Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – кратка характеристика на продукта - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоVimpat
ATC кодN03AX18
Веществоlacosamide
ПроизводителUCB Pharma SA

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Vimpat 50 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 50 mg лакозамид (lacosamide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Розови, овални филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение ‘SP’ от едната страна и ‘50’ от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Vimpat е показан за монотерапия и допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка Лакозамид трябва да се приема два пъти дневно (обикновено веднъж сутрин и веднъж вечер).

Лакозамид може да се приема със или без храна.

Монотерапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да се увеличи до първоначална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно.

Лакозамид може да се започне също с доза 100 mg два пъти дневно по преценка на лекаря за необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани реакции.

В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана на седмични интервали с 50 mg два пъти на ден (100 mg /ден) до максимално препоръчителна поддържаща дневна доза 300 mg два пъти на ден (600 mg/ден).

При пациенти, достигнали доза по-голяма от 400 mg /ден и които се нуждаят от допълващо антиепилептично лекарство, трябва да се спазва дозировката по-долу, която се препоръчва за допълваща терапия.

Допълваща терапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да бъде повишена до начална терапевтична доза от 100 mg два пъти дневно.

В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, подържащата доза може да бъде допълнително повишавана на седмични периоди с 50 mg два пъти дневно, до максимална препоръчителна дневна доза от 400 mg (200 mg два пъти дневно).

Започване на лечение с лакозамид с натоварваща доза

Лечение с лакозамид може да се започне също с единична натоварваща доза 200 mg, последвана приблизително 12 часа по-късно от 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден) като поддържаща схема на лечение. Последващи корекции на дозата трябва да се правят съгласно индивидуалния отговор и индивидуалната поносимост, както е описано по-горе. С натоварваща

доза може да се започне при пациенти в ситуации, когато лекарят прецени, че бързото достигане на стационарна плазмена концентрация на лакозамид и терапевтичен ефект е основателно. Тя трябва да се прилага под лекарско наблюдение, като се вземе под внимание възможността за повишена честота на нежеланите реакции от страна на централната нервна система (вж. точка 4.8). Прилагането на натоварваща доза не е проучено при остри състояния като статус епилептикус.

Спиране на лечението

Според съвременната клинична практика, при необходимост от спиране на лакозамид, това се препоръчва да става постепенно (напр. понижаване на дневната доза с 200 mg седмично).

Специални популации

Старческа възраст (възраст над 65 години)

Не е необходимо понижаване на дозата при пациенти в старческа възраст. Свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс с повишение на нивата на AUC трябва да се има предвид при пациенти в старческа възраст (вж. следващия параграф „бъбречно увреждане” и точка 5.2). Съществуват ограничени клинични данни при пациенти в старческа възраст с епилепсия, специално на дози по-големи от 400 mg/ден (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (CLCR >30 ml/min). При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, може да се обмисли прилагане на натоварваща доза от 200 mg дневно, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤30 ml/min) и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване е препоръчителна максимална поддържаща доза от 250 mg дневно. При тези пациенти титриране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание. Ако е необходима натоварваща доза, през първата седмица трябва да се използва начална доза от

100 mg, последвана от доза от 50 mg два пъти дневно. При пациенти, които се нуждаят от хемодиализа се препоръчва добавяне на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Лечение на пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с повишено внимание поради малкия клиничен опит и кумулиране на метаболита (с неизвестна фармакологична активност).

Чернодробно увреждане

Препоръчва се максимална доза 300 mg дневно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Титрирането на дозата при тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание, като се има предвид и възможността от съпътстващо бъбречно увреждане. Може да се обмисли прилагане на натоварваща доза от 200 mg, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Лакозамид трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане, само когато се прецени, че очакваните терапевтични ползи надвишават възможните рискове. Може да се наложи коригиране на дозата, като внимателно се наблюдава активността на заболяването и възможните нежелани реакции на пациента.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години не е установена. Липсват данни.

Начин на приложение Лакозамид филмирани таблетки са за перорално приложение. Лакозамид може да се приема със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация и поведение Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептични

лекарства по различни показания. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептици също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид.

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме сътветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение (вж. точка 4.8).

Сърдечен ритъм и проводимост

По време на клиничните проучвания е наблюдавано свързано с дозата удължаване на PR- интервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с проводни нарушения, с тежки сърдечни заболявания (напр. инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност) при пациенти в старческа възраст или когато лакозамид се използва в комбинация с продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR-интервала.

При тези пациенти трябва да се обмисли извършване на ЕКГ преди увеличение на дозата на лакозамид над 400 mg/ден и след като лакозамид се титрира до стационарно състояние.

Втора или по-висока степен на AV блок се съобщават при постмаркетинговия опит. В плацебо- контролирани проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да са запознати със симптомите на втора или по-висока степен на AV блок (напр. бавен или неравномерен пулс, чувство на замаяност и припадък), както и със симптомите на предсърдно мъждене и трептене (напр. сърцебиене, ускорен или неравномерен пулс, задух). Пациентите трябва да се посъветват да търсят медицинска помощ ако някой от тези симптоми се появят.

Замаяност Лечението с лакозамид се свързва със замаяност, която може да повиши случаите на случайно

нараняване или падане. Затова на пациентите трябва да се обърне внимание да бъдат особено внимателни, докато разберат потенциалните ефекти на лекарството (вж. точка 4.8).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, свързани с удължаване на PR-интервала (напр. карбамазепин, ламотригин, еслирарбазепин, прегабалин) и при пациенти, лекувани с антиаритмични средства клас І. Анализът по подгрупи при клиничните изпитвания не установява повишено удължаване на PR- интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотригин.

In vitro данни

Най-общо, данните предполагат, че лакозамид има нисък потенциал за взаимодействие с други лекарствени продукти. In vitro проучванията показват, че ензимите CYP1A2, 2B6 и 2C9 не се

индуцират, а CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1 не се инхибират от лакозамид при плазмени концентрации, наблюдавани по време на клиничните проучвания. In vitro проучванията показват, че лакозамид не се транспортира чрез P-гликопротеин в червата. In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита.

In vivo данни

Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и 3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден), но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол (метаболизиращ се от CYP2C19 и 3A4, като лакозамид е прилаган 300 mg два пъти на ден).

Инхибиторът на CYP2C19, омепразол (40 mg дневно) не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни.

Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание.

Антиепилептици По време на проучванията за лекарствени взаимодействия лакозамид не повлиява значително

плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационният РК анализ установява, че едновременното лечение с други антиепилептици, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид.

Перорални контрацептиви По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими

взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при съвместното приложение на лекарствените продукти.

Други Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние

върху фармакокинетиката на дигоксин. Няма клинично значими взаимодействия между лакозамид и метформин.

Едновременното приложение на варфарин с лакозамид не води до клинично значима промяна във фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин.

Въпреки че няма фармакокинетични данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол, не може да се изключи фармакодинамичен ефект.

Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло

При всички антиепилептични лекарства е установена два до три пъти по-висока честота на малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от

около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация повишена честота на малформации е установена в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това се дължи на самото лечение и/или на заболяването.

Въпреки това, ефективното антиепилептично лечение не трябва да бъде преустановявано, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за плода.

Риск, свързан с лакозамид

Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Проучванията при животни не са показали каквито и да е тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но е наблюдавана ембриотоксичност при плъхове и зайци, при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.

Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). В случай на решение на жената да забременее употребата на този продукт трябва да бъде внимателно преоценена.

Кърмене Не е известно дали лакозамид се отделя в човешката кърма. Проучванията при животни

показват отделянето на лакозамид в кърмата. От съображения за сигурност по време на лечението с лакозамид, кърменето трябва да бъде преустановено.

Фертилитет Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на мъжкия или женски фертилитет или

възпроизвеждане при плъхове в дози, водещи до плазмена експозиция (AUC) до приблизително 2 пъти плазмена AUC при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Лакозамид може да окаже слабо до умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Лечението с лакозамид се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на лакозамид върху способността им за извършването на подобни дейности.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

На базата на анализ на данните от сборни плацебо контролирани клинични проучвания с допълваща терапия при 1308 пациенти с парциални пристъпи общо 61,9% от пациентите, рандомизирани да приемат лакозамид, и 35,2% от рандомизираните да приемат плацебо съобщават поне за една нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са доза-зависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на централната нервна система (ЦНС) и стомашно-чревния тракт (СЧТ) обикновено намаляват с времето.

Във всички тези контролирани проучвания честотата на преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 12,2% при пациентите, рандомизирани за лакозамид, и 1,6% при пациентите, рандомизирани за плацебо. Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване лечението с лакозамид, е появата на замаяност.

Честотата на нежеланите реакции от страна на ЦНС, като замаяност, може да бъде по-висока след натоварваща доза.

Въз основа на анализа на данни от неинфериорно клинично проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид и карбамазепин с контролирано освобождаване (controlled release - CR), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лакозамид са били

главоболие и световъртеж. Процентът на отпадане от лечение поради нежелани реакции е 10,6% при пациентите, лекувани с лакозамид, и 15,6% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

На таблицата по-долу е представена честотата на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Тази честота е определена както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органна

Много

Чести

Нечести

С неизвестна

 

класификация

 

чести

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

 

Агранулоцитоза(1)

кръвта и лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

Лекарствена

Лекарствена

 

имунната система

 

 

свръхчувствителн

реакция

с

 

 

 

 

ост(1)

еозинофилия

и

 

 

 

 

 

системни

 

 

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

 

Психични

 

 

Депресия

Агресия(1)

 

 

нарушения

 

 

Състояние на

Възбуда(1)

 

 

 

 

 

обърканост

Еуфорично

 

 

 

 

 

Безсъние(1)

настроение(1)

 

 

 

 

 

 

Психотично

 

 

 

 

 

 

разстройство(1)

 

 

 

 

 

 

Опит за

 

 

 

 

 

 

самоубийство(1)

 

 

 

 

 

 

Суицидна

 

 

 

 

 

 

идеация(1)

 

 

 

 

 

 

Халюцинация(1)

 

 

Нарушения на

 

Замаяност

Нарушение на

Синкоп(2)

 

 

нервната система

Главоболие

равновесието

 

 

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

 

 

координацията

 

 

 

 

 

 

Увреждане на

 

 

 

 

 

 

паметта

 

 

 

 

 

 

Когнитивни

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Сомнолентност

 

 

 

 

 

 

Тремор

 

 

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

 

 

Хипоестезия

 

 

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

 

 

вниманието

 

 

 

 

 

 

Парестезия

 

 

 

Нарушения на

 

Диплопия

Замъглено зрение

 

 

 

очите

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Вертиго

 

 

 

ухото и лабиринта

 

Тинитус

 

 

 

Сърдечни

 

 

 

Атриовентрикула

 

 

нарушения

 

рен блок(1,2)

 

 

 

Брадикардия(1,2)

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

мъждене(1,2)

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

трептене(1,2)

 

Стомашно-чревни Гадене

Повръщане

 

 

нарушения

Запек

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

Диспепсия(1)

 

 

 

Сухота в устата(1)

 

 

 

Диария

 

 

Хепато-билиарни

 

абнормни

 

нарушения

 

резултати при

 

 

 

чернодробни

 

 

 

функционални

 

 

 

тестове(2)

 

 

 

Повишени

 

 

 

чернодробни

 

 

 

ензими (> 2х

 

 

 

ГГН) (1)

 

Нарушения на

Сърбеж

Ангиоедем(1)

Синдром на

кожата и

Обрив(1)

Уртикария(1)

Стивънс-

подкожната тъкан

 

 

Джонсън(1)

 

 

 

Токсична

 

 

 

епидермална

 

 

 

некролиза(1)

Нарушения на

Мускулни спазми

 

 

мускулно-

 

 

 

скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната

 

 

 

тъкан

 

 

 

Общи нарушения

Нарушение на

 

 

и ефекти на

походката

 

 

мястото на

Астения

 

 

приложение

Умора

 

 

 

Раздразнителност

 

 

 

Чувство за

 

 

 

опиянение

 

 

Наранявания,

Падане

 

 

отравяния и

Нараняване на

 

 

усложнения,

кожата

 

 

възникнали в

Контузия

 

 

резултат на

 

 

 

интервенции

 

 

 

(1)Нежелани реакции съобщавани при постмаркетинговия опит.

(2)Вижте Описание на избрани нежелани реакции.

Описание на избрани нежелани реакции

Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV-блок, синкоп, брадикардия).

Вдопълващи клинични проучвания при пациентите с епилепсия честотата на поява на AV-блок

енечеста и съответно 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при прилагането на лакозамид 200 mg, 400 mg,

600 mg или плацебо. При тези проучвания не е наблюдаван втора или по-висока степен на AV-

блок. Въпреки това, случаи с втора и трета степен AV-блок, свързани с лечението с лакозамид, са съобщавани по време на постмаркетинговия опит. В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, степента на удължаване на PR-интервала е сравнима между лакозамид и карбамазепин.

Появата на синкоп, която се съобщава от сборни клинични проучвания за допълваща терапия се наблюдава нечесто, при което няма разлика между групата на пациентите с епилепсия (n=944), лекувани с лакозамид (0,1 %) и пациентите (n=364) от групата на плацебо (0,3%). В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, синкоп се съобщава при 7/444 (1,6%) пациенти на лакозамид и 1/442 (0,2%) пациенти на карбамазепин

CR.

Предсърдно мъждене или трептене не са съобщавани в краткосрочни клинични проучвания, но са съобщени в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.

Отклонения в лабораторните показатели Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в

контролирани проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали едновременно от 1 до 3 антиепилептични лекарства. Повишавания на АLТ до ≥ 3х ГГН са настъпили при 0,7% (7 / 935) от пациентите на Vimpat и 0% (0 / 356) от пациентите на плацебо.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност Мултиорганни реакции на свръхчувствителност (позната също и като лекарствена реакция с

еозинофилия и системни симптоми, DRESS) са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични средства. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати.

Педиатрична популация Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при юноши на възраст 16-18 години се

очакват да бъдат същите, като при възрастни. Безопасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години все още не е установена. Липсват данни.

Старческа популация

В проучването за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, профилът на безопасност на лакозамид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) е сходен с този, наблюдаван при пациенти на възраст под 65 години. Въпреки това, по-висока честота (разлика ≥5%) на падане, диария и тремор са съобщени при пациенти в старческа възраст спрямо по- млади възрастни пациенти. Най-честата свързана със сърцето нежелана реакция в старческа възраст спрямо по-млада полулация е AV блок първа степен. Тя се съобщава при 4,8% (3/62) при пациентите на лакозамид в старческа възраст спрямо 1,6% (6/382) при по-млади възрастни пациенти. Прекъсване на лечението поради нежелани реакции, наблюдавани с лакозамид е 21,0% (13/62) при пациенти в старческа възраст спрямо 9,2% (35/382) при по-младите възрастни пациенти. Тези разлики между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти са сходни с тези, наблюдавани при активната група за сравнение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Симптоми Симптомите, наблюдавани след случайно или преднамерено предозиране на лакозамид са

свързани главно с ЦНС и стомашно-чревна система.

Видовете нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, приели дози над 400 mg до 800 mg, не са били клинично различни от тези при пациенти, приемали препоръчителните дози лакозамид.

Реакции, съобщени след прием на над 800 mg са замаяност, гадене, повръщане, припадъци (генерализирани тонично-клонични припадъци, статус епилептикус). Нарушения на сърдечната проводимост, също са били наблюдавани шок и кома. Смъртни случаи са съобщавани при пациенти след остро еднократно предозиране с няколко грама лакозамид.

Мерки при предозиране Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с

лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX18

Механизъм на действие

Активното вещество, лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представлява функционализирана аминокиселина.

Точният механизъм на антиепилептичния ефект на лакозамид при хора все още не е напълно изяснен.

In vitro електрофизиологичните проучвания показват, че лакозамид селективно повишава бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали, което води до стабилизиране на свръхвъзбудимите невронни мембрани.

Фармакодинамични ефекти Лакозамид предотвратява появата на пристъпи в обширен диапазон от животински модели на

парциални и първично генерализирани пристъпи и забавя развитието на огнището на свръхвъзбудимост.

По време на неклинични експериментални проучвания лакозамид в комбинация с леветирацетам, карбамазепин, фенитоин, валпроат, топирамат или габапентин показва синергични или адитивни ефекти на антиконвулсант.

Клинична ефикасност и безопасност

Монотерапия

Ефикасността на лакозамид като монотерапия е установена в двойносляпо, паралелногрупово, сравнение за неинфериорност с карбамазепин CR при 886 пациенти на възраст 16 или повече години с новопоявила се или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат с непредизвикани парциални пристъпи, със или без вторична генерализация. Пациентите са рандомизирани на карбамазепин CR или лакозамид, под формата на таблетки, в съотношение 1:1. Дозата е била определена от зависимостта доза-отговор и варира между 400-1200 mg /ден за карбамазепин CR и 200-600 mg /ден за лакозамид. Продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.

Липса на пристъпи за 6 месеца се оценява при 89,8% от пациентите приемащи лакозамид и при 91,1% от пациентите приемащи карбамазепин, като се използва методът за анализ на преживяемостта по Kaplan-Meier. Коригираната абсолютната разлика между леченията е -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Оценените резултати по Kaplan-Meier за липса на пристъпи за периодите 12 месеца са 77,8% при пациентите, лекувани с лакозамид и 82,7% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Липсата на пристъпи за 6 месеца при пациенти в старческа възраст на 65 и повече години (62 пациенти на лакозамид и 57 пациенти на карбамазепин CR) е била сравнима между двете групи

на лечение. Нивата също са били сравними с тези, наблюдавани в общата популация. В старческата популация, поддържащата доза лакозамид е 200 mg /ден при 55 пациенти (88,7%), 400 mg /ден при 6 пациенти (9,7%), като дозата е повишена до над 400 mg /ден при 1 пациент

(1,6%).

Преминаване към монотерапия

Ефикасността и безопасността на лакозамид при преминаване към монотерапия са били оценени в исторически-контролирано, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучванe с историческа контрола. В това проучване, 425 пациенти на възраст от 16 до 70 години с неконтролирани парциални пристъпи, приемащи постоянни дози от 1 или 2 разрешени за употреба антиепилептици са били рандомизирани да преминат на монотерапия с лакозамид (или 400 mg/ден или 300 mg/ден в съотношение 3: 1). При лекуваните пациенти, преминали през титриране и започнали да спират антиепилептиците (съответно 284 и 99), е поддържана монотерапия при 71,5% и 70,7% от пациентите, съответно за 57-105 дни (медиана 71 дни), в целевия период на наблюдение 70 дни.

Допълващо лечение

Ефикасността на лакозамид като допълващо лечение (200 mg дневно, 400 mg дневно) е оценена в 3 многоцентрови, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания с 12- седмична продължителност. Лакозамид 600 mg дневно показва също и ефективност в контролирани проучвания за допълващо лечение, въпреки че ефикасността е близка до тази при 400 mg дневно, но поносимостта за пациентите е по-малка поради нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт. Затова доза от 600 mg дневно не се препоръчва. Максималната препоръчителна доза е 400 mg дневно. Тези проучвания, включващи 1 308 пациенти със средна продължителност на парциалните пристъпи от порядъка на 23 години, са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на лакозамид при едновременното му приложение с 1 до 3 антиепилептици при пациенти с неконтролирани парциални пристъпи с или без вторично генерализиране. Общото съотношение на пациентите с 50% намаление на честотата на пристъпите е 23%, 34% и 40%, съответно за плацебо, лакозамид 200 mg дневно и лакозамид 400 mg дневно.

Фармакокинетиката и безопасността на единична натоварваща доза от i.v. лакозамид са определени в многоцентрово, отворено проучване, планирано да оцени безопасността и поносимостта на бързото въвеждане на лакозамид чрез единична натоварваща i.v. доза (състояща се от 200 mg), последвана от два пъти дневно перорално приложение (еквивалентно на i.v. доза) като съпътстваща терапия при възрастни пациенти от 16 до 60 години с припадаци с парциално начало.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение лакозамид се абсорбира бързо и напълно. Пероралната

бионаличност на съдържащия се в таблетките лакозамид е почти 100%. При перорално приложение плазмената концентрация на непроменен лакозамид се повишава бързо, като Cmax се достига около 0,5 до 4 часа след приема на дозата. Таблетките Vimpat и пероралният сироп са биоеквивалентни. Храната не повлиява скоростта и степента на абсорбция.

Разпределение

Обемът на разпределение е около 0,6 l/kg. Лакозамид се свързва с плазмените протеини в по-малко от 15%.

Биотрансформация 95% от дозата се екскретират с урината в непроменен вид или под формата на метаболити.

Основните вещества, отделени с урината, са непроменен лакозамид (около 40% от дозата) и неговия O-дезметил метаболит (по малко от 30%).

Полярната фракция, за която се предполага, че е съставена от серинови производни, в урината възлиза на около 20%, но е установена само в малки количества (0-2%) в плазмата на някои

индивиди. В урината са открити и малки количества (0,5-2%) от други метаболити.

In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита, но основния участващ изоензим не е потвърден in vivo. Не са наблюдавани клинично значими различия в експозицията на лакозамид при сравнявяне на фармакокинетиката при индивидите с екстензивен метаболизъм (ЕМ с функционален CYP2C19) и тази при индивидите с бавен матаболизъм (БМ, липса на функционален CYP2C19). Освен това, проучване за взаимодействие с омепразол (CYP2C19 инхибитор) не разкрива клинично значими промени в плазмените концентрации на лакозамид което показва, че значението на този път е незначително.Плазмената концентрация на O-дезметил-лакозамид е около 15% от концентрацията на лакозамид в плазмата. Този основен метаболит няма позната фармакологична активност.

Eлиминиране

Лакозамид се елиминира от системното кръвообращение, предимно чрез бъбречна екскреция и биотрансформация. След перорално и интравенозно приложение на радиоактивно белязан лакозамид около 95% от радиоактивността се установява в урината, а по-малко от 0,5% – в изпражненията. Елиминационният полуживот на непромененото лекарство е около 13 часа. Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и постоянна във времето, с малка интра- и интериндивидуална променливост. След приемане на дозата два пъти дневно стационарни плазмени концентрации се достигат след 3-дневен период. Плазмената концентрация нараства при акумулационен фактор от около 2.

Концентрациията в стационарно състояние на единична натоварваща доза от 200 mg е приблизително еднаква на тази при перорално приложение на 100 mg два пъти дневно.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Клиничните проучвания показват, че полът няма клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на лакозамид.

Бъбречно увреждане

AUC на лакозамид е повишена с около 30% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и с около 60% при тези с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност, изискващи хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди, като Cmax остава непроменена.

Лакозамид се отделя ефективно от плазмата чрез хемодиализа. След 4-часова хемодиализа AUC на лакозамид намалява с около 50%. Ето защо се препоръчва допълнителното прилагане на доза след хемодиализа (вж. точка 4.2). Количеството на O-дезметил метаболита е повишено няколко пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. При неизвършване на хемодиализа при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност нивата се повишават и продължително растат по време на 24-часовия модел. Не е известно дали повишеното количество на метаболита при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е възможно да повишат нежеланите реакции, но не е установена фармакологична активност на метаболита.

Чернодробно увреждане

При пациентите с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са наблюдавани по-високи плазмени концентрации на лакозамид (приблизително 50% по-висока AUCnorm). По-високата експозиция се дължи в известна степен на понижената бъбречна функция на проучваните пациенти. Понижението на небъбречния клирънс при участващите в проучването пациенти води до 20% повишение на AUC на лакозамид. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст (възраст над 65 години)

В проучване при мъже и жени в старческа възраст, включващи 4 пациенти на възраст над 75 години, AUC е повишена с около 30 и 50% в сравнение с млади хора. Това е свързано основно с

по-ниското телесно тегло. Обичайната разлика в теглото е съответно 26 и 23%. Наблюдава се също и увеличена вариабилност в експозицията. В това проучване бъбречният клирънс на лакозамид е само леко понижен при пациенти в старческа възраст.

Обикновено не се налага редуциране на дозата, освен ако това не показано поради понижена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

При проучванията за токсичност получените плазмени концентрации на лакозамид са подобни или само несъществено по-високи от получените при пациенти, при което границите за експозицията при хора са ниски или несъществуващи.

Проучванията на лекарствена безопасност за интравенозното приложение на лакозамид при анестезирани кучета показват временно повишение в PR-интервала и продължителността на QRS-комплекса и понижение на кръвното налягане, вероятно поради кардиодепресивното действие. Тези временни промени започват при една и съща концентрация и след максимално препоръчително клинично дозиране. При анестезирани кучета и маймуни от род Cynomolgus, при интравенозно приложение на 15-60 mg/kg са наблюдавани забавяне на предсърдната и камерната проводимост, атриовентрикуларен блок и атриовентрикуларна дисоциация.

При проучвания на токсичността при многократно приложение при плъхове се наблюдават слаби обратими чернодробни промени, започващи при нива около 3 пъти над клиничната експозиция. Тези промени включват повишено тегло на органите, хипертрофия на хепатоцитите, повишение на серумните концентрации на чернодробните ензими и повишение на общия холестерол и триглицеридите. Освен хипертрофията на хепатоцитите не са наблюдавани други хистопатологични промени.

В проучванията върху репродуктивността и развитието на токсичност при гризачи и плъхове не са наблюдавни тератогенни ефекти, а само увеличаване на броя на мъртвородените и починалите наскоро след раждането потомци, както и слабо понижение в броя на потомството

итеглото на новородените при прилагането на токсични за майката дози при плъхове, което съответства нива на на системна експозиция, подобни на очакваната експозиция при клинично приложение. Тъй като по-високи нива на експозиция при животни не са изследвани поради токсичност за майката, наличните данни са недостатъчни за пълна оценка на ембриотоксичния

итератогенен потенциал на лакозамид.

Проучванията при плъхове показват, че лакозамид и/или неговите метаболити преминават бързо плацентарната бариера.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката микрокристална целулоза хидроксипропилцелулоза

хидроксипропилцелулоза (с ниска степен на заместване) силициев диоксид, колоиден безводен

кросповидон (полипласдон XL-10 фармацевтично качество) магнезиев стеарат

Филмово покритие поливинилов алкохол полиетиленгликол 3350 талк

титанов диоксид (E171) червен железен оксид (E172) черен железен оксид (E172)

индиго кармин алуминиев лак (E132)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

5 години.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Данни за опаковката

Опаковки, съдържащи 14, 28, 56 и 168 филмирани таблетки в PVC/PVDC блистер, запечатан с алуминиево фолио.

Опаковки, съдържащи 14 х 1 и 56 х 1 филмирана таблетка в PVC/PVDC перфорирани еднодозови блистери, запечатани с алуминиево фолио.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles

Белгия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 август 2008 г. Дата на последно подновяване: 31 юли 2013 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Vimpat 100 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg лакозамид (lacosamide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Тъмножълти, овални филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение ‘SP’ от едната страна и ‘100’ от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Vimpat е показан за монотерапия и допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка Лакозамид трябва да се приема два пъти дневно (обикновено веднъж сутрин и веднъж вечер).

Лакозамид може да се приема със или без храна.

Монотерапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да се увеличи до първоначална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно.

Лакозамид може да се започне също с доза 100 mg два пъти дневно по преценка на лекаря за необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани реакции.

В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана на седмични интервали с 50 mg два пъти на ден (100 mg /ден) до максимално препоръчителна поддържаща дневна доза 300 mg два пъти на ден (600 mg/ден).

При пациенти, достигнали доза по-голяма от 400 mg /ден и които се нуждаят от допълващо антиепилептично лекарство, трябва да се спазва дозировката по-долу, която се препоръчва за допълваща терапия.

Допълваща терапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да бъде повишена до начална терапевтична доза от 100 mg два пъти дневно.

В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, подържащата доза може да бъде допълнително повишавана на седмични периоди с 50 mg два пъти дневно, до максимална препоръчителна дневна доза от 400 mg (200 mg два пъти дневно).

Започване на лечение с лакозамид с натоварваща доза

Лечение с лакозамид може да се започне също с единична натоварваща доза 200 mg, последвана приблизително 12 часа по-късно от 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден) като поддържаща схема на лечение. Последващи корекции на дозата трябва да се правят съгласно индивидуалния отговор и индивидуалната поносимост, както е описано по-горе. С натоварваща

доза може да се започне при пациенти в ситуации, когато лекарят прецени, че бързото достигане на стационарна плазмена концентрация на лакозамид и терапевтичен ефект е основателно. Тя трябва да се прилага под лекарско наблюдение, като се вземе под внимание възможността за повишена честота на нежеланите реакции от страна на централната нервна система (вж. точка 4.8). Прилагането на натоварваща доза не е проучено при остри състояния като статус епилептикус.

Спиране на лечението

Според съвременната клинична практика, при необходимост от спиране на лакозамид, това се препоръчва да става постепенно (напр. понижаване на дневната доза с 200 mg седмично).

Специални популации

Старческа възраст (възраст над 65 години)

Не е необходимо понижаване на дозата при пациенти в старческа възраст. Свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс с повишение на нивата на AUC трябва да се има предвид при пациенти в старческа възраст (вж. следващия параграф „бъбречно увреждане” и точка 5.2). Съществуват ограничени клинични данни при пациенти в старческа възраст с епилепсия, специално на дози по-големи от 400 mg/ден (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане

(CLCR >30 ml/min).

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg дневно, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤30 ml/min) и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване е препоръчителна максимална поддържаща доза от 250 mg дневно. При тези пациенти титриране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание. Ако е необходима натоварваща доза, през първата седмица трябва да се използва начална доза от 100 mg, последвана от доза от 50 mg два пъти дневно. При пациенти, които се нуждаят от хемодиализа се препоръчва добавяне на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Лечение на пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с повишено внимание поради малкия клиничен опит и кумулиране на метаболита (с неизвестна фармакологична активност).

Чернодробно увреждане

Препоръчва се максимална доза 300 mg дневно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Титрирането на дозата при тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание, като се има предвид и възможността от съпътстващо бъбречно увреждане. Може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Лакозамид трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане, само когато се прецени, че очакваните терапевтични ползи надвишават възможните рискове. Може да се наложи коригиране на дозата, като внимателно се наблюдава активността на заболяването и възможните нежелани реакции на пациента.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години не е установена. Липсват данни.

Начин на приложение Лакозамид филмирани таблетки са за перорално приложение. Лакозамид може да се приема със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация и поведение Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептични

лекарства по различни показания. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептици също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид.

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме сътветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение (вж. точка 4.8).

Сърдечен ритъм и проводимост

По време на клиничните проучвания е наблюдавано свързано с дозата удължаване на PR- интервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с проводни нарушения, с тежки сърдечни заболявания (напр. инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност) при пациенти в старческа възраст или когато лакозамид се използва в комбинация с продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR-интервала.

При тези пациенти трябва да се обмисли извършване на ЕКГ преди увеличение на дозата на лакозамид над 400 mg/ден и след като лакозамид се титрира до стационарно състояние.

Втора или по-висока степен на AV блок се съобщават при постмаркетинговия опит. В плацебо- контролирани проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да са запознати със симптомите на втора или по-висока степен на AV блок (напр. бавен или неравномерен пулс, чувство на замаяност и припадък), както и със симптомите на предсърдно мъждене и трептене (напр. сърцебиене, ускорен или неравномерен пулс, задух). Пациентите трябва да се посъветват да търсят медицинска помощ ако някой от тези симптоми се появят.

Замаяност Лечението с лакозамид се свързва със замаяност, която може да повиши случаите на случайно

нараняване или падане. Затова на пациентите трябва да се обърне внимание да бъдат особено внимателни, докато разберат потенциалните ефекти на лекарството (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, свързани с удължаване на PR-интервала (напр. карбамазепин, ламотригин, еслирарбазепин, прегабалин) и при пациенти, лекувани с антиаритмични средства клас І. Анализът по подгрупи при клиничните изпитвания не установява повишено удължаване на PR- интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотригин.

In vitro данни

Най-общо, данните предполагат, че лакозамид има нисък потенциал за взаимодействие с други

лекарствени продукти. In vitro проучванията показват, че ензимите CYP1A2, 2B6 и 2C9 не се индуцират, а CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1 не се инхибират от лакозамид при плазмени концентрации, наблюдавани по време на клиничните проучвания. In vitro проучванията показват, че лакозамид не се транспортира чрез P-гликопротеин в червата. In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита.

In vivo данни

Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и 3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден) но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол (метаболизиращ се от CYP2C19 и 3A4, като лакозамид е прилаган 300 mg два пъти на ден).

Инхибиторът на CYP2C19, омепразол (40 mg дневно) не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни.

Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание.

Антиепилептици По време на проучванията за лекарствени взаимодействия лакозамид не повлиява значително

плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационният РК анализ установява, че едновременното лечение с други антиепилептици, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид.

Перорални контрацептиви По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими

взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при съвместното приложение на лекарствените продукти.

Други Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние

върху фармакокинетиката на дигоксин. Няма клинично значими взаимодействия между лакозамид и метформин.

Едновременното приложение на варфарин с лакозамид не води до клинично значима промяна във фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин.

Въпреки че няма фармакокинетични данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол, не може да се изключи фармакодинамичен ефект.Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло

При всички антиепилептични лекарства е установена два до три пъти по-висока честота на

малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация повишена честота на малформации е установена в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това се дължи на самото лечение и/или на заболяването.

Въпреки това, ефективното антиепилептично лечение не трябва да бъде преустановявано, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за плода.

Риск, свързан с лакозамид

Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Проучванията при животни не са показали каквито и да е тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но е наблюдавана ембриотоксичност при плъхове и зайци, при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.

Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). В случай на решение на жената да забременее употребата на този продукт трябва да бъде внимателно преоценена.

Кърмене Не е известно дали лакозамид се отделя в човешката кърма. Проучванията при животни

показват отделянето на лакозамид в кърмата. От съображения за сигурност по време на лечението с лакозамид, кърменето трябва да бъде преустановено.

Фертилитет Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на мъжкия или женски фертилитет или

възпроизвеждане при плъхове в дози, водещи до плазмена експозиция (AUC) до приблизително 2 пъти плазмена AUC при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Лакозамид може да окаже слабо до умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Лечението с лакозамид се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на лакозамид върху способността им за извършването на подобни дейности.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

На базата на анализ на данните от сборни плацебо контролирани клинични проучвания с допълваща терапия при 1308 пациенти с парциални пристъпи общо 61,9% от пациентите, рандомизирани да приемат лакозамид, и 35,2% от рандомизираните да приемат плацебо съобщават поне за едно нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са доза-зависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на централната нервна система (ЦНС) и стомашно-чревния тракт (СЧТ) обикновено намаляват с времето.

Във всички тези контролирани проучвания честотата на преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 12,2% при пациентите, рандомизирани за лакозамид, и 1,6% при пациентите, рандомизирани за плацебо. Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване лечението с лакозамид, е появата на замаяност.

Честотата на нежеланите реакции от страна на ЦНС, като замаяност, може да бъде по-висока след натоварваща доза.

Въз основа на анализа на данни от неинфериорно клинично проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид и карбамазепин с контролирано освобождаване (controlled release - CR),

най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лакозамид са били главоболие и световъртеж. Процентът на отпадане от лечение поради нежелани реакции е 10,6% при пациентите, лекувани с лакозамид, и 15,6% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

На таблицата по-долу е представена честотата на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Тази честота е определена както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органна

Много

Чести

Нечести

С неизвестна

 

класификация

 

чести

 

 

честота

 

Нарушения

на

 

 

 

Агранулоцитоза(1)

кръвта и лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

Лекарствена

Лекарствена

 

имунната система

 

 

свръхчувствителн

реакция

с

 

 

 

 

ост(1)

еозинофилия

и

 

 

 

 

 

системни

 

 

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

 

Психични

 

 

Депресия

Агресия(1)

 

 

нарушения

 

 

Състояние на

Възбуда(1)

 

 

 

 

 

обърканост

Еуфорично

 

 

 

 

 

Безсъние(1)

настроение(1)

 

 

 

 

 

 

Психотично

 

 

 

 

 

 

разстройство(1)

 

 

 

 

 

 

Опит за

 

 

 

 

 

 

самоубийство(1)

 

 

 

 

 

 

Суицидна

 

 

 

 

 

 

идеация(1)

 

 

 

 

 

 

Халюцинация(1)

 

 

Нарушения на

 

Замаяност

Нарушение на

Синкоп(2)

 

 

нервната система

Главоболие

равновесието

 

 

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

 

 

координацията

 

 

 

 

 

 

Увреждане на

 

 

 

 

 

 

паметта

 

 

 

 

 

 

Когнитивни

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Сомнолентност

 

 

 

 

 

 

Тремор

 

 

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

 

 

Хипоестезия

 

 

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

 

 

вниманието

 

 

 

Нарушения на

 

Диплопия

Замъглено зрение

 

 

 

очите

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Вертиго

 

 

 

ухото и лабиринта

 

Тинитус

 

 

 

Сърдечни

 

 

 

Атриовентрикула

 

 

нарушения

 

 

 

рен блок(1,2)

 

 

 

 

Брадикардия(1,2)

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

мъждене(1,2)

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

трептене(1,2)

 

Стомашно-чревни Гадене

Повръщане

 

 

нарушения

Запек

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

Сухота в устата

 

 

 

Диария

 

 

Хепато-билиарни

 

абнормни

 

нарушения

 

резултати при

 

 

 

чернодробни

 

 

 

функционални

 

 

 

тестове(2)

 

 

 

Повишени

 

 

 

чернодробни

 

 

 

ензими (> 2х

 

 

 

ГГН) (1)

 

Нарушения на

Сърбеж

Ангиоедем(1)

Синдром на

кожата и

Обрив(1)

Уртикария(1)

Стивънс-

подкожната тъкан

 

 

Джонсън(1)

 

 

 

Токсична

 

 

 

епидермална

 

 

 

некролиза(1)

Нарушения на

Мускулни спазми

 

 

мускулно-

 

 

 

скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната

 

 

 

тъкан

 

 

 

Общи нарушения

Нарушение на

 

 

и ефекти на

походката

 

 

мястото на

Астения

 

 

приложение

Умора

 

 

 

Раздразнителност

 

 

 

Чувство за

 

 

 

опиянение

 

 

Наранявания,

Падане

 

 

отравяния и

Нараняване на

 

 

усложнения,

кожата

 

 

възникнали в

Контузия

 

 

резултат на

 

 

 

интервенции

 

 

 

(1)Нежелани реакции съобщавани при постмаркетинговия опит.

(2)Вижте Описание на избрани нежелани реакции.

Описание на избрани нежелани реакции

Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV-блок, синкоп, брадикардия).

Вдопълващи клинични проучвания при пациентите с епилепсия честотата на поява на AV-блок

енечеста и съответно 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при прилагането на лакозамид 200 mg, 400 mg,

600 mg или плацебо. При тези проучвания не е наблюдаван втора или по-висока степен на AV- блок. Въпреки това, случаи с втора и трета степен AV-блок, свързани с лечението с лакозамид,

са съобщавани по време на постмаркетинговия опит. В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, степента на удължаване на PR-интервала е сравнима между лакозамид и карбамазепин.

Появата на синкоп, която се съобщава от сборни клинични проучвания за допълваща терапия се наблюдава нечесто, при което няма разлика между групата на пациентите с епилепсия (n=944), лекувани с лакозамид (0,1 %) и пациентите (n=364) от групата на плацебо (0,3%). В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, синкоп се съобщава при 7/444 (1,6%) пациенти на лакозамид и 1/442 (0,2%) пациенти на карбамазепин

CR.

Предсърдно мъждене или трептене не са съобщавани в краткосрочни клинични проучвания, но са съобщени в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.

Отклонения в лабораторните показатели Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в

контролирани проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали едновременно от 1 до 3 антиепилептични лекарства. Повишавания на АLТ до ≥ 3х ГГН са настъпили при 0,7% (7 / 935) от пациентите на Vimpat и 0% (0 / 356) от пациентите на плацебо.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност Мултиорганни реакции на свръхчувствителност (позната също и като лекарствена реакция с

еозинофилия и системни симптоми, DRESS) са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични средства. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати.

Педиатрична популация Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при юноши на възраст 16-18 години се

очакват да бъдат същите, като при възрастни. Безопасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години все още не е установена. Липсват данни.

Старческа популация

В проучването за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, профилът на безопасност на лакозамид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) е сходен с този, наблюдаван при пациенти на възраст под 65 години. Въпреки това, по-висока честота (разлика ≥5%) на падане, диария и тремор са съобщени при пациенти в старческа възраст спрямо по- млади възрастни пациенти. Най-честата свързана със сърцето нежелана реакция в старческа възраст спрямо по-млада полулация е AV блок първа степен. Тя се съобщава в 4,8% (3/62) от пациентите на лакозамид в старческа възраст спрямо 1,6% (6/382) при по-млади възрастни пациенти. Прекъсване на лечението поради нежелани реакции, наблюдавани с лакозамид е 21,0% (13/62) при пациенти в старческа възраст спрямо 9,2% (35/382) припо-младите възрастни пациенти. Тези разлики между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти са сходни с тези, наблюдавани при активната група за сравнение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Симптоми Симптомите, наблюдавани след случайно или преднамерено предозиране на лакозамид са

свързани главно с ЦНС и стомашно-чревна система.

Видовете нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, приели дози над 400 mg до 800 mg, не са били клинично различни от тези при пациенти, приемали препоръчителните дози лакозамид.

Реакции, съобщени след прием на над 800 mg са замаяност, гадене, повръщане, припадъци (генерализирани тонично-клонични припадъци, статус епилептикус). Нарушения на сърдечната проводимост, също са били наблюдавани шок и кома. Смъртни случаи са съобщавани при пациенти след остро еднократно предозиране с няколко грама лакозамид.

Мерки при предозиране Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с

лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX18

Механизъм на действие

Активното вещество, лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представлява функционализирана аминокиселина.

Точният механизъм на антиепилептичния ефект на лакозамид при хора все още не е напълно изяснен.

In vitro електрофизиологичните проучвания показват, че лакозамид селективно повишава бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали, което води до стабилизиране на свръхвъзбудимите невронни мембрани.

Фармакодинамични ефекти Лакозамид предотвратява появата на пристъпи в обширен диапазон от животински модели на

парциални и първично генерализирани пристъпи и забавя развитието на огнището на свръхвъзбудимост.

По време на неклинични експериментални проучвания лакозамид в комбинация с леветирацетам, карбамазепин, фенитоин, валпроат, топирамат или габапентин показва синергични или адитивни ефекти на антиконвулсант.

Клинична ефикасност и безопасност

Монотерапия

Ефикасността на лакозамид като монотерапия е установена в двойносляпо, паралелногрупово, сравнение за неинфериорност с карбамазепин CR при 886 пациенти на възраст 16 или повече години с новопоявила се или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат с непредизвикани парциални пристъпи, със или без вторична генерализация. Пациентите са рандомизирани на карбамазепин CR или лакозамид, под формата на таблетки, в съотношение 1:1. Дозата е била определена от зависимостта доза-отговор и варира между 400-1200 mg /ден за карбамазепин CR и 200-600 mg /ден за лакозамид. Продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.

Липса на пристъпи за 6 месеца се оценява при 89,8% от пациентите приемащи лакозамид и при 91,1% от пациентите приемащи карбамазепин, като се използва методът за анализ на преживяемостта по Kaplan-Meier. Коригираната абсолютната разлика между леченията е -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Оценените резултати по Kaplan-Meier за липса на пристъпи за периодите 12 месеца са 77,8% при пациентите, лекувани с лакозамид и 82,7% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Липсата на пристъпи за 6 месеца при пациенти в старческа възраст на 65 и повече години (62 пациенти на лакозамид и 57 пациенти на карбамазепин CR) е била сравнима между двете групи на лечение. Нивата също са били сравними с тези, наблюдавани в общата популация. В

старческата популация, поддържащата доза лакозамид е 200 mg /ден при 55 пациенти (88,7%), 400 mg /ден при 6 пациенти (9,7%), като дозата е повишена до над 400 mg /ден при 1 пациент

(1,6%).

Преминаване към монотерапия

Ефикасността и безопасността на лакозамид при преминаване към монотерапия са били оценени в исторически-контролирано, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучванe с историческа контрола. В това проучване, 425 пациенти на възраст от 16 до 70 години с неконтролирани парциални пристъпи, приемащи постоянни дози от 1 или 2 разрешени за употреба антиепилептици са били рандомизирани да преминат на монотерапия с лакозамид (или 400 mg/ден или 300 mg/ден в съотношение 3: 1). При лекуваните пациенти, преминали през титриране и започнали да спират антиепилептиците (съответно 284 и 99), е поддържана монотерапия при 71,5% и 70,7% от пациентите, съответно за 57-105 дни (медиана 71 дни), в целевия период на наблюдение 70 дни.

Допълващо лечение

Ефикасността на лакозамид като допълващо лечение (200 mg дневно, 400 mg дневно) е оценена в 3 многоцентрови, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания с 12- седмична продължителност. Лакозамид 600 mg дневно показва също и ефективност в контролирани проучвания за допълващо лечение, въпреки че ефикасността е близка до тази при 400 mg дневно, но поносимостта за пациентите е по-малка поради нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт. Затова доза от 600 mg дневно не се препоръчва. Максималната препоръчителна доза е 400 mg дневно. Тези проучвания, включващи 1 308 пациенти със средна продължителност на парциалните пристъпи от порядъка на 23 години, са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на лакозамид при едновременното му приложение с 1 до 3 антиепилептици при пациенти с неконтролирани парциални пристъпи с или без вторично генерализиране. Общото съотношение на пациентите с 50% намаление на честотата на пристъпите е 23%, 34% и 40%, съответно за плацебо, лакозамид 200 mg дневно и лакозамид 400 mg дневно.

Фармакокинетиката и безопасността на единична натоварваща доза от i.v. лакозамид са определени в многоцентрово, отворено проучване, планирано да оцени безопасността и поносимостта на бързото въвеждане на лакозамид чрез единична натоварваща i.v. доза (състояща се от 200 mg), последвана от два пъти дневно перорално приложение (еквивалентно на i.v. доза) като съпътстваща терапия при възрастни пациенти от 16 до 60 години с припадаци с парциално начало.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение лакозамид се абсорбира бързо и напълно. Пероралната

бионаличност на съдържащия се в таблетките лакозамид е почти 100%. При перорално приложение плазмената концентрация на непроменен лакозамид се повишава бързо, като Cmax се достига около 0,5 до 4 часа след приема на дозата. Таблетките Vimpat и пероралният сироп са биоеквивалентни. Храната не повлиява скоростта и степента на абсорбция.

Разпределение

Обемът на разпределение е около 0,6 l/kg. Лакозамид се свързва с плазмените протеини в по-малко от 15%.

Биотрансформация 95% от дозата се екскретират с урината в непроменен вид или под формата на метаболити.

Основните вещества, отделени с урината, са непроменен лакозамид (около 40% от дозата) и неговия O-дезметил метаболит (по малко от 30%).

Полярната фракция, за която се предполага, че е съставена от серинови производни, в урината възлиза на около 20%, но е установена само в малки количества (0-2%) в плазмата на някои индивиди. В урината са открити и малки количества (0,5-2%) от други метаболити.

In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита, но основния участващ изоензим не е потвърден in vivo. Не са наблюдавани клинично значими различия в експозицията на лакозамид при сравнявяне на фармакокинетиката при индивидите с екстензивен метаболизъм (ЕМ с функционален CYP2C19) и тази при индивидите с бавен матаболизъм (БМ, липса на функционален CYP2C19). Освен това, проучване за взаимодействие с омепразол (CYP2C19 инхибитор) не разкрива клинично значими промени в плазмените концентрации на лакозамид което показва, че значението на този път е незначително.

Плазмената концентрация на O-дезметил-лакозамид е около 15% от концентрацията на лакозамид в плазмата. Този основен метаболит няма позната фармакологична активност.

Eлиминиране

Лакозамид се елиминира от системното кръвообращение, предимно чрез бъбречна екскреция и биотрансформация. След перорално и интравенозно приложение на радиоактивно белязан лакозамид около 95% от радиоактивността се установява в урината, а по-малко от 0,5% – в изпражненията. Елиминационният полуживот на непромененото лекарство е около 13 часа. Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и постоянна във времето, с малка интра- и интериндивидуална променливост. След приемане на дозата два пъти дневно стационарни плазмени концентрации се достигат след 3-дневен период. Плазмената концентрация нараства при акумулационен фактор от около 2.

Концентрациията в стационарно състояние на единична натоварваща доза от 200 mg е приблизително еднаква на тази при перорално приложение на 100 mg два пъти дневно.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Клиничните проучвания показват, че полът няма клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на лакозамид.

Бъбречно увреждане

AUC на лакозамид е повишена с около 30% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и с около 60% при тези с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност, изискващи хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди, като Cmax остава непроменена.

Лакозамид се отделя ефективно от плазмата чрез хемодиализа. След 4-часова хемодиализа AUC на лакозамид намалява с около 50%. Ето защо се препоръчва допълнителното прилагане на доза след хемодиализа (вж. точка 4.2). Количеството на O-дезметил метаболита е повишено няколко пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. При неизвършване на хемодиализа при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност нивата се повишават и продължително растат по време на 24-часовия модел. Не е известно дали повишеното количество на метаболита при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е възможно да повишат нежеланите реакции, но не е установена фармакологична активност на метаболита.

Чернодробно увреждане

При пациентите с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са наблюдавани по-високи плазмени концентрации на лакозамид (приблизително 50% по-висока AUCnorm). По-високата експозиция се дължи в известна степен на понижената бъбречна функция на проучваните пациенти. Понижението на небъбречния клирънс при участващите в проучването пациенти води до 20% повишение на AUC на лакозамид. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст (възраст над 65 години)

В проучване при мъже и жени в старческа възраст, включващи 4 пациенти на възраст над 75 години, AUC е повишена с около 30 и 50% в сравнение с млади хора. Това е свързано основно с по-ниското телесно тегло. Обичайната разлика в теглото е съответно 26 и 23%. Наблюдава се

също и увеличена вариабилност в експозицията. В това проучване бъбречният клирънс на лакозамид е само леко понижен при пациенти в старческа възраст.

Обикновено не се налага редуциране на дозата, освен ако това не показано поради понижена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

При проучванията на токсичността получените плазмени концентрации на лакозамид са подобни или само несъществено по-високи от получените при пациенти, при което границите за експозицията при хора са ниски или несъществуващи.

Проучванията на лекарствена безопасност за интравенозното приложение на лакозамид при анестезирани кучета показват временно повишение в PR-интервала и продължителността на QRS-комплекса и понижение на кръвното налягане, вероятно поради кардиодепресивното действие. Тези временни промени започват при една и съща концентрация и след максимално препоръчително клинично дозиране. При анестезирани кучета и маймуни от род Cynomolgus, при интравенозно приложение на 15-60 mg/kg са наблюдавани забавяне на предсърдната и камерната проводимост, атриовентрикуларен блок и атриовентрикуларна дисоциация.

При проучвания на токсичността при многократно приложение при плъхове се наблюдават слаби обратими чернодробни промени, започващи при нива около 3 пъти над клиничната експозиция. Тези промени включват повишено тегло на органите, хипертрофия на хепатоцитите, повишение на серумните концентрации на чернодробните ензими и повишение на общия холестерол и триглицеридите. Освен хипертрофията на хепатоцитите не са наблюдавани други хистопатологични промени.

В проучванията върху репродуктивността и развитието на токсичност при гризачи и плъхове не са наблюдавни тератогенни ефекти, а само увеличаване на броя на мъртвородените и починалите наскоро след раждането потомци, както и слабо понижение в броя на потомството

итеглото на новородените при прилагането на токсични за майката дози при плъхове, което съответства нива на на системна експозиция, подобни на очакваната експозиция при клинично приложение. Тъй като по-високи нива на експозиция при животни не са изследвани поради токсичност за майката, наличните данни са недостатъчни за пълна оценка на ембриотоксичния

итератогенен потенциал на лакозамид.

Проучванията при плъхове показват, че лакозамид и/или неговите метаболити преминават бързо плацентарната бариера.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката микрокристална целулоза хидроксипропилцелулоза

хидроксипропилцелулоза (с ниска степен на заместване) силициев диоксид, колоиден безводен

кросповидон (полипласдон XL-10 фармацевтично качество) магнезиев стеарат

Филмово покритие поливинилов алкохол полиетиленгликол 3350 талк

титанов диоксид (E171) жълт железен оксид (E172)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

5 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Данни за опаковката

Опаковки, съдържащи 14, 28, 56 и 168 филмирани таблетки в PVC/PVDC блистер, запечатан с алуминиево фолио.

Опаковки, съдържащи 14 х 1 и 56 х 1 филмирана таблетка в PVC/PVDC перфорирани еднодозови блистери, запечатани с алуминиево фолио.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles

Белгия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 август 2008 г. Дата на последно подновяване: 31 юли 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Vimpat 150 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg лакозамид (lacosamide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Червеникавооранжеви, овални филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение ‘SP’ от едната страна и ‘150’ от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Vimpat е показан за монотерапия и допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка Лакозамид трябва да се приема два пъти дневно (обикновено веднъж сутрин и веднъж вечер).

Лакозамид може да се приема със или без храна.

Монотерапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да се увеличи до първоначална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно.

Лакозамид може да се започне също с доза 100 mg два пъти дневно по преценка на лекаря за необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани реакции.

В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана на седмични интервали с 50 mg два пъти на ден (100 mg /ден) до максимално препоръчителна поддържаща дневна доза 300 mg два пъти на ден (600 mg/ден).

При пациенти, достигнали доза по-голяма от 400 mg /ден и които се нуждаят от допълващо антиепилептично лекарство, трябва да се спазва дозировката по-долу, която се препоръчва за допълваща терапия.

Допълваща терапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да бъде повишена до начална терапевтична доза от 100 mg два пъти дневно.

В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, подържащата доза може да бъде допълнително повишавана на седмични периоди с 50 mg два пъти дневно, до максимална препоръчителна дневна доза от 400 mg (200 mg два пъти дневно).

Започване на лечение с лакозамид с натоварваща доза

Лечение с лакозамид може да се започне също с единична натоварваща доза 200 mg, последвана приблизително 12 часа по-късно от 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден) като поддържаща схема на лечение. Последващи корекции на дозата трябва да се правят съгласно

индивидуалния отговор и индивидуалната поносимост, както е описано по-горе. С натоварваща доза може да се започне при пациенти в ситуации, когато лекарят прецени, че бързото достигане на стационарна плазмена концентрация на лакозамид и терапевтичен ефект е основателно. Тя трябва да се прилага под лекарско наблюдение, като се вземе под внимание възможността за повишена честота на нежеланите реакции от страна на централната нервна система (вж. точка 4.8). Прилагането на натоварваща доза не е проучено при остри състояния като статус епилептикус.

Спиране на лечението

Според съвременната клинична практика, при необходимост от спиране на лакозамид, това се препоръчва да става постепенно (напр. понижаване на дневната доза с 200 mg седмично).

Специални популации

Старческа възраст (възраст над 65 години)

Не е необходимо понижаване на дозата при пациенти в старческа възраст. Свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс с повишение на нивата на AUC трябва да се има предвид при пациенти в старческа възраст (вж. следващия параграф „бъбречно увреждане” и точка 5.2). Съществуват ограничени клинични данни при пациенти в старческа възраст с епилепсия, специално на дози по-големи от 400 mg/ден (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане

(CLCR >30 ml/min).

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg дневно, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤30 ml/min) и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване е препоръчителна максимална поддържаща доза от 250 mg дневно. При тези пациенти титриране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание. Ако е необходима натоварваща доза, през първата седмица трябва да се използва начална доза от 100 mg, последвана от доза от 50 mg два пъти дневно. При пациенти, които се нуждаят от хемодиализа се препоръчва добавяне на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Лечение на пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с повишено внимание поради малкия клиничен опит и кумулиране на метаболита (с неизвестна фармакологична активност).

Чернодробно увреждане

Препоръчва се максимална доза 300 mg дневно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Титрирането на дозата при тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание, като се има предвид и възможността от съпътстващо бъбречно увреждане. Може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Лакозамид трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане, само когато се прецени, че очакваните терапевтични ползи надвишават възможните рискове. Може да се наложи коригиране на дозата, като внимателно се наблюдава активността на заболяването и възможните нежелани реакции на пациента.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години не е установена. Липсватданни.

Начин на приложение Лакозамид филмирани таблетки са за перорално приложение. Лакозамид може да се приема със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация и поведение Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептични

лекарства по различни показания. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептици също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид.

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме сътветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение (вж. точка 4.8).

Сърдечен ритъм и проводимост

По време на клиничните проучвания е наблюдавано свързано с дозата удължаване на PR- интервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с проводни нарушения, с тежки сърдечни заболявания (напр. инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност) при пациенти в старческа възраст или когато лакозамид се използва в комбинация с продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR-интервала.

При тези пациенти трябва да се обмисли извършване на ЕКГ преди увеличение на дозата на лакозамид над 400 mg/ден и след като лакозамид се титрира до стационарно състояние.

Втора или по-висока степен на AV блок се съобщават при постмаркетинговия опит. В плацебо- контролирани проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да са запознати със симптомите на втора или по-висока степен на AV блок (напр. бавен или неравномерен пулс, чувство на замаяност и припадък), както и със симптомите на предсърдно мъждене и трептене (напр. сърцебиене, ускорен или неравномерен пулс, задух). Пациентите трябва да се посъветват да търсят медицинска помощ ако някой от тези симптоми се появят.

Замаяност Лечението с лакозамид се свързва със замаяност, която може да повиши случаите на случайно

нараняване или падане. Затова на пациентите трябва да се обърне внимание да бъдат особено внимателни, докато разберат потенциалните ефекти на лекарството (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, свързани с удължаване на PR-интервала (напр. карбамазепин, ламотригин, еслирарбазепин, прегабалин) и при пациенти, лекувани с антиаритмични средства клас І. Анализът по подгрупи при клиничните изпитвания не установява повишено удължаване на PR- интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотригин.

In vitro данни

Най-общо, данните предполагат, че лакозамид има нисък потенциал за взаимодействие с други лекарствени продукти. In vitro проучванията показват, че ензимите CYP1A2, 2B6 и 2C9 не се индуцират, а CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1 не се инхибират от лакозамид при плазмени концентрации, наблюдавани по време на клиничните проучвания. In vitro проучванията показват, че лакозамид не се транспортира чрез P-гликопротеин в червата. In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита.

In vivo данни

Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и 3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден) но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол (метаболизиращ се от CYP2C19 и 3A4, като лакозамид е прилаган 300 mg два пъти на ден).

Инхибиторът на CYP2C19, омепразол (40 mg дневно) не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни.

Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание.

Антиепилептици По време на проучванията за лекарствени взаимодействия лакозамид не повлиява значително

плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационният РК анализ установява, че едновременното лечение с други антиепилептици, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид.

Перорални контрацептиви По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими

взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при съвместното приложение на лекарствените продукти.

Други Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние

върху фармакокинетиката на дигоксин. Няма клинично значими взаимодействия между лакозамид и метформин.

Едновременното приложение на варфарин с лакозамид не води до клинично значима промяна във фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин.

Въпреки че няма фармакокинетични данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол, не може да се изключи фармакодинамичен ефект.Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло

При всички антиепилептични лекарства е установена два до три пъти по-висока честота на малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация повишена честота на малформации е установена в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това се дължи на самото лечение и/или на заболяването.

Въпреки това, ефективното антиепилептично лечение не трябва да бъде преустановявано, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за плода.

Риск, свързан с лакозамид

Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Проучванията при животни не са показали каквито и да е тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но е наблюдавана ембриотоксичност при плъхове и зайци, при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.

Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). В случай на решение на жената да забременее употребата на този продукт трябва да бъде внимателно преоценена.

Кърмене Не е известно дали лакозамид се отделя в човешката кърма. Проучванията при животни

показват отделянето на лакозамид в кърмата. От съображения за сигурност по време на лечението с лакозамид, кърменето трябва да бъде преустановено.

Фертилитет Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на мъжкия или женски фертилитет или

възпроизвеждане при плъхове в дози, водещи до плазмена експозиция (AUC) до приблизително 2 пъти плазмена AUC при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Лакозамид може да окаже слабо до умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Лечението с лакозамид се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на лакозамид върху способността им за извършването на подобни дейности.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

На базата на анализ на данните от сборни плацебо контролирани клинични проучвания с допълваща терапия при 1308 пациенти с парциални пристъпи общо 61,9% от пациентите, рандомизирани да приемат лакозамид, и 35,2% от рандомизираните да приемат плацебо съобщават поне за едно нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са доза-зависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на централната нервна система (ЦНС) и стомашно-чревния тракт (СЧТ) обикновено намаляват с времето.

Във всички тези контролирани проучвания честотата на преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 12,2% при пациентите, рандомизирани за лакозамид, и 1,6% при пациентите, рандомизирани за плацебо. Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване лечението с лакозамид, е появата на замаяност.

Честотата на нежеланите реакции от страна на ЦНС, като замаяност, може да бъде по-висока след натоварваща доза.

Въз основа на анализа на данни от неинфериорно клинично проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид и карбамазепин с контролирано освобождаване (controlled release - CR), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лакозамид са били главоболие и световъртеж. Процентът на отпадане от лечение поради нежелани реакции е 10,6% при пациентите, лекувани с лакозамид, и 15,6% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

На таблицата по-долу е представена честотата на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Тази честота е определена както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100) , с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органна

Много

Чести

Нечести

С неизвестна

 

класификация

 

чести

 

 

честота

 

Нарушения

на

 

 

 

Агранулоцитоза(1)

кръвта и лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

Лекарствена

Лекарствена

 

имунната система

 

 

свръхчувствителн

реакция

с

 

 

 

 

ост(1)

еозинофилия

и

 

 

 

 

 

системни

 

 

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

 

Психични

 

 

Депресия

Агресия(1)

 

 

нарушения

 

 

Състояние на

Възбуда(1)

 

 

 

 

 

обърканост

Еуфорично

 

 

 

 

 

Безсъние(1)

настроение(1)

 

 

 

 

 

 

Психотично

 

 

 

 

 

 

разстройство(1)

 

 

 

 

 

 

Опит за

 

 

 

 

 

 

самоубийство(1)

 

 

 

 

 

 

Суицидна

 

 

 

 

 

 

идеация(1)

 

 

 

 

 

 

Халюцинация(1)

 

 

Нарушения на

 

Замаяност

Нарушение на

Синкоп(2)

 

 

нервната система

Главоболие

равновесието

 

 

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

 

 

координацията

 

 

 

 

 

 

Увреждане на

 

 

 

 

 

 

паметта

 

 

 

 

 

 

Когнитивни

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Сомнолентност

 

 

 

 

 

 

Тремор

 

 

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

 

 

Хипоестезия

 

 

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

 

 

вниманието

 

 

 

 

 

 

Парестезия

 

 

 

Нарушения на

 

Диплопия

Замъглено зрение

 

 

 

очите

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Вертиго

 

 

 

ухото и лабиринта

Тинитус

 

 

Сърдечни

 

Атриовентрикула

 

нарушения

 

рен блок(1,2)

 

 

 

Брадикардия(1,2)

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

мъждене(1,2)

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

трептене(1,2)

 

Стомашно-чревни Гадене

Повръщане

 

 

нарушения

Запек

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

Сухота в устата

 

 

 

Диария

 

 

Хепато-билиарни

 

абнормни

 

нарушения

 

резултати при

 

 

 

чернодробни

 

 

 

функционални

 

 

 

тестове(2)

 

 

 

Повишени

 

 

 

чернодробни

 

 

 

ензими (> 2х

 

 

 

ГГН) (1)

 

Нарушения на

Сърбеж

Ангиоедем(1)

Синдром на

кожата и

Обрив(1)

Уртикария(1)

Стивънс-

подкожната тъкан

 

 

Джонсън(1)

 

 

 

Токсична

 

 

 

епидермална

 

 

 

некролиза(1)

Нарушения на

Мускулни

 

 

мускулно-

спазми(1)

 

 

скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната

 

 

 

тъкан

 

 

 

Общи нарушения

Нарушение на

 

 

и ефекти на

походката

 

 

мястото на

Астения

 

 

приложение

Умора

 

 

 

Раздразнителност

 

 

 

Чувство за

 

 

 

опиянение

 

 

 

 

 

 

Наранявания,

Падане

 

 

отравяния и

Нараняване на

 

 

усложнения,

кожата

 

 

възникнали в

Контузия

 

 

резултат на

 

 

 

интервенции

 

 

 

(1)Нежелани реакции съобщавани при постмаркетинговия опит.

(2)Вижте Описание на избрани нежелани реакции.

Описание на избрани нежелани реакции

Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV-блок, синкоп, брадикардия).

Вдопълващи клинични проучвания при пациентите с епилепсия честотата на поява на AV-блок

енечеста и съответно 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при прилагането на лакозамид 200 mg, 400 mg,

600 mg или плацебо. При тези проучвания не е наблюдаван втора или по-висока степен на AV- блок. Въпреки това, случаи с втора и трета степен AV-блок, свързани с лечението с лакозамид, са съобщавани по време на постмаркетинговия опит. В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, степента на удължаване на PR-интервала е сравнима между лакозамид и карбамазепин.

Появата на синкоп, която се съобщава от сборни клинични проучвания за допълваща терапия се наблюдава нечесто, при което няма разлика между групата на пациентите с епилепсия (n=944), лекувани с лакозамид (0,1 %) и пациентите (n=364) от групата на плацебо (0,3%). В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, синкоп се съобщава при 7/444 (1,6%) пациенти на лакозамид и 1/442 (0,2%) пациенти на карбамазепин

CR.

Предсърдно мъждене или трептене не са съобщавани в краткосрочни клинични проучвания, но са съобщени в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.

Отклонения в лабораторните показатели Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в

контролирани проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали от едновременно 1 до 3 антиепилептични лекарства. Повишавания на АLТ до ≥ 3х ГГН са настъпили при 0,7% (7 / 935) от пациентите на Vimpat и 0% (0 / 356) от пациентите на плацебо.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност Мултиорганни реакции на свръхчувствителност (позната също и като лекарствена реакция с

еозинофилия и системни симптоми, DRESS) са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични средства. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати.

Педиатрична популация Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при юноши на възраст 16-18 години се

очакват да бъдат същите, като при възрастни. Безопасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години все още не е установена. Липсват данни.

Старческа популация

В проучването за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, профилът на безопасност на лакозамид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) е сходен с този, наблюдаван при пациенти на възраст под 65 години. Въпреки това, по-висока честота (разлика ≥5%) на падане, диария и тремор са съобщени при пациенти в старческа възраст спрямо по- млади възрастни пациенти. Най-честата свързана със сърцето нежелана реакция в старческа възраст спрямо по-млада полулация е AV блок първа степен. Тя се съобщава в 4,8% (3/62) от пациентите на лакозамид в старческа възраст спрямо 1,6% (6/382) при по-млади възрастни пациенти. Прекъсване на лечението поради нежелани реакции, наблюдавани с лакозамид е 21,0% (13/62) при пациенти в старческа възраст спрямо 9,2% (35/382) при по-младите възрастни пациенти. Тези разлики между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти са сходни с тези, наблюдавани при активната група за сравнение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Симптоми Симптомите, наблюдавани след случайно или преднамерено предозиране на лакозамид са

свързани главно с ЦНС и стомашно-чревна система.

Видовете нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, приели дози над 400 mg до 800 mg, не са били клинично различни от тези при пациенти, приемали препоръчителните дози лакозамид.

Реакции, съобщени след прием на над 800 mg са замаяност, гадене, повръщане, припадъци (генерализирани тонично-клонични припадъци, статус епилептикус). Нарушения на сърдечната проводимост, също са били наблюдавани шок и кома. Смъртни случаи са съобщавани при пациенти след остро еднократно предозиране с няколко грама лакозамид.

Мерки при предозиране Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с

лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX18

Механизъм на действие

Активното вещество, лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представлява функционализирана аминокиселина.

Точният механизъм на антиепилептичния ефект на лакозамид при хора все още не е напълно изяснен.

In vitro електрофизиологичните проучвания показват, че лакозамид селективно повишава бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали, което води до стабилизиране на свръхвъзбудимите невронни мембрани.

Фармакодинамични ефекти Лакозамид предотвратява появата на пристъпи в обширен диапазон от животински модели на

парциални и първично генерализирани пристъпи и забавя развитието на огнището на свръхвъзбудимост.

По време на неклинични експериментални проучвания лакозамид в комбинация с леветирацетам, карбамазепин, фенитоин, валпроат, топирамат или габапентин показва синергични или адитивни ефекти на антиконвулсант.

Клинична ефикасност и безопасност

Монотерапия

Ефикасността на лакозамид като монотерапия е установена в двойносляпо, паралелногрупово, сравнение за неинфериорност с карбамазепин CR при 886 пациенти на възраст 16 или повече години с новопоявила се или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат с непредизвикани парциални пристъпи, със или без вторична генерализация. Пациентите са рандомизирани на карбамазепин CR или лакозамид, под формата на таблетки, в съотношение 1:1. Дозата е била определена от зависимостта доза-отговор и варира между 400-1200 mg /ден за карбамазепин CR и 200-600 mg /ден за лакозамид. Продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.

Липса на пристъпи за 6 месеца се оценява при 89,8% от пациентите приемащи лакозамид и при 91,1% от пациентите приемащи карбамазепин, като се използва методът за анализ на преживяемостта по Kaplan-Meier. Коригираната абсолютната разлика между леченията е -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Оценените резултати по Kaplan-Meier за липса на пристъпи за периодите 12 месеца са 77,8% при пациентите, лекувани с лакозамид и 82,7% при пациентите, лекувани с

карбамазепин CR.

Липсата на пристъпи за 6 месеца при пациенти в старческа възраст на 65 и повече години (62 пациенти на лакозамид и 57 пациенти на карбамазепин CR) е била сравнима между двете групи на лечение. Нивата също са били сравними с тези, наблюдавани в общата популация. В старческата популация, поддържащата доза лакозамид е 200 mg /ден при 55 пациенти (88,7%), 400 mg /ден при 6 пациенти (9,7%), като дозата е повишена до над 400 mg /ден при 1 пациент

(1,6%).

Преминаване към монотерапия

Ефикасността и безопасността на лакозамид при преминаване към монотерапия са били оценени в исторически-контролирано, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучванe с историческа контрола. В това проучване, 425 пациенти на възраст от 16 до 70 години с неконтролирани парциални пристъпи, приемащи постоянни дози от 1 или 2 разрешени за употреба антиепилептици са били рандомизирани да преминат на монотерапия с лакозамид (или 400 mg/ден или 300 mg/ден в съотношение 3: 1). При лекуваните пациенти, преминали през титриране и започнали да спират антиепилептиците (съответно 284 и 99), е поддържана монотерапия при 71,5% и 70,7% от пациентите, съответно за 57-105 дни (медиана 71 дни), в целевия период на наблюдение 70 дни.

Допълващо лечение

Ефикасността на лакозамид като допълващо лечение (200 mg дневно, 400 mg дневно) е оценена в 3 многоцентрови, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания с 12- седмична продължителност. Лакозамид 600 mg дневно показва също и ефективност в контролирани проучвания за допълващо лечение, въпреки че ефикасността е близка до тази при 400 mg дневно, но поносимостта за пациентите е по-малка поради нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт. Затова доза от 600 mg дневно не се препоръчва. Максималната препоръчителна доза е 400 mg дневно. Тези проучвания, включващи 1 308 пациенти със средна продължителност на парциалните пристъпи от порядъка на 23 години, са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на лакозамид при едновременното му приложение с 1 до 3 антиепилептици при пациенти с неконтролирани парциални пристъпи с или без вторично генерализиране. Общото съотношение на пациентите с 50% намаление на честотата на пристъпите е 23%, 34% и 40%, съответно за плацебо, лакозамид 200 mg дневно и лакозамид 400 mg дневно.

Фармакокинетиката и безопасността на единична натоварваща доза от i.v. лакозамид са определени в многоцентрово, отворено проучване, планирано да оцени безопасността и поносимостта на бързото въвеждане на лакозамид чрез единична натоварваща i.v. доза (състояща се от 200 mg), последвана от два пъти дневно перорално приложение (еквивалентно на i.v. доза) като съпътстваща терапия при възрастни пациенти от 16 до 60 години с припадаци с парциално начало.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение лакозамид се абсорбира бързо и напълно. Пероралната

бионаличност на съдържащия се в таблетките лакозамид е почти 100%. При перорално приложение плазмената концентрация на непроменен лакозамид се повишава бързо, като Cmax се достига около 0,5 до 4 часа след приема на дозата. Таблетките Vimpat и пероралният сироп са биоеквивалентни. Храната не повлиява скоростта и степента на абсорбция.

Разпределение

Обемът на разпределение е около 0,6 l/kg. Лакозамид се свързва с плазмените протеини в по-малко от 15%.

Биотрансформация 95% от дозата се екскретират с урината в непроменен вид или под формата на метаболити.

Основните вещества, отделени с урината, са непроменен лакозамид (около 40% от дозата) и неговия O-дезметил метаболит (по малко от 30%).

Полярната фракция, за която се предполага, че е съставена от серинови производни, в урината възлиза на около 20%, но е установена само в малки количества (0-2%) в плазмата на някои индивиди. В урината са открити и малки количества (0,5-2%) от други метаболити.

In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита, но основния участващ изоензим не е потвърден in vivo. Не са наблюдавани клинично значими различия в експозицията на лакозамид при сравнявяне на фармакокинетиката при индивидите с екстензивен метаболизъм (ЕМ с функционален CYP2C19) и тази при индивидите с бавен матаболизъм (БМ, липса на функционален CYP2C19). Освен това, проучване за взаимодействие с омепразол (CYP2C19 инхибитор) не разкрива клинично значими промени в плазмените концентрации на лакозамид което показва, че значението на този път е незначително.

Плазмената концентрация на O-дезметил-лакозамид е около 15% от концентрацията на лакозамид в плазмата. Този основен метаболит няма позната фармакологична активност.

Eлиминиране

Лакозамид се елиминира от системното кръвообращение, предимно чрез бъбречна екскреция и биотрансформация. След перорално и интравенозно приложение на радиоактивно белязан лакозамид около 95% от радиоактивността се установява в урината, а по-малко от 0,5% – в изпражненията. Елиминационният полуживот на непромененото лекарство е около 13 часа. Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и постоянна във времето, с малка интра- и интериндивидуална променливост. След приемане на дозата два пъти дневно стационарни плазмени концентрации се достигат след 3-дневен период. Плазмената концентрация нараства при акумулационен фактор от около 2.

Концентрациията в стационарно състояние на единична натоварваща доза от 200 mg е приблизително еднаква на тази при перорално приложение на 100 mg два пъти дневно.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Клиничните проучвания показват, че полът няма клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на лакозамид.

Бъбречно увреждане

AUC на лакозамид е повишена с около 30% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и с около 60% при тези с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност, изискващи хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди, като Cmax остава непроменена.

Лакозамид се отделя ефективно от плазмата чрез хемодиализа. След 4-часова хемодиализа AUC на лакозамид намалява с около 50%. Ето защо се препоръчва допълнителното прилагане на доза след хемодиализа (вж. точка 4.2). Количеството на O-дезметил метаболита е повишено няколко пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. При неизвършване на хемодиализа при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност нивата се повишават и продължително растат по време на 24-часовия модел. Не е известно дали повишеното количество на метаболита при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е възможно да повишат нежеланите реакции, но не е установена фармакологична активност на метаболита.

Чернодробно увреждане

При пациентите с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са наблюдавани по-високи плазмени концентрации на лакозамид (приблизително 50% по-висока AUCnorm). По-високата експозиция се дължи в известна степен на понижената бъбречна функция на проучваните пациенти. Понижението на небъбречния клирънс при участващите в проучването пациенти води до 20% повишение на AUC на лакозамид. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст (възраст над 65 години)

В проучване при мъже и жени в старческа възраст, включващи 4 пациенти на възраст над 75 години, AUC е повишена с около 30 и 50% в сравнение с млади хора. Това е свързано основно с по-ниското телесно тегло. Обичайната разлика в теглото е съответно 26 и 23%. Наблюдава се също и увеличена вариабилност в експозицията. В това проучване бъбречният клирънс на лакозамид е само леко понижен при пациенти в старческа възраст.

Обикновено не се налага редуциране на дозата, освен ако това не показано поради понижена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

При проучванията на токсичността получените плазмени концентрации на лакозамид са подобни или само несъществено по-високи от получените при пациенти, при което границите за експозицията при хора са ниски или несъществуващи.

Проучванията на лекарствена безопасност за интравенозното приложение на лакозамид при анестезирани кучета показват временно повишение в PR-интервала и продължителността на QRS-комплекса и понижение на кръвното налягане, вероятно поради кардиодепресивното действие. Тези временни промени започват при една и съща концентрация и след максимално препоръчително клинично дозиране. При анестезирани кучета и маймуни от род Cynomolgus, при интравенозно приложение на 15-60 mg/kg са наблюдавани забавяне на предсърдната и камерната проводимост, атриовентрикуларен блок и атриовентрикуларна дисоциация.

При проучвания на токсичността при многократно приложение при плъхове се наблюдават слаби обратими чернодробни промени, започващи при нива около 3 пъти над клиничната експозиция. Тези промени включват повишено тегло на органите, хипертрофия на хепатоцитите, повишение на серумните концентрации на чернодробните ензими и повишение на общия холестерол и триглицеридите. Освен хипертрофията на хепатоцитите не са наблюдавани други хистопатологични промени.

В проучванията върху репродуктивността и развитието на токсичност при гризачи и плъхове не са наблюдавни тератогенни ефекти, а само увеличаване на броя на мъртвородените и починалите наскоро след раждането потомци, както и слабо понижение в броя на потомството

итеглото на новородените при прилагането на токсични за майката дози при плъхове, което съответства на нива на системна експозиция, подобни на очакваната експозиция при клинично приложение. Тъй като по-високи нива на експозиция при животни не са изследвани поради токсичност за майката, наличните данни са недостатъчни за пълна оценка на ембриотоксичния

итератогенен потенциал на лакозамид.

Проучванията при плъхове показват, че лакозамид и/или неговите метаболити преминават бързо плацентарната бариера.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката микрокристална целулоза хидроксипропилцелулоза

хидроксипропилцелулоза (с ниска степен на заместване) силициев диоксид, колоиден безводен

кросповидон (полипласдон XL-10 фармацевтично качество) магнезиев стеарат

Филмово покритие поливинилов алкохол полиетиленгликол 3350 талк

титанов диоксид (E171)

жълт железен оксид (E172), червен железен оксид (E172), черен железен оксид (E172)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

5 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Данни за опаковката

Oпаковки, съдържащи 14, 28 и 56 филмирани таблетки в PVC/PVDC блистер, запечатан с алуминиево фолио.

Групови опаковки, съдържащи 168 (3 опаковки по 56 таблетки) филмирани таблетки в PVC/PVDC блистер, запечатан с алуминиево фолио.

Опаковки, съдържащи 14 х 1 и 56 х 1 филмирана таблетка в PVC/PVDC перфорирани еднодозови блистери, запечатани с алуминиево фолио.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles

Белгия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 август 2008 г. Дата на последно подновяване: 31 юли 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Vimpat 200 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg лакозамид (lacosamide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Сини, овални филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение ‘SP’ от едната страна и ‘200’ от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Vimpat е показан за монотерапия и допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка Лакозамид трябва да се приема два пъти дневно (обикновено веднъж сутрин и веднъж вечер).

Лакозамид може да се приема със или без храна.

Монотерапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да се увеличи до първоначална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно.

Лакозамид може да се започне също с доза 100 mg два пъти дневно по преценка на лекаря за необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани реакции.

В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана на седмични интервали с 50 mg два пъти на ден (100 mg /ден) до максимално препоръчителна поддържаща дневна доза 300 mg два пъти на ден (600 mg/ден).

При пациенти, достигнали доза по-голяма от 400 mg /ден и които се нуждаят от допълващо антиепилептично лекарство, трябва да се спазва дозировката по-долу, която се препоръчва за допълваща терапия.

Допълваща терапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да бъде повишена до начална терапевтична доза от 100 mg два пъти дневно.

В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, подържащата доза може да бъде допълнително повишавана на седмични периоди с 50 mg два пъти дневно, до максимална препоръчителна дневна доза от 400 mg (200 mg два пъти дневно).

Започване на лечение с лакозамид с натоварваща доза

Лечение с лакозамид може да се започне също с единична натоварваща доза 200 mg, последвана приблизително 12 часа по-късно от 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден) като поддържаща схема на лечение. Последващи корекции на дозата трябва да се правят съгласно индивидуалния отговор и индивидуалната поносимост, както е описано по-горе. С натоварваща

доза може да се започне при пациенти в ситуации, когато лекарят прецени, че бързото достигане на стационарна плазмена концентрация на лакозамид и терапевтичен ефект е основателно. Тя трябва да се прилага под лекарско наблюдение, като се вземе под внимание възможността за повишена честота на нежеланите реакции от страна на централната нервна система (вж. точка 4.8). Прилагането на натоварваща доза не е проучено при остри състояния като статус епилептикус.

Спиране на лечението

Според съвременната клинична практика, при необходимост от спиране на лакозамид, това се препоръчва да става постепенно (напр. понижаване на дневната доза с 200 mg седмично).

Специални популации

Старческа възраст (възраст над 65 години)

Не е необходимо понижаване на дозата при пациенти в старческа възраст. Свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс с повишение на нивата на AUC трябва да се има предвид при пациенти в старческа възраст (вж. следващия параграф „бъбречно увреждане” и точка 5.2). Съществуват ограничени клинични данни при пациенти в старческа възраст с епилепсия, специално на дози по-големи от 400 mg/ден (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане

(CLCR >30 ml/min).

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg дневно, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤30 ml/min) и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване е препоръчителна максимална поддържаща доза от 250 mg дневно. При тези пациенти титриране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание. Ако е необходима натоварваща доза, през първата седмица трябва да се използва начална доза от 100 mg, последвана от доза от 50 mg два пъти дневно. При пациенти, които се нуждаят от хемодиализа се препоръчва добавяне на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Лечение на пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с повишено внимание поради малкия клиничен опит и кумулиране на метаболита (с неизвестна фармакологична активност).

Чернодробно увреждане

Препоръчва се максимална доза 300 mg дневно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Титрирането на дозата при тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание, като се има предвид и възможността от съпътстващо бъбречно увреждане. Може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Лакозамид трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане, само когато се прецени, че очакваните терапевтични ползи надвишават възможните рискове. Може да се наложи коригиране на дозата, като внимателно се наблюдава активността на заболяването и възможните нежелани реакции на пациента.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години не е установена. Липсватданни.

Начин на приложение Лакозамид филмирани таблетки са за перорално приложение. Лакозамид може да се приема със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация и поведение Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептични

лекарства по различни показания. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептици също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид.

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме сътветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение (вж. точка 4.8).

Сърдечен ритъм и проводимост

По време на клиничните проучвания е наблюдавано свързано с дозата удължаване на PR- интервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с проводни нарушения, с тежки сърдечни заболявания (напр. инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност) при пациенти в старческа възраст или когато лакозамид се използва в комбинация с продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR-интервала.

При тези пациенти трябва да се обмисли извършване на ЕКГ преди увеличение на дозата на лакозамид над 400 mg/ден и след като лакозамид се титрира до стационарно състояние.

Втора или по-висока степен на AV блок се съобщават при постмаркетинговия опит. В плацебо- контролирани проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да са запознати със симптомите на втора или по-висока степен на AV блок (напр. бавен или неравномерен пулс, чувство на замаяност и припадък), както и със симптомите на предсърдно мъждене и трептене (напр. сърцебиене, ускорен или неравномерен пулс, задух). Пациентите трябва да се посъветват да търсят медицинска помощ ако някой от тези симптоми се появят.

Замаяност Лечението с лакозамид се свързва със замаяност, която може да повиши случаите на случайно

нараняване или падане. Затова на пациентите трябва да се обърне внимание да бъдат особено внимателни, докато разберат потенциалните ефекти на лекарството (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, свързани с удължаване на PR-интервала (напр. карбамазепин, ламотригин, еслирарбазепин, прегабалин) и при пациенти, лекувани с антиаритмични средства клас І. Анализът по подгрупи при клиничните изпитвания не установява повишено удължаване на PR- интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотригин.

In vitro данни

Най-общо, данните предполагат, че лакозамид има нисък потенциал за взаимодействие с други

лекарствени продукти. In vitro проучванията показват, че ензимите CYP1A2, 2B6 и 2C9 не се индуцират, а CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1 не се инхибират от лакозамид при плазмени концентрации, наблюдавани по време на клиничните проучвания. In vitro проучванията показват, че лакозамид не се транспортира чрез P-гликопротеин в червата. In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита.

In vivo данни

Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и 3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден) но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол (метаболизиращ се от CYP2C19 и 3A4, като лакозамид е прилаган 300 mg два пъти на ден).

Инхибиторът на CYP2C19, омепразол (40 mg дневно) не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни.

Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание.

Антиепилептици По време на проучванията за лекарствени взаимодействия лакозамид не повлиява значително

плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационният РК анализ установява, че едновременното лечение с други антиепилептици, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид.

Перорални контрацептиви По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими

взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при съвместното приложение на лекарствените продукти.

Други Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние

върху фармакокинетиката на дигоксин. Няма клинично значими взаимодействия между лакозамид и метформин.

Едновременното приложение на варфарин с лакозамид не води до клинично значима промяна във фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин.

Въпреки че няма фармакокинетични данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол, не може да се изключи фармакодинамичен ефект.Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло

При всички антиепилептични лекарства е установена два до три пъти по-висока честота на

малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация повишена честота на малформации е установена в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това се дължи на самото лечение и/или на заболяването.

Въпреки това, ефективното антиепилептично лечение не трябва да бъде преустановявано, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за плода.

Риск, свързан с лакозамид

Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Проучванията при животни не са показали каквито и да е тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но е наблюдавана ембриотоксичност при плъхове и зайци, при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.

Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). В случай на решение на жената да забременее употребата на този продукт трябва да бъде внимателно преоценена.

Кърмене Не е известно дали лакозамид се отделя в човешката кърма. Проучванията при животни

показват отделянето на лакозамид в кърмата. От съображения за сигурност по време на лечението с лакозамид, кърменето трябва да бъде преустановено.

Фертилитет Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на мъжкия или женски фертилитет или

възпроизвеждане при плъхове в дози, водещи до плазмена експозиция (AUC) до приблизително 2 пъти плазмена AUC при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Лакозамид може да окаже слабо до умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Лечението с лакозамид се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на лакозамид върху способността им за извършването на подобни дейности.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

На базата на анализ на данните от сборни плацебо контролирани клинични проучвания с допълваща терапия при 1308 пациенти с парциални пристъпи общо 61,9% от пациентите, рандомизирани да приемат лакозамид, и 35,2% от рандомизираните да приемат плацебо съобщават поне за едно нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са доза-зависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на централната нервна система (ЦНС) и стомашно-чревния тракт (СЧТ) обикновено намаляват с времето.

Във всички тези контролирани проучвания честотата на преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 12,2% при пациентите, рандомизирани за лакозамид, и 1,6% при пациентите, рандомизирани за плацебо. Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване лечението с лакозамид, е появата на замаяност.

Честотата на нежеланите реакции от страна на ЦНС, като замаяност, може да бъде по-висока след натоварваща доза.

Въз основа на анализа на данни от неинфериорно клинично проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид и карбамазепин с контролирано освобождаване (controlled release - CR),

най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лакозамид са били главоболие и световъртеж. Процентът на отпадане от лечение поради нежелани реакции е 10,6% при пациентите, лекувани с лакозамид, и 15,6% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

На таблицата по-долу е представена честотата на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Тази честота е определена както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100) , с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органна

Много

Чести

Нечести

С неизвестна

 

класификация

 

чести

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

 

Агранулоцитоза(1)

кръвта и лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

Лекарствена

Лекарствена

 

имунната система

 

 

свръхчувствителн

реакция

с

 

 

 

 

ост(1)

еозинофилия

и

 

 

 

 

 

системни

 

 

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

 

Психични

 

 

Депресия

Агресия(1)

 

 

нарушения

 

 

Състояние на

Възбуда(1)

 

 

 

 

 

обърканост

Еуфорично

 

 

 

 

 

Безсъние(1)

настроение(1)

 

 

 

 

 

 

Психотично

 

 

 

 

 

 

разстройство(1)

 

 

 

 

 

 

Опит за

 

 

 

 

 

 

самоубийство(1)

 

 

 

 

 

 

Суицидна

 

 

 

 

 

 

идеация(1)

 

 

 

 

 

 

Халюцинация(1)

 

 

Нарушения на

 

Замаяност

Нарушение на

Синкоп(2)

 

 

нервната система

Главоболие

равновесието

 

 

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

 

 

координацията

 

 

 

 

 

 

Увреждане на

 

 

 

 

 

 

паметта

 

 

 

 

 

 

Когнитивни

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Сомнолентност

 

 

 

 

 

 

Тремор

 

 

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

 

 

Хипоестезия

 

 

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

 

 

вниманието

 

 

 

 

 

 

Парестезия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Диплопия

Замъглено зрение

 

 

 

очите

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Вертиго

 

 

 

ухото и лабиринта

 

Тинитус

 

 

 

Сърдечни

 

Атриовентрикула

 

нарушения

 

рен блок(1,2)

 

 

 

Брадикардия(1,2)

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

мъждене(1,2)

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

трептене(1,2)

 

Стомашно-чревни Гадене

Повръщане

 

 

нарушения

Запек

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

Сухота в устата

 

 

 

Диария

 

 

 

 

 

 

Хепато-билиарни

 

абнормни

 

нарушения

 

резултати при

 

 

 

чернодробни

 

 

 

функционални

 

 

 

тестове(2)

 

 

 

Повишени

 

 

 

чернодробни

 

 

 

ензими (> 2х

 

 

 

ГГН) (1)

 

Нарушения на

Сърбеж

Ангиоедем(1)

Синдром на

кожата и

Обрив(1)

Уртикария(1)

Стивънс-

подкожната тъкан

 

 

Джонсън(1)

 

 

 

Токсична

 

 

 

епидермална

 

 

 

некролиза(1)

Нарушения на

Мускулни спазми

 

 

мускулно-

 

 

 

скелетната

 

 

 

система и

 

 

 

съединителната

 

 

 

тъкан

 

 

 

Общи нарушения

Нарушение на

 

 

и ефекти на

походката

 

 

мястото на

Астения

 

 

приложение

Умора

 

 

 

Раздразнителност

 

 

 

Чувство за

 

 

 

опиянение

 

 

Наранявания,

Падане

 

 

отравяния и

Нараняване на

 

 

усложнения,

кожата

 

 

възникнали в

Контузия

 

 

резултат на

 

 

 

интервенции

 

 

 

(1)Нежелани реакции съобщавани при постмаркетинговия опит.

(2)Вижте Описание на избрани нежелани реакции.

Описание на избрани нежелани реакции

Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV-блок, синкоп, брадикардия).

В допълващи клинични проучвания при пациентите с епилепсия честотата на поява на AV-блок

е нечеста и съответно 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при прилагането на лакозамид 200 mg, 400 mg, 600 mg или плацебо. При тези проучвания не е наблюдаван втора или по-висока степен на AV- блок. Въпреки това, случаи с втора и трета степен AV-блок, свързани с лечението с лакозамид, са съобщавани по време на постмаркетинговия опит. В клиничното проучване за монотерапия,

сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, степента на удължаване на PR-интервала е сравнима между лакозамид и карбамазепин.

Появата на синкоп, която се съобщава от сборни клинични проучвания за допълваща терапия се наблюдава нечесто, при което няма разлика между групата на пациентите с епилепсия (n=944), лекувани с лакозамид (0,1 %) и пациентите (n=364) от групата на плацебо (0,3%). В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, синкоп се съобщава при 7/444 (1,6%) пациенти на лакозамид и 1/442 (0,2%) пациенти на карбамазепин

CR.

Предсърдно мъждене или трептене не са съобщавани в краткосрочни клинични проучвания, но са съобщени в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.

Отклонения в лабораторните показатели Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в

контролирани проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали едновременно от 1 до 3 антиепилептични лекарства. Повишавания на АLТ до ≥ 3х ГГН са настъпили при 0,7% (7 / 935) от пациентите на Vimpat и 0% (0 / 356) от пациентите на плацебо.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност Мултиорганни реакции на свръхчувствителност (позната също и като лекарствена реакция с

еозинофилия и системни симптоми, DRESS) са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични средства. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати.

Педиатрична популация Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при юноши на възраст 16-18 години се

очакват да бъдат същите, като при възрастни. Безопасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години все още не е установена. Липсват данни.

Старческа популация

В проучването за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, профилът на безопасност на лакозамид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) е сходен с този, наблюдаван при пациенти на възраст под 65 години. Въпреки това, по-висока честота (разлика ≥5%) на падане, диария и тремор са съобщени при пациенти в старческа възраст спрямо по- млади възрастни пациенти. Най-честата свързана със сърцето нежелана реакция в старческа възраст спрямо по-млада полулация е AV блок първа степен. Тя се съобщава в 4,8% (3/62) от пациентите на лакозамид в старческа възраст спрямо 1,6% (6/382) при по-млади възрастни пациенти. Прекъсване на лечението поради нежелани реакции, наблюдавани с лакозамид е 21,0% (13/62) при пациенти в старческа възраст спрямо 9,2% (35/382) при по-младите възрастни пациенти. Тези разлики между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти са сходни с тези, наблюдавани при активната група за сравнение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Симптоми Симптомите, наблюдавани след случайно или преднамерено предозиране на лакозамид са

свързани главно с ЦНС и стомашно-чревна система.

Видовете нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, приели дози над 400 mg до 800 mg, не са били клинично различни от тези при пациенти, приемали препоръчителните дози лакозамид.

Реакции, съобщени след прием на над 800 mg са замаяност, гадене, повръщане, припадъци (генерализирани тонично-клонични припадъци, статус епилептикус). Нарушения на сърдечната проводимост, също са били наблюдавани шок и кома. Смъртни случаи са съобщавани при пациенти след остро еднократно предозиране с няколко грама лакозамид.

Мерки при предозиране Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с

лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX18

Механизъм на действие

Активното вещество, лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представлява функционализирана аминокиселина.

Точният механизъм на антиепилептичния ефект на лакозамид при хора все още не е напълно изяснен.

In vitro електрофизиологичните проучвания показват, че лакозамид селективно повишава бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали, което води до стабилизиране на свръхвъзбудимите невронни мембрани.

Фармакодинамични ефекти Лакозамид предотвратява появата на пристъпи в обширен диапазон от животински модели на

парциални и първично генерализирани пристъпи и забавя развитието на огнището на свръхвъзбудимост.

По време на неклинични експериментални проучвания лакозамид в комбинация с леветирацетам, карбамазепин, фенитоин, валпроат, топирамат или габапентин показва синергични или адитивни ефекти на антиконвулсант.

Клинична ефикасност и безопасност

Монотерапия

Ефикасността на лакозамид като монотерапия е установена в двойносляпо, паралелногрупово, сравнение за неинфериорност с карбамазепин CR при 886 пациенти на възраст 16 или повече години с новопоявила се или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат с непредизвикани парциални пристъпи, със или без вторична генерализация. Пациентите са рандомизирани на карбамазепин CR или лакозамид, под формата на таблетки, в съотношение 1:1. Дозата е била определена от зависимостта доза-отговор и варира между 400-1200 mg /ден за карбамазепин CR и 200-600 mg /ден за лакозамид. Продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.

Липса на пристъпи за 6 месеца се оценява при 89,8% от пациентите приемащи лакозамид и при 91,1% от пациентите приемащи карбамазепин, като се използва методът за анализ на преживяемостта по Kaplan-Meier. Коригираната абсолютната разлика между леченията е -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Оценените резултати по Kaplan-Meier за липса на пристъпи за периодите 12 месеца са 77,8% при пациентите, лекувани с лакозамид и 82,7% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Липсата на пристъпи за 6 месеца при пациенти в старческа възраст на 65 и повече години (62 пациенти на лакозамид и 57 пациенти на карбамазепин CR) е била сравнима между двете групи на лечение. Нивата също са били сравними с тези, наблюдавани в общата популация. В старческата популация, поддържащата доза лакозамид е 200 mg /ден при 55 пациенти (88,7%), 400 mg /ден при 6 пациенти (9,7%), като дозата е повишена до над 400 mg /ден при 1 пациент

(1,6%).

Преминаване към монотерапия

Ефикасността и безопасността на лакозамид при преминаване към монотерапия са били оценени в исторически-контролирано, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучванe с историческа контрола. В това проучване, 425 пациенти на възраст от 16 до 70 години с неконтролирани парциални пристъпи, приемащи постоянни дози от 1 или 2 разрешени за употреба антиепилептици са били рандомизирани да преминат на монотерапия с лакозамид (или 400 mg/ден или 300 mg/ден в съотношение 3: 1). При лекуваните пациенти, преминали през титриране и започнали да спират антиепилептиците (съответно 284 и 99), е поддържана монотерапия при 71,5% и 70,7% от пациентите, съответно за 57-105 дни (медиана 71 дни), в целевия период на наблюдение 70 дни.

Допълващо лечение

Ефикасността на лакозамид като допълващо лечение (200 mg дневно, 400 mg дневно) е оценена в 3 многоцентрови, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания с 12- седмична продължителност. Лакозамид 600 mg дневно показва също и ефективност в контролирани проучвания за допълващо лечение, въпреки че ефикасността е близка до тази при 400 mg дневно, но поносимостта за пациентите е по-малка поради нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт. Затова доза от 600 mg дневно не се препоръчва. Максималната препоръчителна доза е 400 mg дневно. Тези проучвания, включващи 1 308 пациенти със средна продължителност на парциалните пристъпи от порядъка на 23 години, са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на лакозамид при едновременното му приложение с 1 до 3 антиепилептици при пациенти с неконтролирани парциални пристъпи с или без вторично генерализиране. Общото съотношение на пациентите с 50% намаление на честотата на пристъпите е 23%, 34% и 40%, съответно за плацебо, лакозамид 200 mg дневно и лакозамид 400 mg дневно.

Фармакокинетиката и безопасността на единична натоварваща доза от i.v. лакозамид са определени в многоцентрово, отворено проучване, планирано да оцени безопасността и поносимостта на бързото въвеждане на лакозамид чрез единична натоварваща i.v. доза (състояща се от 200 mg), последвана от два пъти дневно перорално приложение (еквивалентно на i.v. доза) като съпътстваща терапия при възрастни пациенти от 16 до 60 години с припадаци с парциално начало.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение лакозамид се абсорбира бързо и напълно. Пероралната

бионаличност на съдържащия се в таблетките лакозамид е почти 100%. При перорално приложение плазмената концентрация на непроменен лакозамид се повишава бързо, като Cmax се достига около 0,5 до 4 часа след приема на дозата. Таблетките Vimpat и пероралният сироп са биоеквивалентни. Храната не повлиява скоростта и степента на абсорбция.

Разпределение

Обемът на разпределение е около 0,6 l/kg. Лакозамид се свързва с плазмените протеини в по-малко от 15%.

Биотрансформация 95% от дозата се екскретират с урината в непроменен вид или под формата на метаболити.

Основните вещества, отделени с урината, са непроменен лакозамид (около 40% от дозата) и неговия O-дезметил метаболит (по малко от 30%).

Полярната фракция, за която се предполага, че е съставена от серинови производни, в урината

възлиза на около 20%, но е установена само в малки количества (0-2%) в плазмата на някои индивиди. В урината са открити и малки количества (0,5-2%) от други метаболити.

In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита, но основния участващ изоензим не е потвърден in vivo. Не са наблюдавани клинично значими различия в експозицията на лакозамид при сравнявяне на фармакокинетиката при индивидите с екстензивен метаболизъм (ЕМ с функционален CYP2C19) и тази при индивидите с бавен матаболизъм (БМ, липса на функционален CYP2C19). Освен това, проучване за взаимодействие с омепразол (CYP2C19 инхибитор) не разкрива клинично значими промени в плазмените концентрации на лакозамид което показва, че значението на този път е незначително.

Плазмената концентрация на O-дезметил-лакозамид е около 15% от концентрацията на лакозамид в плазмата. Този основен метаболит няма позната фармакологична активност.

Eлиминиране

Лакозамид се елиминира от системното кръвообращение, предимно чрез бъбречна екскреция и биотрансформация. След перорално и интравенозно приложение на радиоактивно белязан лакозамид около 95% от радиоактивността се установява в урината, а по-малко от 0,5% – в изпражненията. Елиминационният полуживот на непромененото лекарство е около 13 часа. Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и постоянна във времето, с малка интра- и интериндивидуална променливост. След приемане на дозата два пъти дневно стационарни плазмени концентрации се достигат след 3-дневен период. Плазмената концентрация нараства при акумулационен фактор от около 2.

Концентрациията в стационарно състояние на единична натоварваща доза от 200 mg е приблизително еднаква на тази при перорално приложение на 100 mg два пъти дневно.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Клиничните проучвания показват, че полът няма клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на лакозамид.

Бъбречно увреждане

AUC на лакозамид е повишена с около 30% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и с около 60% при тези с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност, изискващи хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди, като Cmax остава непроменена.

Лакозамид се отделя ефективно от плазмата чрез хемодиализа. След 4-часова хемодиализа AUC на лакозамид намалява с около 50%. Ето защо се препоръчва допълнителното прилагане на доза след хемодиализа (вж. точка 4.2). Количеството на O-дезметил метаболита е повишено няколко пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. При неизвършване на хемодиализа при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност нивата се повишават и продължително растат по време на 24-часовия модел. Не е известно дали повишеното количество на метаболита при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е възможно да повишат нежеланите реакции, но не е установена фармакологична активност на метаболита.

Чернодробно увреждане

При пациентите с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са наблюдавани по-високи плазмени концентрации на лакозамид (приблизително 50% по-висока AUCnorm). По-високата експозиция се дължи в известна степен на понижената бъбречна функция на проучваните пациенти. Понижението на небъбречния клирънс при участващите в проучването пациенти води до 20% повишение на AUC на лакозамид. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст (възраст над 65 години)

В проучване при мъже и жени в старческа възраст, включващи 4 пациенти на възраст над 75

години, AUC е повишена с около 30 и 50% в сравнение с млади хора. Това е свързано основно с по-ниското телесно тегло. Обичайната разлика в теглото е съответно 26 и 23%. Наблюдава се също и увеличена вариабилност в експозицията. В това проучване бъбречният клирънс на лакозамид е само леко понижен при пациенти в старческа възраст.

Обикновено не се налага редуциране на дозата, освен ако това не показано поради понижена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

При проучванията на токсичността получените плазмени концентрации на лакозамид са подобни или само несъществено по-високи от получените при пациенти, при което границите за експозицията при хора са ниски или несъществуващи.

Проучванията на лекарствена безопасност за интравенозното приложение на лакозамид при анестезирани кучета показват временно повишение в PR-интервала и продължителността на QRS-комплекса и понижение на кръвното налягане, вероятно поради кардиодепресивното действие. Тези временни промени започват при една и съща концентрация и след максимално препоръчително клинично дозиране. При анестезирани кучета и маймуни от род Cynomolgus, при интравенозно приложение на 15-60 mg/kg са наблюдавани забавяне на предсърдната и камерната проводимост, атриовентрикуларен блок и атриовентрикуларна дисоциация.

При проучвания на токсичността при многократно приложение при плъхове се наблюдават слаби обратими чернодробни промени, започващи при нива около 3 пъти над клиничната експозиция. Тези промени включват повишено тегло на органите, хипертрофия на хепатоцитите, повишение на серумните концентрации на чернодробните ензими и повишение на общия холестерол и триглицеридите. Освен хипертрофията на хепатоцитите не са наблюдавани други хистопатологични промени.

В проучванията върху репродуктивността и развитието на токсичност при гризачи и плъхове не са наблюдавни тератогенни ефекти, а само увеличаване на броя на мъртвородените и починалите наскоро след раждането потомци, както и слабо понижение в броя на потомството

итеглото на новородените при прилагането на токсични за майката дози при плъхове, което съответства на нива на системна експозиция, подобни на очакваната експозиция при клинично приложение. Тъй като по-високи нива на експозиция при животни не са изследвани поради токсичност за майката, наличните данни са недостатъчни за пълна оценка на ембриотоксичния

итератогенен потенциал на лакозамид.

Проучванията при плъхове показват, че лакозамид и/или неговите метаболити преминават бързо плацентарната бариера.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката микрокристална целулоза хидроксипропилцелулоза

хидроксипропилцелулоза (с ниска степен на заместване) силициев диоксид, колоиден безводен

кросповидон (полипласдон XL-10 фармацевтично качество) магнезиев стеарат

Филмово покритие поливинилов алкохол полиетиленгликол 3350 талк

титанов диоксид (E171)

индиго кармин алуминиев лак (E132)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

5 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Данни за опаковката

Oпаковки, съдържащи 14, 28 и 56 филмирани таблетки в PVC/PVDC блистер, запечатан с алуминиево фолио.

Групови опаковки, съдържащи 168 (3 опаковки по 56 таблетки) филмирани таблетки в PVC/PVDC блистер, запечатан с алуминиево фолио.

Опаковки, съдържащи 14 х 1 и 56 х 1 филмирана таблетка в PVC/PVDC перфорирани еднодозови блистери, запечатани с алуминиево фолио.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles

Белгия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 август 2008 г. Дата на последно подновяване: 31 юли 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Опаковка за започване на лечението Vimpat 50 mg филмирани таблетки Vimpat 100 mg филмирани таблетки Vimpat 150 mg филмирани таблетки Vimpat 200 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 50 mg лакозамид (lacosamide). Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg лакозамид (lacosamide). Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg лакозамид (lacosamide). Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg лакозамид (lacosamide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

50 mg:

Розови, овални филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение ‘SP’ от едната страна и ‘50’ от другата страна.

100 mg:

Тъмножълти, овални филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение ‘SP’ от едната страна и ‘100’ от другата страна.

150 mg:

Червеникавооранжеви, овални филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение ‘SP’ от едната страна и ‘150’ от другата страна.

200 mg:

Сини, овални филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение ‘SP’ от едната страна и ‘200’ от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Vimpat е показан за монотерапия и допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка Лакозамид трябва да се приема два пъти дневно (обикновено веднъж сутрин и веднъж вечер).

Лакозамид може да се приема със или без храна.

Монотерапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да се увеличи до първоначална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно.

Лакозамид може да се започне също с доза 100 mg два пъти дневно по преценка на лекаря за необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани реакции.

В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана на седмични интервали с 50 mg два пъти на ден (100 mg /ден) до максимално

препоръчителна поддържаща дневна доза 300 mg два пъти на ден (600 mg/ден).

При пациенти, достигнали доза по-голяма от 400 mg /ден и които се нуждаят от допълващо антиепилептично лекарство, трябва да се спазва дозировката по-долу, която се препоръчва за допълваща терапия.

Допълваща терапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да бъде повишена до начална терапевтична доза от 100 mg два пъти дневно.

В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, подържащата доза може да бъде допълнително повишавана на седмични периоди с 50 mg два пъти дневно, до максимална препоръчителна дневна доза от 400 mg (200 mg два пъти дневно).

Опаковката Vimpat за започване на лечението съдържа 4 различни опаковки (по една от всяка концентрация на активното вещество) с по 14 таблетки във всяка една от тях, предназначени за първите 2 до 4 седмици от лечението, в зависимост от отговора на пациента и поносимостта. Опаковките са маркирани със "седмица 1 (2, 3 или 4)".

През първия ден от лечението пациентът трябва да започне с прием на Vimpat 50 mg таблетки (два пъти дневно). През втората седмица пациентът трябва да приема Vimpat 100 mg таблетки (два пъти дневно).

В зависимост от отговора и поносимостта, през третата седмица пациентът може да приема Vimpat 150 mg таблетки (два пъти дневно), а през четвъртата седмица Vimpat 200 mg таблетки (два пъти дневно).

Спиране на лечението

Според съвременната клинична практика, при необходимост от спиране на лакозамид, това се препоръчва да става постепенно (напр. понижаване на дневната доза с 200 mg седмично).

Специални популации

Старческа възраст (възраст над 65 години)

Не е необходимо понижаване на дозата при пациенти в старческа възраст. Свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс с повишение на нивата на AUC трябва да се има предвид при пациенти в старческа възраст (вж. следващия параграф „бъбречно увреждане” и точка 5.2). Съществуват ограничени клинични данни при пациенти в старческа възраст с епилепсия, специално на дози по-големи от 400 mg/ден (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане

(CLCR >30 ml/min).

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg дневно, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤30 ml/min) и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване е препоръчителна максимална поддържаща доза от 250 mg дневно. При тези пациенти титриране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание. Ако е необходима натоварваща доза, през първата седмица трябва да се използва начална доза от 100 mg, последвана от доза от 50 mg два пъти дневно. При пациенти, които се нуждаят от хемодиализа се препоръчва добавяне на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Лечение на пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с повишено внимание поради малкия клиничен опит и кумулиране на метаболита (с неизвестна фармакологична активност).

Чернодробно увреждане

Препоръчва се максимална доза 300 mg дневно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Титрирането на дозата при тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание, като се има предвид и възможността от съпътстващо бъбречно увреждане. Може да се обмисли за

прилагане на натоварваща доза от 200 mg, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Лакозамид трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане, само когато се прецени, че очакваните терапевтични ползи надвишават възможните рискове. Може да се наложи коригиране на дозата, като внимателно се наблюдава активността на заболяването и възможните нежелани реакции на пациента.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години не е установена. Липсват данни.

Начин на приложение Лакозамид филмирани таблетки са за перорално приложение. Лакозамид може да се приема със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация и поведение Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептични

лекарства по различни показания. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептици също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид.

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме сътветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение (вж. точка 4.8).

Сърдечен ритъм и проводимост

По време на клиничните проучвания е наблюдавано свързано с дозата удължаване на PR- интервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с проводни нарушения, с тежки сърдечни заболявания (напр. инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност) при пациенти в старческа възраст или когато лакозамид се използва в комбинация с продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR-интервала.

При тези пациенти трябва да се обмисли извършване на ЕКГ преди увеличение на дозата на лакозамид над 400 mg/ден и след като лакозамид се титрира до стационарно състояние.

Втора или по-висока степен на AV блок се съобщават при постмаркетинговия опит. В плацебо- контролирани проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да са запознати със симптомите на втора или по-висока степен на AV блок (напр. бавен или неравномерен пулс, чувство на замаяност и припадък), както и със симптомите на предсърдно мъждене и трептене (напр. сърцебиене, ускорен или неравномерен пулс, задух). Пациентите трябва да се посъветват да търсят медицинска помощ ако някой от тези симптоми се появят.

Замаяност Лечението с лакозамид се свързва със замаяност, която може да повиши случаите на случайно

нараняване или падане. Затова на пациентите трябва да се обърне внимание да бъдат особено внимателни, докато разберат потенциалните ефекти на лекарството (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, свързани с удължаване на PR-интервала (напр. карбамазепин, ламотригин, еслирарбазепин, прегабалин) и при пациенти, лекувани с антиаритмични средства клас І. Анализът по подгрупи при клиничните изпитвания не установява повишено удължаване на PR- интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотригин.

In vitro данни

Най-общо, данните предполагат, че лакозамид има нисък потенциал за взаимодействие с други лекарствени продукти. In vitro проучванията показват, че ензимите CYP1A2, 2B6 и 2C9 не се индуцират, а CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1 не се инхибират от лакозамид при плазмени концентрации, наблюдавани по време на клиничните проучвания. In vitro проучванията показват, че лакозамид не се транспортира чрез P-гликопротеин в червата. In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита.

In vivo данни

Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и 3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден) но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол (метаболизиращ се от CYP2C19 и 3A4, като лакозамид е прилаган 300 mg два пъти на ден).

Инхибиторът на CYP2C19, омепразол (40 mg дневно) не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни.

Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание.

Антиепилептици По време на проучванията за лекарствени взаимодействия лакозамид не повлиява значително

плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационният РК анализ установява, че едновременното лечение с други антиепилептици, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид.

Перорални контрацептиви По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими

взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при съвместното приложение на лекарствените продукти.

Други Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние

върху фармакокинетиката на дигоксин. Няма клинично значими взаимодействия между лакозамид и метформин.

Едновременното приложение на варфарин с лакозамид не води до клинично значима промяна във фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин.

Въпреки че няма фармакокинетични данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол, не може да се изключи фармакодинамичен ефект.Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло

При всички антиепилептични лекарства е установена два до три пъти по-висока честота на малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация повишена честота на малформации е установена в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това се дължи на самото лечение и/или на заболяването.

Въпреки това, ефективното антиепилептично лечение не трябва да бъде преустановявано, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за плода.

Риск, свързан с лакозамид

Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Проучванията при животни не са показали каквито и да е тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но е наблюдавана ембриотоксичност при плъхове и зайци, при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.

Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). В случай на решение на жената да забременее употребата на този продукт трябва да бъде внимателно преоценена.

Кърмене Не е известно дали лакозамид се отделя в човешката кърма. Проучванията при животни

показват отделянето на лакозамид в кърмата. От съображения за сигурност по време на лечението с лакозамид, кърменето трябва да бъде преустановено.

Фертилитет Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на мъжкия или женски фертилитет или

възпроизвеждане при плъхове в дози, водещи до плазмена експозиция (AUC) до приблизително 2 пъти плазмена AUC при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Лакозамид може да окаже слабо до умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Лечението с лакозамид се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на лакозамид върху способността им за извършването на подобни дейности.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

На базата на анализ на данните от сборни плацебо контролирани клинични проучвания с допълваща терапия при 1308 пациенти с парциални пристъпи общо 61,9% от пациентите,

рандомизирани да приемат лакозамид, и 35,2% от рандомизираните да приемат плацебо съобщават поне за едно нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са доза-зависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на централната нервна система (ЦНС) и стомашно-чревния тракт (СЧТ) обикновено намаляват с времето.

Във всички тези контролирани проучвания честотата на преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 12,2% при пациентите, рандомизирани за лакозамид, и 1,6% при пациентите, рандомизирани за плацебо. Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване лечението с лакозамид, е появата на замаяност.

Честотата на нежеланите реакции от страна на ЦНС, като замаяност, може да бъде по-висока след натоварваща доза.

Въз основа на анализа на данни от неинфериорно клинично проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид и карбамазепин с контролирано освобождаване (controlled release - CR), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лакозамид са били главоболие и световъртеж. Процентът на отпадане от лечение поради нежелани реакции е 10,6% при пациентите, лекувани с лакозамид, и 15,6% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

На таблицата по-долу е представена честотата на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Тази честота е определена както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100) , с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органна

Много

Чести

Нечести

С неизвестна

 

класификация

 

чести

 

 

честота

 

Нарушения

на

 

 

 

Агранулоцитоза(1)

кръвта и лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

Лекарствена

Лекарствена

 

имунната система

 

 

свръхчувствителн

реакция

с

 

 

 

 

ост(1)

еозинофилия

и

 

 

 

 

 

системни

 

 

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

 

Психични

 

 

Депресия

Агресия(1)

 

 

нарушения

 

 

Състояние на

Възбуда(1)

 

 

 

 

 

обърканост

Еуфорично

 

 

 

 

 

Безсъние(1)

настроение(1)

 

 

 

 

 

 

Психотично

 

 

 

 

 

 

разстройство(1)

 

 

 

 

 

 

Опит за

 

 

 

 

 

 

самоубийство(1)

 

 

 

 

 

 

Суицидна

 

 

 

 

 

 

идеация(1)

 

 

 

 

 

 

Халюцинация(1)

 

 

Нарушения на

Замаяност

Нарушение на

Синкоп(2)

 

нервната система

Главоболие

равновесието

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

координацията

 

 

 

 

Увреждане на

 

 

 

 

паметта

 

 

 

 

Когнитивни

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

Сомнолентност

 

 

 

 

Тремор

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

Хипоестезия

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

вниманието

 

 

 

 

Парестезия

 

 

Нарушения на

Диплопия

Замъглено зрение

 

 

очите

 

 

 

 

Нарушения на

 

Вертиго

 

 

ухото и лабиринта

 

Тинитус

 

 

Сърдечни

 

 

Атриовентрикула

 

нарушения

 

 

рен блок(1,2)

 

 

 

 

Брадикардия(1,2)

 

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

 

мъждене(1,2)

 

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

 

трептене(1,2)

 

Стомашно-чревни

Гадене

Повръщане

 

 

нарушения

 

Запек

 

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

 

Сухота в устата

 

 

 

 

Диария

 

 

Хепато-билиарни

 

 

абнормни

 

нарушения

 

 

резултати при

 

 

 

 

чернодробни

 

 

 

 

функционални

 

 

 

 

тестове(2)

 

 

 

 

Повишени

 

 

 

 

чернодробни

 

 

 

 

ензими (> 2х

 

 

 

 

ГГН) (1)

 

Нарушения на

 

Сърбеж

Ангиоедем(1)

Синдром на

кожата и

 

Обрив(1)

Уртикария(1)

Стивънс-

подкожната тъкан

 

 

 

Джонсън(1)

 

 

 

 

Токсична

 

 

 

 

епидермална

 

 

 

 

некролиза(1)

Нарушения на

 

Мускулни спазми

 

 

мускулно-

 

 

 

 

скелетната

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

Общи нарушения

 

Нарушение на

 

 

и ефекти на

 

походката

 

 

мястото на

Астения

приложение

Умора

 

Раздразнителност

 

Чувство за

 

опиянение

Наранявания,

Падане

отравяния и

Нараняване на

усложнения,

кожата

възникнали в

Контузия

резултат на

 

интервенции

 

(1)Нежелани реакции съобщавани при постмаркетинговия опит.

(2)Вижте Описание на избрани нежелани реакции.

Описание на избрани нежелани реакции

Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV-блок, синкоп, брадикардия).

Вдопълващи клинични проучвания при пациентите с епилепсия честотата на поява на AV-блок

енечеста и съответно 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при прилагането на лакозамид 200 mg, 400 mg,

600 mg или плацебо. При тези проучвания не е наблюдаван втора или по-висока степен на AV- блок. Въпреки това, случаи с втора и трета степен AV-блок, свързани с лечението с лакозамид, са съобщавани по време на постмаркетинговия опит. В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, степента на удължаване на PR-интервала е сравнима между лакозамид и карбамазепин.

Появата на синкоп, която се съобщава от сборни клинични проучвания за допълваща терапия се наблюдава нечесто, при което няма разлика между групата на пациентите с епилепсия (n=944), лекувани с лакозамид (0,1 %) и пациентите (n=364) от групата на плацебо (0,3%). В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, синкоп се съобщава при 7/444 (1,6%) пациенти на лакозамид и 1/442 (0,2%) пациенти на карбамазепин

CR.

Предсърдно мъждене или трептене не са съобщавани в краткосрочни клинични проучвания, но са съобщени в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.

Отклонения в лабораторните показатели Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в

контролирани проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали едновременно от 1 до 3 антиепилептични лекарства. Повишавания на АLТ до ≥ 3х ГГН са настъпили при 0,7% (7 / 935) от пациентите на Vimpat и 0% (0 / 356) от пациентите на плацебо.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност Мултиорганни реакции на свръхчувствителност (позната също и като лекарствена реакция с

еозинофилия и системни симптоми, DRESS) са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични средства. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати.

Педиатрична популация Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при юноши на възраст 16-18 години се

очакват да бъдат същите, като при възрастни. Безопасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години все още не е установена. Липсват данни.

Старческа популация

В проучването за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, профилът на безопасност на лакозамид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) е сходен с този,

наблюдаван при пациенти на възраст под 65 години. Въпреки това, по-висока честота (разлика ≥5%) на падане, диария и тремор са съобщени при пациенти в старческа възраст спрямо по- млади възрастни пациенти. Най-честата свързана със сърцето нежелана реакция в старческа възраст спрямо по-млада полулация е AV блок първа степен. Тя се съобщава в 4,8% (3/62) от пациентите на лакозамид в старческа възраст спрямо 1,6% (6/382) при по-млади възрастни пациенти. Прекъсване на лечението поради нежелани реакции, наблюдавани с лакозамид е 21,0% (13/62) при пациенти в старческа възраст спрямо 9,2% (35/382) при по-младите възрастни пациенти. Тези разлики между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти са сходни с тези, наблюдавани при активната група за сравнение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Симптоми Симптомите, наблюдавани след случайно или преднамерено предозиране на лакозамид са

свързани главно с ЦНС и стомашно-чревна система.

Видовете нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, приели дози над 400 mg до 800 mg, не са били клинично различни от тези при пациенти, приемали препоръчителните дози лакозамид.

Реакции, съобщени след прием на над 800 mg са замаяност, гадене, повръщане, припадъци (генерализирани тонично-клонични припадъци, статус епилептикус). Нарушения на сърдечната проводимост, също са били наблюдавани шок и кома. Смъртни случаи са съобщавани при пациенти след остро еднократно предозиране с няколко грама лакозамид.

Мерки при предозиране Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с

лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX18

Механизъм на действие

Активното вещество, лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представлява функционализирана аминокиселина.

Точният механизъм на антиепилептичния ефект на лакозамид при хора все още не е напълно изяснен.

In vitro електрофизиологичните проучвания показват, че лакозамид селективно повишава бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали, което води до стабилизиране на свръхвъзбудимите невронни мембрани.

Фармакодинамични ефекти Лакозамид предотвратява появата на пристъпи в обширен диапазон от животински модели на

парциални и първично генерализирани пристъпи и забавя развитието на огнището на свръхвъзбудимост.

По време на неклинични експериментални проучвания лакозамид в комбинация с леветирацетам, карбамазепин, фенитоин, валпроат, топирамат или габапентин показва синергични или адитивни ефекти на антиконвулсант.

Клинична ефикасност и безопасност

Монотерапия

Ефикасността на лакозамид като монотерапия е установена в двойносляпо, паралелногрупово, сравнение за неинфериорност с карбамазепин CR при 886 пациенти на възраст 16 или повече години с новопоявила се или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат с непредизвикани парциални пристъпи, със или без вторична генерализация. Пациентите са рандомизирани на карбамазепин CR или лакозамид, под формата на таблетки, в съотношение 1:1. Дозата е била определена от зависимостта доза-отговор и варира между 400-1200 mg /ден за карбамазепин CR и 200-600 mg /ден за лакозамид. Продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.

Липса на пристъпи за 6 месеца се оценява при 89,8% от пациентите приемащи лакозамид и при 91,1% от пациентите приемащи карбамазепин, като се използва методът за анализ на преживяемостта по Kaplan-Meier. Коригираната абсолютната разлика между леченията е -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Оценените резултати по Kaplan-Meier за липса на пристъпи за периодите 12 месеца са 77,8% при пациентите, лекувани с лакозамид и 82,7% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Липсата на пристъпи за 6 месеца при пациенти в старческа възраст на 65 и повече години (62 пациенти на лакозамид и 57 пациенти на карбамазепин CR) е била сравнима между двете групи на лечение. Нивата също са били сравними с тези, наблюдавани в общата популация. В старческата популация, поддържащата доза лакозамид е 200 mg /ден при 55 пациенти (88,7%), 400 mg /ден при 6 пациенти (9,7%), като дозата е повишена до над 400 mg /ден при 1 пациент

(1,6%).

Преминаване към монотерапия

Ефикасността и безопасността на лакозамид при преминаване към монотерапия са били оценени в исторически-контролирано, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучванe с историческа контрола. В това проучване, 425 пациенти на възраст от 16 до 70 години с неконтролирани парциални пристъпи, приемащи постоянни дози от 1 или 2 разрешени за употреба антиепилептици са били рандомизирани да преминат на монотерапия с лакозамид (или 400 mg/ден или 300 mg/ден в съотношение 3: 1). При лекуваните пациенти, преминали през титриране и започнали да спират антиепилептиците (съответно 284 и 99), е поддържана монотерапия при 71,5% и 70,7% от пациентите, съответно за 57-105 дни (медиана 71 дни), в целевия период на наблюдение 70 дни.

Допълващо лечение

Ефикасността на лакозамид като допълващо лечение (200 mg дневно, 400 mg дневно) е оценена в 3 многоцентрови, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания с 12- седмична продължителност. Лакозамид 600 mg дневно показва също и ефективност в контролирани проучвания за допълващо лечение, въпреки че ефикасността е близка до тази при 400 mg дневно, но поносимостта за пациентите е по-малка поради нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт. Затова доза от 600 mg дневно не се препоръчва. Максималната препоръчителна доза е 400 mg дневно. Тези проучвания, включващи 1 308 пациенти със средна продължителност на парциалните пристъпи от порядъка на 23 години, са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на лакозамид при едновременното му приложение с 1 до 3 антиепилептици при пациенти с неконтролирани парциални пристъпи с или без вторично генерализиране. Общото съотношение на пациентите с 50% намаление на честотата на пристъпите е 23%, 34% и 40%, съответно за плацебо, лакозамид 200 mg дневно и лакозамид 400 mg дневно.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение лакозамид се абсорбира бързо и напълно. Пероралната

бионаличност на съдържащия се в таблетките лакозамид е почти 100%. При перорално

приложение плазмената концентрация на непроменен лакозамид се повишава бързо, като Cmax се достига около 0,5 до 4 часа след приема на дозата. Таблетките Vimpat и пероралният сироп са биоеквивалентни. Храната не повлиява скоростта и степента на абсорбция.

Разпределение

Обемът на разпределение е около 0,6 l/kg. Лакозамид се свързва с плазмените протеини в по-малко от 15%.

Биотрансформация 95% от дозата се екскретират с урината в непроменен вид или под формата на метаболити.

Основните вещества, отделени с урината, са непроменен лакозамид (около 40% от дозата) и неговия O-дезметил метаболит (по малко от 30%).

Полярната фракция, за която се предполага, че е съставена от серинови производни, в урината възлиза на около 20%, но е установена само в малки количества (0-2%) в плазмата на някои индивиди. В урината са открити и малки количества (0,5-2%) от други метаболити.

In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита, но основния участващ изоензим не е потвърден in vivo. Не са наблюдавани клинично значими различия в експозицията на лакозамид при сравнявяне на фармакокинетиката при индивидите с екстензивен метаболизъм (ЕМ с функционален CYP2C19) и тази при индивидите с бавен матаболизъм (БМ, липса на функционален CYP2C19). Освен това, проучване за взаимодействие с омепразол (CYP2C19 инхибитор) не разкрива клинично значими промени в плазмените концентрации на лакозамид което показва, че значението на този път е незначително.

Плазмената концентрация на O-дезметил-лакозамид е около 15% от концентрацията на лакозамид в плазмата. Този основен метаболит няма позната фармакологична активност.

Eлиминиране

Лакозамид се елиминира от системното кръвообращение, предимно чрез бъбречна екскреция и биотрансформация. След перорално и интравенозно приложение на радиоактивно белязан лакозамид около 95% от радиоактивността се установява в урината, а по-малко от 0,5% – в изпражненията. Елиминационният полуживот на непромененото лекарство е около 13 часа. Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и постоянна във времето, с малка интра- и интериндивидуална променливост. След приемане на дозата два пъти дневно стационарни плазмени концентрации се достигат след 3-дневен период. Плазмената концентрация нараства при акумулационен фактор от около 2.

Концентрациията в стационарно състояние на единична натоварваща доза от 200 mg е приблизително еднаква на тази при перорално приложение на 100 mg два пъти дневно.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Клиничните проучвания показват, че полът няма клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на лакозамид.

Бъбречно увреждане

AUC на лакозамид е повишена с около 30% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и с около 60% при тези с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност, изискващи хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди, като Cmax остава непроменена.

Лакозамид се отделя ефективно от плазмата чрез хемодиализа. След 4-часова хемодиализа AUC на лакозамид намалява с около 50%. Ето защо се препоръчва допълнителното прилагане на доза след хемодиализа (вж. точка 4.2). Количеството на O-дезметил метаболита е повишено няколко пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. При неизвършване на хемодиализа при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност нивата се повишават и продължително растат по време на 24-часовия модел. Не е известно дали повишеното

количество на метаболита при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е възможно да повишат нежеланите реакции, но не е установена фармакологична активност на метаболита.

Чернодробно увреждане

При пациентите с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са наблюдавани по-високи плазмени концентрации на лакозамид (приблизително 50% по-висока AUCnorm). По-високата експозиция се дължи в известна степен на понижената бъбречна функция на проучваните пациенти. Понижението на небъбречния клирънс при участващите в проучването пациенти води до 20% повишение на AUC на лакозамид. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст (възраст над 65 години)

В проучване при мъже и жени в старческа възраст, включващи 4 пациенти на възраст над 75 години, AUC е повишена с около 30 и 50% в сравнение с млади хора. Това е свързано основно с по-ниското телесно тегло. Обичайната разлика в теглото е съответно 26 и 23%. Наблюдава се също и увеличена вариабилност в експозицията. В това проучване бъбречният клирънс на лакозамид е само леко понижен при пациенти в старческа възраст.

Обикновено не се налага редуциране на дозата, освен ако това не показано поради понижена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

При проучванията на токсичността получените плазмени концентрации на лакозамид са подобни или само несъществено по-високи от получените при пациенти, при което границите за експозицията при хора са ниски или несъществуващи.

Проучванията на лекарствена безопасност за интравенозното приложение на лакозамид при анестезирани кучета показват временно повишение в PR-интервала и продължителността на QRS-комплекса и понижение на кръвното налягане, вероятно поради кардиодепресивното действие. Тези временни промени започват при една и съща концентрация и след максимално препоръчително клинично дозиране. При анестезирани кучета и маймуни от род Cynomolgus, при интравенозно приложение на 15-60 mg/kg са наблюдавани забавяне на предсърдната и камерната проводимост, атриовентрикуларен блок и атриовентрикуларна дисоциация.

При проучвания на токсичността при многократно приложение при плъхове се наблюдават слаби обратими чернодробни промени, започващи при нива около 3 пъти над клиничната експозиция. Тези промени включват повишено тегло на органите, хипертрофия на хепатоцитите, повишение на серумните концентрации на чернодробните ензими и повишение на общия холестерол и триглицеридите. Освен хипертрофията на хепатоцитите не са наблюдавани други хистопатологични промени.

В проучванията върху репродуктивността и развитието на токсичност при гризачи и плъхове не са наблюдавни тератогенни ефекти, а само увеличаване на броя на мъртвородените и починалите наскоро след раждането потомци, както и слабо понижение в броя на потомството

итеглото на новородените при прилагането на токсични за майката дози при плъхове, което съответства на нива на системна експозиция, подобни на очакваната експозиция при клинично приложение. Тъй като по-високи нива на експозиция при животни не са изследвани поради токсичност за майката, наличните данни са недостатъчни за пълна оценка на ембриотоксичния

итератогенен потенциал на лакозамид.

Проучванията при плъхове показват, че лакозамид и/или неговите метаболити преминават бързо плацентарната бариера.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката микрокристална целулоза хидроксипропилцелулоза

хидроксипропилцелулоза (с ниска степен на заместване) силициев диоксид, колоиден безводен

кросповидон (полипласдон XL-10 фармацевтично качество) магнезиев стеарат

Филмово покритие поливинилов алкохол полиетиленгликол 3350 талк

титанов диоксид (E171)

50 mg таблетки: червен железен оксид (E172), черен железен оксид (E172), индиго кармин алуминиев лак (E132)

100 mg таблетки: жълт железен оксид (E172)

150 mg таблетки: жълт железен оксид (E172), червен железен оксид (E172), черен железен оксид (E172)

200 mg таблетки: индиго кармин алуминиев лак (E132)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

5 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Данни за опаковката

PVC/PVDC блистер, запечатан с алуминиево фолио.

Опаковката за започване на лечението съдържа 4 картонени кутии, като всяка кутия съдържа по 14 таблетки съответно от 50 mg, 100 mg, 150 mg и 200 mg.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles

Белгия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/470/013

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 август 2008 г. Дата на последно подновяване: 31 юли 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Vimpat 10 mg/ml сироп

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml сироп съдържа 10 mg лакозамид (lacosamide). 1 бутилка от 200 ml съдържа 2000 mg лакозамид.

1 бутилка от 465 ml съдържа 4650 mg лакозамид.

Помощни вещества с известно действие:

Всеки ml Vimpat сироп съдържа 187 mg сорбитол (E420), 2,60 mg натриев метил парахидроксибензоат (E219), 0.032 mg аспартам (E951) и 1,42 mg натрий.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Сироп.

Слабо вискозна, бистра, безцветна до жълто-кафява течност.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Vimpat е показан за монотерапия и допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка Лакозамид трябва да се приема два пъти дневно (обикновено веднъж сутрин и веднъж вечер).

Лакозамид може да се приема със или без храна.

Монотерапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да се увеличи до първоначална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно.

Лакозамид може да се започне също с доза 100 mg два пъти дневно по преценка на лекаря за необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани реакции.

В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана на седмични интервали с 50 mg два пъти на ден (100 mg /ден) до максимално препоръчителна поддържаща дневна доза 300 mg два пъти на ден (600 mg/ден).

При пациенти, достигнали доза по-голяма от 400 mg /ден и които се нуждаят от допълващо антиепилептично лекарство, трябва да се спазва дозировката по-долу, която се препоръчва за допълваща терапия.

Допълваща терапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да бъде повишена до начална терапевтична доза от 100 mg два пъти дневно.

В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, подържащата доза може да бъде допълнително повишавана на седмични периоди с 50 mg два пъти дневно, до максимална препоръчителна дневна доза от 400 mg (200 mg два пъти дневно).

Започване на лечение с лакозамид с натоварваща доза

Лечение с лакозамид може да се започне също с единична натоварваща доза 200 mg, последвана приблизително 12 часа по-късно от 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден) като поддържаща схема на лечение. Последващи корекции на дозата трябва да се правят съгласно индивидуалния отговор и индивидуалната поносимост, както е описано по-горе. С натоварваща доза може да се започне при пациенти в ситуации, когато лекарят прецени, че бързото достигане на стационарна плазмена концентрация на лакозамид и терапевтичен ефект е основателно. Тя трябва да се прилага под лекарско наблюдение, като се вземе под внимание възможността за повишена честота на нежеланите реакции от страна на централната нервна система (вж. точка 4.8). Прилагането на натоварваща доза не е проучено при остри състояния като статус епилептикус.

Спиране на лечението

Според съвременната клинична практика, при необходимост от спиране на лакозамид, това се препоръчва да става постепенно (напр. понижаване на дневната доза с 200 mg седмично).

Специални популации

Старческа възраст (възраст над 65 години)

Не е необходимо понижаване на дозата при пациенти в старческа възраст. Свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс с повишение на нивата на AUC трябва да се има предвид при пациенти в старческа възраст (вж. следващия параграф „бъбречно увреждане” и точка 5.2). Съществуват ограничени клинични данни при пациенти в старческа възраст с епилепсия, специално на дози по-големи от 400 mg/ден (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане

(CLCR >30 ml/min).

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg дневно, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤30 ml/min) и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване е препоръчителна максимална поддържаща доза от 250 mg дневно. При тези пациенти титриране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание. Ако е необходима натоварваща доза, през първата седмица трябва да се използва начална доза от 100 mg, последвана от доза от 50 mg два пъти дневно. При пациенти, които се нуждаят от хемодиализа, се препоръчва добавяне на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Лечение на пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с повишено внимание поради малкия клиничен опит и кумулиране на метаболита (с неизвестна фармакологична активност).

Чернодробно увреждане

Препоръчва се максимална доза 300 mg дневно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Титрирането на дозата при тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание, като се има предвид и възможността от съпътстващо бъбречно увреждане. Може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Лакозамид трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане, само когато се прецени, че очакваните терапевтични ползи надвишават възможните рискове. Може да се наложи коригиране на дозата, като внимателно се наблюдава активността на заболяването и възможните нежелани реакции на пациента.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години не е установена. Липсват данни.

Начин на приложение Лакозамид сироп се приема перорално.

Бутилката, съдържаща Vimpat сироп, трябва да се разклати добре преди употреба. Единствено мерителната чашка, приложена в тази опаковка, трябва да се използва за дозиране на Vimpat сироп 10 mg/ml.

Всяка градуирано деление (5 ml) на мерителната чашка съответства на 50 mg лакозамид. Лакозамид може да се приема със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация и поведение Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептични

лекарства по различни показания. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептици също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид.

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме сътветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение (вж. точка 4.8).

Сърдечен ритъм и проводимост

По време на клиничните проучвания е наблюдавано свързано с дозата удължаване на PR- интервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с проводни нарушения, с тежки сърдечни заболявания (напр. инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност) при пациенти в старческа възраст или когато лакозамид се използва в комбинация с продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR-интервала.

При тези пациенти трябва да се обмисли извършване на ЕКГ преди увеличение на дозата на лакозамид над 400 mg/ден и след като лакозамид се титрира до стационарно състояние.

Втора или по-висока степен на AV блок се съобщават при постмаркетинговия опит. В плацебо- контролирани проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да са запознати със симптомите на втора или по-висока степен на AV блок (напр. бавен или неравномерен пулс, чувство на замаяност и припадък), както и със симптомите на предсърдно мъждене и трептене (напр. сърцебиене, ускорен или неравномерен пулс, задух). Пациентите трябва да се посъветват да търсят медицинска помощ ако някой от тези симптоми се появят.

Замаяност Лечението с лакозамид се свързва със замаяност, която може да повиши случаите на случайно

нараняване или падане. Затова на пациентите трябва да се обърне внимание да бъдат особено внимателни, докато разберат потенциалните ефекти на лекарството (вж. точка 4.8).

Vimpat сироп съдържа натриев метил парахидроксибензоат (E219), които е възможно да причинят алергични реакции (вероятно от забавен вид). Съдържа сорбитол (E420). Пациенти с

редки наследствени заболявания като непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство. Сиропът съдържа аспартам (E951), който е източник на фенилаланин, което е възможно да навреди на пациенти с фенилкетонурия. Съдържа натрий. Това трябва да се вземе предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, свързани с удължаване на PR-интервала (напр. карбамазепин, ламотригин, еслирарбазепин, прегабалин) и при пациенти, лекувани с антиаритмични средства клас І. Анализът по подгрупи при клиничните изпитвания не установява повишено удължаване на PR- интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотригин.

In vitro данни

Най-общо, данните предполагат, че лакозамид има нисък потенциал за взаимодействие с други лекарствени продукти. In vitro проучванията показват, че ензимите CYP1A2, 2B6 и 2C9 не се индуцират, а CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1 не се инхибират от лакозамид, при плазмени концентрации, наблюдавани по време на клинични проучвания. In vitro проучванията показват, че лакозамид не се транспортира чрез P-гликопротеин в червата. In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита.

In vivo данни

Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и 3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден) но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол (метаболизиращ се от CYP2C19 и 3A4, като лакозамид е прилаган 300 mg два пъти на ден).

Инхибиторът на CYP2C19, омепразол (40 mg дневно) не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни.

Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание.

Антиепилептици По време на проучванията за лекарствени взаимодействия, лакозамид не повлиява значително

плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационният РК анализ установява, че едновременното лечение с други антиепилептици, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид.

Перорални контрацептиви По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими

взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при съвместното приложение на лекарствените продукти.

Други Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние

върху фармакокинетиката на дигоксин Няма клинично значими взаимодействия между

лакозамид и метформин.

Едновременното приложение на варфарин с лакозамид не води до клинично значима промяна във фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин.

Въпреки че няма фармакокинетични данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол, не може да се изключи фармакодинамичен ефект.Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това, не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти, по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло

При всички антиепилептични лекарства е установена два до три пъти по-висока честота на малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация повишена честота на малформации е установена в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това се дължи на самото лечение и/или на заболяването.

Въпреки това, ефективното антиепилептично лечение не трябва да бъде преустановявано, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за плода.

Риск, свързан с лакозамид

Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Проучванията при животни не са показали каквито и да е тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но е наблюдавана ембрио-токсичност при плъхове и зайци, при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.

Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). В случай на решение на жената да забременее употребата на този продукт трябва да бъде внимателно преоценена.

Кърмене Не е известно дали лакозамид се отделя в човешката кърма. Проучванията при животни

показват отделянето на лакозамид в кърмата. От съображения за сигурност по време на лечението с лакозамид, кърменето трябва да бъде преустановено.

Фертилитет Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на мъжкия или женски фертилитет или

възпроизвеждане при плъхове в дози, водещи до плазмена експозиция (AUC) до приблизително 2 пъти плазмена AUC при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Лакозамид може да окаже слабо до умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Лечението с лакозамид се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на лакозамид върху способността им за извършването на подобни дейности.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

На базата на анализ на данните от сборни плацебо контролирани клинични проучвания с допълваща терапия при 1308 пациенти с парциални пристъпи общо 61,9% от пациентите, рандомизирани да приемат лакозамид, и 35,2% от рандомизираните да приемат плацебо

съобщават поне за едно нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са доза-зависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на централната нервна система (ЦНС) и стомашно-чревния тракт (СЧТ) обикновено намаляват с времето.

Във всички тези контролирани проучвания честотата на преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 12,2% при пациентите, рандомизирани за лакозамид, и 1,6% при пациентите, рандомизирани за плацебо. Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване лечението с лакозамид, е появата на замаяност.

Честотата на нежеланите реакции от страна на ЦНС, като замаяност, може да бъде по-висока след натоварваща доза.

Въз основа на анализа на данни от неинфериорно клинично проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид и карбамазепин с контролирано освобождаване (controlled release - CR), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лакозамид са били главоболие и световъртеж. Процентът на отпадане от лечение поради нежелани реакции е 10,6% при пациентите, лекувани с лакозамид, и 15,6% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

На таблицата по-долу е представена честотата на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Тази честота е определена както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100) , с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органна

Много

Чести

Нечести

С неизвестна

 

класификация

 

чести

 

 

честота

 

Нарушения

на

 

 

 

Агранулоцитоза(1)

кръвта и лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

Лекарствена

Лекарствена

 

имунната система

 

 

свръхчувствителн

реакция

с

 

 

 

 

ост(1)

еозинофилия

и

 

 

 

 

 

системни

 

 

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

 

Психични

 

 

Депресия

Агресия(1)

 

 

нарушения

 

 

Състояние на

Възбуда(1)

 

 

 

 

 

обърканост

Еуфорично

 

 

 

 

 

Безсъние(1)

настроение(1)

 

 

 

 

 

 

Психотично

 

 

 

 

 

 

разстройство(1)

 

 

 

 

 

 

Опит за

 

 

 

 

 

 

самоубийство(1)

 

 

 

 

 

 

Суицидна

 

 

 

 

 

 

идеация(1)

 

 

 

 

 

 

Халюцинация(1)

 

 

Нарушения на

Замаяност

Нарушение на

Синкоп(2)

 

нервната система

Главоболие

равновесието

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

координацията

 

 

 

 

Увреждане на

 

 

 

 

паметта

 

 

 

 

Когнитивни

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

Сомнолентност

 

 

 

 

Тремор

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

Хипоестезия

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

вниманието

 

 

 

 

Парестезия

 

 

Нарушения на

Диплопия

Замъглено зрение

 

 

очите

 

 

 

 

Нарушения на

 

Вертиго

 

 

ухото и лабиринта

 

Тинитус

 

 

Сърдечни

 

 

Атриовентрикула

 

нарушения

 

 

рен блок(1,2)

 

 

 

 

Брадикардия(1,2)

 

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

 

мъждене(1,2)

 

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

 

трептене(1,2)

 

Стомашно-чревни

Гадене

Повръщане

 

 

нарушения

 

Запек

 

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

 

Сухота в устата

 

 

 

 

Диария

 

 

Хепато-билиарни

 

 

абнормни

 

нарушения

 

 

резултати при

 

 

 

 

чернодробни

 

 

 

 

функционални

 

 

 

 

тестове(2)

 

 

 

 

Повишени

 

 

 

 

чернодробни

 

 

 

 

ензими (> 2х

 

 

 

 

ГГН) (1)

 

Нарушения на

 

Сърбеж

Ангиоедем(1)

Синдром на

кожата и

 

Обрив(1)

Уртикария(1)

Стивънс-

подкожната тъкан

 

 

 

Джонсън(1)

 

 

 

 

Токсична

 

 

 

 

епидермална

 

 

 

 

некролиза(1)

Нарушения на

 

Мускулни спазми

 

 

мускулно-

 

 

 

 

скелетната

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

Общи нарушения

 

Нарушение на

 

 

и ефекти на

 

походката

 

 

мястото на

Астения

приложение

Умора

 

Раздразнителност

 

Чувство за

 

опиянение

Наранявания,

Падане

отравяния и

Нараняване на

усложнения,

кожата

възникнали в

Контузия

резултат на

 

интервенции

 

(1)Нежелани реакции съобщавани при постмаркетинговия опит.

(2)Вижте Описание на избрани нежелани реакции.

Описание на избрани нежелани реакции

Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV-блок, синкоп, брадикардия).

Вдопълващи клинични проучвания при пациентите с епилепсия честотата на поява на AV-блок

енечеста и съответно 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при прилагането на лакозамид 200 mg, 400 mg,

600 mg или плацебо. При тези проучвания не е наблюдаван втора или по-висока степен на AV- блок. Въпреки това, случаи с втора и трета степен AV-блок, свързани с лечението с лакозамид, са съобщавани по време на постмаркетинговия опит. В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, степента на удължаване на PR-интервала е сравнима между лакозамид и карбамазепин.

Появата на синкоп, която се съобщава от сборни клинични проучвания за допълваща терапия се наблюдава нечесто, при което няма разлика между групата на пациентите с епилепсия (n=944), лекувани с лакозамид (0,1 %) и пациентите (n=364) от групата на плацебо (0,3%). В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, синкоп се съобщава при 7/444 (1,6%) пациенти на лакозамид и 1/442 (0,2%) пациенти на карбамазепин

CR.

Предсърдно мъждене или трептене не са съобщавани в краткосрочни клинични проучвания, но са съобщени в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.

Отклонения в лабораторните показатели Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в

контролирани проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали едновременно от 1 до 3 антиепилептични лекарства. Повишавания на АLТ до ≥ 3х ГГН са настъпили при 0,7% (7 / 935) от пациентите на Vimpat и 0% (0 / 356) от пациентите на плацебо.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност Мултиорганни реакции на свръхчувствителност (позната също и като лекарствена реакция с

еозинофилия и системни симптоми, DRESS) са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични средства. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати.

Педиатрична популация Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при юноши на възраст 16-18 години се

очакват да бъдат същите, като при възрастни. Безопасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години все още не е установена. Липсват данни.

Старческа популация

В проучването за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, профилът на безопасност на лакозамид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) е сходен с този,

наблюдаван при пациенти на възраст под 65 години. Въпреки това, по-висока честота (разлика ≥5%) на падане, диария и тремор са съобщени при пациенти в старческа възраст спрямо по- млади възрастни пациенти. Най-честата свързана със сърцето нежелана реакция в старческа възраст спрямо по-млада полулация е AV блок първа степен. Тя се съобщава в 4,8% (3/62) от пациентите на лакозамид в старческа възраст спрямо 1,6% (6/382) при по-млади възрастни пациенти. Прекъсване на лечението поради нежелани реакции, наблюдавани с лакозамид е 21,0% (13/62) при пациенти в старческа възраст спрямо 9,2% (35/382) при по-младите възрастни пациенти. Тези разлики между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти са сходни с тези, наблюдавани при активната група за сравнение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Симптоми Симптомите, наблюдавани след случайно или преднамерено предозиране на лакозамид са

свързани главно с ЦНС и стомашно-чревна система.

Видовете нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, приели дози над 400 mg до 800 mg, не са били клинично различни от тези при пациенти, приемали препоръчителните дози лакозамид.

Реакции, съобщени след прием на над 800 mg са замаяност, гадене, повръщане, припадъци (генерализирани тонично-клонични припадъци, статус епилептикус). Нарушения на сърдечната проводимост, също са били наблюдавани шок и кома. Смъртни случаи са съобщавани при пациенти след остро еднократно предозиране с няколко грама лакозамид.

Мерки при предозиране Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с

лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX18

Механизъм на действие

Активното вещество, лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представлява функционализирана аминокиселина.

Точният механизъм на антиепилептичния ефект на лакозамид при хора все още не е напълно изяснен.

In vitro електрофизиологичните проучвания показват, че лакозамид селективно повишава бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали, което води до стабилизиране на свръхвъзбудимите невронни мембрани.

Фармакодинамични ефекти Лакозамид предотвратява появата на пристъпи в обширен диапазон от животински модели на

парциални и първично генерализирани пристъпи и забавя развитието на огнището на свръхвъзбудимост.

По време на неклинични експериментални проучвания лакозамид в комбинация с леветирацетам, карбамазепин, фенитоин, валпроат, топирамат или габапентин показва синергични или адитивни ефекти на антиконвулсант.

Клинична ефикасност и безопасност

Монотерапия

Ефикасността на лакозамид като монотерапия е установена в двойносляпо, паралелногрупово, сравнение за неинфериорност с карбамазепин CR при 886 пациенти на възраст 16 или повече години с новопоявила се или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат с непредизвикани парциални пристъпи, със или без вторична генерализация. Пациентите са рандомизирани на карбамазепин CR или лакозамид, под формата на таблетки, в съотношение 1:1. Дозата е била определена от зависимостта доза-отговор и варира между 400-1200 mg /ден за карбамазепин CR и 200-600 mg /ден за лакозамид. Продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.

Липса на пристъпи за 6 месеца се оценява при 89,8% от пациентите приемащи лакозамид и при 91,1% от пациентите приемащи карбамазепин, като се използва методът за анализ на преживяемостта по Kaplan-Meier. Коригираната абсолютната разлика между леченията е -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Оценените резултати по Kaplan-Meier за липса на пристъпи за периодите 12 месеца са 77,8% при пациентите, лекувани с лакозамид и 82,7% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Липсата на пристъпи за 6 месеца при пациенти в старческа възраст на 65 и повече години (62 пациенти на лакозамид и 57 пациенти на карбамазепин CR) е била сравнима между двете групи на лечение. Нивата също са били сравними с тези, наблюдавани в общата популация. В старческата популация, поддържащата доза лакозамид е 200 mg /ден при 55 пациенти (88,7%), 400 mg /ден при 6 пациенти (9,7%), като дозата е повишена до над 400 mg /ден при 1 пациент

(1,6%).

Преминаване към монотерапия

Ефикасността и безопасността на лакозамид при преминаване към монотерапия са били оценени в исторически-контролирано, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучванe с историческа контрола. В това проучване, 425 пациенти на възраст от 16 до 70 години с неконтролирани парциални пристъпи, приемащи постоянни дози от 1 или 2 разрешени за употреба антиепилептици са били рандомизирани да преминат на монотерапия с лакозамид (или 400 mg/ден или 300 mg/ден в съотношение 3: 1). При лекуваните пациенти, преминали през титриране и започнали да спират антиепилептиците (съответно 284 и 99), е поддържана монотерапия при 71,5% и 70,7% от пациентите, съответно за 57-105 дни (медиана 71 дни), в целевия период на наблюдение 70 дни.

Допълващо лечение

Ефикасността на лакозамид като допълващо лечение (200 mg дневно, 400 mg дневно) е оценена в 3 многоцентрови, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания с 12- седмична продължителност. Лакозамид 600 mg дневно показва също и ефективност в контролирани проучвания за допълващо лечение, въпреки че ефикасността е близка до тази при 400 mg дневно, но поносимостта за пациентите е по-малка поради нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт. Затова доза от 600 mg дневно не се препоръчва. Максималната препоръчителна доза е 400 mg дневно. Тези проучвания, включващи 1 308 пациенти със средна продължителност на парциалните пристъпи от порядъка на 23 години, са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на лакозамид при едновременното му приложение с 1 до 3 антиепилептици при пациенти с неконтролирани парциални пристъпи с или без вторично генерализиране. Общото съотношение на пациентите с 50% намаление на честотата на пристъпите е 23%, 34% и 40%, съответно за плацебо, лакозамид 200 mg дневно и лакозамид 400 mg дневно.

Фармакокинетиката и безопасността на единична натоварваща доза от i.v. лакозамид са определени в многоцентрово, отворено проучване, планирано да оцени безопасността и поносимостта на бързото въвеждане на лакозамид чрез единична натоварваща i.v. доза (състояща се от 200 mg), последвана от два пъти дневно перорално приложение (еквивалентно

на i.v. доза) като съпътстваща терапия при възрастни пациенти от 16 до 60 години с припадаци с парциално начало.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение лакозамид се абсорбира бързо и напълно. Пероралната

бионаличност на съдържащия се в таблетките лакозамид е почти 100%. При перорално приложение плазмената концентрация на непроменен лакозамид се повишава бързо, като Cmax се достига около 0,5 до 4 часа след приема на дозата. Таблетките Vimpat и пероралният сироп са биоеквивалентни. Храната не повлиява скоростта и степента на абсорбция.

Разпределение

Обемът на разпределение е около 0,6 l/kg. Лакозамид се свързва с плазмените протеини в по-малко от 15%.

Биотрансформация 95% от дозата се екскретират с урината в непроменен вид или под формата на метаболити.

Основните вещества, отделени с урината, са непроменен лакозамид (около 40% от дозата) и неговия O-дезметил метаболит (по малко от 30%).

Полярната фракция, за която се предполага, че е съставена от серинови производни, в урината възлиза на около 20%, но е установена само в малки количества (0-2%) в плазмата на някои индивиди. В урината са открити и малки количества (0,5-2%) от други метаболити.

In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита, но основния участващ изоензим не е потвърден in vivo. Не са наблюдавани клинично значими различия в експозицията на лакозамид при сравнявяне на фармакокинетиката при индивидите с екстензивен метаболизъм (ЕМ с функционален CYP2C19) и тази при индивидите с бавен матаболизъм (БМ, липса на функционален CYP2C19). Освен това, проучване за взаимодействие с омепразол (CYP2C19 инхибитор) не разкрива клинично значими промени в плазмените концентрации на лакозамид което показва, че значението на този път е незначително.

Плазмената концентрация на O-дезметил-лакозамид е около 15% от концентрацията на лакозамид в плазмата. Този основен метаболит няма позната фармакологична активност.

Eлиминиране

Лакозамид се елиминира от системното кръвообращение, предимно чрез бъбречна екскреция и биотрансформация. След перорално и интравенозно приложение на радиоактивно белязан лакозамид около 95% от радиоактивността се установява в урината, а по-малко от 0,5% – в изпражненията. Елиминационният полуживот на непромененото лекарство е около 13 часа. Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и постоянна във времето, с малка интра- и интериндивидуална променливост. След приемане на дозата два пъти дневно стационарни плазмени концентрации се достигат след 3-дневен период. Плазмената концентрация нараства при акумулационен фактор от около 2.

Концентрациията в стационарно състояние на единична натоварваща доза от 200 mg е приблизително еднаква на тази при перорално приложение на 100 mg два пъти дневно.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Клиничните проучвания показват, че полът няма клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на лакозамид.

Бъбречно увреждане

AUC на лакозамид е повишена с около 30% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и с около 60% при тези с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна

недостатъчност, изискващи хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди, като Cmax остава непроменена.

Лакозамид се отделя ефективно от плазмата чрез хемодиализа. След 4-часова хемодиализа AUC на лакозамид намалява с около 50%. Ето защо се препоръчва допълнителното прилагане на доза след хемодиализа (вж. точка 4.2). Количеството на O-дезметил метаболита е повишено няколко пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. При неизвършване на хемодиализа при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност нивата се повишават и продължително растат по време на 24-часовия модел. Не е известно дали повишеното количество на метаболита при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е възможно да повишат нежеланите реакции, но не е установена фармакологична активност на метаболита.

Чернодробно увреждане

При пациентите с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са наблюдавани по-високи плазмени концентрации на лакозамид (приблизително 50% по-висока AUCnorm). По-високата експозиция се дължи в известна степен на понижената бъбречна функция на проучваните пациенти. Понижението на небъбречния клирънс при участващите в проучването пациенти води до 20% повишение на AUC на лакозамид. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст (възраст над 65 години)

В проучване при мъже и жени в старческа възраст, включващи 4 пациенти на възраст над 75 години, AUC е повишена с около 30 и 50% в сравнение с млади хора. Това е свързано основно с по-ниското телесно тегло. Обичайната разлика в теглото е съответно 26 и 23%. Наблюдава се също и увеличена вариабилност в експозицията. В това проучване бъбречният клирънс на лакозамид е само леко понижен при пациенти в старческа възраст.

Обикновено не се налага редуциране на дозата, освен ако това не показано поради понижена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

При проучванията на токсичността получените плазмени концентрации на лакозамид са подобни или само несъществено по-високи от получените при пациенти, при което границите за експозицията при хора са ниски или несъществуващи.

Проучванията на лекарствена безопасност за интравенозното приложение на лакозамид при анестезирани кучета показват временно повишение в PR-интервала и продължителността на QRS-комплекса и понижение на кръвното налягане, вероятно поради кардиодепресивното действие. Тези временни промени започват при една и съща концентрация и след максимално препоръчително клинично дозиране. При анестезирани кучета и маймуни от род Cynomolgus, при интравенозно приложение на 15-60 mg/kg са наблюдавани забавяне на предсърдната и камерната проводимост, атриовентрикуларен блок и атриовентрикуларна дисоциация.

При проучвания на токсичността при многократно приложение при плъхове се наблюдават слаби обратими чернодробни промени, започващи при нива около 3 пъти над клиничната експозиция. Тези промени включват повишено тегло на органите, хипертрофия на хепатоцитите, повишение на серумните концентрации на чернодробните ензими и повишение на общия холестерол и триглицеридите. Освен хипертрофията на хепатоцитите не са наблюдавани други хистопатологични промени.

В проучванията върху репродуктивността и развитието на токсичност при гризачи и плъхове не са наблюдавни тератогенни ефекти, а само увеличаване на броя на мъртвородените и починалите наскоро след раждането потомци, както и слабо понижение в броя на потомството

итеглото на новородените при прилагането на токсични за майката дози при плъхове, което съответства на нива на системна експозиция, подобни на очакваната експозиция при клинично приложение. Тъй като по-високи нива на експозиция при животни не са изследвани поради токсичност за майката, наличните данни са недостатъчни за пълна оценка на ембриотоксичния

итератогенен потенциал на лакозамид.

Проучванията при плъхове показват, че лакозамид и/или неговите метаболити преминават бързо плацентарната бариера.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

глицерол (E422) кармелоза натрий

сорбитол, течен (кристализиращ) (E420) полиетиленгликол 4000 натриев хлорид лимонена киселина, безводна ацесулфам калий (E950)

натриев пропил парахидроксибензоат (E219)

аромат на ягода (съдържащ пропиленгликол, малтол)

максиращ аромат (съдържащ пропиленгликол, аспартам (E951), ацесулфам калий (E950), малтол, дейонизирана вода)

пречистена вода

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

След първото отваряне: 4 седмици

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява в хладилник.

6.5 Данни за опаковката

Бутилки 200 ml и 465 ml от тъмно стъкло с бяла полипропиленова запушалка на винт и мерителна чашка.

Всяко градуирано деление (5ml) на мерителната чашка съответства на 50 mg (например 2 градуирани деления съответстват на 100 mg).

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles

Белгия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/470/018-019

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 август 2008 г. Дата на последно подновяване: 31 юли 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Vimpat 10 mg/ml инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml инфузионен разтвор съдържа 10 mg лакозамид (lacosamide). Всеки флакон 20 ml инфузионен разтвор съдържа 200 mg лакозамид.

Помощни вещества с известно действие:

Всеки ml от инфузионния разтвор съдържа 2,99 mg натрий

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инфузионен разтвор Бистър, безцветен разтвор

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Vimpat е показан за монотерапия и допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Лечението с лакозамид може да започне като перорално или i.v. приложение. Инфузионният разтвор е алтернатива за пациентитe, когато пероралното приложение е временно невъзможно. Общата продължителност на лечението с i.v. лакозамид е по преценка на лекаря; има опит от клинични проучвания с инфузии на лакозамид два пъти дневно за период до 5 дни при допълваща терапия. Внимателно проследявайте пациенти с данни за проблеми с проводимостта на сърцето, приемащите съпътстващи лекарства, които удължават PR-интервала или с тежко сърдечно заболяване (напр. миокардна исхемия, сърдечна недостатъчност), когато дозата на лакозамид е по-висока от 400 mg /ден (вж. по-долу Начин на приложение и точка 4.4), Лакозамид трябва да се приема два пъти дневно (обикновено веднъж сутрин и веднъж вечер).

Монотерапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да се увеличи до първоначална терапевтична доза 100 mg два пъти дневно.

Лакозамид може да се започне също с доза 100 mg два пъти дневно по преценка на лекаря за необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани реакции.

В зависимост от отговора и поносимостта, поддържащата доза може да бъде допълнително увеличавана на седмични интервали с 50 mg два пъти на ден (100 mg /ден) до максимално препоръчителна поддържаща дневна доза 300 mg два пъти на ден (600 mg/ден).

При пациенти, достигнали доза по-голяма от 400 mg /ден и които се нуждаят от допълващо антиепилептично лекарство, трябва да се спазва дозировката по-долу, която се препоръчва за допълваща терапия.

Допълваща терапия

Препоръчителната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да бъде повишена до начална терапевтична доза от 100 mg два пъти дневно.

В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, подържащата доза може да бъде допълнително повишавана на седмични периоди с 50 mg два пъти дневно, до максимална препоръчителна дневна доза от 400 mg (200 mg два пъти дневно).

Започване на лечение с лакозамид с натоварваща доза

Лечение с лакозамид може да се започне също с единична натоварваща доза 200 mg, последвана приблизително 12 часа по-късно от 100 mg два пъти дневно (200 mg/ден) като поддържаща схема на лечение. Последващи корекции на дозата трябва да се правят съгласно индивидуалния отговор и индивидуалната поносимост, както е описано по-горе. С натоварваща доза може да се започне при пациенти в ситуации, когато лекарят прецени, че бързото достигане на стационарна плазмена концентрация на лакозамид и терапевтичен ефект е основателно. Тя трябва да се прилага под лекарско наблюдение, като се вземе под внимание възможността за повишена честота на нежеланите реакции от страна на централната нервна система (вж. точка 4.8). Прилагането на натоварваща доза не е проучено при остри състояния като статус епилептикус.

Спиране на лечението

Според съвременната клинична практика, при необходимост от спиране на лакозамид, това се препоръчва да става постепенно (напр. понижаване на дневната доза с 200 mg седмично).

Преминаването от перорално към интравенозно приложение и обратно може да се извършва директно, без титриране. Общата дневна доза и приложението два пъти дневно трябва да се запази.

Специални популации

Старческа възраст (възраст над 65 години)

Не е необходимо понижаване на дозата при пациенти в старческа възраст. Свързаното с възрастта понижение на бъбречния клирънс с повишение на нивата на AUC трябва да се има предвид при пациенти в старческа възраст (вж. следващия параграф „бъбречно увреждане” и точка 5.2). Съществуват ограничени клинични данни при пациенти в старческа възраст с епилепсия, специално на дози по-големи от 400 mg/ден (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане

(CLCR >30 ml/min).

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg дневно, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤30 ml/min) и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване е препоръчителна максимална поддържаща доза от 250 mg дневно. При тези пациенти титриране на дозата трябва да се извършва с повишено внимание. Ако е необходима натоварваща доза, през първата седмица трябва да се използва начална доза от 100 mg, последвана от доза от 50 mg два пъти дневно. При пациенти, които се нуждаят от хемодиализа, се препоръчва добавяне на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Лечение на пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с повишено внимание поради малкия клиничен опит и кумулиране на метаболита (с неизвестна фармакологична активност).

Чернодробно увреждане

Препоръчва се максимална доза 300 mg дневно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Титрирането на дозата при тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание, като се има предвид и възможността от съпътстващо бъбречно увреждане. Може да се обмисли за прилагане на натоварваща доза от 200 mg, но бъдещо титриране на дозата (>200 mg дневно) трябва да се извършва с повишено внимание. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Лакозамид трябва да се прилага

при пациенти с тежко чернодробно увреждане, само когато се прецени, че очакваните терапевтични ползи надвишават възможните рискове. Може да се наложи коригиране на дозата, като внимателно се наблюдава активността на заболяването и възможните нежелани реакции на пациента.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години не е установена. Липсват данни.

Начин на приложение Лакозамид филмирани таблетки са за перорално приложение. Лакозамид може да се приема със или без храна.

Начин на приложение Продукт с видими частици или обезцветяване не трябва да се използва.

Инфузионният разтвор се влива за период от 15 до 60 минути два пъти дневно. За предпочитане е продължителност на инфузията от най-малко 30 минути при приложение > 200 mg на инфузия (т.е. > 400 mg /ден).

Vimpat инфузионен разтвор се прилага интравенозно без разтваряне или да се разтвори с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор или Рингер лактат инжекционен разтвор.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Суицидна идеация и поведение Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептични

лекарства по различни показания. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептици също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид.

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме сътветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение (вж. точка 4.8).

Сърдечен ритъм и проводимост

По време на клиничните проучвания е наблюдавано свързано с дозата удължаване на PR- интервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с проводни нарушения, с тежки сърдечни заболявания (напр. инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност) при пациенти в старческа възраст или когато лакозамид се използва в комбинация с продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR-интервала.

При тези пациенти трябва да се обмисли извършване на ЕКГ преди увеличаване на дозата лакозамид над 400 mg/ден и след като лакозамид се титрира до стационарно състояние.

Втора или по-висока степен на AV блок се съобщават при постмаркетинговия опит. В плацебо- контролирани проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да са запознати със симптомите на втора или по-висока степен на AV блок (напр. бавен или неравномерен пулс, чувство на замаяност и припадък), както и със симптомите на предсърдно мъждене и трептене (напр. сърцебиене, ускорен или неравномерен пулс, задух). Пациентите трябва да се посъветват да търсят медицинска помощ ако някой от тези симптоми се появят.

Замаяност Лечението с лакозамид се свързва със замаяност, която може да повиши случаите на случайно

нараняване или падане. Затова на пациентите трябва да се обърне внимание да бъдат особено внимателни, докато разберат потенциалните ефекти на лекарството (вж. точка 4.8). Лекарственият продукт съдържа 2,6 mmol (или 59,8 mg) натрий. Това трябва да се вземе предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти свързани, с удължаване на PR-интервала (напр. карбамазепин, ламотригин, еслирарбазепин, прегабалин) и при пациенти, лекувани с антиаритмични средства клас І. Анализът по подгрупи при клиничните изпитвания не установява повишено удължаване на PR- интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотригин.

In vitro данни

Най-общо, данните предполагат, че лакозамид има нисък потенциал за взаимодействие с други лекарствени продукти. In vitro проучванията показват, че ензимите CYP1A2, 2B6 и 2C9 не се индуцират, а CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1 не се инхибират от лакозамид, при плазмени концентрации, наблюдавани по време на клинични. In vitro проучванията показват, че лакозамид не се транспортира чрез P-гликопротеин в червата. In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита.

In vivo данни

Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и 3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден) но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол (метаболизиращ се от CYP2C19 и 3A4, като лакозамид е прилаган 300 mg два пъти на ден).

Инхибиторът на CYP2C19, омепразол (40 mg дневно) не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни.

Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание.

Антиепилептици По време на проучванията за лекарствени взаимодействия, лакозамид не повлиява значително

плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационният РК анализ установява, че едновременното лечение с други антиепилептици, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид.

Перорални контрацептиви

По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при съвместното приложение на лекарствените продукти.

Други Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние

върху фармакокинетиката на дигоксин Няма клинично значими взаимодействия между лакозамид и метформин.

Едновременното приложение на варфарин с лакозамид не води до клинично значима промяна във фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин.

Въпреки че няма фармакокинетични данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол, не може да се изключи фармакодинамичен ефект.Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това, не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти, по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло

При всички антиепилептични лекарства е установена два до три пъти по-висока честота на малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация повишена честота на малформации е установена в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това седължи на самото лечение и/или на заболяването.

Въпреки това, ефективното антиепилептично лечение не трябва да бъде преустановявано, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за плода.

Риск, свързан с лакозамид

Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Проучванията при животни не са показали каквито и да е тератогенни ефекти при плъхове или зайци, но е наблюдавана ембрио-токсичност при плъхове и зайци, при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.

Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). В случай на решение на жената да забременее употребата на този продукт трябва да бъде внимателно преоценена.

Кърмене Не е известно дали лакозамид се отделя в човешката кърма. Проучванията при животни

показват отделянето на лакозамид в кърмата. От съображения за сигурност по време на лечението с лакозамид, кърменето трябва да бъде преустановено.

Фертилитет Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на мъжкия или женски фертилитет или

възпроизвеждане при плъхове в дози, водещи до плазмена експозиция (AUC) до приблизително 2 пъти плазмена AUC при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Лакозамид може да окаже слабо до умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Лечението с лакозамид се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на лакозамид върху способността им за извършването на подобни дейности.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

На базата на анализ на данните от сборни плацебо контролирани клинични проучвания с допълваща терапия при 1308 пациенти с парциални пристъпи общо 61,9% от пациентите, рандомизирани да приемат лакозамид, и 35,2% от рандомизираните да приемат плацебо съобщават поне за едно нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са доза-зависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на централната нервна система (ЦНС) и стомашно-чревния тракт обикновено намаляват с времето.

Във всички тези контролирани проучвания честотата на преустановяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 12,2% при пациентите, рандомизирани за лакозамид, и 1,6% при пациентите, рандомизирани за плацебо. Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване лечението с лакозамид, е появата на замаяност.

Честотата на нежеланите реакции от страна на ЦНС, като замаяност, може да бъде по-висока след натоварваща доза.

Въз основа на анализа на данни от неинфериорно клинично проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид и карбамазепин с контролирано освобождаване (controlled release - CR), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лакозамид са били главоболие и световъртеж. Процентът на отпадане от лечение поради нежелани реакции е 10,6% при пациентите, лекувани с лакозамид, и 15,6% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

На таблицата по-долу е представена честотата на нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Тази честота е определена както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100) , с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органна

Много

Чести

Нечести

С неизвестна

 

класификация

 

чести

 

 

честота

 

Нарушения

на

 

 

 

Агранулоцитоза(1)

кръвта и лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

Лекарствена

Лекарствена

 

имунната система

 

 

свръхчувствителн

реакция

с

 

 

 

 

ост(1)

еозинофилия

и

 

 

 

 

 

системни

 

 

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

 

Психични

 

Депресия

Агресия(1)

 

нарушения

 

Състояние на

Възбуда(1)

 

 

 

обърканост

Еуфорично

 

 

 

Безсъние(1)

настроение(1)

 

 

 

 

Психотично

 

 

 

 

разстройство(1)

 

 

 

 

Опит за

 

 

 

 

самоубийство(1)

 

 

 

 

Суицидна

 

 

 

 

идеация(1)

 

 

 

 

Халюцинация(1)

 

Нарушения на

Замаяност

Нарушение на

Синкоп(2)

 

нервната система

Главоболие

равновесието

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

координацията

 

 

 

 

Увреждане на

 

 

 

 

паметта

 

 

 

 

Когнитивни

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

Сомнолентност

 

 

 

 

Тремор

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

Хипоестезия

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

вниманието

 

 

 

 

Парестезия

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Диплопия

Замъглено зрение

 

 

очите

 

 

 

 

Нарушения на

 

Вертиго

 

 

ухото и лабиринта

 

Тинитус

 

 

Сърдечни

 

 

Атриовентрикула

 

нарушения

 

 

рен блок(1,2)

 

 

 

 

Брадикардия(1,2)

 

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

 

мъждене(1,2)

 

 

 

 

Предсърдно

 

 

 

 

трептене(1,2)

 

Стомашно-чревни

Гадене

Повръщане

 

 

нарушения

 

Запек

 

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

 

Сухота в устата

 

 

 

 

Диария

 

 

Хепато-билиарни

 

 

абнормни

 

нарушения

 

 

резултати при

 

 

 

 

чернодробни

 

 

 

 

функционални

 

 

 

 

тестове(2)

 

 

 

 

Повишени

 

 

 

 

чернодробни

 

 

 

 

ензими (> 2х

 

 

 

 

ГГН) (1)

 

Нарушения на

 

Сърбеж

Ангиоедем(1)

Синдром на

кожата и

 

Обрив(1)

Уртикария(1)

Стивънс-

подкожната тъкан

 

 

 

 

Джонсън(1)

Токсична

епидермална некролиза(1)

Нарушения на

Мускулни спазми

 

мускулно-

 

 

скелетната

 

 

система и

 

 

съединителната

 

 

тъкан

 

 

Общи нарушения

Нарушение на

Еритема(3)

и ефекти на

походката

 

мястото на

Астения

 

приложение

Умора

 

 

Раздразнителност

 

 

Чувство за

 

 

опиянение

 

 

Болка или

 

 

дискомфорт на

 

 

мястото на

 

 

приложение(3)

 

 

Раздразнение (3)

 

Наранявания,

Падане

 

отравяния и

Нараняване на

 

усложнения,

кожата

 

възникнали в

Контузия

 

резултат на

 

 

интервенции

 

 

(1)Нежелани реакции съобщавани при постмаркетинговия опит.

(2)Вижте Описание на избрани нежелани реакции.

(3)Локални нежелани реакции свързани с интравенозното приложение.

Описание на избрани нежелани реакции

Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV-блок, синкоп, брадикардия).

В допълващи клинични проучвания при пациентите с епилепсия честотата на поява на AV-блок е нечеста и съответно 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при прилагането на лакозамид 200 mg, 400 mg,

600 mg или плацебо. При тези проучвания не е наблюдаван втора или по-висока степен на AV- блок. Въпреки това, случаи с втора и трета степен AV-блок, свързани с лечението с лакозамид, са съобщавани по време на постмаркетинговия опит. В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, степента на удължаване на PR-интервала е сравнима между лакозамид и карбамазепин.

Появата на синкоп, съобщен при сборни, допълващи лечението клинични проучвания също не се наблюдава често, при което няма разлика между групата на пациентите с епилепсия (n=944), лекувани с лакозамид (0,1 %) и тези (n=364) от групата на плацебо (0,3%). В клиничното проучване за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, синкоп се съобщава при 7/444 пациенти (1,6%) на лакозамид и 1/442 (0,2%) пациенти на карбамазепин CR. Предсърдно мъждене или трептене не са съобщавани в краткосрочни клинични проучвания, но са съобщени в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит.

Отклонения в лабораторните показатели Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в

контролирани проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали едновременно от 1 до 3 антиепилептични лекарства. Повишавания на АLТ до ≥ 3х ГГН са настъпили при 0,7% (7 / 935) от пациентите на Vimpat и 0% (0 / 356) от пациентите на плацебо.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност Мултиорганни реакции на свръхчувствителност (позната също и като лекарствена реакция с

еозинофилия и системни симптоми, DRESS) са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични средства. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати.

Педиатрична популация Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при юноши на възраст 16-18 години се

очакват да бъдат същите, като при възрастни. Безопасността на лакозамид при деца на възраст под 16 години все още не е установена. Липсват данни.

Старческа популация

В проучването за монотерапия, сравняващо лакозамид с карбамазепин CR, профилът на безопасност на лакозамид при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) е сходен с този, наблюдаван при пациенти на възраст под 65 години. Въпреки това, по-висока честота (разлика ≥5%) на падане, диария и тремор са съобщени при пациенти в старческа възраст спрямо по- млади възрастни пациенти. Най-честата свързана със сърцето нежелана реакция в старческа възраст спрямо по-млада полулация е AV блок първа степен. Тя се съобщава в 4,8% (3/62) от пациентите на лакозамид в старческа възраст спрямо 1,6% (6/382) при по-млади възрастни пациенти. Прекъсване на лечението поради нежелани реакции, наблюдавани с лакозамид е 21,0% (13/62) при пациенти в старческа възраст спрямо 9,2% (35/382) при по-младите възрастни пациенти. Тези разлики между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти са сходни с тези, наблюдавани при активната група за сравнение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Симптоми Симптомите, наблюдавани след случайно или преднамерено предозиране на лакозамид са

свързани главно с ЦНС и стомашно-чревна система.

Видовете нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, приели дози над 400 mg до 800 mg, не са били клинично различни от тези при пациенти, приемали препоръчителните дози лакозамид.

Реакции, съобщени след прием на над 800 mg са замаяност, гадене, повръщане, припадъци (генерализирани тонично-клонични припадъци, статус епилептикус). Нарушения на сърдечната проводимост, също са били наблюдавани шок и кома. Смъртни случаи са съобщавани при пациенти след остро еднократно предозиране с няколко грама лакозамид.

Мерки при предозиране Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с

лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX18

Механизъм на действие

Активното вещество, лакозамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) представлява функционализирана аминокиселина.

Точният механизъм на антиепилептичния ефект на лакозамид при хора все още не е напълно изяснен.

In vitro електрофизиологичните проучвания показват, че лакозамид селективно повишава бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали, което води до стабилизиране на свръхвъзбудимите невронни мембрани.

Фармакодинамични ефекти Лакозамид предотвратява появата на пристъпи в обширен диапазон от животински модели на

парциални и първично генерализирани пристъпи и забавя развитието на огнището на свръхвъзбудимост.

По време на неклинични експериментални проучвания лакозамид в комбинация с леветирацетам, карбамазепин, фенитоин, валпроат, топирамат или габапентин показва синергични или адитивни ефекти на антиконвулсант.

Клинична ефикасност и безопасност

Монотерапия

Ефикасността на лакозамид като монотерапия е установена в двойносляпо, паралелногрупово, сравнение за неинфериорност с карбамазепин CR при 886 пациенти на възраст 16 или повече години с новопоявила се или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат с непредизвикани парциални пристъпи, със или без вторична генерализация. Пациентите са рандомизирани на карбамазепин CR или лакозамид, под формата на таблетки, в съотношение 1:1. Дозата е била определена от зависимостта доза-отговор и варира между 400-1200 mg /ден за карбамазепин CR и 200-600 mg /ден за лакозамид. Продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.

Липса на пристъпи за 6 месеца се оценява при 89,8% от пациентите приемащи лакозамид и при 91,1% от пациентите приемащи карбамазепин, като се използва методът за анализ на преживяемостта по Kaplan-Meier. Коригираната абсолютната разлика между леченията е -1,3% (95% CI: -5,5, 2,8). Оценените резултати по Kaplan-Meier за липса на пристъпи за периодите 12 месеца са 77,8% при пациентите, лекувани с лакозамид и 82,7% при пациентите, лекувани с карбамазепин CR.

Липсата на пристъпи за 6 месеца при пациенти в старческа възраст на 65 и повече години (62 пациенти на лакозамид и 57 пациенти на карбамазепин CR) е била сравнима между двете групи на лечение. Нивата също са били сравними с тези, наблюдавани в общата популация. В старческата популация, поддържащата доза лакозамид е 200 mg /ден при 55 пациенти (88,7%), 400 mg /ден при 6 пациенти (9,7%), като дозата е повишена до над 400 mg /ден при 1 пациент

(1,6%).

Преминаване към монотерапия

Ефикасността и безопасността на лакозамид при преминаване към монотерапия са били оценени в исторически-контролирано, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучванe с историческа контрола. В това проучване, 425 пациенти на възраст от 16 до 70 години с неконтролирани парциални пристъпи, приемащи постоянни дози от 1 или 2 разрешени за употреба антиепилептици са били рандомизирани да преминат на монотерапия с лакозамид (или 400 mg/ден или 300 mg/ден в съотношение 3: 1). При лекуваните пациенти, преминали през титриране и започнали да спират антиепилептиците (съответно 284 и 99), е поддържана монотерапия при 71,5% и 70,7% от пациентите, съответно за 57-105 дни (медиана 71 дни), в целевия период на наблюдение 70 дни.

Допълващо лечение

Ефикасността на лакозамид като допълващо лечение (200 mg дневно, 400 mg дневно) е оценена в 3 многоцентрови, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания с 12- седмична продължителност. Лакозамид 600 mg дневно показва също и ефективност в

контролирани проучвания за допълващо лечение, въпреки че ефикасността е близка до тази при 400 mg дневно, но поносимостта за пациентите е по-малка поради нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт. Затова доза от 600 mg дневно не се препоръчва. Максималната препоръчителна доза е 400 mg дневно. Тези проучвания, включващи 1 308 пациенти със средна продължителност на парциалните пристъпи от порядъка на 23 години, са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на лакозамид при едновременното му приложение с 1 до 3 антиепилептици при пациенти с неконтролирани парциални пристъпи с или без вторично генерализиране. Общото съотношение на пациентите с 50% намаление на честотата на пристъпите е 23%, 34% и 40%, съответно за плацебо, лакозамид 200 mg дневно и лакозамид 400 mg дневно.

Фармакокинетиката и безопасността на единична натоварваща доза от i.v. лакозамид са определени в многоцентрово, отворено проучване, планирано да оцени безопасността и поносимостта на бързото въвеждане на лакозамид чрез единична натоварваща i.v. доза (състояща се от 200 mg), последвана от два пъти дневно перорално приложение (еквивалентно на i.v. доза) като съпътстваща терапия при възрастни пациенти от 16 до 60 години с припадаци с парциално начало.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След i.v. приложение, Cmax се достигна в края на инфузията. Плазмената концентрация нараства пропорционално на дозата след перорално (100 – 800 mg) и интравенозно (50 - 300 mg) приложение.

Разпределение

Обемът на разпределение е около 0,6 l/kg. Лакозамид се свързва с плазмените протеини в по-малко от 15%.

Биотрансформация 95% от дозата се екскретират с урината в непроменен вид или под формата на метаболити.

Основните вещества, отделени с урината, са непроменен лакозамид (около 40% от дозата) и неговия O-дезметил метаболит (по малко от 30%).

Полярната фракция, за която се предполага, че е съставена от серинови производни, в урината възлиза на около 20%, но е установена само в малки количества (0-2%) в плазмата на някои индивиди. В урината са открити и малки количества (0,5-2%) от други метаболити.

In vitro данните показват, че CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 могат да катализират образуването на О-дезметил метаболита, но основния участващ изоензим не е потвърден in vivo. Не са наблюдавани клинично значими различия в експозицията на лакозамид при сравнявяне на фармакокинетиката при индивидите с екстензивен метаболизъм (ЕМ с функционален CYP2C19) и тази при индивидите с бавен матаболизъм (БМ, липса на функционален CYP2C19). Освен това, проучване за взаимодействие с омепразол (CYP2C19 инхибитор) не разкрива клинично значими промени в плазмените концентрации на лакозамид което показва, че значението на този път е незначително.

Плазмената концентрация на O-дезметил-лакозамид е около 15% от концентрацията на лакозамид в плазмата. Този основен метаболит няма позната фармакологична активност.

Eлиминиране

Лакозамид се елиминира от системното кръвообращение, предимно чрез бъбречна екскреция и биотрансформация. След перорално и интравенозно приложение на радиоактивно белязан лакозамид около 95% от радиоактивността се установява в урината, а по-малко от 0,5% – в изпражненията. Елиминационният полуживот на непромененото лекарство е около 13 часа. Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и постоянна във времето, с малка интра- и интериндивидуална променливост. След приемане на дозата два пъти дневно стационарни плазмени концентрации се достигат след 3-дневен период. Плазмената концентрация нараства при акумулационен фактор от около 2.

Концентрациията в стационарно състояние на единична натоварваща доза от 200 mg е приблизително еднаква на тази при перорално приложение на 100 mg два пъти дневно.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Клиничните проучвания показват, че полът няма клинично значимо влияние върху плазмените концентрации на лакозамид.

Бъбречно увреждане

AUC на лакозамид е повишена с около 30% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и с около 60% при тези с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност, изискващи хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди, като Cmax остава непроменена.

Лакозамид се отделя ефективно от плазмата чрез хемодиализа. След 4-часова хемодиализа AUC на лакозамид намалява с около 50%. Ето защо се препоръчва допълнителното прилагане на доза след хемодиализа (вж. точка 4.2). Количеството на O-дезметил метаболита е повишено няколко пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. При неизвършване на хемодиализа при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност нивата се повишават и продължително растат по време на 24-часовия модел. Не е известно дали повишеното количество на метаболита при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е възможно да повишат нежеланите реакции, но не е установена фармакологична активност на метаболита.

Чернодробно увреждане

При пациентите с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са наблюдавани по-високи плазмени концентрации на лакозамид (приблизително 50% по-висока AUCnorm). По-високата експозиция се дължи в известна степен на понижената бъбречна функция на проучваните пациенти. Понижението на небъбречния клирънс при участващите в проучването пациенти води до 20% повишение на AUC на лакозамид. Фармакокинетиката на лакозамид не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст (възраст над 65 години)

В проучване при мъже и жени в старческа възраст, включващи 4 пациенти на възраст над 75 години, AUC е повишена с около 30 и 50% в сравнение с млади хора. Това е свързано основно с по-ниското телесно тегло. Обичайната разлика в теглото е съответно 26 и 23%. Наблюдава се също и увеличена вариабилност в експозицията. В това проучване бъбречният клирънс на лакозамид е само леко понижен при пациенти в старческа възраст.

Обикновено не се налага редуциране на дозата, освен ако това не показано поради понижена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

При проучванията на токсичността получените плазмени концентрации на лакозамид са подобни или само несъществено по-високи от получените при пациенти, при което границите за експозицията при хора са ниски или несъществуващи.

Проучванията на лекарствена безопасност за интравенозното приложение на лакозамид при анестезирани кучета показват временно повишение в PR-интервала и продължителността на QRS-комплекса и понижение на кръвното налягане, вероятно поради кардиодепресивното действие. Тези временни промени започват при една и съща концентрация и след максимално препоръчително клинично дозиране. При анестезирани кучета и маймуни от род Cynomolgus, при интравенозно приложение на 15-60 mg/kg са наблюдавани забавяне на предсърдната и камерната проводимост, атриовентрикуларен блок и атриовентрикуларна дисоциация.

При проучвания на токсичността при многократно приложение при плъхове се наблюдават слаби обратими чернодробни промени, започващи при нива около 3 пъти над клиничната експозиция. Тези промени включват повишено тегло на органите, хипертрофия на хепатоцитите, повишение на серумните концентрации на чернодробните ензими и повишение на общия холестерол и триглицеридите. Освен хипертрофията на хепатоцитите не са

наблюдавани други хистопатологични промени.

В проучванията върху репродуктивността и развитието на токсичност при гризачи и плъхове не са наблюдавни тератогенни ефекти, а само увеличаване на броя на мъртвородените и починалите наскоро след раждането потомци, както и слабо понижение в броя на потомството

итеглото на новородените при прилагането на токсични за майката дози при плъхове, което съответства на нива на системна експозиция, подобни на очакваната експозиция при клинично приложение. Тъй като по-високи нива на експозиция при животни не са изследвани поради токсичност за майката, наличните данни са недостатъчни за пълна оценка на ембриотоксичния

итератогенен потенциал на лакозамид.

Проучванията при плъхове показват, че лакозамид и/или неговите метаболити преминават бързо плацентарната бариера.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

вода за инжекции натриев хлорид

хлороводородна киселина (за рН изравняване)

6.2 Несъвместимости

Лекарственият продукт не трябва да бъде смесван с други лекарствени продукти с изключение на споменатите в точка 6.6.

6.3 Срок на годност

3 години.

Химичната и физичната стабилност за продукта при употребата му с разтворителите включени в 6.6 и съхранявани в стъклени или ПВЦ сакове е проучена за 24 часа при стайна температура. От микробиологична гледна точка, продукта трябва да се използва непосредствено след разреждане. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на

този, който го използва, като не трябва да надвишава 24 часа при температура от 2 до 8°С, освен ако разреждането се извършва на контролирано място с валидирани асептични условия.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 25°C.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3..

6.5 Данни за опаковката

Безцветни стъклени флакони I клас със запушалки с хлоробутилова гума, запечатани с флуорополимер.

Опаковки с 1x20 ml и 5x20 ml.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Лекарственият продукт е за еднократно приложение. Неизползваният разтвор трябва да се унищожи.

Vimpat инфузионен разтвор е доказано физически съвместим и химически стабилен при смесването му със следните разтворители, за минимум 24 часа, съхраняван в РVС сакове при температура до 25°C.

Разтворители:

натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор Рингер лактат инжекционен разтвор

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles

Белгия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/470/016-017

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 август 2008 г. Дата на последно подновяване: 31 юли 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

ПРИЛОЖЕНИЕ ІІ

A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ

Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА

В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ

Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите

Филмирани таблетки и инфузионен разтвор

Aesica Pharmaceuticals GmbH

или

UCB Pharma SA

Alfred-Nobel Str. 10

 

Chemin du Foriest

D-40789 Monheim

 

1420 Braine l’Alleud

Германия

 

Белгия

Сироп

Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred-Nobel Strasse 10 D-40789 Monheim am Rhein

Германия

Печатната листовка на лекарствения продукт трябва да съдържа името и адреса на производителя, отговорен за освобождаването на съответната партида.

Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Периодични актуализирани доклади за безопасност

Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства.

Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

План за управление на риска (ПУР)

ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на Разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР.

Актуализиран ПУР трябва да се подава:

по искане на Европейската агенция по лекарствата;

винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта