Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – кратка характеристика на продукта - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоUrorec
ATC кодG04CA04
Веществоsilodosin
ПроизводителRecordati Ireland Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Urorec 4 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 4 mg силодозин (silodosin).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула.

Жълта, матова, твърда желатинова капсула, размер 3.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на признаците и симптомите на бенигнената хиперплазия на простатата (БХП) при възрастни мъже.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната доза е една капсула Urorec 8 mg дневно. За специални популации пациенти се препоръчва една капсула Urorec 4 mg дневно (вж. по-долу).

Старческа възраст

Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (CLCR ≥50 до

≤80 ml/min).

При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLCR ≥30 до <50 ml/min) се препоръчва начална доза от 4 mg веднъж дневно, която може да се увеличи до 8 mg веднъж дневно след едноседмично лечение, в зависимост от индивидуалния отговор на пациента. Не се препоръчва употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR <30 ml/min) (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употребата при пациенти с тежко чернодробно увреждане поради липса на данни от такива пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Urorec в педиатричната популация за показанието.

Начин на приложение

Перорално приложение.

Капсулата трябва да се приема с храна, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Капсулата не трябва да се разчупва или да се дъвче, а да се глътне цяла, за предпочитане с чаша вода.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Интраоперативен флопи ирис синдром (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS)

IFIS (вариант на синдрома на малката зеница) е наблюдаван по време на операция на катаракта при някои пациенти на лечение с α1-блокери или лекувани в миналото с α1-блокери. Той може да доведе до увеличаване на свързаните с процедурата усложнения по време на операцията. Не се препоръчва започване на терапия със силодозин при пациенти с планирана операция на катаракта. Препоръчва се преустановяване на лечението с α1-блокер 1-2 седмици преди операция на катаракта, но все още не са определени ползата и продължителността на преустановяване на терапията преди операция на катаракта.

По време на предоперативната подготовка очните хирурзи и офталмологичните екипи трябва да вземат под внимание дали планираните за операция на катаракта пациенти се лекуват или са били лекувани със силодозин, за да се осигури вземането на подходящи мерки за интраоперативно лечение на IFIS.

Ортостатични ефекти Честотата на свързаните със силодозин ортостатични ефекти е много ниска. Възможно е обаче,

при отделни пациенти да се появи спад на кръвното налягане, което в редки случаи да доведе до синкоп. При първите признаци на ортостатична хипотония (като замаяност според положението на тялото) пациентът трябва да седне или легне до отминаване на симптомите. Не се препоръчва лечение със силодозин при пациенти с ортостатична хипотония.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва употребата на силодозин при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR

<30 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2).

Чернодробно увреждане Не се препоръчва употребата на силодозин при пациенти с тежко чернодробно увреждане

поради липса на данни при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).

Карцином на простатата Тъй като БХП и карцином на простатата може да се проявят с едни и същи симптоми, както и

да съществуват едновременно, пациентите, за които се предполага, че имат БХП, трябва да бъдат прегледани преди започване на терапия със силодозин за изключване на наличието на карцином на простатата. Преди започване на лечението и периодично след това трябва да се направи дигитално ректално изследване и ако е необходимо – определяне на простата-специфичен антиген (prostate specific antigen - PSA).

Лечението със силодозин води до намаляване на отделяната по време на оргазъм сперма, което може да засегне временно мъжкия фертилитет. Този ефект отминава след преустановяване на приема на силодозин (вж. точка 4.8).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Силодозин се метаболизира екстензивно, основно чрез CYP3A4, алкохолдехидрогеназа и UGT2B7. Силодозин също така е субстрат на Р-гликопротеина. Вещества, които инхибират (като кетоконазол, итраконазол, ритонавир или циклоспорин) или индуцират (като рифампицин, барбитурати, карбамазепин, фенитоин) тези ензими и транспортни молекули, може да повлияят плазмените концентрации на силодозин и на активния му метаболит.

Алфа-блокери Информацията относно безопасната употреба на силодозин заедно с други α-адренорецепторни

антагонисти е недостатъчна. Следователно не се препоръчва едновременната употреба на други α-адренорецепторни антагонисти.

Инхибитори на CYP3A4

При едно проучване на взаимодействията са наблюдавани 3,7-кратно повишаване на максималната плазмена концентрация на силодозин и 3,1-кратно повишаване на експозицията на силодозин (т.е. AUC) при едновременно приложение със силен инхибитор на CYP3A4 (кетоконазол 400 mg). Не се препоръчва едновременната употреба със силни инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол, итраконазол, ритонавир или циклоспорин).

При едновременно приложение на силодозин с умерен инхибитор на CYP3A4 като дилтиазем е наблюдавано повишаване на AUC на силодозин с приблизително 30%, но Cmax и времето на полуразпад са останали непроменени. Тази промяна няма клинично значение и не налага коригиране на дозата.

Инхибитори на PDE5

Наблюдавани са минимални фармакодинамични взаимодействия между силодозин и максималните дози силденафил или тадалафил. При едно плацебо-контролирано проучване при 24 пациенти на възраст 45-78 години, получаващи силодозин, едновременното приложение на силденафил 100 mg или тадалафил 20 mg не е предизвикало клинично значимо средно понижаване на систолното или диастолното кръвно налягане, оценено чрез ортостатичен тест (изправено спрямо легнало положение). При пациентите на възраст над 65 години средните стойности на понижаването в различни времеви моменти е било между 5 и 15 mmHg (систолно) и 0 и 10 mmHg (диастолно). Положителните ортостатични тестове са били само малко по-чести по време на едновременно приложение; не е наблюдавана обаче симптоматична ортостаза или замаяност. Пациентите, приемащи инхибитори на PDE5 едновременно със силодозин, трябва да бъдат проследявани за възможни нежелани лекарствени реакции.

Антихипертензивни средства В рамките на клиничните проучвания много пациенти са били с едновременна

антихипертензивна терапия (предимно средства, повлияващи ренин-ангиотензиновата система, бета-блокери, калциеви антагонисти и диуретици) и не е наблюдавано повишаване на честотата на ортостатичната хипотония. Въпреки това е необходимо повишено внимание при започване на едновременна употреба с антихипертензивни средства и пациентите трябва да бъдат проследявани за възможни нежелани лекарствени реакции.

Дигоксин

Равновесните нива на дигоксин, субстрат на P-гликопротеина, не са били повлияни значимо при едновременно приложение със силодозин 8 mg веднъж дневно. Не се налага коригиране на дозата.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност и кърмене Неприложимо, тъй като силодозин е предназначен само за пациенти от мъжки пол.

Фертилитет При клиничните проучвания е наблюдавано достигане до еякулация с намалено или липсващо

отделяне на сперма по време на лечение със силодозин (вж. точка 4.8) поради фармакодинамичните свойства на силодозин. Преди започване на лечение, пациентът трябва да бъде информиран, че е възможна появата на този ефект, засягащ временно мъжкия фертилитет.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Urorec повлиява в лека или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите обаче трябва да бъдат информирани относно възможната поява на симптоми, свързани с постурална хипотония (напр. замаяност) и трябва да бъдат предупредени да внимават при шофиране или работа с машини, докато опознаят ефектите на силодозин върху тях.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Безопасността на силодозин е проучена при четири двойнослепи контролирани клинични

проучвания от фаза II-III (с 931 пациенти, получаващи силодозин 8 mg веднъж дневно и

733 пациенти, получаващи плацебо) и при две дългосрочни отворени проучвания с удължена фаза. Общо 1 581 пациенти са получили силодозин в доза 8 mg веднъж дневно, включително 961 пациенти с експозиция за поне 6 месеца и 384 пациенти с експозиция за 1 година.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при употребата на силодозин в рамките на плацебо-контролираните клинични проучвания и при дългосрочна употреба са били нарушения на еякулацията като ретроградна еякулация и липса на еякулация (намален по обем еякулат или липса на такъв), с честота 23%. Това може временно да засегне мъжкия фертилитет. Този ефект е обратим в рамките на няколко дни след преустановяване на лечението (вж. точка 4.4).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид Нежеланите лекарствени реакции от всички клинични проучвания и от постмаркетинговия

опит в световен мащаб, за които има основателна причинно-следствена връзка, са изброени в таблицата по-долу според системо-органните класове по MedDRA и по честота: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000);

много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, наблюдаваните нежелани лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

 

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С

 

чести

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

честота

Нарушения на

 

 

 

 

Реакции от

 

имунната

 

 

 

 

алергичен

 

система

 

 

 

 

тип,

 

 

 

 

 

 

включващи

 

 

 

 

 

 

оток на

 

 

 

 

 

 

лицето, оток

 

 

 

 

 

 

на езика и

 

 

 

 

 

 

фарингеален

 

 

 

 

 

 

оток1

 

Психични

 

 

Понижено

 

 

 

нарушения

 

 

либидо

 

 

 

Нарушения на

 

Замаяност

 

Синкоп

 

 

нервната

 

 

 

Загуба на

 

 

система

 

 

 

съзнание1

 

 

 

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С

 

чести

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

честота

Сърдечни

 

 

Тахикардия1

Сърцебиене1

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Съдови

 

Ортостатич

Хипотония1

 

 

 

нарушения

 

на

 

 

 

 

 

 

хипотония

 

 

 

 

Респираторни,

 

Назална

 

 

 

 

гръдни и

 

конгестия

 

 

 

 

медиастиналн

 

 

 

 

 

 

и нарушения

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чре

 

Диария

Гадене

 

 

 

вни нарушения

 

 

Сухота в

 

 

 

 

 

 

устата

 

 

 

Хепато-

 

 

Отклонения в

 

 

 

билиарни

 

 

чернодробните

 

 

 

нарушения

 

 

функционални

 

 

 

 

 

 

тестове1

 

 

 

Нарушения на

 

 

Кожен обрив1,

 

 

 

кожата и

 

 

Сърбеж1

 

 

 

подкожната

 

 

Уртикария1

 

 

 

тъкан

 

 

Лекарствен

 

 

 

 

 

 

обрив1

 

 

 

Нарушения на

Еякулац

 

Еректилна

 

 

 

възпроизводит

ионни

 

дисфункция

 

 

 

елната

нарушен

 

 

 

 

 

система и

ия,

 

 

 

 

 

гърдата

включит

 

 

 

 

 

 

елно

 

 

 

 

 

 

ретро-

 

 

 

 

 

 

градна

 

 

 

 

 

 

еякулац

 

 

 

 

 

 

ия липса

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

еякулац

 

 

 

 

 

 

ия

 

 

 

 

 

Наранявания,

 

 

 

 

 

Интраоперат

отравяния и

 

 

 

 

 

ивен флопи

усложнения,

 

 

 

 

 

ирис

възникнали в

 

 

 

 

 

синдром

резултат на

 

 

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

 

 

1 – нежелани лекарствени реакции от спонтанни съобщения от постмаркетинговия опит в световен мащаб (честотите са изчислени от събития, съобщавани при клинични проучвания фаза I-IV и при неинтервенционални проучвания).

Описание на избрани нежелани реакции

Ортостатична хипотония

Честотата на ортостатичната хипотония при плацебо-контролирани клинични проучвания е била 1,2% при лечение със силодозин и 1,0% с плацебо. Ортостатичната хипотония може понякога да доведе до синкоп (вж. точка 4.4).

Интраоперативен флопи ирис синдром (IFIS)

Има съобщения за IFIS по време на операция на катаракта (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Силодозин е проучван в дози до 48 mg/ден при здрави индивиди от мъжки пол. Нежеланата лекарствена реакция, лимитираща дозата, е постуралната хипотония. Ако медикаментът е погълнат наскоро, може да се опита предизвикване на повръщане или стомашна промивка. Ако предозирането със силодозин доведе до хипотония, трябва да се осигури поддържане на сърдечно-съдовата циркулация. Малко вероятно е да има значителна полза от диализа, тъй като силодозин се свързва във висока степен (96,6%) с протеините.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Урологични лекарства, антагонисти на алфа-адренорецепторите, ATC код: G04CA04.

Механизъм на действие

Силодозин е високоспецифичен за α1A-адренорецепторите, които са локализирани основно в човешката простата, основата на пикочния мехур, шийката на мехура, простатната капсула и простатната част на уретрата. Блокирането на тези α1A-адренорецептори предизвиква релаксация на гладките мускули в тези структури, което намалява изходното съпротивление на пикочния мехур, без да се променя контрактилитета на гладката мускулатура на детрузора. Това води до подобрение на симптомите на задържане (иритативни) и изпразване (обструктивни) (симптоми от страна на долните пикочни пътища), свързани с бенигнената хиперплазия на простатата.

Силодозин има значително по-нисък афинитет към α1B-адренорецепторите, които са локализирани основно в сърдечно-съдовата система. Демонстрирано е in vitro, че съотношението на свързване α1A1B на силодозин (162:1) е изключително високо.

Клинична ефикасност и безопасност В едно двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване за определяне на дозата от

фаза II със силодозин 4 или 8 mg веднъж дневно е наблюдавано по-голямо подобрение в индексния скор на симптомите според Американската урологична асоциация (АУА) със силодозин 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) и силодозин 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) в

сравнение с плацебо (-4,0±5,5, n=83).

Повече от 800 пациенти с умерени до тежки симптоми на БХП (International Prostate Symptom Score, IPSS, изходна стойност ≥13) са получили силодозин 8 mg веднъж дневно в рамките на две плацебо-контролирани клинични проучвания от фаза III, проведени в Съединените американски щати, и едно контролирано с плацебо и с активно вещество клинично проучване, проведено в Европа. При всички проучвания пациентите, които са нямали отговор на лечението с плацебо през 4-седмичната включваща фаза, са били рандомизирани да получават проучвания медикамент. При всички проучвания пациентите, лекувани със силодозин, са имали по-голямо намаляване на симптомите на задържане (иритативни) и изпразване (обструктивни) на БХП в сравнение с плацебо, според оценка след 12-седмично лечение. Данните от Intent-to-treat популациите от всяко проучване са представени по-долу:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

 

 

Иритативни

Обструктивни

 

 

 

Общ скор

 

 

Про-

 

Брой

 

 

симптоми

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

 

 

Група на

Изходна

 

Промя-

Разлика

Промя-

 

Разлика

Промя-

 

Разлика

учва-

паци-

 

 

 

лечение

 

на

на

 

на

 

не

енти

стой-

 

(95% ДИ)

 

(95% ДИ)

 

(95% ДИ)

 

 

спрямо

спрямо

 

спрямо

 

 

 

 

ност

 

спрямо

 

спрямо

 

спрямо

 

 

 

 

изход-

изход-

 

изход-

 

 

 

 

(±СО)

 

плацебо

 

плацебо

 

плацебо

 

 

 

 

ната

ната

 

ната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Силодозин

22±5

 

-6,5

-2,8*

-2,3

 

-0,9*

-4,2

 

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

21±5

 

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

 

(-1,4; -0,4)

-2,2

 

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Силодозин

21±5

 

-6,3

-2,9*

-2,4

 

-1,0*

-3,9

 

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

21±5

 

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

 

(-1,5; -0,6)

-2,1

 

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Силодозин

19±4

 

-7,0

-2,3*

-2,5

 

-0,7°

-4,5

 

-1,7*

 

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,2; -1,1)

Евро-

Тамсуло-

19±4

 

-6,7

-2,0*

-2,4

 

-0,6°

-4,2

 

-1,4*

па

зин

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,0; -0,8)

 

Плацебо

19±4

 

-4,7

 

-1,8

 

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 спрямо плацебо; ° p =0,002 спрямо плацебо

При проведеното в Европа клинично проучване с активно вещество е установено, че силодозин 8 mg веднъж дневно е не по-малко ефикасен от тамсулозин 0,4 mg веднъж дневно: коригираната средна разлика (95% ДИ) за общия IPSS скор между различните лечения в популацията по протокола е била 0,4 (-0,4 до 1,1). Честотата на отговор (т.е. подобрението на общия IPSS скор с поне 25%) е била значително по-висока в групата на лечение със силодозин (68%) и групата на лечение с тамсулозин (65%) в сравнение с плацебо (53%).

Вгрупата пациенти от тези контролирани проучвания, които са останали на продължително отворено лечение и са получавали силодозин до 1 година, индуцираното от силодозин подобрение на симптомите през седмица 12 от лечението се е запазило в продължение на 1 година.

Вклинично проучване фаза IV, проведено в Европа, със средно ниво на IPSS (International Prostate Symptom Score) от 18,9 точки, 77,1% са респондери към силодозин (изчислено въз основа на измерената промяна спрямо началното ниво на IPSS, която следва да е поне 25%). Приблизително половината от пациентите съобщават подобрение на най-неприятните симптоми, налице в началото (напр. ноктурия, учестено уриниране, намалена струя, неотложни позиви за уриниране, отделяне на урина след прекратяване на изпразването на мехура, както и непълно изпразване на мехура), оценени с помощта на въпросник за мъже, създаден от ICS (International Continence Society).

Не е наблюдавано значително намаляване на кръвното налягане в легнало положение при всички клинични проучвания, проведени със силодозин.

Дози силодозин от 8 mg и 24 mg дневно не са имали статистически значим ефект върху ЕКГ-интервалите или сърдечната реполяризация в сравнение с плацебо.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Urorec във всички подгрупи на педиатричната популация при БХП (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на силодозин и основните му метаболити е проучена при възрастни мъже със и без БХП след еднократно и многократно приложение в дози в интервала от 0,1 mg до 48 mg на ден. Фармакокинетиката на силодозин е линеарна в рамките на този дозов интервал. Експозицията на основния метаболит в плазмата – силодозин глюкуронид (KMD-3213G), в равновесно състояние е приблизително 3-кратно по-висока от тази на изходното вещество. Силодозин и неговият глюкуронид достигат равновесно състояние съответно след 3 дни и 5 дни лечение.

Абсорбция Приложен перорално, силодозин се абсорбира добре и абсорбцията е пропорционална на

дозата. Абсолютната бионаличност е приблизително 32%.

Едно in vitro проучване с клетки Caco-2 показва, че силодозин представлява субстрат за P-гликопротеина.

Храната намалява Cmax с приблизително 30%, повишава tmax с приблизително 1 час и има слаб ефект върху AUC.

След прием на 8 mg веднъж дневно непосредствено след закуска в продължение на 7 дни са получени следните фармакокинетични параметри при здрави индивиди от мъжки пол в целевия възрастов интервал (n=16, средна възраст 55±8 години): Cmax 87±51 ng/ml (СО), tmax 2,5 часа

(интервал 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Разпределение

Силодозин има обем на разпределение от 0,81 l/kg и се свързва 96,6% с плазмените протеини. Не се разпределя в кръвните клетки.

Свързването с протеини на силодозин глюкуронид е 91%.

Биотрансформация

Силодозин се метаболизира основно чрез глюкуронизиране (UGT2B7), алкохолдехидрогеназа и алдехиддехидрогеназа и по оксидативни пътища, основно CYP3A4. Основният метаболит в плазмата – глюкуронидния конюгат на силодозин (KMD-3213G), за който е установено, че е активен in vitro – има удължено време на полуразпад (приблизително 24 часа) и достига плазмени концентрации приблизително четири пъти по-високи от тези на силодозин. In vitro данни показват, че силодозин няма потенциал да инхибира или индуцира ензимните системи на цитохром P450.

Елиминиране

След перорално приложение на маркиран с 14C силодозин регистрираната радиоактивност след 7 дни е била приблизително 33,5% в урината и 54,9% в изпражненията. Телесният клирънс на силодозин е приблизително 0,28 l/h/kg. Силодозин се екскретира основно под формата на метаболити, много малки количества непроменен медикамент се откриват в урината. Терминалното време на полуразпад на изходния медикамент и неговия глюкуронид е съответно приблизително 11 часа и 18 часа.

Специални популации

Старческа възраст

Експозицията на силодозин и основните му метаболити не се променя значимо с възрастта, дори при пациенти на възраст над 75 години.

Педиатричнa популация

Силодозин не е проучван при пациенти на възраст под 18 години.

Чернодробно увреждане

При проучване с единична доза фармакокинетиката на силодозин не е била променена при девет пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh скорове 7 до 9), в сравнение с девет здрави доброволци. Резултатите от това проучване трябва да се интерпретират

внимателно, тъй като включените пациенти са имали нормални стойности на биохимичните показатели, предполагащи нормална метаболитна функция, и са били класифицирани като имащи умерено чернодробно увреждане въз основа на наличието на асцит или чернодробна енцефалопатия.

Не е проучена фармакокинетиката на силодозин при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

При едно проучване с единична доза експозицията на силодозин (несвързан) при пациенти с леко (n=8) и с умерено бъбречно увреждане (n=8) е довела средно до повишаване на Cmax

(1,6 пъти) и на AUC (1,7 пъти) в сравнение с доброволци с нормална бъбречна функция (n=8). При пациенти с тежко бъбречно увреждане (n=5) експозицията е била увеличена 2,2 пъти за Cmax и 3,7 пъти за AUC. Също така е била повишена експозицията на основните метаболити - силодозин глюкуронид и KMD-3293.

Следенето на плазмените нива в едно клинично проучване от фаза III показва, че нивата на общия силодозин след 4-седмично лечение не са се променили при пациенти с леко увреждане (n=70) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (n=155), докато нивата са били средно удвоени при пациенти с умерено увреждане (n=7).

Според един преглед на данните за безопасността на пациентите, включени във всички клинични проучвания, лекото бъбречно увреждане (n=487) не представлява допълнителен риск относно безопасността по време на терапия със силодозин (като увеличаване на замаяността или ортостатичната хипотония) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (n=955). Съответно не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане. Тъй като съществува само ограничен опит при пациенти с умерено бъбречно увреждане (n=35), се препоръчва по-ниска начална доза от 4 mg. Не се препоръчва употребата на Urorec при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, карциногенен потенциал, мутагенен и тератогенен потенциал. Ефекти при животни (засягане на щитовидната жлеза при гризачи) се наблюдават само след експозиции, считани за значително надвишаващи максималната експозиция при хора, което показва малката значимост при клинична употреба.

При мъжки плъхове е наблюдаван намален фертилитет при експозиции, които са били приблизително два пъти по-големи от максималната препоръчителна доза за хора. Наблюдаваният ефект е бил обратим.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Съдържание на капсулата Нишесте, прежелатинизирано (царевично) Манитол (E421)

Магнезиев стеарат Натриев лаурилсулфат

Обвивка на капсулата Желатин Титанов диоксид (Е171)

Жълт железен оксид (Е172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Капсулите се предлагат в блистери от PVC/PVDC/алуминиево фолио, опаковани в картонени опаковки.

Опаковки с 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 капсули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Recordati Ireland Ltd. Raheens East Ringaskiddy Co. Cork

Ирландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29/01/2010 г. Дата на последно подновяване: 18/09/2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Urorec 8 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 8 mg силодозин (silodosin).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула.

Бяла, матова, твърда желатинова капсула, размер 0.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на признаците и симптомите на бенигнената хиперплазия на простатата (БХП) при възрастни мъже.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната доза е една капсула Urorec 8 mg дневно. За специални популации пациенти се препоръчва една капсула Urorec 4 mg дневно (вж. по-долу).

Старческа възраст

Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (CLCR ≥50 до

≤80 ml/min).

При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLCR ≥30 до <50 ml/min) се препоръчва начална доза от 4 mg веднъж дневно, която може да се увеличи до 8 mg веднъж дневно след едноседмично лечение, в зависимост от индивидуалния отговор на пациента. Не се препоръчва употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR <30 ml/min) (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употребата при пациенти с тежко чернодробно увреждане поради липса на данни от такива пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Urorec в педиатричната популация за показанието.

Начин на приложение

Перорално приложение.

Капсулата трябва да се приема с храна, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Капсулата не трябва да се разчупва или да се дъвче, а да се глътне цяла, за предпочитане с чаша вода.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Интраоперативен флопи ирис синдром (Intraoperative Floppy Iris Syndrome IFIS)

IFIS (вариант на синдрома на малката зеница) е наблюдаван по време на операция на катаракта при някои пациенти на лечение с α1-блокери или лекувани в миналото с α1-блокери. Той може да доведе до увеличаване на свързаните с процедурата усложнения по време на операцията. Не се препоръчва започване на терапия със силодозин при пациенти с планирана операция на катаракта. Препоръчва се преустановяване на лечението с α1-блокер 1-2 седмици преди операция на катаракта, но все още не са определени ползата и продължителността на преустановяване на терапията преди операция на катаракта.

По време на предоперативната подготовка очните хирурзи и офталмологичните екипи трябва да вземат под внимание дали планираните за операция на катаракта пациенти се лекуват или са били лекувани със силодозин, за да се осигури вземането на подходящи мерки за интраоперативно лечение на IFIS.

Ортостатични ефекти Честотата на свързаните със силодозин ортостатични ефекти е много ниска. Възможно е обаче,

при отделни пациенти да се появи спад на кръвното налягане, което в редки случаи да доведе до синкоп. При първите признаци на ортостатична хипотония (като замаяност според положението на тялото) пациентът трябва да седне или легне до отминаване на симптомите. Не се препоръчва лечение със силодозин при пациенти с ортостатична хипотония.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва употребата на силодозин при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR

<30 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2).

Чернодробно увреждане Не се препоръчва употребата на силодозин при пациенти с тежко чернодробно увреждане

поради липса на данни при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).

Карцином на простатата Тъй като БХП и карцином на простатата може да се проявят с едни и същи симптоми, както и

да съществуват едновременно, пациентите, за които се предполага, че имат БХП, трябва да бъдат прегледани преди започване на терапия със силодозин за изключване на наличието на карцином на простатата. Преди започване на лечението и периодично след това трябва да се направи дигитално ректално изследване и ако е необходимо – определяне на простата-специфичен антиген (prostate specific antigen - PSA).

Лечението със силодозин води до намаляване на отделяната по време на оргазъм сперма, което може да засегне временно мъжкия фертилитет. Този ефект отминава след преустановяване на приема на силодозин (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Силодозин се метаболизира екстензивно, основно чрез CYP3A4, алкохолдехидрогеназа и UGT2B7. Силодозин също така е субстрат на Р-гликопротеина. Вещества, които инхибират (като кетоконазол, итраконазол, ритонавир или циклоспорин) или индуцират (като рифампицин, барбитурати, карбамазепин, фенитоин) тези ензими и транспортни молекули, може да повлияят плазмените концентрации на силодозин и на активния му метаболит.

Алфа-блокери Информацията относно безопасната употреба на силодозин заедно с други α-адренорецепторни

антагонисти е недостатъчна. Следователно не се препоръчва едновременната употреба на други α-адренорецепторни антагонисти.

Инхибитори на CYP3A4

При едно проучване на взаимодействията са наблюдавани 3,7-кратно повишаване на максималната плазмена концентрация на силодозин и 3,1-кратно повишаване на експозицията на силодозин (т.е. AUC) при едновременно приложение със силен инхибитор на CYP3A4 (кетоконазол 400 mg). Не се препоръчва едновременната употреба със силни инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол, итраконазол, ритонавир или циклоспорин).

При едновременно приложение на силодозин с умерен инхибитор на CYP3A4 като дилтиазем е наблюдавано повишаване на AUC на силодозин с приблизително 30%, но Cmax и времето на полуразпад са останали непроменени. Тази промяна няма клинично значение и не налага коригиране на дозата.

Инхибитори на PDE5

Наблюдавани са минимални фармакодинамични взаимодействия между силодозин и максималните дози силденафил или тадалафил. При едно плацебо-контролирано проучване при 24 пациенти на възраст 45-78 години, получаващи силодозин, едновременното приложение на силденафил 100 mg или тадалафил 20 mg не е предизвикало клинично значимо средно понижаване на систолното или диастолното кръвно налягане, оценено чрез ортостатичен тест (изправено спрямо легнало положение). При пациентите на възраст над 65 години средните стойности на понижаването в различни времеви моменти е било между 5 и 15 mmHg (систолно) и 0 и 10 mmHg (диастолно). Положителните ортостатични тестове са били само малко по-чести по време на едновременно приложение; не е наблюдавана обаче симптоматична ортостаза или замаяност. Пациентите, приемащи инхибитори на PDE5 едновременно със силодозин, трябва да бъдат проследявани за възможни нежелани лекарствени реакции.

Антихипертензивни средства В рамките на клиничните проучвания много пациенти са били с едновременна

антихипертензивна терапия (предимно средства, повлияващи ренин-ангиотензиновата система, бета-блокери, калциеви антагонисти и диуретици) и не е наблюдавано повишаване на честотата на ортостатичната хипотония. Въпреки това е необходимо повишено внимание при започване на едновременна употреба с антихипертензивни средства и пациентите трябва да бъдат проследявани за възможни нежелани лекарствени реакции.

Дигоксин

Равновесните нива на дигоксин, субстрат на P-гликопротеина, не са били повлияни значимо при едновременно приложение със силодозин 8 mg веднъж дневно. Не се налага коригиране на дозата.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност и кърмене Неприложимо, тъй като силодозин е предназначен само за пациенти от мъжки пол.

Фертилитет При клиничните проучвания е наблюдавано достигане до еякулация с намалено или липсващо

отделяне на сперма по време на лечение със силодозин (вж. точка 4.8) поради фармакодинамичните свойства на силодозин. Преди започване на лечение, пациентът трябва да бъде информиран, че е възможна появата на този ефект, засягащ временно мъжкия фертилитет.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Urorec повлиява в лека или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите обаче трябва да бъдат информирани относно възможната поява на симптоми, свързани с постурална хипотония (напр. замаяност) и трябва да бъдат предупредени да внимават при шофиране или работа с машини, докато опознаят ефектите на силодозин върху тях.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Безопасността на силодозин е проучена при четири двойнослепи контролирани клинични

проучвания от фаза II-III (с 931 пациенти, получаващи силодозин 8 mg веднъж дневно и

733 пациенти, получаващи плацебо) и при две дългосрочни отворени проучвания с удължена фаза. Общо 1 581 пациенти са получили силодозин в доза 8 mg веднъж дневно, включително 961 пациенти с експозиция за поне 6 месеца и 384 пациенти с експозиция за 1 година.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при употребата на силодозин в рамките на плацебо-контролираните клинични проучвания и при дългосрочна употреба са били нарушения на еякулацията като ретроградна еякулация и липса на еякулация (намален по обем еякулат или липса на такъв), с честота 23%. Това може временно да засегне мъжкия фертилитет. Този ефект е обратим в рамките на няколко дни след преустановяване на лечението (вж. точка 4.4).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид Нежеланите лекарствени реакции от всички клинични проучвания и от постмаркетинговия

опит в световен мащаб, за които има основателна причинно-следствена връзка, са изброени в таблицата по-долу според системо-органните класове по MedDRA и по честота: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000);

много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, наблюдаваните нежелани лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

 

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С

 

чести

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

честота

Нарушения на

 

 

 

 

Реакции от

 

имунната

 

 

 

 

алергичен

 

система

 

 

 

 

тип,

 

 

 

 

 

 

включващи

 

 

 

 

 

 

оток на

 

 

 

 

 

 

лицето, оток

 

 

 

 

 

 

на езика и

 

 

 

 

 

 

фарингеален

 

 

 

 

 

 

оток1

 

Психични

 

 

Понижено

 

 

 

нарушения

 

 

либидо

 

 

 

Нарушения на

 

Замаяност

 

Синкоп

 

 

нервната

 

 

 

Загуба на

 

 

система

 

 

 

съзнание1

 

 

Сърдечни

 

 

Тахикардия1

Сърцебиене1

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С

 

чести

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

честота

Съдови

 

Ортостатич

Хипотония1

 

 

 

нарушения

 

на

 

 

 

 

 

 

хипотония

 

 

 

 

Респираторни,

 

Назална

 

 

 

 

гръдни и

 

конгестия

 

 

 

 

медиастиналн

 

 

 

 

 

 

и нарушения

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чре

 

Диария

Гадене

 

 

 

вни нарушения

 

 

Сухота в

 

 

 

 

 

 

устата

 

 

 

Хепато-

 

 

Отклонения в

 

 

 

билиарни

 

 

чернодробните

 

 

 

нарушения

 

 

функционални

 

 

 

 

 

 

тестове1

 

 

 

Нарушения на

 

 

Кожен обрив1,

 

 

 

кожата и

 

 

Сърбеж1

 

 

 

подкожната

 

 

Уртикария1

 

 

 

тъкан

 

 

Лекарствен

 

 

 

 

 

 

обрив1

 

 

 

Нарушения на

Еякулац

 

Еректилна

 

 

 

възпроизводит

ионни

 

дисфункция

 

 

 

елната

нарушен

 

 

 

 

 

система и

ия,

 

 

 

 

 

гърдата

включит

 

 

 

 

 

 

елно

 

 

 

 

 

 

ретро-

 

 

 

 

 

 

градна

 

 

 

 

 

 

еякулац

 

 

 

 

 

 

ия липса

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

еякулац

 

 

 

 

 

 

ия

 

 

 

 

 

Наранявания,

 

 

 

 

 

Интраоперат

отравяния и

 

 

 

 

 

ивен флопи

усложнения,

 

 

 

 

 

ирис

възникнали в

 

 

 

 

 

синдром

резултат на

 

 

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

 

 

1 – нежелани лекарствени реакции от спонтанни съобщения от постмаркетинговия опит в световен мащаб (честотите са изчислени от събития, съобщавани при клинични проучвания фаза I-IV и при неинтервенционални проучвания).

Описание на избрани нежелани реакции

Ортостатична хипотония

Честотата на ортостатичната хипотония при плацебо-контролирани клинични проучвания е била 1,2% при лечение със силодозин и 1,0% с плацебо. Ортостатичната хипотония може понякога да доведе до синкоп (вж. точка 4.4).

Интраоперативен флопи ирис синдром (IFIS)

Има съобщения за IFIS по време на операция на катаракта (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Силодозин е проучван в дози до 48 mg/ден при здрави индивиди от мъжки пол. Нежеланата лекарствена реакция, лимитираща дозата, е постуралната хипотония. Ако медикаментът е погълнат наскоро, може да се опита предизвикване на повръщане или стомашна промивка. Ако предозирането със силодозин доведе до хипотония, трябва да се осигури поддържане на сърдечно-съдовата циркулация. Малко вероятно е да има значителна полза от диализа, тъй като силодозин се свързва във висока степен (96,6%) с протеините.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Урологични лекарства, антагонисти на алфа-адренорецепторите, ATC код: G04CA04.

Механизъм на действие

Силодозин е високоспецифичен за α1A-адренорецепторите, които са локализирани основно в човешката простата, основата на пикочния мехур, шийката на мехура, простатната капсула и простатната част на уретрата. Блокирането на тези α1A-адренорецептори предизвиква релаксация на гладките мускули в тези структури, което намалява изходното съпротивление на пикочния мехур, без да се променя контрактилитета на гладката мускулатура на детрузора. Това води до подобрение на симптомите на задържане (иритативни) и изпразване (обструктивни) (симптоми от страна на долните пикочни пътища), свързани с бенигнената хиперплазия на простатата.

Силодозин има значително по-нисък афинитет към α1B-адренорецепторите, които са локализирани основно в сърдечно-съдовата система. Демонстрирано е in vitro, че съотношението на свързване α1A1B на силодозин (162:1) е изключително високо.

Клинична ефикасност и безопасност В едно двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване за определяне на дозата от

фаза II със силодозин 4 или 8 mg веднъж дневно е наблюдавано по-голямо подобрение в индексния скор на симптомите според Американската урологична асоциация (АУА) със силодозин 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) и силодозин 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) в

сравнение с плацебо (-4,0±5,5, n=83).

Повече от 800 пациенти с умерени до тежки симптоми на БХП (International Prostate Symptom Score, IPSS, изходна стойност ≥13) са получили силодозин 8 mg веднъж дневно в рамките на две плацебо-контролирани клинични проучвания от фаза III, проведени в Съединените американски щати, и едно контролирано с плацебо и с активно вещество клинично проучване, проведено в Европа. При всички проучвания пациентите, които са нямали отговор на лечението с плацебо през 4-седмичната включваща фаза, са били рандомизирани да получават проучвания медикамент. При всички проучвания пациентите, лекувани със силодозин, са имали по-голямо намаляване на симптомите на задържане (иритативни) и изпразване (обструктивни) на БХП в сравнение с плацебо, според оценка след 12-седмично лечение. Данните от Intent-to-treat популациите от всяко проучване са представени по-долу:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

 

 

Иритативни

Обструктивни

 

 

 

Общ скор

 

 

Про-

 

Брой

 

 

симптоми

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

 

 

Група на

Изходна

 

Промя-

Разлика

Промя-

 

Разлика

Промя-

 

Разлика

учва-

паци-

 

 

 

лечение

 

на

на

 

на

 

не

енти

стой-

 

(95% ДИ)

 

(95% ДИ)

 

(95% ДИ)

 

 

спрямо

спрямо

 

спрямо

 

 

 

 

ност

 

спрямо

 

спрямо

 

спрямо

 

 

 

 

изход-

изход-

 

изход-

 

 

 

 

(±СО)

 

плацебо

 

плацебо

 

плацебо

 

 

 

 

ната

ната

 

ната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Силодозин

22±5

 

-6,5

-2,8*

-2,3

 

-0,9*

-4,2

 

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

21±5

 

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

 

(-1,4; -0,4)

-2,2

 

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Силодозин

21±5

 

-6,3

-2,9*

-2,4

 

-1,0*

-3,9

 

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

21±5

 

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

 

(-1,5; -0,6)

-2,1

 

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Силодозин

19±4

 

-7,0

-2,3*

-2,5

 

-0,7°

-4,5

 

-1,7*

 

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,2; -1,1)

Евро-

Тамсуло-

19±4

 

-6,7

-2,0*

-2,4

 

-0,6°

-4,2

 

-1,4*

па

зин

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,0; -0,8)

 

Плацебо

19±4

 

-4,7

 

-1,8

 

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 спрямо плацебо; ° p =0,002 спрямо плацебо

При проведеното в Европа клинично проучване с активно вещество е установено, че силодозин 8 mg веднъж дневно е не по-малко ефикасен от тамсулозин 0,4 mg веднъж дневно: коригираната средна разлика (95% ДИ) за общия IPSS скор между различните лечения в популацията по протокола е била 0,4 (-0,4 до 1,1). Честотата на отговор (т.е. подобрението на общия IPSS скор с поне 25%) е била значително по-висока в групата на лечение със силодозин (68%) и групата на лечение с тамсулозин (65%) в сравнение с плацебо (53%).

Вгрупата пациенти от тези контролирани проучвания, които са останали на продължително отворено лечение и са получавали силодозин до 1 година, индуцираното от силодозин подобрение на симптомите през седмица 12 от лечението се е запазило в продължение на 1 година.

Вклинично проучване фаза IV, проведено в Европа, със средно ниво на IPSS (International Prostate Symptom Score) от 18,9 точки, 77,1% са респондери към силодозин (изчислено въз основа на измерената промяна спрямо началното ниво на IPSS, която следва да е поне 25%). Приблизително половината от пациентите съобщават подобрение на най-неприятните симптоми, налице в началото (напр. ноктурия, учестено уриниране, намалена струя, неотложни позиви за уриниране, отделяне на урина след прекратяване на изпразването на мехура, както и непълно изпразване на мехура), оценени с помощта на въпросник за мъже, създаден от ICS (International Continence Society).

Не е наблюдавано значително намаляване на кръвното налягане в легнало положение при всички клинични проучвания, проведени със силодозин.

Дози силодозин от 8 mg и 24 mg дневно не са имали статистически значим ефект върху ЕКГ-интервалите или сърдечната реполяризация в сравнение с плацебо.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Urorec във всички подгрупи на педиатричната популация при БХП (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на силодозин и основните му метаболити е проучена при възрастни мъже със и без БХП след еднократно и многократно приложение в дози в интервала от 0,1 mg до 48 mg на ден. Фармакокинетиката на силодозин е линеарна в рамките на този дозов интервал. Експозицията на основния метаболит в плазмата – силодозин глюкуронид (KMD-3213G), в равновесно състояние е приблизително 3-кратно по-висока от тази на изходното вещество. Силодозин и неговият глюкуронид достигат равновесно състояние съответно след 3 дни и 5 дни лечение.

Абсорбция Приложен перорално, силодозин се абсорбира добре и абсорбцията е пропорционална на

дозата. Абсолютната бионаличност е приблизително 32%.

Едно in vitro проучване с клетки Caco-2 показва, че силодозин представлява субстрат за P-гликопротеина.

Храната намалява Cmax с приблизително 30%, повишава tmax с приблизително 1 час и има слаб ефект върху AUC.

След прием на 8 mg веднъж дневно непосредствено след закуска в продължение на 7 дни са получени следните фармакокинетични параметри при здрави индивиди от мъжки пол в целевия възрастов интервал (n=16, средна възраст 55±8 години): Cmax 87±51 ng/ml (СО), tmax 2,5 часа

(интервал 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Разпределение

Силодозин има обем на разпределение от 0,81 l/kg и се свързва 96,6% с плазмените протеини. Не се разпределя в кръвните клетки.

Свързването с протеини на силодозин глюкуронид е 91%.

Биотрансформация

Силодозин се метаболизира основно чрез глюкуронизиране (UGT2B7), алкохолдехидрогеназа и алдехиддехидрогеназа и по оксидативни пътища, основно CYP3A4. Основният метаболит в плазмата – глюкуронидния конюгат на силодозин (KMD-3213G), за който е установено, че е активен in vitro – има удължено време на полуразпад (приблизително 24 часа) и достига плазмени концентрации приблизително четири пъти по-високи от тези на силодозин. In vitro данни показват, че силодозин няма потенциал да инхибира или индуцира ензимните системи на цитохром P450.

Елиминиране

След перорално приложение на маркиран с 14C силодозин регистрираната радиоактивност след 7 дни е била приблизително 33,5% в урината и 54,9% в изпражненията. Телесният клирънс на силодозин е приблизително 0,28 l/h/kg. Силодозин се екскретира основно под формата на метаболити, много малки количества непроменен медикамент се откриват в урината. Терминалното време на полуразпад на изходния медикамент и неговия глюкуронид е съответно приблизително 11 часа и 18 часа.

Специални популации

Старческа възраст

Експозицията на силодозин и основните му метаболити не се променя значимо с възрастта, дори при пациенти на възраст над 75 години.

Педиатричнa популация

Силодозин не е проучван при пациенти на възраст под 18 години.

Чернодробно увреждане

При проучване с единична доза фармакокинетиката на силодозин не е била променена при девет пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh скорове 7 до 9), в сравнение с девет здрави доброволци. Резултатите от това проучване трябва да се интерпретират

внимателно, тъй като включените пациенти са имали нормални стойности на биохимичните показатели, предполагащи нормална метаболитна функция, и са били класифицирани като имащи умерено чернодробно увреждане въз основа на наличието на асцит или чернодробна енцефалопатия.

Не е проучена фармакокинетиката на силодозин при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

При едно проучване с единична доза експозицията на силодозин (несвързан) при пациенти с леко (n=8) и с умерено бъбречно увреждане (n=8) е довела средно до повишаване на Cmax

(1,6 пъти) и на AUC (1,7 пъти) в сравнение с доброволци с нормална бъбречна функция (n=8). При пациенти с тежко бъбречно увреждане (n=5) експозицията е била увеличена 2,2 пъти за Cmax и 3,7 пъти за AUC. Също така е била повишена експозицията на основните метаболити - силодозин глюкуронид и KMD-3293.

Следенето на плазмените нива в едно клинично проучване от фаза III показва, че нивата на общия силодозин след 4-седмично лечение не са се променили при пациенти с леко увреждане (n=70) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (n=155), докато нивата са били средно удвоени при пациенти с умерено увреждане (n=7).

Според един преглед на данните за безопасността на пациентите, включени във всички клинични проучвания, лекото бъбречно увреждане (n=487) не представлява допълнителен риск относно безопасността по време на терапия със силодозин (като увеличаване на замаяността или ортостатичната хипотония) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (n=955). Съответно не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане. Тъй като съществува само ограничен опит при пациенти с умерено бъбречно увреждане (n=35), се препоръчва по-ниска начална доза от 4 mg. Не се препоръчва употребата на Urorec при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, карциногенен потенциал, мутагенен и тератогенен потенциал. Ефекти при животни (засягане на щитовидната жлеза при гризачи) се наблюдават само след експозиции, считани за значително надвишаващи максималната експозиция при хора, което показва малката значимост при клинична употреба.

При мъжки плъхове е наблюдаван намален фертилитет при експозиции, които са били приблизително два пъти по-големи от максималната препоръчителна доза за хора. Наблюдаваният ефект е бил обратим.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Съдържание на капсулата Нишесте, прежелатинизирано (царевично) Манитол (E421)

Магнезиев стеарат Натриев лаурилсулфат

Обвивка на капсулата Желатин Титанов диоксид (Е171)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Капсулите се предлагат в блистери от PVC/PVDC/алуминиево фолио, опаковани в картонени опаковки.

Опаковки с 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 капсули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Recordati Ireland Ltd. Raheens East Ringaskiddy Co. Cork

Ирландия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29/01/2010 г. Дата на последно подновяване: 18/09/2014 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта