Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Valdoxan (agomelatine) – кратка характеристика на продукта - N06AX22

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоValdoxan
ATC кодN06AX22
Веществоagomelatine
ПроизводителLes Laboratoires Servier

1 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Valdoxan 25 mg филмирани таблетки

2 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg агомелатин (agomelatine).

Помощно вещество с известно действие: всяка таблетка съдържа 61,84 mg лактоза ( като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка [таблетка].

Оранжево-жълта, продълговата, 9,5 mm дълга, 5,1 mm широка филмирана таблетка със син отпечатък на логото на компанията от едната страна.

4 КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на големи депресивни епизоди. Valdoxan е предназначен за възрастни пациенти.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчваната дневна доза е една таблетка от 25 mg взета перорално вечер преди лягане. След двуседмично лечение, ако няма клинично подобрение, дозата може да бъде увеличена до 50 mg веднъж дневно, т.е. две таблетки от 25 mg взети заедно вечер преди лягане.

Решението за повишаване на дозата трябва да се прецени спрямо по-високия риск от увеличение на трансаминазите. Всяко повишаване на дозата на 50 mg трябва да се прави въз основа на преценка на съотношението полза/риск за отделния пациент и при стриктно проследяване на чернодробната функция.

Изследвания на чернодробната функция се препоръчват при всички пациенти преди започване на лечението. Не трябва да се започва лечение, ако нивото на серумните трансаминази надвишава 3 пъти горната граница на нормата (вж. точки 4.3 и 4.4).

По време на лечението трансаминазите трябва да се проследяват периодично, например след около три седмици, шест седмици (в края на острата фаза), след около дванайсет и двайсет и четири седмици (в края на поддържащата фаза) и след това, когато е клинично показано (вж. точка 4.4). Лечението трябва да се спре, ако нивото на серумните трансаминази надвишава 3 пъти горната граница на нормата (вж. точки 4.3 и 4.4).

При увеличаване на дозата, отново трябва да се изследват функционалните чернодробни показатели със същата периодичност като при започване на лечението.

Продължителност на лечението

Пациенти с депресия трябва да бъдат лекувани достатъчен период от време, поне 6 месеца, за да е сигурно, че те нямат симптоми.

Преминаване от лечение със SSRI/SNRI антидепресанти към агомелатин

Пациентите могат да усетят симптоми на отнемане след прекратяване на приема на SSRI/SNRI антидепресанти. За да се избегне това, трябва да се направи справка в кратката характеристика на съответния SSRI/SNRI как да се прекъсне лечението. Прилагането на агомелатин може да започне веднага като постепенно се намалява дозата на SSRI/SNRI (вж. точка 5.1).

Прекъсване на лечението

Не се налага постепенно намаляване на дозата за спиране на лечението.

Специални популации

Хора в старческа възраст

Ефикасността и безопасността на агомелатин (25 до 50 mg/ден) са установени при пациенти в старческа възраст с депресия (< 75 години). Документирана е липса на ефект при пациенти ≥ 75 години. Затова агомелатин не трябва да се използва от пациенти в тази възрастова група (вж. точки 4.4 и 5.1). Не е необходимо коригиране на дозата във връзка с възрастта (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с тежко бъбречно увреждане не са наблюдавани съответни изменения на фармакокинетичните параметри на агомелатин. Все пак данните за употребата на Valdoxan при депресивни пациенти с тежко или умерено бъбречно увреждане и голямо депресивно разстройство са ограничени. По тази причини Valdoxan трябва да се предписва с повишено внимание при такива пациенти.

Чернодробно увреждане

Valdoxan е противопоказан при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Valdoxan при деца от 2 годишна възраст нататък за лечение на големи депресивни епизоди засега не са установени. Липсват данни (вж. точка 4.4).

Няма съответно приложение на Valdoxan при деца от раждането до 2 години за лечение на големи депресивни епизоди.

Начин на приложение За перорално приложение.

Филмираните таблетките Valdoxan могат да бъдат приемани със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Чернодробно увреждане (т.е. цироза или активно чернодробно заболяване) или трансаминази над 3 пъти горната граница на нормата (вж. точки 4.2 и 4.4).

Едновременна употреба на мощни CYP1A2 инхибитори (напр. флувоксамин, ципрофлоксацин) (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Мониториране на чернодробната функция Случаи на чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност (бяха

докладвани няколко случая с фатален изход или чернодробна трансплантация при пациенти с чернодробни рискови фактори), повишаване на чернодробните ензими повече от 10 пъти горната граница на нормата, хепатит и жълтеница са съобщени при пациенти, лекувани с Valdoxan в периода след пускане на пазара (вж. точка 4.8). Болшинството от тях са се появили през първите месеци от лечението. Чернодробното увреждане е предимно от хепатоцелуларен тип като серумните трансаминази се възстановяват до нормалните нива след спиране на

Valdoxan.

Необходимо е повишено внимание преди започване на лечението и провеждане на стриктно наблюдение в периода на лечението при всички пациенти, особено при тези с рискови фактори за чернодробно увреждане или едновременно приемащи медикаменти, свързани с риск от чернодробно увреждане.

Преди започване на лечението

Лечение с Valdoxan трябва да се предпише само след внимателна преценка на ползата и риска при пациенти с рискови фактори за чернодробно увреждане, например:

-затлъстяване/наднормено тегло/неалкохолна хепатостеатоза, диабет,

-злоупотреба с алкохол и/или значителен прием на алкохол

или едновременна употреба на лекарствени продукти, свързани с риск от чернодробно увреждане.

При всички пациенти, преди започване на лечението, трябва да се направят изследвания на чернодробната функция и не трябва да се назначава лечение при пациенти с изходни стойности на ALT и/или АСТ > 3 пъти горната граница на нормата (вж. точка 4.3).

Необходимо е повишено внимание, когато Valdoxan се назначава на пациенти с повишени трансаминази преди започване на лечението (> горната граница на нормата и 3 пъти от горната граница на нормата).

Честота на изследванията на чернодробната функция

-преди започване на лечението

-и след това:

-след около 3 седмици,

-след около 6 седмици (край на острата фаза),

-след около 12 и 24 седмици (край на поддържащата фаза)

-и след това, когато е клинично показано.

-При повишаване на дозата на агомелатин, трябва да се направят изследвания на чернодробната функция със същата честота като при започване на лечение.

При всеки пациент, който развие повишени серумни трансаминази, изследването на чернодробната функция трябва да се повтори в срок до 48 часа.

В периода на лечение

Терапията с Valdoxan трябва незабавно да се прекрати, ако:

-пациентът развие симптоми или признаци на чернодробна дисфункция (например тъмна урина, светли изпражнения, пожълтяване на кожата/очите, болки в дясната горна част на корема, продължаваща новопоявила се и необяснима с други причини умора).

-повишението на серумните трансаминази надхвърля три пъти горната граница на нормата.

След прекратяване на терапията с Valdoxan, изследванията на чернодробната функция трябва да се повтарят, докато не настъпи нормализиране на серумните трансаминази.

Употреба при педиатрична популация

Valdoxan не се препоръчва за лечение на депресия при пациенти на възраст под 18 години, тъй като безопасността и ефикасността на агомелатин в тази възрастова група не са установени. Суицидно поведение (опит за самоубийство и суицидни мисли) и враждебност (предимно агресия, противопоставяне и гняв) са били наблюдавани по-често в клинични проучвания сред деца и подрастващи, лекувани с други антидепресанти в сравнение с тези, лекувани с плацебо

(вж. точка 4.2).

По-възрастни хора

Документирана е липса на ефект на агомелатин при пациенти ≥ 75 години, поради което агомелатин не трябва да се прилага при пациенти в тази възрастова група (вж. също точки 4.2 и

5.1).

Употреба при по-възрастни хора с деменция

Valdoxan не трябва да се употребява за лечение на големи депресивни епизоди при пациенти в старческа възраст с деменция, тъй като безопасността и ефикасността на Valdoxan при такива пациенти не са установени.

Биполярно разстройство/мания/хипомания

Valdoxan трябва да бъде използван с повишено внимание при пациенти с анамнеза за биполярно разстройство, мания или хипомания и приемът му трябва да се преустанови, ако пациентът развие симптоми на мания (вж.точка 4.8).

Самоубийство/суицидни мисли Депресията е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и самоубийство

(събития, свързани със самоубийство). Този риск съществува до достигане на значима ремисия. Тъй като подобрение може да не настъпи през първите няколко седмици или повече от началото на лечението, пациентите трябва да бъдат под строго наблюдение до появата му. Клиничният опит сочи, че рискът от самоубийство може да нарасне през ранните eтапи на възстановителния период.

Известно е, че пациенти с анамнеза за събития, свързани със самоубийство, или показващи в значителна степен суицидни идеации, преди започване на лечението, са изложени на по-висок риск от суицидни мисли или опити за самоубийство и трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението. Мета-анализ на плацебо контролирани клинични изпитвания на антидепресанти при възрастни пациенти с психични разстройства показва повишен риск от суицидно поведение при пациенти под 25-годишна възраст, лекувани с антидепресанти в сравнение с плацебо.

Лекарствената терапия трябва да се съпътства с внимателно наблюдение на пациентите, в частност на тези, които са изложени на висок риск, особено в началните етапи на лечението и след промени в дозите. Пациентите (и полагащите грижи за тях) трябва да бъдат предупредени относно необходимостта от наблюдение на всеки признак на клинично влошаване, суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението, както и да потърсят незабавно консултация с лекар, ако такива симптоми съществуват.

Комбинация с CYP1A2 инхибитори (вж. точки 4.3 и 4.5)

Предписването на Valdoxan с умерени CYP1A2 инхибитори (напр. пропранолол, еноксацин) трябва да става внимателно, тъй като може да предизвика повишена експозиция на агомелатин.

Непоносимост към лактоза

Valdoxan съдържа лактоза. Пациенти с редките наследствени проблеми галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Възможни взаимодействия, засягащи агомелатин

Агомелатин се метаболизира главно от цитохром P450 1A2 (CYP1A2) (90%) и от CYP2C9/19 (10%). Лекарствени продукти, които взаимодействат с тези изоензими могат да понижат или повишат бионаличността на агомелатин.

Флувоксамин, мощен CYP1A2 и умерен CYP2C9 инхибитор, подчертано инхибира метаболизма на агомелатин, което води до 60-кратно (12-412) нарастване на експозицията на агомелатин.

Поради това, едновременното приложение на Valdoxan с мощни CYP1A2 инхибитори (флувоксамин и ципрофлоксацин) е противопоказано.

Комбинирането на агомелатин с естрогени (умерени CYP1A2 инхибитори) има като последица неколкократно увеличена експозиция на агомелатин. Докато няма специфичен признак за безопасност при 800-те пациенти, лекувани в комбинация с естрогени, предписването на агомелатин с други умерени CYP1A2 инхибитори (напр. пропранолол, еноксацин) трябва да става внимателно докато се натрупа повече опит (вж. т. 4.4).

Рифампицинът, който е индуктор и на трите вида цитохроми, участващи в метаболизма на агомелатин, може да понижи бионаличността на агомелатин.

Тютюнопушенето индуцира CYP1A2 и е доказано, че намалява бионаличността на агомелатин, особено при хора, които пушат много (>15 цигари/ден) (вж. точка 5.2).

Потенциал на агомелатин за повлияване на други лекарствени продукти

In vivo агомелатин не индуцира CYP 450 изоензимите. Агомелатин не инхибира нито CYP1A2 in vivo, нито другите CYP 450 in vitro. По тази причина не се очаква агомелатин да промени експозицията на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP 450.

Лекарствени продукти, свързани във висока степен с плазмените протеини Агомелатин не променя свободните концентрации на лекарствени продукти, свързани във висока степен с плазмените протеини и обратното.

Други лекарствени продукти Не са установени данни за фармакокинетично или фармакодинамично взаимодействие с

лекарствени продукти, които биха могли да бъдат предписвани едновременно с Valdoxan на таргетна популация, във фаза І клинични изпитвания: бензодиазепини, литиеви препарати, пароксетин, флуконазол и теофилин.

Алкохол

Комбинацията от Valdoxan и алкохол не се препоръчва.

Електроконвулсивна терапия (ЕКТ)

Липсва опит за едновременна употреба на агомелатин и ЕКЛ. Проучвания при животни не са показали проконвулсивни свойства (вж. точка 5.3). Поради това се счита, че клинични последствия от едновременна ЕКЛ и Valdoxan са малко вероятни.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват или има ограничени данни (по-малко от 300 завършили бременности) от употребата на

агомелатин при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти във връзка с бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Valdoxan по време на бременност.

Кърмене Не се знае, дали агомелатин/метаболити се екскретират в кърмата. Наличните

фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на агомелатин/метаболитите в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Valdoxan, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Проучвания върху репродуктивността при плъхове и зайци не са показали въздействие на

агомелатин върху фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Независимо от това, имайки предвид, че виене на свят и сънливост са чести нежелани реакции, пациентите трябва да бъдат предупредени относно способността им за шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Повече от 8 000 пациенти с депресия са получавали Valdoxan при клинични изпитвания. Обикновено нежеланите реакции са леки или умерени и настъпват през първите две седмици от лечението. Най-честите нежелани лекарствени реакции са главоболие, гадене и виене на свят. Тези нежелани реакции обикновено са преходни и по принцип не водят до прекъсване на лечението.

Списък в табличен вид на нежеланите лекарствени реакции Таблицата по-долу посочва нежеланите реакции, наблюдавани при плацебо-контролирани и активно-контролирани клинични изпитвания.

Нежеланите реакции са изброени по-долу въз основа на следната конвенция: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000);

много редки (<1/10 000), неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Дадените честоти не са коригирани спрямо плацебо.

Системо-органни класове

Честота

Предпочитан термин

Психични нарушения

Чести

Тревожност

 

 

 

 

 

Ярки сънища*

 

 

 

 

Нечести

Суицидни мисли или

 

 

поведение (вж. точка 4.4).

 

 

 

 

 

Възбуда и свързаните с нея

 

 

симптоми* (като

 

 

раздразнителност и

 

 

неспокойствие)

 

 

 

 

 

Агресия*

 

 

 

 

 

Кошмари*

 

 

 

 

 

Мания/хипомания*. Тези

 

 

симптоми могат да се дължат

 

 

също така на основното

 

 

заболяване (вж. точка 4.4).

 

 

Състояние на обърканост*

 

Редки

 

 

 

 

 

 

Халюцинации*

 

 

 

Нарушения на нервната

Много чести

Главоболие

система

 

 

Чести

 

 

 

 

 

 

 

 

Виене на свят

 

 

Сънливост

 

 

Безсъние

 

 

 

 

 

 

 

Нечести

Мигрена

 

 

Парестезии

 

 

Синдром на неспокойните

 

 

крака

 

Редки

Акатизия*

 

 

 

Нарушения на очите

Нечести

Замъглено зрение

Нарушения на ухото и

Нечести

Тинитус

вестибуларния апарат

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Гадене

 

 

Диария

 

 

Запек

 

 

Коремна болка

 

 

Повръщане*

 

 

 

Хепато-билиарни нарушения

Чести

Повишени ALAT и/или ASAT

 

 

(при клинични проучвания,

 

 

повишаване>3 пъти горната

 

 

граница на нормата за ALAT

 

 

и/или ASAT са наблюдавани

 

 

при 1,42% от пациентите на

 

 

агомелатин 25 mg дневно и

 

 

при 2,6% на агомелатин 50 mg

 

 

дневно в сравнение с 0,5% на

 

 

плацебо).

 

Нечести

Повишена гама-

 

 

глутамилтрансфераза* (GGT)

 

 

(>3 пъти горната граница на

 

 

нормата)

 

Редки

Хепатит

 

 

 

 

 

Повишена алкална

 

 

фосфатаза* (>3 пъти горната

 

 

граница на нормата)

 

 

 

 

 

Чернодробна

 

 

недостатъчност*(1)

 

 

Жълтеница*

Нарушения на кожата и

 

 

подкожната тъкан

 

 

Нечести

Хиперхидроза

 

 

 

Екзема

 

 

Пруритус*

 

 

 

 

 

Уртикария*

 

Редки

Еритематозен обрив

 

 

Оток на лицето и ангиоедем *

 

 

 

Нарушения на мускулно-

Чести

Болка в гърба

скелетната система и

 

 

съединителната тъкан

 

 

Нарушения на бъбреците и

Редки

Задържане на урина*

пикочните пътища

 

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести

Умора

мястото на приложение

 

 

Изследвания

Чести

Повишаване на телесното

 

 

тегло*,

 

Нечести

Понижаване на телесното

 

 

тегло*

*Честота на нежелани събития, изчислена от спонтанни доклади при клиничните изпитвания.

(1) Бяха докладвани няколко случая, изключително рядко с фатален изход или чернодробна трансплантация при пациенти с чернодробни рискови фактори.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптоми Опитът с агомелатин при предозиране е ограничен. Опитът с агомелатин при предозиране

показва, че са съобщавани болка в епигастриума, сънливост, умора, ажитация, безпокойство, напрежение, замайване, цианоза или общо неразположение.

Едно лице, приело доза от 2 450 mg агомелатин, се е възстановило спонтанно без сърдечно- съдови и биологични аномалии.

Лечение Не са известни специфични антидоти на агомелатин. Овладяването на предозирането трябва да

включва лечение на клиничната симптоматика и рутинно наблюдение. Препоръчва се медицинско проследяване в специализирани условия.

5 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Психоаналептици, други антидепресанти, ATC код: N06AX22

Механизъм на действие

Агомелатин е мелатонергичен агонист (MT1 и MT2 рецептори) и 5-HT2C антагонист. Проучванията за свързване показват, че агомелатин няма ефект върху захващането на моноамини и никакъв афинитет към α, β адренергични, хистаминергични, холинергични, допаминергични и бензодиазепинови рецептори.

Агомелатин ресинхронизира циркадните ритми при модели с животни на разрушаване на циркадните ритми. Агомелатин увеличава специфичното освобождаване на норадреналин и допамин във фронталния кортекс и не оказва никакво влияние върху екстрацелуларните нива на серотонин.

Фармакодинамични ефекти

Агомелатин е показал антидепресант-подобен ефект при депресия при модели с животни (тест за заучена безпомощност, тест за безнадеждност, лек хроничен стрес), както и при модели на десинхронизация на циркадния ритъм и при модели, свързани със стрес и тревожност.

При хора Valdoxan има свойството да променя фазите в положителна посока; той индуцира постепенното настъпване на съня, намаляване на телесната температура и начално отделяне на мелатонин.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на агомелатин при големи депресивни епизоди са проучени в клинична програма включваща 7 900 пациенти, лекувани с Valdoxan.

Проведени са десет плацебо контролирани изпитвания за изследване на краткосрочната ефикасност на Valdoxan при голямо депресивно разстройство при възрастни, с фиксирана доза и/или с повишаване на дозата. В края на лечението (от 6 до 8 седмици) статистически значима ефикасност на агомелатин 25-50 mg е била демонстрирана в 6 от десетте краткосрочни двойно- слепи плацебо контролирани проучвания. Първичната крайна точка бе промяната в оценката по HAMD-17 от изходното ниво. Агомелатин не е успял да се диференцира от плацебо в две проучвания, в които активната контрола пароксетин или флуоксетин са показали чувствителност на метода. Агомелатин не е сравняван директно с пароксетин и флуоксетин, тъй като те са добавени, за да се гарантира, чувствителността на методиката на опитите. В две други проучвания не е било възможно да се направят изводи, тъй като резултатите с активните контроли пароксетин или флуоксетин не се различават от тези с плацебо. Въпреки това, в тези изследвания не се е допускало повишаване на началната доза на агомелатин, пароксетин или флуоксетин, дори ако отговорът не е бил адекватен.

Наблюдавана е ефикасност и при пациенти с по-тежка депресия (изходен HAM-D 25) във всички плацебо контролирани проучвания с положителни резултати.

Терапевтичният отговор бе статистически значимо по-висок с Valdoxan, отколкото с плацебо. Превъзходството (2 проучвания) или не по-малка ефективност (4 проучвания), бе доказана в шест от седем проучвания за ефикасност в хетерогенни популации на възрастни пациенти с депресия, в сравнение с SSRI / SNRI (сертралин, есциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепресивният ефект е оценяван по резултата от сбора по HAMD-17 като основна или вторична крайна точка.

Поддържането на антидепресивната ефикасност е било демонстрирано в проучване за предотвратяване на рецидив. Пациентите с терапевтичен отговор при 8/10-седмично лечение в острата фаза с Valdoxan 25-50 mg веднъж дневно по протокол на открит опит са били рандомизирани да получават Valdoxan 25-50 mg веднъж дневно или плацебо за още 6 месеца. Valdoxan 25-50 mg веднъж дневно е демонстрирал статистически значимо превъзходство над плацебо (p=0,0001) по отношение на измерителя на първичния резултат, предотвратяване на депресивния релапс измерен по времето до релапса. Честотата на релапсите по време на 6- месечния период на проследяване по протокол на двойно-сляп е била 22% и 47% съответно за

Valdoxan и плацебо.

Valdoxan не нарушава бдителността през деня и паметта при здрави доброволци. При депресивни пациенти лечението с Valdoxan 25 mg увеличава бавновълновия сън, без да променя количеството на REM (Rapid Eye Movement) съня или латентността на REM.

Също така Valdoxan 25 mg ускорява настъпването на съня, както и на състоянието с минимална сърдечна честота. Още от първата седмица на лечението заспиването и качеството на съня се подобряват значимо без нарушения на координацията през деня, по преценка на самите пациенти.

В специфично сравнително проучване за сексуална дисфункция при пациенти с рецидивиране на депресията се установява цифрова тенденция (без статистическа значимост) към по-рядка сексуална дисфункция при лечение с Valdoxan, по критериите на SEXFX (Sex Effects Scale, скала на сексуалните ефекти) отнасящи се до настъпването на сексуалното желание или качеството на оргазма, отколкото при лечение с венлафаксин. Сумарният анализ на проучвания използващи ASEX (Arizona Sexual Experience Scale, Аризонска скала на сексуалните преживявания) е показал, че Valdoxan не е свързан със сексуална дисфункция. При здрави доброволци Valdoxan е запазил сексуалната функция в сравнение с пароксетин.

Valdoxan има неутрално действие върху сърдечната честота и кръвното налягане в клинични проучвания.

В проучване, планирано да оцени симптомите на отнемане с проверовъчен списък DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms, спешни признаци и симптоми на отнемане) при пациенти с ремисия на депресията, Valdoxan не е предизвикал синдром на отнемане след рязко прекъсване на лечението.

Valdoxan не носи риск от злоупотреби, както установяват проучвания при здрави доброволци със специфична аналогова скала или с проверовъчен списък 49 на Изследователския център по наркомании (ARCI, Addiction Research Center Inventory).

Плацебо-контролирано 8-седмично проучване на агомелатин 25-50 mg/ден при пациенти с депресия в старческа възраст (≥ 65 години, N=222, от които 151 на агомелатин) показва статистически значима разлика от 2,67 точки на общия сбор по HAM-D, първичния резултат. Анализът на степента на отговорилите е в полза на агомелатин. Не се наблюдава подобрение при пациенти в напреднала старческа възраст (≥ 75 години, N=69, от които 48 на агомелатин). Поносимостта към агомелатин при пациенти в старческа възраст е сравнима с тази, наблюдавана при по-млади пациенти.

Специално контролирано, 3-седмично проучване е проведено при пациенти, страдащи от голямо депресивно разстройство, с недостатъчно подобрение от лечение с пароксетин (SSRI антидепресант) или с венлафаксин (SNRI антидепресант). Когато пациентите са преминали от лечение с тези антидепресанти към агомелатин, са се появили симптоми на отнемане след

прекратяване на лечението със SSRI или SNRI, както след рязко прекратяване, така и след постепенно прекратяване на предхождащото лечение. Тези симптоми на отнемане могат да бъдат объркани с липса на ранна полза от агомелатин.

Процентът пациенти с поне един симптом на отнемане една седмица след прекратяване на лечението със SSRI/SNRI е бил по-нисък в групата с по-дълъг период на намаляване на дозата (постепенно спиране на предходния SSRI/SNRI в продължение на 2 седмици), отколкото при групата с по-кратък период на намаляване на дозата (постепенно спиране на предходния SSRI/SNRI в продължение на 1 седмица) и при групата с рязко заместване (рязко прекратяване): съответно 56,1%, 62,6% и 79,8%.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с Valdoxan в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на големи депресивни епизоди (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция и бионаличност След перорално приложение агомелатин показва бърза и добра абсорбция ( 80%). Абсолютната

бионаличност е ниска (<5% при перорална терапевтична доза), а интериндивидуалната вариабилност е значителна. Бионаличността е по-голяма при жени, отколкото при мъже. Бионаличността се увеличава при приемане на перорални контрацептивни средства и намалява при тютюнопушене. Пикова плазмена концентрация се достига след 1 до 2 часа.

В терапевтичния диапазон на дозиране системната експозиция на агомелатин нараства пропорционално на приложената доза. При по-високи дози настъпва насищане на ефекта на първо преминаване.

Приемът на храна (стандартна храна или храна с високо съдържание на мазнини) не променя бионаличността или степента на абсорбция. Променливостта се увеличава при храна с високо съдържание на мазнини.

Разпределение

Стационарният обем на разпределение е около 35 l, а свързването с плазмените протеини е 95% независимо от концентрацията и не се променя с възрастта и при пациенти с бъбречно увреждане, но свободната фракция се увеличава двойно при пациенти с чернодробно увреждане.

Биотрансформация След перорално приложение агомелатин се метаболизира бързо главно от чернодробния

CYP1A2; CYP2C9 и CYP2C19 изоензими участват, но играят малка роля в метаболизма. Главните метаболити, хидроксилиран и деметилиран агомелатин, не са активни и бързо се конюгират и елиминират с урината.

Елиминиране Елиминирането е бързо, средният плазмен полуживот е между 1 и 2 часа, а клирънсът е висок

(около 1,100 ml/min) и главно метаболитен.

Екскрецията е главно (80%) в урината и под формата на метаболити, докато екскрецията в урината на непромененото съединение е пренебрежима.

Кинетиката не се променя след многократно прилагане.

Бъбречно увреждане Не е наблюдавано съизмеримо изменение на фармакокинетичните параметри при пациенти с

тежко бъбречно увреждане (n=8, еднократна доза от 25 mg), но е необходимо повишено внимание при пациенти с тежко или умерено бъбречно увреждане, тъй като при такива пациенти клиничните данни са ограничени. (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

В специфично проучване, включващо пациенти с хронично леко (Child-Pugh тип A) или умерено (Child-Pugh тип B) чернодробно увреждане, експозицията на агомелатин 25 mg е нараснала значително (съответно 70 пъти и 140 пъти) спрямо стандартизирани (по възраст, телесно тегло и тютюнопушене) доброволци без чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2, 4.3

и 4.4)

Хора в старческа възраст Фармакокинетично проучване при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) показва, че при

доза от 25 mg средната AUC и средната Cmax са приблизително 4 пъти и 13 пъти по-високи за пациенти ≥75 години в сравнение с пациенти ≤ 75 години. Общият брой пациенти, получили 50 mg е твърде нисък, за да се направят някакви изводи. Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Етнически групи Липсват данни за влияние на расата върху фармакокинетиката на агомелатин.

5.3Предклинични данни за безопасност

След еднократно и многократно прилагане на високи дози са наблюдавани седативни ефекти при мишки, плъхове и маймуни.

При гризачи е била наблюдавана изразена индукция на CYP2B и умерена индукция на CYP1A и CYP3A след прилагане на 125 mg/kg/ден, а при маймуни – слаба индукцията на CYP2B и 3A при доза 375 mg/kg/ден. Не е наблюдавана чернодробна токсичност в проучвания за токсичност на многократна доза при гризачи и маймуни.

Агомелатин преминава в плацентата и фетусите на бременни плъхове.

Репродуктивни проучвания при плъхове и зайци не са показали ефект на агомелатин върху фертилитета, ембриофеталното развитие и пред- и постнаталното развитие.

Поредица от стандартни in vitro и in vivo тестове за генотоксичност водят до заключение за липса на мутагенен или кластогенен потенциал на агомелатин.

В изпитвания за карциногенност агомелатин е предизвикал нарастване на честотата на чернодробните тумори при плъхове и мишки при доза поне 110 пъти по-висока от терапевтичната доза. Чернодробните тумори са най-вероятно свързани с ензимна индукция специфична за гризачите. Честотата на доброкачествените фиброаденоми на млечната жлеза наблюдавани при плъхове се е увеличила при по-високи експозиции (60 пъти по-големи от експозицията при терапевтична доза), но остава в диапазона на контролите.

Фармакологичните изпитвания за безопасност не показват ефект на агомелатин върху hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ток или върху акционния потенциал на клетките на Purkinje при кучета. Агомелатин не е проявил проконвулсивни свойства в интраперитонеални (ip) дози до 128 mg/kg при мишки и плъхове.

При млади животни се наблюдава липса на ефект на агомелатин върху поведението, както и върху визуалните и репродуктивните им функции. Има слабо и независимо от дозата, намаляване на телесното тегло, свързано с фармакологичните свойства и някои незначителни ефекти върху мъжкия репродуктивен тракт, без никакво увреждане на репродуктивните функции.

6 ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Таблетно ядро:

-Лактоза монохидрат

-Царевично нишесте

-Повидон K 30

-Натриев скорбелен гликолат тип A

-Стеаринова киселина

-Магнезиев стеарат

-Силициев диоксид, колоиден безводен

Филмово покритие:

-Хипромелоза

-Жълт железен оксид (E172)

-Глицерол

-Макрогол 6000

-Магнезиев стеарат

-Титанов диоксид (E171)

Печатно мастило, съдържащо шеллак, пропилен гликол и индиготин (E132) алуминиев лак.

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Aluminium/PVC блистери, опаковани в картонени кутии (календар).

Опаковки, съдържащи 7, 14, 28, 42, 56, 84 и 98 филмирани таблетки. Опаковки, съдържащи 100 филмирани таблетки за болнична употреба. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7 ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Франция

8 НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/499/001-008

9 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първото разрешаване: 19 февруари 2009 г. Дата на последно подновяване: 13 ноември 2013 г.

10 ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

MM/ГГГГ

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта