможно да се извършват обичайни ежедневни дейности” в продължение на 26-те седмици (средна терапевтична разлика по метода на най- малките квадрати 8,45%, p<0,001). На 64-та седмица Ulunar Breezhaler показва числено подобрение спрямо гликопирониум (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 1,95%; p=0,175) и статистически значимо подобрение спрямо тиотропиум (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 4,96%; p=0,001).

Екзацербации на ХОББ

На 64-та седмица на проучването, сравняващо Ulunar Breezhaler (n=729), гликопирониум (n=739) и тиотропиум (n=737), Ulunar Breezhaler намалява годишната честота на умерените до тежки екзацербации на ХОББ с 12% при сравнение с гликопирониум (p=0,038) и с 10% при сравнение с тиотропиум (p=0,096). Броят на умерените или тежките екзацербации на ХОББ в пациентогодини е 0,94 за Ulunar Breezhaler (812 събития), 1,07 за гликопирониум (900 събития) и 1,06 за тиотропиум (898 събития). Ulunar Breezhaler също така статистически значимо намалява годишната честота на всички видове екзацербации на ХОББ (леки, умерени или тежки) с 15% при сравнение с гликопирониум (p=0,001) и с 14% при сравнение с тиотропиум (p=0,002). Броят на всички екзацербации на ХОББ в пациентогодини е 3,34 за Ulunar Breezhaler (2 893 събития), 3,92 за гликопирониум (3 294 събития) и 3,89 за тиотропиум (3 301 събития).

В 52-седмичното проучване, сравняващо Ulunar Breezhaler (n=1 675) и флутиказон/салметерол (n=1 679), Ulunar Breezhaler постига първичната крайна точка на проучването за неинфериорност по отношение на честотата на всички екзацербации на ХОББ (леки, умерено тежки или тежки) спрямо флутиказон/салметерол. Броят на всички екзацербации на ХОББ/пациентогодини е 3,59 за Ulunar Breezhaler (4 531 събития) и 4,03 за флутиказон/салметерол (4 969 събития). Освен това Ulunar Breezhaler показва допълнително превъзходство, като намалява годишната честота на всички екзацербации с 11% спрямо флутиказон/салметерол (p=0,003).

Сравнено с флутиказон/салметерол Ulunar Breezhaler намалява годишната честота на умерено тежките или тежки екзацербации със 17% (p<0,001), а на тежките екзацербации (изискващи хоспитализация) с 13% (без статистическа значимост, p=0,231). Броят на умерено тежките или тежки екзацербации на ХОББ/пациентогодини е 0,98 за Ulunar Breezhaler (1 265 събития) и 1,19 за флутиказон/салметерол (1 452 събития). Ulunar Breezhaler удължава времето до първата умерено тежка или тежка екзацербация, понижавайки риска за екзацербация с 22% (p<0,001) и удължава времето до първата тежка екзацербация, понижавайки риска за екзацербация с 19% (p=0,046).

Честотата на пневмония е 3,2% в рамото на Ulunar Breezhaler спрямо 4,8% в рамото на флутиказон/салметерол (p=0,017). Времето до първата пневмония е удължено при Ulunar Breezhaler спрямо флутиказон/салметерол (p=0,013).

В друго проучване, сравняващо Ulunar Breezhaler (n=258) и флутиказон/салметерол (n=264), с продължителност 26 седмици, броят на умерените или тежките екзацербации на ХОББ в пациентогодини е 0,15 спрямо 0,18 (18 случая спрямо 22 случая), съответно (р=0,512), а броят на всички екзацербации на ХОББ в пациентогодини (леки, умерени или тежки) е 0,72 спрямо 0,94 (86 случая спрямо 113 случая), съответно (p=0.098).

Употреба на спасителна терапия

На 26-та седмица Ulunar Breezhaler статистически значимо намалява употребата на спасителна терапия (салбутамол) с 0,96 впръсквания на ден (p<0,001) при сравнение с плацебо,

0,54 впръсквания на ден (p <0,001) при сравнение с тиотропиум и с 0,39 впръсквания на ден (p=0,019) при сравнение с флутиказон/салметерол. На 64–та седмица това намаление е с 0,76 впръсквания на ден (p<0,001) при сравнение с тиотропиум. На 52-ра седмица Ulunar

Breezhaler намалява употребата на спасителна терапия с 0,25 впръсквания на ден в сравнение с флутиказон/салметерол (p<0,001).

Физическа издръжливост

Ulunar Breezhaler, приложен сутринта, намалява динамичната хиперинфлация и подобрява продължителността на физическите упражнения, като ефектът е налице и се задържа от прилагане на първата доза нататък. На първия ден от лечението, инспираторният капацитет при физическа натовареност е сигнификантно подобрен (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 250 ml, p<0,001), при сравнение с плацебо. След три седмици лечение, подобрението в инспираторния капацитет на Ulunar Breezhaler е по-силно изразено (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 320 ml, p<0,001) и нараства продължителността на упражненията (средна терапевтична разлика по метода на най-малките квадрати 59,5 секунди, p=0,006), при сравнение с плацебо.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Ulunar Breezhaler във всички подгрупи на педиатричната популация при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Ulunar Breezhaler

След инхалиране на Ulunar Breezhaler медианата на времето за достигане на пикова плазмена концентрация на индакатерол и гликопирониум е приблизително 15 минути и 5 минути, съответно.

Въз основа на in vitro данни, дозата на индакатерол, доставена в белия дроб, се очаква да бъде подобна при Ulunar Breezhaler и индакатерол, използван като монотерапия. Стационарната експозиция на индакатерол, след инхалиране на Ulunar Breezhaler е или подобна или малко по- ниска от системната експозиция след инхалиране на индакатерол като монотерапия.

След инхалиране на Ulunar Breezhaler абсолютната бионаличност на индакатерол се очаква да бъде в интервала от 61 до 85% на доставената доза, а тази на гликопирониум е около 47% от доставената доза.

Стационарната експозиция на гликопирониум, след инхалиране на Ulunar Breezhaler е подобна на системната експозиция след инхалиране на гликопирониум като монотерапия.

Индакатерол

Концентрацията в стационарно състояние на индакатерол се достига в рамките на 12 до 15 дни, след приложение веднъж дневно. Средният коефициент на кумулация на индакатерол, т.е AUC отвъд 24-часовия интервал на дозиране на Ден 14 или Ден 15 спрямо Ден 1 е в диапазона между 2,9 и 3,8 при инхалиране веднъж дневно в доза между 60 µg и 480 µg (доставената доза).

Гликопирониум

При пациенти с ХОББ фармакокинетично стационарно състояние на гликопирониум се достига в рамките на една седмица след започване на лечението. Средната пикова и най-ниска плазмена концентрация в стационарно състояние на гликопирониум, прилаган веднъж дневно в препоръчителната доза, е съответно 166 пикограма/ml и 8 пикограма/ml. Експозицията на гликопирониум в стационарно състояние (AUC при 24-часов интервал на дозиране) е около 1,4 до 1,7 пъти по-висока, отколкото след прилагане на първата доза.

Разпределение

Индакатерол

След интравенозно прилагане обемът на разпределение на индакатерол по време на крайната фаза на елиминиране е 2 557 литра, показвайки обширно тъканно разпределение. In vitro свързването със серумните и плазмените протеини при хора е около 95%.

Гликопирониум

След интравенозно приложение обемът на разпределение на гликопирониум в стационарно състояние е 83 литра, а обемът на разпределение в крайната фаза на елиминиране е 376 литра. Привидният обем на разпределение в крайната фаза на елиминиране след инхалация е около 20 пъти по-голям, което отразява много по-бавното елиминиране след инхалация. In vitro свързването на гликопирониум с плазмените протеини при хора е от 38% до 41% при концентрация от 1 до 10 нанограма/ml.

Биотрансформация

Индакатерол

След перорално прилагане на радиоактивно маркиран индакатерол в хода на проучването

ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) при хора, непромененият индакатерол е основното циркулиращо в серума съединение, съставлявайки около една трета от общата, свързана с лекарствения продукт AUC над 24 часа. Хидроксилните производни са най- известните метаболити в серума. Фенол O-глюкуронидите на индакатерол и хидроксилираният индакатерол са също така известни метаболити. Диастереомерът на хидроксилното производно N-глюкуронид на индакатерол и C- и N-деалкилираните продукти са други познати метаболити.

In vitro UGT1A1 изоформата допринася в най-голяма степен за метаболитния клирънс на индакатерол. Независимо от това, в клинично проучване в популации с различен UGT1A1 генотип, системната експозиция на индакатерол не се повлиява значимо от UGT1A1 генотипа.

Окислени метаболити се установяват след инкубация с рекомбинантни CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4 ензими. CYP3A4 е преобладаващият изоензим, отговорен за хидроксилирането на индакатерол. In vitro изследванията също така показват, че индакатерол е нискоафинитетен субстрат за ефлуксната помпа P-gp.

Гликопирониум

In vitro проучвания на метаболизма показват сходни метаболитни пътища на гликопирониевия бромид при животни и хора. Наблюдава се хидроксилиране, което води до образуването на редица моно- и дихидроксилирани метаболити, както и директна хидролиза, която води до образуването на производно на карбоксилна киселина (M9). In vivo M9 се образува от погълнатата част от дозата инхалиран гликопирониев бромид. Глюкоронидни и/или сулфатни конюгати на гликопирониум се установяват в урината при хора след повторно инхалиране, и представляват около 3% от доставената доза.

Множество CYP изоензими допринасят за окислителната биотрансформация на гликопирониум. Инхибирането или индукцията на метаболизма на гликопирониум е малко вероятно да доведе до съществени промени в системната експозиция на активното вещество.

In vitro проучвания за инхибиране показват, че гликопирониевият бромид няма значим капацитет да инхибира CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или

CYP3A4/5, ефлуксните транспортери MDR1, MRP2 или MXR и ъптейк транспортерите OCT1 или OCT2. In vitro проучвания за ензимна индукция не показват клинично значима индукция от гликопирониевият бромид на цитохром P450 изоензимите или на UGT1A1 и на транспортерите

MDR1 и MRP2.

Елиминиране

Индакатерол

В клиничните проучвания количеството индакатерол, екскретиран непроменен с урината, като цяло е по-малко от 2,5% от приложената доза. Бъбречният клирънс на индакатерол е средно между 0,46 и 1,20 литра/час. При сравнение с плазмения клирънс на индакатерол 23,3 литра/час е видимо, че бъбречният клирънс играе несъществена роля (около 2 до 5% от системния клирънс) в елиминирането на системния индакатерол.

В проучването ADME при хора, индакатерол, приложен перорално, се екскретира във фецеса като първично непроменено вещество (54% от дозата) и сравнително по-малко като хидроксилни метаболити (23% от дозата).

Плазмената концентрация на индакатерол се понижава многофазово със средно време на полуживот в диапазона от 45,5 до 126 часа. Ефективният полуживот, изчислен въз основа на кумулирането на индакатерол при многократно дозиране, е в диапазона от 40 до 52 часа, което е в съответствие с наблюдаваното необходимо време за достигане на стационарно състояние, което е приблизително 12-15 дни.

Гликопирониум

След интравенозно приложение на [3H]-белязан гликопирониев бромид, средната екскреция на радиоактивността в урината на 48-ия час представлява 85% от приложената доза. Допълнителни 5% от приложената доза се установяват в жлъчката.

Бъбречното елиминиране на основното вещество представлява около 60 до 70% от общия клирънс на гликопирониум в системната циркулация, докато не-реналният клирънс съставлява около 30 до 40%. Билиарният клирънс допринася за не-реналния клирънс, но се счита, че по- голямата част от не-реналния клирънс се дължи на метаболизъм.

Средният бъбречен клирънс на гликопирониум след инхалация е в интервала от 17,4 до 24,4 литра/час. Активната тубулна секреция допринася за бъбречното елиминиране на гликопирониум. До 23% от приложената доза се установява непроменена в урината.

Плазмената концентрация на гликопирониум намалява многофазово. Средният терминален елиминационен полуживот е много по-дълъг след инхалация (33 до 57 часа), отколкото след интравенозно приложение (6,2 часа) и перорално приложение (2,8 часа). Начинът на елиминиране предполага продължителна белодробна абсорбция и/или преминаване на гликопирониум в системната циркулация 24 часа и повече след инхалацията.

Линейност/нелинейност

Индакатерол

Системната експозиция на индакатерол се повишава пропорционално с повишаване на дозата (доставената) (120 µg до 480 µg).

Гликопирониум

При пациенти с ХОББ както системната експозиция, така и тоталната уринарна екскреция на гликопирониум във фармакокинетично стационарно състояние се повишава пропорционално на дозата (доставената) в дозовия интервал от 44 до 176 µg.

Специални популации

Ulunar Breezhaler

Популационен фармакокинетичен анализ на данни при пациенти с ХОББ, след инхалиране на Ulunar Breezhaler не показва значимо влияние на възрастта, пола и теглото (чистата телесна маса) върху системната експозиция на индакатерол и гликопирониум. Чистата телесна маса (която е функция на теглото и височината) е идентифицирана като копроменлива. Наблюдава се негативна корелация между системната експозиция и чистата телесна маса (или телесното тегло), въпреки че не се препоръчва коригиране на дозата, поради големината на промяната или предиктивната точност на чистата телесна маса.

Статусът по отношение на пушенето и изходният ФЕО1 не оказват видим ефект върху системната експозиция на индакатерол и гликопирониум, след инхалиране на Ulunar Breezhaler.

Индакатерол

Популационен фармакокинетичен анализ показва, че възрастта (възрастни до 88 години), полът, теглото (32-168 kg) или расата не оказват клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на индакатерол. Предполага се, че няма някакви разлики между отделните етнически групи в изследваната популация.

Гликопирониум

Популационен фармакокинетичен анализ на данните при пациенти с ХОББ установява, че телесното тегло и възрастта са фактори, които допринасят за различията между отделните пациенти по отношение на системната експозиция. Гликопирониум, приложен в препоръчителната доза, може да се използва безопасно във всички възрастови групи и във всички групи по отношение на телесното тегло.

Полът, статусът по отношение на пушене и изходният ФЕО1 видимо не повлияват системната експозиция.

Пациенти с чернодробно увреждане

Ulunar Breezhaler:

Базирайки се на клиничните фармакокинетични характеристики на съставните му вещества, Ulunar Breezhaler може да се използва в препоръчителната доза при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Липсват данни относно приложението при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Индакатерол:

Пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане не показват съответни промени в Cmax или AUC на индакатерол, нито се наблюдават различия по отношение на свързването със серумните белтъци при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане и техните здрави контроли. Не са провеждани проучвания при индивиди с тежко чернодробно увреждане.

Гликопирониум:

Не са провеждани клинични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Гликопирониум се очиства от системната циркулация предимно чрез бъбречна екскреция. Счита се, че нарушенията в чернодробния метаболизъм на гликопирониум не водят до клинично значимо повишаване на системната експозиция.

Пациенти с бъбречно увреждане

Ulunar Breezhaler:

Базирайки се на клиничните фармакокинетични характеристики на съставните му вещества, Ulunar Breezhaler може да се използва в препоръчителната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане или с краен стадий на бъбречно заболяване, нуждаещи се от диализа, Ulunar Breezhaler трябва да се използва само, ако очакваните ползи превъзхождат потенциалните рискове.

Индакатерол:

Поради много ниския принос на уринната екскреция за общото елиминиране от организма проучвания при индивиди с увредена бъбречна функция не са провеждани.

Гликопирониум:

Бъбречното увреждане оказва влияние върху системната експозиция на гликопирониев бромид. Наблюдава се умерено повишаване на тоталната системна експозиция (AUClast) до 1,4 пъти при индивиди с леко до умерено бъбречно увреждане и до 2,2 пъти при индивиди с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност. При пациенти с ХОББ и леко до умерено бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2), гликопирониев бромид може да се използва в препоръчителната доза.

Етническа принадлежност

Ulunar Breezhaler:

Няма големи различия в тоталната системна експозиция (AUC) на двете съставки между представители на японската и кавказката популация. Има недостатъчно данни за фармакокинетиката в останалите етноси и раси.

Индакатерол:

Не е установена разлика между отделните етнически групи. Има ограничен терапевтичен опит сред афроамериканци.

Гликопирониум:

Няма големи различия в тоталната системна експозиция (AUC) между представители на японската и кавказката популация. Има недостатъчно данни за фармакокинетиката в останалите етноси и раси.

5.3Предклинични данни за безопасност

Ulunar Breezhaler

Предклиничните проучвания включват in vitro и in vivo фармакологична оценка на безопасността, проучвания за токсичност при многократни инхалации при плъхове и кучета и проучване за ембрио-фетално развитие при плъхове, след инхалация.

Налице е повишена сърдечна честота при кучета, при всички приложени дози на Ulunar Breezhaler и при всяка една от съставките му, приложени като монотерапия. Ефектът върху сърдечната честота при Ulunar Breezhaler е по-силно изразен и по-продължителен, при сравнение с наблюдаваните ефекти при отделните съставки и съответства на адитивен отговор. Налице е също скъсяване на електрокардиографските интервали и понижение на систолното и диастолното налягане. Индакатерол, приложен самостоятелно при кучета или в състава на Ulunar Breezhaler е свързан с подобна честота и тежест на случаи на миокардни лезии. Системната експозиция (AUC) при ниво на отсъствие на нежелана реакция (NOAEL) по отношение на миокардните лезии е 64 и 59 пъти по-висока, отколкото тази при хора, и за двете съставки.

Не се наблюдава въздействие върху ембриона и фетуса при нито една от приложените дози на Ulunar Breezhaler, по време на проучването за ембрио-фетално развитие при плъхове. Системната експозиция (AUC) при ниво на отсъствие на нежелана реакция (NOAEL) е 79 и 126 пъти по-висока, отколкото при хора, съответно за индакатерол и гликопирониум.

Индакатерол Наблюдаваните при кучета ефекти върху сърдечно-съдовата система, дължащи се на бета2-

агонистичните свойства на индакатерол включват тахикардия, аритмии и миокардни лезии. Леко раздразване на лигавицата на носната кухина и ларинкса се наблюдава при плъхове. Всички наблюдавани находки възникват при експозиции, достатъчно надвишаващи очакваните при хора.

Въпреки че индакатерол като цяло не повлиява репродуктивната способност, в проучване за фертилитет при плъхове се наблюдава намален брой бременности при F1 поколението в хода на проучване за пери- и постнатално развитие при експозиция 14-пъти по-висока от тази при хора, лекувани с индакатерол. Индакатерол и неговите метаболити преминават бързо в млякото на лактиращи плъхове. Индакатерол не е ембриотоксичен или тератогенен при плъхове и зайци.

Проучванията за генотоксичност не отчитат някакъв мутагенен или кластогенен потенциал. Карциногенността е проучвана в двегодишно проучване при плъхове и шестмесечно проучване при трансгенни мишки. Повишената честота на доброкачествени овариални лейомиоми и фокална хиперплазия на овариалната гладка мускулатура при плъхове е в съответствие с наблюдаваните подобни находки при други бета2-адренергични агонисти. Няма данни за карциногенност при мишки. В тези проучвания системната експозиция (AUC) при плъхове и мишки при нивата без наблюдавани нежелани ефекти е поне 7 и съответно 49 пъти по-висока от тази при хора, лекувани с индакатерол веднъж дневно в максимална препоръчителна терапевтична доза.

Гликопирониум Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните

фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието.

Ефектите, дължащи се на свойствата на гликопирониевият бромид като агонист на мускариновите рецептори, включват леко до умерено повишаване на сърдечната честота при кучета, помътняване на лещата при плъхове и обратими промени, свързани с намалена секреция на жлезите, при плъхове и кучета. При плъховете се наблюдава леко дразнене или адаптивни промени в дихателните пътища. Всички тези находки възникват при експозиция, която значително превишава очакваната експозиция при хора.

Гликопирониум не е тератогенен при плъхове и зайци след инхалаторно приложение. Фертилитетът, пре- и постнаталното развитие не се повлияват при плъхове. Гликопирониевият бромид и неговите метаболити не преминават в значима степен през плацентата при бременни мишки, зайци и кучета. Гликопирониевият бромид (включително неговите метабилити) се екскретира в млякото при лактиращи плъхове и достига концентрация 10 пъти по-висока отколкото в кръвта на майката.

Проучванията за генотоксичност не показват никакъв мутагенен или кластогенен потенциал на гликопирониевия бромид. Проучванията за карциногенност при трансгенни мишки, при които е прилаган перорално, и плъхове, при които е прилаган инхалаторно, не показват карциногенност при системна експозиция (AUC) превишаваща приблизително 53 пъти при мишките и 75 пъти при плъховете максималната препоръчителна доза при хора, приложена веднъж дневно.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

Всеки инхалатор трябва да се изхвърли след 30 дни употреба.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C.

Капсулите трябва винаги да се съхраняват в оригиналния блистер, за да се предпазят от влага, и да се изваждат непосредствено преди употреба.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Ulunar Breezhaler е еднодозов инхалатор. Тялото и капачката на инхалатора са направени от акрилонитрил бутадиен стирен, бутоните за натискане са направени от метил метакрилат акрилонитрил бутадиен стирен. Иглите и пружините са от неръждаема стомана.

PA/Alu/PVC – Alu перфориран еднодозов блистер. Всеки блистер съдържа или 6 или 10 твръди капсули.

Единична опаковка, съдържаща 6х1, 10х1, 12х1 или 30х1 твърди капсули, заедно с един инхалатор.

Групови опаковки, съдържащи 90 (3 опаковки по 30x1) твърди капсули и 3 инхалатора. Групови опаковки, съдържащи 96 (4 опаковки по 24x1) твърди капсули и 4 инхалатора. Групови опаковки, съдържащи 150 (15 опаковки по 10x1) твърди капсули и 15 инхалатора. Групови опаковки, съдържащи 150 (25 опаковки по 6x1) твърди капсули и 25 инхалатора.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Трябва да се използва нов инхалатор при всяко ново предписване. Всеки инхалатор трябва да се изхвърли след 30 дни употреба.

Инструкции за работа и употреба

Как да използвате Вашия инхалатор

Издърпайте капачката.

Отворете инхалатора:

Задръжте основата на инхалатора и наклонете накрайника. По този начин инхалаторът се отваря.

Подгответе капсулата:

Отделете един от блистерите от блистерната карта като скъсате по хода на перфорацията. Вземете отделения блистер и отлепете предпазното фолио, за да получите достъп до капсулата.

Не изваждайте капсулата през фолиото.

Вземете капсулата:

Капсулите трябва винаги да се съхраняват в блистера и да се изваждат непосредствено преди употреба.

Със сухи ръце вземете капсулата от блистера. Не гълтайте капсулата.

Поставете капсулата:

Поставете капсулата в камерата за капсула на инхалатора.

Никога не поставяйте капсулата директно в накрайника.

Затворете инхалатора:

Затворете инхалатора, докато чуете

щракване”.

Пробийте капсулата:

Задръжте инхалатора в изправено положение с накрайника сочещ нагоре.

Пробийте капсулата като натиснете едновременно бутоните, разположени от двете страни. Направете го само

веднъж.

При пробиване на капсулата трябва да се чуе “щракване”.

Освободете напълно страничните бутони.

Издишайте:

Преди да поставите накрайника в устата си издишайте напълно.

Не духайте срещу накрайника.

Инхалирайте лекарството:

За да вдишате лекарството дълбоко в белите дробове:

Дръжте инхалатора, както е показано на фигурата. Страничните бутони трябва да сочат ляво и дясно. Не ги натискайте.

Поставете накрайника в устата си и затворете устните си около него.

Вдишайте бързо, но без прекъсване, колкото можете по-дълбоко. Не

натискайте страничните бутони.

Забележка:

Като вдишвате през инхалатора, капсулата се завърта в камерата и трябва да чуете бръмчене. Ще усетите сладък вкус при преминаване на лекарството в белите дробове.

Ако не чувате бръмчене:

Капсулата може да се е блокирала в камерата за капсула. Ако това се случи:

Отворете инхалатора и внимателно освободете капсулата, като почуквате основата на инхалатора. Не натискайте

страничните бутони.

Инхалирайте лекарството отново, като повторите стъпки 9 и 10.

Отворете отново накрайника и отстранете празната капсула, като я изсипете от камерата за капсула. Изхвърлете празната капсула в боклука. Затворете инхалатора и поставете капачката.
Затворете инхалатора. Повторете стъпки от 9 до 12.

Задръжте дъха си:

След като сте инхалирали лекарството:

Задръжте дъха си за поне 5-10 секунди или колкото можете, докато изваждате инхалатора от устата си.

След това издишайте.

Отворете инхалатора, за да видите дали не е останал някакъв прах в капсулата.

Ако е останал прах в капсулата:

Повечето хора могат да изпразнят капсулата с една или две инхалации.

Допълнителна информация

Понякога е възможно някои хора да се закашлят за кратко след инхалиране на лекарството. Ако това стане, не се тревожете. Щом капсулата е празна, значи сте приели достатъчно от Вашето лекарство.

След като сте приключили с приема на Вашата дневна доза Ulunar Breezhaler:

Не съхранявайте непробити капсули в инхалатора.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/917/001-008

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

23 април 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта