Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – кратка характеристика на продукта - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоViraferonPeg
ATC кодL03AB10
Веществоpeginterferon alfa-2b
ПроизводителMerck Sharp

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ViraferonPeg 50 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

ViraferonPeg 80 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

ViraferonPeg 100 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

ViraferonPeg 120 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

ViraferonPeg 150 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

ViraferonPeg 50 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон съдържа 50 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание.

При разтваряне според инструкциите всеки флакон осигурява 50 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b.

ViraferonPeg 80 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон съдържа 80 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание.

При разтваряне според инструкциите всеки флакон осигурява 80 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b.

ViraferonPeg 100 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон съдържа 100 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание.

При разтваряне според инструкциите всеки флакон осигурява 100 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b.

ViraferonPeg 120 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон съдържа 120 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание.

При разтваряне според инструкциите всеки флакон осигурява 120 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b.

ViraferonPeg 150 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон съдържа 150 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание.

При разтваряне според инструкциите всеки флакон осигурява 150 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b.

Активното вещество е ковалентен конюгат на рекомбинантен интерферон алфа-2b* с монометоксиполиетиленгликол. Активността на този продукт не трябва да се сравнява с активността на друг пегилиран или непегилиран протеин от същата терапевтична група (вж. точка 5.1).

*получен по рекомбинантна ДНК технология от щам на E. coli, носещ генетично конструиран хибриден плазмид, с включен ген за интерферон алфа-2b от човешки левкоцити.

Помощно вещество с известно действие:

Всеки флакон съдържа 40 mg захароза на 0,5 ml.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор.

Бял прах.

Бистър и безцветен разтворител.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Възрастни (тройна терапия)

ViraferonPeg в комбинация с рибавирин и боцепревир (тройна терапия) е показан за лечение на хроничен хепатит С (СНС) генотип 1 инфекция при възрастни пациенти (на 18 години и по-възрастни) с компенсирано чернодробно заболяване, които не са лекувани преди това или не са се повлияли от предшестващо лечение (вж. точка 5.1).

Моля, консултирайте се с Кратките характеристики на продуктите (КХП) рибавирин и боцепревир, когато използвате ViraferonPeg в комбинация с тези лекарства.

Възрастни (двойна терапия и монотерапия)

ViraferonPeg е показан за лечение на възрастни пациенти (на 18 години и по-възрастни) с СНС, които са позитивни за РНК на вируса на хепатит С (HCV-РНК), включително пациенти с компенсирана цироза и/или с клинично стабилна коинфекция с HIV (вж. точка 4.4).

ViraferonPeg в комбинация с рибавирин (двойна терапия) е показан за лечение на СНС инфекция при възрастни, нелекувани пациенти, включително пациенти с клинично стабилна коинфекция с HIV и при възрастни пациенти, които не са се повлияли от предшестващо комбинирано лечение с интерферон алфа (пегилиран или непегилиран) и рибавирин или монотерапия с интерферон алфа (вж. точка 5.1).

Монотерапията с интерферон, включително и с ViraferonPeg, е показана основно в случаи на непоносимост към рибавирин или наличие на противопоказания за приема му.

Моля, консултирайте се с КХП на рибавирин, когато използвате ViraferonPeg в комбинация с рибавирин.

Педиатрична популация (двойна терапия)

ViraferonPeg е показан в комбинация с рибавирин за лечение на деца на и над 3-годишна възраст и юноши с хроничен хепатит С, нелекувани преди това, без чернодробна декомпенсация, които са HCV-РНК позитивни.

При вземане на решение дали лечението да бъде отложено до достигане на зрялост е важно да се има предвид, че комбинираното лечение е довело до изоставане в растежа, което може да бъде необратимо при някои пациенти. Решението за лечение трябва да се взема индивидуално за всеки отделен случай (вж. точка 4.4).

Моля, консултирайте се с Кратката характеристика на продукта (КХП) рибавирин капсули или перорален разтвор, ако предстои приложение на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започва и проследява само от лекар с опит в лечението на пациенти с хепатит С.

Дозировка

ViraferonPeg трябва да се инжектира подкожно, веднъж седмично. Приложената доза при възрастни зависи от това дали се прилага в комбинирана терапия (двойна или тройна терапия) или като монотерапия.

Комбинирано лечение с ViraferonPeg (двойна или тройна терапия)

Двойна терапия (ViraferonPeg с рибавирин): прилага се при всички възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години.

Тройна терапия (ViraferonPeg с рибавирин и боцепревир): прилага се за възрастни пациенти с СНС генотип 1.

Възрастни – доза, която трябва да се приложи

ViraferonPeg 1,5 микрограма/kg/седмица в комбинация с рибавирин капсули.

Препоръчваната доза от 1,5 μg/kg ViraferonPeg при приложение в комбинация с рибавирин може да се постигне с различни количества ViraferonPeg според телесното тегло, както е показано на Таблица 1. Капсулите рибавирин трябва да се приемат перорално всеки ден в два отделни приема с храна (сутрин и вечер).

Таблица 1

Дозиране при комбинирано лечение*

 

 

Телесно тегло

ViraferonPeg

Рибавирин капсули

(kg)

 

 

 

 

 

Количество

Еднократно

Обща дневна

Брой капсули

 

ViraferonPeg в

седмично да се

доза

(200 mg)

 

дозова единица

прилагат

рибавирин

 

 

( g/0,5 ml)

(ml)

(mg)

 

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1 000

5b

76-80

0,5

1 000

5b

81-85

0,5

1 200

6c

86-105

0,5

1 200

6c

> 105

0,5

1 400

7d

a:2 сутрин, 2 вечер

b:2 сутрин, 3 вечер

c:3 сутрин, 3 вечер

d:3 сутрин, 4 вечер

* Консултирайте се с КХП на боцепревир за подробности относно дозата на боцепревир, която се прилага при тройна терапия.

Възрастни - продължителност на лечението – нелекувани пациенти Тройна терапия: Консултирайте се с КХП на боцепревир.

Двойна терапия: Предиктабилност на траен вирусологичен отговор - При пациенти, инфектирани с вирусен генотип 1, които на 4-а или 12-а седмица не са постигнали нива на HCV-РНК под границата на откриване или не са показали задоволителен вирусологичен отговор, е много малко вероятно да се постигне траен вирусологичен отговор и трябва да се обсъди прекратяване на лечението (вж. също точка 5.1).

Генотип 1:

- При пациенти с нива на HCV-РНК под границата на откриване на 12-а седмица от лечението то трябва да продължи още девет месеца (т.е общо 48 седмици).

-При пациенти с откриваема HCV-РНК, но с понижение на вирусното натоварване с ≥ 2 log в сравнение с изходните нива на 12-а седмица, лечението трябва да бъде преоценено на 24-а седмица и ако нивата на HCV-РНК са неоткриваеми, пациентите трябва да продължат с пълния курс на лечение (т.е. общо 48 седмици). Все пак, ако нивата на HCV-РНК са все още откриваеми на 24-а седмица от лечението, трябва да се обсъди прекратяване на лечението.

-В подгрупата пациенти, инфектирани с генотип 1 и с ниско вирусно натоварване

(< 600 000 IU/ml), при които на 4-а седмица от лечението HCV-РНК се негативира и остава такава и на 24-а седмица, лечението може както да се спре след този 24-седмичен курс, така и да се продължи още 24 седмици (т.е. до обща продължителност на лечението 48 седмици). Все пак, обща продължителност на лечението 24 седмици може да е свързана с по-висок риск от рецидив в сравнение с 48-седмичния курс (вж. точка 5.1).

Генотип 2 или 3:

Препоръчва се всички пациенти да се лекуват с двойна терапия 24 седмици, с изключение на тези с НСV/НIV коинфекция, при които лечението трябва да продължава 48 седмици.

Генотип 4:

Най-общо пациентите, инфектирани с генотип 4, се смятат за по-трудно поддаващи се на лечение и ограничените данни от проучванията (n=66) показват, че продължителността на двойната терапия при тях трябва да е като при пациентите, инфектирани с генотип 1.

Възрастни - продължителност на лечението - HCV/HIV коинфекция

Двойна терапия: Препоръчваната продължителност на двойната терапия при пациенти с HCV/HIV коинфекция е 48 седмици, без значение от генотипа.

Предиктабилност на отговор и липса на отговор при коинфекция с HCV/HIV - Ранният вирусологичен отговор на 12-а седмица, дефиниран като понижаване на вирусното натоварване с 2 log или HCV-РНК под долната граница на откриване, е доказан предиктор на траен отговор. Отрицателната предиктивна стойност за траен отговор при пациенти с HCV/HIV коинфекция, лекувани с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, е 99 % (67/68; Проучване 1) (вж. точка 5.1). При пациенти с НСV/НІV коинфекция на двойна терапия е установена положителна предиктивна стойност 50 % (52/104; Проучване 1).

Възрастни - продължителност на лечението – повторно лечение Тройна терапия: Консултирайте се с КХП на боцепревир.

Двойна терапия: Предиктабилност на траен вирусологичен отговор - При всички пациенти, независимо от генотипа, при които на 12-а седмица нивото на HCV-РНК в серума е под границата на откриване, двойната терапия трябва да продължи 48 седмици. При пациенти, подложени на повторно лечение, при които не е постигнат вирусологичен отговор на 12-а седмица (т.е. HCV-РНК е под границата на откриване), е малко вероятно постигане на траен вирусологичен отговор след 48 седмици лечение (вж. и точка 5.1).

Продължителност на повторен терапевтичен курс повече от 48 седмици при неповлияли се пациенти с генотип 1 не е проучвана при комбинирано лечение с пегилиран интерферон алфа-2b и рибавирин.

Педиатрична популация (само двойна терапия) – доза, която трябва да се приложи

При деца на 3 и повече години и юноши дозата ViraferonPeg се определя в зависимост от телесната повърхност, а за рибавирин - в зависимост от телесното тегло. Препоръчваната доза ViraferonPeg е 60 µg/m2/седмица субкутанно в комбинация с рибавирин 15 mg/kg/ден перорално в два отделни приема с храна (сутрин и вечер).

Педиатрична популация (само двойна терапия) – продължителност на лечението

Генотип 1:

Препоръчителната продължителност на двойната терапия е 1 година. Чрез екстраполиране от клиничните данни за комбинирано лечение със стандартен

интерферон при педиатрични пациенти (отрицателна прогностична стойност 96 % за интерферон алфа-2b/рибавирин) при пациентите, при които на 12-ата седмица не е постигнат вирусологичен отговор, е много малко вероятно да се постигне траен вирусологичен отговор. Затова се препоръчва лечението при деца и юноши с ViraferonPeg/рибавирин да се прекрати, ако на 12-а седмица нивото на HCV-РНК е спаднало с < 2 log10 в сравнение с нивото преди започване на лечението или ако имат доловими нива на HCV-РНК на 24-а седмица.

Генотип 2 или 3:

Препоръчителната продължителност на двойната терапия е 24 седмици.

Генотип 4:

В клиничното изпитване на ViraferonPeg/рибавирин са лекувани само 5 деца и юноши с генотип 4. Препоръчваната продължителност на двойната терапия е 1 година. Препоръчва се лечението при деца и юноши с ViraferonPeg/рибавирин да се прекрати,

ако на 12-а седмица нивото на HCV-РНК е спаднало с < 2 log10 в сравнение с нивото преди започване на лечението или ако имат доловими нива на HCV-РНК на 24-а седмица.

Монотерапия с ViraferonPeg - възрастни Доза, която трябва да се приложи

Дозата на ViraferonPeg като монотерапия е 0,5 до 1,0 μg/kg/седмица. Най-малкото налично количество ViraferonPeg в дозова единица е 50 μg/0,5 ml; ето защо дозировката при пациенти, на които е предписано лечение в доза 0,5 μg/kg/седмица, трябва да се адаптира като обем, както е показано в Таблица 2. При пациенти, на които е предписано лечение в доза 1,0 μg/kg, дозирането може да се изчисли аналогично, или да се използват други количества в дозова единица, като и в този случай дозирането е показано в Таблица 2. При пациенти с

НСV/НІV коинфекция няма проучвания за монотерапия с ViraferonPeg.

Таблица 2

Дозиране при монотерапия

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Телесно тегло

 

Количество

Еднократно

Количество

Еднократно

(kg)

 

ViraferonPeg в

седмично да се

ViraferonPeg в

седмично да се

 

 

дозова

прилагат

дозова единица

прилагат

 

 

единица

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

 

 

( g/0,5 ml)

 

 

 

30-35

 

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

 

36-45

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

46-56

 

0,25

0,5

 

 

 

 

 

 

57-72

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

73-88

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

89-106

 

0,5

0,5

 

 

 

 

 

 

107-120**

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

Минималното количество, което доставя писалката е 0,2 ml.

*Да се използва флакон

**За пациенти > 120 kg дозата ViraferonPeg се определя на базата на теглото на всеки пациент. Затова може да е необходимо комбиниране на различни количества и обеми ViraferonPeg.

Продължителност на лечението

При пациенти с вирусологичен отговор на 12-a седмица, лечението трябва да продължи поне още три месеца (т.е. общо шест месеца). Решението за продължаване на лечението до една година трябва да се основава на оценка на прогностичните фактори (напр. генотип, възраст > 40 години, мъжки пол, мостова фиброза).

Корекция на дозата за всички пациенти (монотерапия и комбинирана терапия)

При тежки нежелани реакции или отклонения в лабораторните показатели по време на монотерапия с ViraferonPeg или комбинирана терапия, дозировката на ViraferonPeg и/или рибавирин трябва да се коригира до отзвучаване на нежеланите реакции. Не се препоръчва намаляване на дозата на боцепревир. Боцепревир не трябва да се прилага в отсъствието на

ViraferonPeg и рибавирин.

Тъй като придържането към терапията вероятно е важно за резултата от лечението, дозата на ViraferonPeg и рибавирин трябва да е възможно най-близка до препоръчваната стандартна доза. По време на клиничните проучвания са разработени препоръки за корекция на дозата.

Препоръки за корекция на дозата при комбинирана терапия

Таблица 2a

Препоръки за корекция на дозата при комбинирана терапия на базата

 

на лабораторни показатели

 

 

Лабораторни

 

Намалете само

Намалете само дозата

Прекратете

показатели

 

дневната доза

на ViraferonPeg

лечението, ако:

 

 

рибавирин (вж.

наполовина (вж.

 

 

 

забележка 1), ако:

забележка 2), ако:

 

Хемоглобин

 

≥ 8,5 g/dl и < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Възрастни:

 

Спад на хемоглобина с 2 g/dl за който и да е

 

Хемоглобин при

 

< 12 g/dl след

пациенти с анамнеза

четириседмичен период от лечението

4 седмици на

за стабилна

 

(трайно намаляване на дозата)

редуцирана доза

стенокардия

 

 

 

 

Деца и юноши:

 

 

 

 

не е приложимо

 

 

 

 

Левкоцити

 

-

≥ 1,0 x 109/l и

< 1,0 x 109/l

 

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Неутрофили

 

-

≥ 0,5 x 109/l и

< 0,5 x 109/l

 

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Тромбоцити

 

-

≥ 25 x 109/l и < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

(възрастни)

(възрастни)

 

 

 

≥ 50 x 109/l и < 70 x 109/l

< 50 x 109/l (деца и

 

 

 

(деца и юноши)

юноши)

Билирубин –

 

-

-

2,5 x ГГН*

директен

 

 

 

 

Билирубин -

 

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

индиректен

 

 

 

(за > 4 седмици)

Серумен креатинин

-

-

> 2,0 mg/dl

Креатининов клирънс

-

-

Да се прекрати

 

 

 

 

приемът на

 

 

 

 

рибавирин, ако

 

 

 

 

CrCl е

 

 

 

 

< 50 ml/минута

Аланин

 

-

-

2 x изходната

аминотрансфераза

 

 

стойност

(АЛАТ)

 

 

 

и > 10 x ГГН*

или

 

 

 

 

Аспартат

 

 

 

2 x изходната

аминотрансфераза

 

 

стойност

(АСАТ)

 

 

 

и > 10 x ГГН*

* Горна граница на нормата.

Забележка 1: При възрастни пациенти 1-то намаление на дозата на рибавирин е с 200 mg/ден (с изключение на пациенти, които получават 1 400 mg, при които намалението на дозата е с 400 mg/ден). Ако е необходимо, 2-то намаление на дозата на рибавирин е с още 200 mg/ден. Пациентите, при които дозата на рибавирин е намалена на 600 mg дневно, приемат една капсула от 200 mg сутрин и две капсули от 200 mg вечер.

При деца и юноши 1-то намаление на дозата рибавирин е до 12 mg/kg/ден, второто намаление на дозата на рибавирин е до 8 mg/kg/ден.

Забележка 2: При възрастни пациенти 1-то намаление на дозата на ViraferonPeg е до

1 µg/kg/седмица. Ако е небходимо, 2-то намаление на дозата на ViraferonPeg е до 0,5 µg/kg/седмица. За пациенти на монотерапия с ViraferonPeg: за намаление на дозата направете справка с раздела с препоръките за намаляване на дозата при монотерапия.

При деца и юноши 1-то намаление на дозата на ViraferonPeg е до 40 µg/m2/седмица, 2-то намаление на дозата на ViraferonPeg е до

20 µg/m2/седмица.

Намалението на дозата на ViraferonPeg при възрастни може да стане чрез намаляване на предписания обем или чрез прилагане на по-ниска доза, както е показано в Таблица 2б. Намалението на дозата на ViraferonPeg при деца и юноши може да стане чрез коригиране на препоръчителната доза, използвайки двустепенно намаление на първоначалната доза от

60 µg/m2/седмица до 40 µg/m2/седмица, и след това до 20 µg/m2/седмица, ако е необходимо.

Таблица 2б Двустепенно намаление на дозата на ViraferonPeg при комбинирана терапия при възрастни

Първо намаление на дозата ViraferonPeg 1 µg/kg

Второ намаление на дозата ViraferonPeg 0,5 µg/kg

 

 

 

Количеств

Обем

 

 

 

 

Обем

 

 

Количество

о

 

 

Количество

Количество

 

 

ViraferonP

 

 

ViraferonP

Телесно

ViraferonPe

ViraferonP

Телесно

ViraferonPeg

ViraferonPe

eg, който

eg, който

тегло

g в дозова

eg, което да

тегло

в дозова

g, което да

да се

да се

(kg)

единица

се

(kg)

единица

се приложи

приложи

приложи

 

 

( g/0,5 ml)

приложи

 

 

( g/0,5 ml)

(µg)

 

 

(ml)

 

 

(ml)

 

 

 

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,2

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,5

– 85

0,2

– 105

0,4

– 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Препоръки за намаление на дозата при монотерапия с ViraferonPeg при възрастни

Препоръките за корекция на дозата при възрастни пациенти, които са на монотерапия с

ViraferonPeg, са дадени на Таблица 3a.

Таблица 3a

Препоръки за корекция на дозата при монотерапия с ViraferonPeg

 

при възрастни на базата на лабораторни показатели

Лабораторни

 

Намалете дозата на

Прекратете лечението с ViraferonPeg,

показатели

 

ViraferonPeg

ако:

 

 

наполовина, ако:

 

 

 

 

 

Неутрофили

≥ 0,5 x 109/l и < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Тромбоцити

≥ 25 x 109/l и < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

При възрастни пациенти на монотерапия с ViraferonPeg 0,5 g/kg, понижаването на дозата може да се постигне чрез намаляване на предписания обем наполовина, както е показано в

Таблица 3б.

Таблица 3б Понижаване на дозата ViraferonPeg (0,25 g/kg) при монотерапия с 0,5 g/kg при възрастни

Телесно

Количество

Количество

Обем ViraferonPeg,

тегло(kg)

ViraferonPeg в дозова

ViraferonPeg, което да се

който да се приложи

 

единица

приложи

(ml)

 

( g/0,5 ml)

( g)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Минималното количество, което доставя писалката е 0,2 ml. *Да се използва флакон.

**За пациенти > 120 kg дозата ViraferonPeg се определя на базата на теглото на всеки пациент. Затова може да е необходимо комбиниране на различни количества и обеми ViraferonPeg.

При възрастни пациенти на монотерапия с ViraferonPeg 1,0 µg/kg, понижаването на дозата може да се постигне или чрез намаляване на предписания обем наполовина, или чрез използване на доза с по-ниско количество в дозова единица, както е показано на Таблица 3в.

Таблица 3в Намаляване на дозата на ViraferonPeg (0,5 g/kg) при монотерапия с 1,0 g/kg при възрастни

Телесно

Количество

Количество ViraferonPeg,

Обем ViraferonPeg,

тегло (kg)

ViraferonPeg в дозова

което да се приложи (ml)

който да се приложи

 

единица

 

( g)

 

( g/0,5 ml)

 

 

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

0,20

 

 

 

 

46-56

0,25

 

 

 

 

57-72

0,20

 

 

 

 

73-88

0,40

 

 

 

 

89-106

0,50

 

 

 

 

107-120**

0,40

 

 

 

 

Минималното количество, което доставя писалката е 0,2 ml. *Да се използва флакон.

**За пациенти > 120 kg дозата ViraferonPeg се определя на базата на теглото на всеки пациент. Затова може да е необходимо комбиниране на различни количества и обеми ViraferonPeg.

Специални популации

Бъбречно нарушение Монотерапия

ViraferonPeg трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30-50 ml/минута) началната доза на ViraferonPeg трябва да бъде редуцирана с 25 %. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 15-29 ml/минута) началната доза на ViraferonPeg трябва да бъде редуцирана с 50 %. Няма данни за приложение на ViraferonPeg при пациенти с креатининов клирънс < 15 ml/минута (вж. точка 5.2). Пациентите с тежка бъбречна недостатъчност, включително и тези на хемодиализа, трябва да са под строг контрол. При влошаване на бъбречната функция в хода на лечението, лечението с ViraferonPeg трябва да се спре.

Комбинирана терапия

Пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/минута не трябва да бъдат лекувани с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин (вж. КХП на рибавирин). При приложение в комбинирана терапия пациентите с нарушена бъбречна функция трябва да бъдат следени стриктно за развитие на анемия.

Чернодробно нарушение

Безопасността и ефикасността на лечението с ViraferonPeg не са оценявани при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност; поради тази причина такива болни не трябва да бъдат лекувани с

ViraferonPeg.

Пациенти в старческа възраст ( 65 години)

Възрастта не оказва изявено въздействие върху фармакокинетиката на ViraferonPeg. Данните при пациенти в старческа възраст, при които е прилагана единична доза ViraferonPeg, не говорят за необходимост от промяна на дозата на ViraferonPeg в зависимост от възрастта (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

ViraferonPeg може да се прилага в комбинация с рибавирин при педиатрични пациенти на и над 3-годишна възраст.

Начин на приложение

ViraferonPeg трябва да бъде прилаган като подкожна инжекция. За информация относно специални предпазни мерки при работа вижте точка 6.6. Пациентите могат сами да си инжектират ViraferonPeg, ако техният лекар счете за уместно и при проследяване от специалист при необходимост.

4.3Противопоказания

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

-Анамнеза за тежко сърдечно заболяване, включително нестабилно или неовладяно сърдечно заболяване през предходните шест месеца (вж. точка 4.4);

-Тежки, инвалидизиращи заболявания;

-Автоимунен хепатит или анамнеза за автоимунно заболяване;

-Тежка чернодробна недостатъчност или декомпенсирала чернодробна цироза;

-Предшестващо заболяване на щитовидната жлеза, ако не се поддава на контрол със стандартна терапия;

-Епилепсия и/или нарушения във функциите на централната нервна система (ЦНС).

-При пациенти с HCV/HIV и чернодробна цироза с Child-Pugh скор ≥ 6.

-Комбинация на ViraferonPeg с телбивудин.

Педиатрична популация

-Съпътстващо тежко психично заболяване или анамнеза за такова, особено тежка депресия, суицидни мисли или опит за самоубийство.

Комбинирана терапия

Консултирайте се също с КХП на рибавирин и боцепревир, ако предстои комбинирано лечение с ViraferonPeg при пациенти с хроничен хепатит С.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Психични нарушения и нарушения на централната нервна система (ЦНС)

При някои пациенти в хода на лечението с ViraferonPeg, както и след края на лечението, главно по време на шестмесечния период на проследяване, са наблюдавани тежки нарушения от страна на ЦНС, в частност депресия, суицидни мисли и опити за самоубийство. Сред другите нарушения от страна на ЦНС, наблюдавани в хода на лечение с алфа интерферони, са агресивно поведение (понякога спрямо други хора като например хомицидна идеация), биполярни разстройства, мания, объркване или нарушено съзнание. Пациентите трябва да са под строг контрол за поява на признаци или симптоми на психични нарушения. Ако се проявят подобни симптоми, лекуващият лекар трябва да има предвид потенциалната им сериозност и необходимостта от терапевтични мерки. Ако психичните нарушения персистират или се задълбочават, или ако се установи развитие на суицидни или хомицидни мисли, се препоръчва спиране на лечението с ViraferonPeg, като пациентът остане под наблюдение, а при необходимост – започване на подходящо психиатрично лечение.

Пациенти със съпътстващи тежки психични заболявания или анамнеза за такива

Ако при възрастни пациенти с тежки психични заболявания или анамнеза за такива се прецени, че е необходимо лечение с пегинтерферон алфа-2b, то трябва да се започне само след осигуряване на индивидуален диагностичен и терапевтичен подход по отношение на психичното заболяване.

Употребата на ViraferonPeg при деца и юноши с анамнеза за тежко психично заболяване е противопоказана (вж. точка 4.3). При деца и юноши, лекувани с интерферон алфа-2b в комбинация с рибавирин, по време на лечението и през 6-месечния период на проследяване след края на лечението се съобщава по-често за суицидни мисли и опити за самоубийство, отколкото при възрастни пациенти (2,4 % срещу 1 %). Както при възрастни, така и при деца и юноши са наблюдавани и други психични нежелани реакции (напр. депресия, емоционална лабилност и сънливост).

Пациенти, употребяващи/злоупотребяващи с вещества

Пациенти с HCV-инфекция и нарушения, свързани със съпътстваща употреба/злоупотреба с вещества (алкохол, канабис и т.н.) са с повишен риск за развитие на психични нарушения или обостряне на вече съществуващи такива, при лечение с алфа интерферон. Ако при тези пациенти лечението с алфа интерферон се смята за необходимо, наличието на съпътстващи психични заболявания и потенциалната употреба на вещества трябва внимателно да се оцени и контролира по подходящ начин преди започване на терпията. Ако е необходимо трябва да се обсъди интердисциплинарен подход, включващ психотерапевт или специалист по лечение на зависимости за оценка, лечение и проследяване на пациента. Пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани по време на лечението и дори след неговото преустановяване. Препоръчва се ранна намеса при повторна поява или развитие на психични нарушения или употреба на вещества.

Растеж и развитие (деца и юноши)

По време на лечението при пациенти на възраст от 3 до 17 години, продължаващо до 48 седмици, често се наблюдава загуба на тегло и забавяне на растежа. Наличните дългосрочни

данни при деца, лекувани с комбинацията пегилиран интерферон/рибавирин, са показателни за значителното забавяне в растежа. Тридесет и два процента (30/94) от индивидите показват > 15 персентила понижение на ръста за възрастта в персентили 5 години след края на лечението (вж. точки 4.8 и 5.1).

Оценка на съотношението полза/риск „случай по случай” при деца

Очакваната полза от лечението трябва да бъде оценена внимателно спрямо данните за безопасност от клиничните изпитвания при деца и юноши (вж. точки 4.8 и 5.1).

Важно е да се има предвид, че комбинираното лечение предизвиква забавяне на растежа, което е довело до нисък ръст при някои пациенти.

Рискът трябва да бъде преценен в зависимост от особеностите на заболяването при детето – като данни за прогресия на болестта (най-вече фиброза), коморбидитет, който може да окаже отрицателно влияние върху прогресията на болестта (като коинфекция с HIV), както и прогностичните фактори за отговор (HCV-генотип и вирусно натоварване).

Когато това е възможно, детето трябва да бъде лекувано след бързото израстване през пубертета, за да се намали рискът от забавяне на растежа. Въпреки че данните са ограничени, в 5-годишно обсервационно проследяващо проучване не е открито доказателство за дългосрочни ефекти върху половото съзряване.

При някои пациенти са наблюдавани по-значими сопор и кома, включително случаи на енцефалопатия – обикновено при пациенти в старческа възраст, лекувани с по-високи дози за онкологични показания. Въпреки че най-често тези нежелани реакции са обратими, при някои пациенти пълното възстановяване отнема до 3 седмици. Много рядко, при лечение с интерферон алфа във високи дози са наблюдавани гърчове.

На всички пациенти в избрани проучвания за лечение на хроничен хепатит С е правена чернодробна биопсия преди включване в проучването, но в някои случаи (напр. при пациенти с генотип 2 или 3) е възможно започване на лечение и без хистологично потвърждение. Преди започване на лечението трябва да се направи справка относно необходимостта от извършване на чернодробна биопсия с приетите към момента препоръки за лечение.

Остра свръхчувствителност

В хода на лечението с интерферон алфа-2b рядко са наблюдавани остри реакции на свръхчувствителност (напр. уртикария, ангиоедем, бронхоконстрикция, анафилаксия). Ако в хода на лечението с ViraferonPeg се развие такава реакция, лечението трябва да се спре и да се започне съответно медикаментозно лечение. Преходните обриви не налагат прекъсване на лечението.

Сърдечно-съдова система

Както и при лечение с интерферон алфа-2b, при възрастни пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда и/или анамнеза за или съпътстваща аритмия, които са на лечение с ViraferonPeg, е необходим строг контрол. Препоръчва се при пациентите с предшестващи сърдечни заболявания преди започване на лечението и в хода на лечението да се правят електрокардиограми. Аритмиите (предимно суправентрикуларни) се повлияват добре от стандартно лечение, но може да налагат прекъсване на лечението с ViraferonPeg. Няма данни при деца или юноши с анамнеза за сърдечни заболявания.

Чернодробна недостатъчност

ViraferonPeg повишава риска от чернодробна декомпенсация и смърт при пациенти с цироза. Както и при всички интерферони, при пациенти, при които се установи влошаване на коагулационните показатели, лечението с ViraferonPeg трябва да се спре, понеже това може да е израз на чернодробна декомпенсация. При пациенти с цироза чернодробните ензими и чернодробната функция трябва внимателно да се проследяват.

Пирексия Пирексията може да е свързана с грипоподобните симптоми, за каквито в хода на лечението с

интерферон има чести съобщения, но трябва да се изключат и други причини за персистираща пирексия.

Хидратация

При пациенти на лечение с ViraferonPeg трябва да се провежда адекватно оводняване, понеже при някои пациенти на лечение с алфа интерферони се наблюдава свързана с дехидратация хипотония. Може да са необходими венозни вливания.

Белодробни промени При пациенти на лечение с интерферон алфа, макар и рядко, са наблюдавани белодробни

инфилтрати, пневмонити и пневмонии, в много редки случаи – с летален изход. При всеки пациент с новопоявила се пирексия, кашлица, диспнея или други симптоми от страна на дихателната система, трябва да се направи рентгенография на гръден кош. Ако рентгенографията на гръден кош покаже наличие на белодробен инфилтрат или данни за нарушена белодробна функция, пациентът трябва да остане под стриктно наблюдение, а ако е необходимо, лечението с интерферон алфа трябва да се прекрати. Навременното спиране на лечението с интерферон алфа и започването на лечение с кортикостероиди изглежда водят до бързо овладяване на нежеланите реакции от страна на белия дроб.

Автоимунни заболявания Има съобщения за развитие на автоимунни заболявания по време на лечението с алфа

интерферони. Пациентите, предразположени към развитие на автоимунни заболявания, може би са с повишен риск. Пациентите с белези или симптоми, характерни за автоимунни заболявания, трябва да бъдат внимателно оценени, преди да се започне продължително лечение с интерферон, като се прецени и съотношението риск/полза (вж. точка 4.4 „Нарушения на щитовидната жлеза” и точка 4.8).

При пациенти с хроничен хепатит С, лекувани с интерферон, има съобщения за случаи на синдром на Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Синдромът представлява грануломатозно възпалително заболяване, което засяга очите, слуховия апарат, менингите и кожата. При съмнение за синдром на VKH, антивирусното лечение трябва да бъде преустановено и да се назначи кортикостероидна терапия (вж. точка 4.8).

Нарушения на очите Има редки съобщения за нежелани реакции от страна на очите, включително кръвоизливи в

ретината, памуковидни ексудати, серозно отлепване на ретината и ретинална артериална или венозна оклузия след лечение с интерферон алфа (вж. точка 4.8). При всички пациенти преди лечението трябва да се прави очен преглед. При всеки пациент, който съобщи за промяна на зрителната острота или зрителното поле, трябва да се направи обстоен очен преглед. Особено при пациентите със заболявания, които могат да доведат до развитие на ретинопатия, например захарен диабет или хипертония, се препоръчват редовни очни прегледи по време на лечението с ViraferonPeg. При пациенти, при които се развият заболявания на очите, или се влошат съществуващи такива, трябва да се обсъди спиране на лечението с ViraferonPeg.

Нарушения на щитовидната жлеза Макар и рядко, при възрастни пациенти, лекувани с интерферон за хроничен хепатит С, се

развиват нарушения на функцията на щитовидната жлеза – както хипотиреоидизъм, така и хипертиреоидизъм. При приблизително 21 % от децата на комбинирано лечение с ViraferonPeg/рибавирин е установено повишаване на стойностите на тиреостимулиращия хормон (TSH). При още близо 2 % е установено транзиторното му понижение под долната граница на нормата. Преди започване на лечението с ViraferonPeg трябва да се изследва TSH и, ако се установи отклонение, да се започне стандартна терапия. Ако по време на лечението при някой пациент се развият симптоми, характерни за нарушена функция на щитовидната жлеза, изследвайте нивото на TSH. Ако се установи нарушена функция на щитовидната жлеза, лечението с ViraferonPeg може да се продължи, само ако TSH може да се поддържа в рамките на нормата с помощта на лекарства. Децата и юношите трябва да се проследяват на всеки

3 месеца за белези на щитовидна дисфункция (напр. чрез TSH).

Метаболитни нарушения Наблюдавани са хипертриглицеридемия и влошаване, понякога тежко, на съществуваща

хипертриглицеридемия. Поради това се препоръчва проследяване на нивата на липидите.

HСV/HIV коинфекция

Митохондриална токсичност и лактацидоза

При пациенти, които са коинфектирани с HІV и са на високоактивна антиретровирусна терапия (HAART), може да е повишен рискът от развитие на лактацидоза. При добавяне на ViraferonPeg и рибавирин към HAART трябва да се подхожда с повишено внимание (вж. КХП на рибавирин).

Чернодробна декомпенсация при пациенти с HCV/HIV коинфекция с напреднала цироза

При пациенти с коинфекция с цироза в напреднал стадий, които са на HAART, може да е повишен рискът от чернодробна декомпенсация и смърт. Допълнителното лечение с алфа интерферони самостоятелно или в комбинация с рибавирин може да повиши риска при тази група пациенти. Сред другите фактори при пациентите с коинфекция, които може да са свързани с повишен риск от чернодробна декомпенсация, са лечението с диданозин и повишените серумни концентрации на билирубин.

Пациентите с коинфекция, които са на лечение с антиретровирусни (ARV) и анти-НСV лекарствени продукти, трябва да бъдат под строг контрол, като се следи Child-Pugh скорът им по време на лечението. При пациентите, които развият чернодробна декомпенсация, анти-HCV лечението трябва да се прекрати незабавно, а антиретровирусната терапия да бъде преразгледана.

Хематологични нарушения при пациенти с HCV/HIV коинфекция

Пациентите с HCV/HIV коинфекция, които са на лечение с пегинтерферон алфа-2b/рибавирин и HAART, може да са с повишен риск от развитие на хематологични нарушения (като неутропения, тромбоцитопения и анемия) в сравнение с пациенти с моноинфекция с HCV. Макар при повечето от тях тези нарушения да се овладяват с намаление на дозата, в тази популация от пациенти хематологичните показатели трябва да се проследяват стриктно (вж. точка 4.2, „Лабораторни изследвания“ по-долу и точка 4.8).

При пациенти на комбинирано лечение с ViraferonPeg и рибавирин, които приемат и зидовудин, има повишен риск от развитие на анемия. Затова едновременната употреба на тази комбинация със зидовудин не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Пациенти с нисък CD4-брой

При пациенти с HCV/HIV коинфекция с CD4-брой под 200 клетки/μl (N = 25), данните за ефикасността и безопасността са ограничени. Поради това при лечение на пациенти с нисък CD4-брой се препоръчва да се подхожда с повишено внимание.

Моля, консултирайте се със съответната КХП на антиретровирусните лекарствени продукти, които ще бъдат приемани съвместно с анти-НСV терапията, по отношение на очакваните специфични за всеки един лекарствен продукт нежелани реакции и тяхното лечение, както и по отношение на риска от синергична токсичност на тези лекарства с ViraferonPeg и рибавирин.

Коинфекция с HCV/HIV

При пациенти с хепатит B и хепатит C коинфекция, лекувани с интерферон, се съобщава за случаи (някои от тях със сериозни последствия) на реактивация на вирусен хепатит В. Честотата на такава реактивация изглежда е ниска.

Преди започване на лечение на хепатит C с интерферон, всички пациенти трябва да бъдат изследвани за хепатит В. Пациентите с хепатит B и хепатит C коинфекция, следователно, трябва да бъдат проследявани и лекувани съгласно настоящите клинични насоки.

Нарушения на зъбите и периодонциума

При пациенти на комбинирана терапия с ViraferonPeg и рибавирин има данни за нарушения от страна на зъбите и периодонциума, които могат да доведат до загуба на зъби. Освен това сухотата в устата води до увреждане на зъбите и лигавицата на устната кухина в хода на продължителното комбинирано лечение с ViraferonPeg и рибавирин. Пациентите трябва да мият зъбите си два пъти дневно и редовно да ходят на стоматологичен преглед. Освен това при

някои пациенти може се появи повръщане. Ако се появи подобна реакция, пациентите трябва да бъдат посъветвани след това да изплакнат добре устата си.

Пациенти след органна трансплантация

Безопасността и ефикасността на ViraferonPeg самостоятелно или в комбинация с рибавирин за лечение на хроничен хепатит С при пациенти след трансплантация на черен дроб или друг орган не са проучени. Предварителните данни показват, че лечението с интерферон алфа може да е свързано с повишена честота на отхвърляне на трансплантиран бъбрек. Има съобщения и за отхвърляне на трансплантиран черен дроб.

Други Поради съобщенията, че интерферон алфа води до обостряне на съществуващи псориазис и

саркоидоза, приложението на ViraferonPeg при пациенти с псориазис или саркоидоза се препоръчва само тогава, когато потенциалната полза надвишава потенциалния риск.

Лабораторни изследвания Преди започване на лечението при всички пациенти трябва да се направят стандартните

хематологични и биохимични изследвания, както и оценка на функцията на щитовидната жлеза. Приемливите изходни стойности, които могат да бъдат приети като препоръчителна граница за започване на лечение с ViraferonPeg, са:

 

Тромбоцити

100 000/mm3

 

Неутрофили

1 500/mm3

 

TSH

в границите на нормата

Лабораторни изследвания трябва да се правят на 2-а и 4-а седмица от началото на лечението, след което – периодично по клинични показания. Периодично трябва да се измерват нивата на

HCV-РНК (вж. точка 4.2).

Дългосрочна поддържаща терапия

В клинично проучване е показано, че пегинтерферон алфа-2b, използван в ниска доза

(0,5 μg/kg/седмица), не е ефективен като продължителна поддържаща монотерапия (със средна продължителност от 2,5 години) за предотвратяване прогресията на заболяването при пациенти нереспондери с компенсирана цироза. Не е наблюдаван статистически значим ефект върху времето до поява на първото клинично събитие (чернодробна декоменсация, хепатоцелуларен карцином, смърт и/или чернодробна трансплантация) в сравнение с липсата на лечение. Следователно ViraferonPeg не трябва да се използва като продължителна поддържаща монотерапия.

Важна информация за някои от съставките на ViraferonPeg

Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към фруктоза, глюкозо- галактозна малабсорбция или захаразо-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Този лекарствен продукт съдържа под 1 mmol натрий (23 mg) на 0,7 ml, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Телбивудин

Клинично изпитване, изследващо комбинацията на телбивудин 600 mg дневно с пегилиран интерферон алфа-2а 180 микрограма, прилаган подкожно веднъж седмично, показва, че тази комбинация е свързана с повишен риск за развитие на периферна невропатия. Механизмът на тези събития не е известен (вж. точки 4.3, 4.4. и 4.5 от КХП на телбивудин). Освен това, безопасността и ефикасността на телбивудин в комбинация с интерферони за лечение на

хроничен хепатит В не е демонстрирана. Следователно, комбинацията на ViraferonPeg с телбивудин е противопоказана (вж. точка 4.3).

Метадон При пациенти с хроничен хепатит С, които са на поддържащо лечение с установена доза

метадон и не са лекувани досега с пегинтерферон алфа-2b, добавянето на ViraferonPeg в доза 1,5 микрограма/kg/седмица подкожно в продължение на 4 седмици води до повишаване на AUC на R-метадон приблизително с 15 % (95 % Cl за AUC при приблизителен доверителен интервал 103-128 %). Клиничното значение на този факт не е установено; все пак, пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на засилен седативен ефект, както и за респираторна депресия. Трябва да се има предвид и рискът от удължаване на QTc, особено при пациенти на лечение с висока доза метадон.

Eфекти на пегинтерферон алфа-2b върху едновременно приложени лекарствени продукти

При 3 клинични фармакологични проучвания с могократно прилагане е оценено потенциалното взаимодействие на пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg) със субстратите на метаболитните ензими. В тези проучвания са изследвани ефектите при схеми на многократно прилагане с пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg) при участници с хепатит C

(1,5 mcg/седмица) или здрави участници (1 mcg/седмица или 3 mcg/седмица) (Таблица 4). Не се наблюдава клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg) и толбутамид, мидазолам или дапсон; следователно не е необходимо коригиране на дозата пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg), когато се прилага с лекарства, метаболизирани от CYP2C9, CYP3A4 и N-ацетилтрансфераза. Едновременното приложение на пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg) с кофеин или дезипрамин незначително увеличава експозицията на кофеин и дезипрамин. Когато на пациентите се прилага ViraferonPeg с лекарства, метаболизиращи се от CYP1A2 или CYP2D6, е малко вероятно тази степен на намалена активност на цитохром P 450 да има клинично значение, с изключение на лекарства, които имат тясна терапевтична граница (Таблица 5).

Таблица 4 Ефекти на пегинтерферон алфа-2b върху едновременно приложени лекарствени продукти

 

 

 

Средно геометрично

 

 

 

съотношение

Едновременно приложен

Доза пегинтерферон

Популация

(съотношение

лекарствен продукт

алфа-2b

в

със/без

 

 

 

проучванет

пегинтерферон

 

 

о

алфа-2b)

 

 

 

 

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90%

 

(90% CI)

 

 

 

CI)

 

 

Кофеин

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

1,39

 

1,02

(субстрат на CYP1A2)

(4 седмици)

с хроничен

(1,27;

 

(0,95; 1,09)

 

 

хепатит C

1,51)

 

 

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/седмица

Здрави

1,18

 

1,12

 

(4 седмици)

участници

(1,07;

 

(1,05; 1,19)

 

 

(n=24)

1,31)

 

 

 

3 mcg/kg/седмица

Здрави

1,36

 

1,16

 

(2 седмици)

участници

(1,25;

 

(1,10; 1,24)

 

 

(n=13)

1,49)

 

 

Tолбутамид

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

1,1#

 

Не е

(субстрат на CYP2C9)

(4 weeks)

с хроничен

(0,94;

 

приложимо

 

 

хепатит C

1,28)

 

 

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/седмица

Здрави

0,90#

 

Не е

 

(4 седмици)

участници

(0,81;

 

приложимо

 

 

(n=24)

1,00)

 

 

 

3 mcg/kg/седмица

Здрави

0,95

 

0,99

 

(2 седмици)

участници

(0,89;

 

(0,92; 1,07)

 

 

(n=13)

1,01)

 

 

Декстрометорфан хидробромид

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

0,96##

 

Не е

(субстрат на CYP2D6 и CYP3A)

(4 седмици)

с хроничен

(0,73;

 

приложимо

 

 

хепатит C

1,26)

 

 

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/седмица

Здрави

2,03#

 

Не е

 

(4 седмици)

участници

(1,55;

 

приложимо

 

 

(n=24)

2,67)

 

 

Дезипрамин

3 mcg/kg/седмица

Здрави

1,30

 

1,08

(субстрат на CYP2D6)

(2 седмици)

участници

(1,18;

 

(1,00; 1,16)

 

 

(n=13)

1,43)

 

 

Mидазолам

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

1,07

 

1,12

(субстрат на CYP3A4)

(4 седмици)

с хроничен

(0,91;

 

(0,94; 1,33)

 

 

хепатит C

1,25)

 

 

 

 

(n=24)

 

 

 

 

1 mcg/kg/седмица

Здрави

1,07

 

1,33

 

(4 weeks)

участници

(0,99;

 

(1,15; 1,53)

 

 

(n=24)

1,16)

 

 

 

3 mcg/kg/седмица

Здрави

1,18

 

1,24

 

(2 седмиц)

участници

(1,06;

 

(1,07; 1,43)

 

 

(n=13)

1,32)

 

 

 

 

 

Средно геометрично

 

 

 

съотношение

Едновременно приложен

Доза пегинтерферон

Популация

(съотношение

лекарствен продукт

алфа-2b

в

със/без

 

 

 

проучванет

пегинтерферон

 

 

о

алфа-2b)

 

 

 

 

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90%

 

(90% CI)

 

 

 

CI)

 

 

Дапсон

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

1,05

 

1,03

(субстрат на N-

(4 седмици)

с хроничен

(1,02;

 

(1,00; 1,06)

ацетилтрансферазата)

 

хепатит C

1,08)

 

 

 

 

(n=24)

 

 

 

# Изчислена на базата на данни от изследване на урина, събрани през интервал от 48 часа ## Изчислена на базата на данни от изследване на урина, събрани през интервал от 24 часа

Tаблица 5 Предпазни мерки при едновременно приложение (ViraferonPeg трябва да се прилага внимателно при едновременно приложение със следните лекарствени продукти)

Лекарствен продукт

Признаци, симптоми и лечение

Meханизъм и рискови фактори

Tеофилин

Едновременното приложение на

Meтаболизмът на теофилин е

 

теофилин с продукта

потиснат от инхибиращото

 

(ViraferonPeg) може да увеличи

действие на лекарствения

 

концентрацията на теофилин в

продукт (ViraferonPeg) върху

 

кръвта. Препоъчва се внимателно

CYP1A2.

 

едновременно приложение на

 

 

теофилин с продукта

 

 

(ViraferonPeg). При

 

 

едновременно приложение с

 

 

продукта (ViraferonPeg) се

 

 

придържайте към Листовката на

 

 

теофилин.

 

Tиоридазин

Едновременното приложение на

Meтаболизмът на тиоридазин е

 

тиоридазин с продукта

потиснат от инхибиращото

 

(ViraferonPeg) може да увеличи

действие на лекарствения

 

концентрацията на тиоридазин в

продукт (ViraferonPeg) върху

 

кръвта. Препоъчва се

CYP2D6.

 

внимателното едновременно

 

 

приложение на тиоридазин с

 

 

продукта (ViraferonPeg). При

 

 

едновременно приложение с

 

 

продукта (ViraferonPeg) се

 

 

придържайте към Листовката на

 

 

тиоридазин.

 

Tеофилин,

При прилагане в комбинация с

Meтаболизмът на други

aнтипирин,

други интерферонови препарати

лекарства в черния дроб може да

варфарин

се съобщават повишени

бъде потиснат.

 

концентрации на тези лекарства в

 

 

кръвта, поради което е

 

 

необходимо повишено внимание.

 

Лекарствен продукт

Признаци, симптоми и лечение

Meханизъм и рискови фактори

Зидовудин

При едновременно приложение с

Механизмът на действие не е

 

други интерферонови препарати,

известен, но се смята, че двете

 

супресивният ефект върху

лекарства оказват потискащи

 

функцията на костния мозък

ефекти върху костния мозък.

 

може да се засили и да се прояви

 

 

редукция на кръвните клетки,

 

 

като намаляване на белите

 

 

кръвни клетки.

 

Имуносупресивна

При едновременно приложение с

Смята се, че могат да бъдат

терапия

други интерферонови препарати,

индуцирани реакции на

 

ефектът на имуносупресивната

отхвърляне на присадката.

 

терапия може да отслабне при

 

 

пациенти с трансплантиран

 

 

бъбрек, костен мозък и др.

 

При фармакокинетично проучване с многократно прилагане на ViraferonPeg и рибавирин не са установени фармакокинетични взаимодействия между тях.

НСV/НІV коинфекция

Нуклеозидни аналози

Приемът на нуклеозидни аналози, самостоятелно или в комбинация с други нуклеозиди, може да доведе до развитие на лактацидоза. От фармакологична гледна точка, in vitro рибавирин повишава нивата на фосфорилираните метаболити на пуриновите нуклеозиди. Това може да повиши риска от развитие на лактацидоза, индуцирана от аналози на пуриновите нуклеозиди (напр. диданозин или абакавир). Съвместният прием на рибавирин и диданозин не се препоръчва. Има данни за митохондриална токсичност, в частност лактацидоза и панкреатит, като някои от случаите са били фатални (вж. КХП на рибавирин).

Съобщава се за екзацербация на анемия, дължаща се на рибавирин, когато зидовудин е част от схемата, използвана за лечение на HIV, въпреки че точният механизъм предстои да бъде изяснен. Едновременната употреба на рибавирин и зидовудин не се препоръчва поради повишен риск от анемия (вж. точка 4.4). При вече установена анемия трябва да се обмисли замяна на зидовудина в схемата на комбинираната антиретровирусна терапия (АРТ). Това е особено важно при пациенти с анамнеза за анемия, предизвикана от зидовудин.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

При жени с детероден потенциал приложението на ViraferonPeg се препоръчва само тогава, когато се използват ефикасни методи за контрацепция.

Комбинирана терапия с рибавирин

Жени, които са на лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, както и партньорките на мъже, които са на такова лечение, трябва да вземат всички възможни мерки за предотвратяване на забременяване. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 4 месеца след лечението. Пациентите мъже или техните партньорки трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 7 месеца след лечението (вж. КХП на рибавирин).

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на интерферон алфа-2b при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

При примати приложението на интерферон алфа-2b повишава риска от аборт. Вероятно и приложението на ViraferonPeg има същата нежелана реакция.

Потенциалният риск при хора не е известен. ViraferonPeg може да се прилага при бременни жени само в случай че потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Комбинирана терапия с рибавирин

Рибавирин причинява тежки малформации на новороденото, ако се приема по време на бременността, затова терапията с рибавирин е противопоказана при бременни жени.

Кърмене Не е известно дали компонентите на този лекарствен продукт се излъчват в майчиното мляко.

Поради потенциалния риск от нежелани реакции при кърмачета, преди започване на лечението кърменето трябва да се спре.

Фертилитет

Няма налични данни относно потенциалния ефект на лечението с ViraferonPeg върху мъжкия и женския фертилитет.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите, които по време на лечението развият отпадналост, съненост или объркване, трябва да бъдат предупредени да избягват шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Възрастни

Тройна терапия

Консултирайте се с КХП на боцепревир.

Двойна терапия и монотерапия Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, съобщавани при възрастни по време на клинични изпитвания на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, наблюдавани при повече от половината от пациентите в изпитването, са били умора, главоболие и реакция на мястото на инжектиране. Други важни нежелани реакции, за които се съобщава при повече от 25 % от пациентите, включват гадене, втрисане, безсъние, анемия, пирексия, миалгия, астения, болка, алопеция, анорексия, намаляване на тегло, депресия, обрив и раздразнителност. Най-често съобщаваните нежелани реакции са били в повечето случаи леки до умерени и са били овладени, без да налагат промяна на дозата или прекъсване на лечението. Умора, алопеция, пруритус, гадене, анорексия, намаляване на тегло, раздразнителност и безсъние са наблюдавани при значително по-малко пациенти на монотерапия с ViraferonPeg, в сравнение с пациентите на комбинирана терапия (вж. Таблица 6).

Табличен списък на нежеланите реакции

Следните нежелани реакции, свързани с лечението, са съобщавани при възрастни по време на клинични проучвания или при постмаркетинговото наблюдение при пациенти, лекувани с пегинтерферон алфа-2b, включително монотерапия с ViraferonPeg или ViraferonPeg/рибавирин. Тези реакции са представени в таблица 6 по системо-органна класификация и честота (много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 6 Нежелани реакции, съобщени при възрастни при клинични проучвания или при постмаркетинговото наблюдение при пациенти, лекувани с пегинтерферон алфа-2b, включително монотерапия с ViraferonPeg или

ViraferonPeg + рибавирин

Инфекции и инфестации

Много чести:

Вирусна инфекция*, фарингит*

Чести:

Бактериална инфекция (включително сепсис), гъбична

 

инфекция, грип, инфекция на горните дихателни пътища,

 

бронхит, херпес симплекс, синуит, отит на средното ухо,

 

ринит

Нечести:

Инфекция на мястото на инжектиране, инфекция на долните

 

дихателни пътища

С неизвестна честота

Реактивация на хепатит В при пациенти с HCV/HIV

 

коинфекция

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Анемия, неутропения

Чести:

Хемолитична анемия, левкопения, тромбоцитопения,

 

лимфаденопатия

Много редки:

Апластична анемия

С неизвестна честота:

Аплазия на еритроцитния ред

Нарушения на имунната система

Нечести:

Свръхчувствителност към лекарството

Редки:

Саркоидоза

С неизвестна честота:

Остри реакции на свръхчувствителност, включително

 

ангиоедем, анафилаксия и анафилактични реакции,

 

включително анафилактичен шок, идиопатична

 

тромбоцитопенична пурпура, тромботична

 

тромбоцитопенична пурпура, системен лупус еритематозус

Нарушения на ендокринната система

Чести:

Хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Aнорексия

Чести:

Хипокалцемия, хиперурикемия, дехидратация, повишен

 

апетит

Нечести:

Захарен диабет, хипертриглицеридемия

Редки:

Диабетна кетоацидоза

Психични нарушения

 

Много чести:

Депресия, тревожност*, емоционална лабилност*, нарушена

 

концентрация, безсъние

Чести:

Агресия, възбуда, гняв, промени в настроението, необичайно

 

поведение, нервност, нарушения на съня, понижено либидо,

 

апатия, необичайни сънища, плач

Нечести:

Самоубийство, опит за самоубийство, суицидни мисли,

 

психоза, халюцинации, пристъп на паника

Редки:

Биполярни разтройства

С неизвестна честота:

Хомицидна идеация, мания

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие, замайване

Чести:

Амнезия, нарушение на паметта, синкоп, мигрена, атаксия,

 

объркване, невралгия, парестезия, хипоестезия,

 

хиперестезия, хипертония, сомнолентност, нарушение на

 

вниманието, тремор, дизгеузия

Нечести:

Невропатия, периферна невропатия

Редки:

Конвулсии

Много редки:

 

Цереброваскуларна хеморагия, цереброваскуларна исхемия,

 

 

енцефалопатия

С неизвестна честота:

 

Фациална парализа, мононевропатии

Нарушения на очите

 

Чести:

 

Смущения в зрението, замъглено зрение, фотофобия,

 

 

конюнктивит, дразнене на очите, нарушения на слъзните

 

 

жлези, болка в очите, сухота в очите

Нечести:

 

Памуковидни ексудати

Редки:

 

Загуба на зрителна острота или стесняване на зрителното

 

 

поле, кръвоизливи в ретината, ретинопатия, ретинална

 

 

артериална оклузия, ретинална венозна оклузия, неврит на

 

 

зрителния нерв, оток на папилата, оток на макулата

С неизвестна честота:

 

Серозно отлепване на ретината

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

 

Нарушение/загуба на слуха, тинитус, вертиго

Нечести:

 

Болка в ушите

Сърдечни нарушения

 

 

Чести:

 

Палпитации, тахикардия

Нечести:

 

Инфаркт на миокарда

Редки:

 

Конгестивна сърдечна недостатъчност, кардиомиопатия,

 

 

аритмия, перикардит

Много редки:

 

Сърдечна исхемия

С неизвестна честота:

 

Перикарден излив

Съдови нарушения

 

 

Чести:

 

Хипотония, хипертония, зачервяване на лицето

 

 

 

Редки:

 

Васкулит

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много чести:

 

Диспнея*, кашлица*

Чести:

 

Дисфония, епистаксис, респираторни нарушения, конгестия

 

 

на дихателните пътища, конгестия на синусите, назална

 

 

конгестия, ринорея, повишена секреция на горните

 

 

дихателни пътища, фаринголарингеална болка

Много редки:

 

Интерстициална белодробна болест

С неизвестна честота:

 

Белодробна фиброза, белодробна артериална хипертония#

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

 

Повръщане*, гадене, болка в корема, диария, сухота в устата*

Чести:

 

Диспепсия, гастроезофагеална рефлуксна болест, стоматит,

 

 

улцерации в устата, глосодиния, кървене от венците,

 

 

констипация, флатуленция, хемороиди, хейлит, абдоминална

 

 

дистензия, гингивит, глосит, нарушения на зъбите

 

 

 

Нечести:

 

Панкреатит, болка в устата

Редки:

 

Исхемичен колит

Много редки:

 

Улцерозен колит

С неизвестна честота:

 

Пигментиране на езика

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести:

 

Хипербилирубинемия, хепатомегалия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

 

Алопеция, пруритус*, суха кожа*, обриви*

Чести:

Псориазис, реакции на фоточувствителност,

 

макулопапулозен обрив, дерматит, еритематозен обрив,

 

екзема, нощно изпотяване, хиперхидроза, акне, фурункул,

 

еритем, уртикария, нарушена структура на косъма,

 

нарушения на ноктите

Редки:

Кожна саркоидоза

Много редки:

Синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална

 

некролиза, еритема мултиформе

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести:

Миалгия, артралгия, мускулно-скелетна болка

Чести:

Артрит, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците

 

 

Нечести:

Болка в костите, мускулна слабост

Редки:

Рабдомиолиза, миозит, ревматоиден артрит

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Микционни нарушения, полиурия, отклонение в показателите

 

на урината

Редки:

Бъбречна недостатъчност, бъбречни нарушения

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести:Аменорея, болка в гърдите, менорагия, менструални нарушения, нарушения на яйчниците, вагинални нарушения, сексуална дисфункция, простатит, еректилна дисфункция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Реакция на мястото на инжектиране*, възпаление на мястото

 

на инжектиране, умора, астения, раздразнителност, тръпки,

 

пирексия, грипоподобно състояние, болка

Чести:

Гръдна болка, гръден дискомфорт, болка на мястото на

 

инжектиране, неразположение, оток на лицето, периферни

 

отоци, необичайни усещания, жажда

Редки:

Некроза на мястото на инжектиране

Изследвания

 

Много чести:

Понижено тегло

*Тези нежелани реакции са били чести (1/100 до < 1/10) при клинични проучвания при пациенти на монотерапия с

ViraferonPeg.

#Присъща на класа продукти, съдържащи интерферон, вижте Белодробна артериална хипертония.

Описание на избрани нежелани реакции при възрастни

Повечето случаи на неутропения и тромбоцитопения са леки (1 или 2 степен по СЗО). Има случаи и на тежка неутропения при пациенти, лекувани с препоръчваната доза ViraferonPeg в комбинация с рибавирин (3 степен по СЗО: 39 от 186 [21 %]; 4 степен по СЗО: 13 от 186 [7 %]).

В клинично проучване при приблизително от 1,2 % от пациентите, лекувани с ViraferonPeg или интерферон алфа-2b в комбинация с рибавирин, има съобщения за животозастрашаващи психични нарушения в хода на лечението. Тук се включват суицидни мисли и опити за самоубийство (вж. точка 4.4).

Сърдечно-съдовите нарушения, особено аритмиите, изглежда са свързани най-вече с наличие на предшестващо сърдечно-съдово заболяване и лечение с кардиотоксични лекарства (вж. точка 4.4). При пациенти без данни за предшестващо сърдечно заболяване има редки съобщения за кардиомиопатия, която може да претърпи обратно развитие след спиране на приложението на интерферон алфа.

При прием на продукти, съдържащи интерферон алфа, са съобщени случаи на белодробна артериална хипертония (БАХ), особено при пациенти с рискови фактори за БАХ (като

портална хипертония, HIV инфекция, цироза). Събитията са съобщени в различни времеви точки, обикновено няколко месеца след начало на лечението с интерферон алфа.

Нарушенията на очите, за които има редки съобщения при лечение с алфа интерферони, включват ретинопатии (включително оток на макулата), кръвоизливи в ретината, ретинална артериална или венозна оклузия, памуковидни ексудати, намалена зрителна острота или намалено зрително поле, неврит на зрителния нерв, оток на папилата (вж. точка 4.4).

При лечение с алфа интерферони има голямо разнообразие от автоимунни и имунно-медиирани нежелани реакции, сред които нарушения във функцията на щитовидната жлеза, системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит (новопоявил се или влошен съществуващ такъв), идиопатична и тромботична тромбоцитопенична пурпура, васкулити, невропатии, включително мононевропатии и синдром на Vogt-Koyanagi-Harada (вж. и точка 4.4).

Пациенти с HCV/HIV коинфекция Резюме на профила на безопасност

При пациенти с HCV/HIV коинфекция, които са на лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, други нежелани реакции от по-големи проучвания (за каквито няма съобщения при пациенти с моноинфекция), за които има съобщения с честота > 5 %, са: орална кандидоза

(14 %), придобита липодистрофия (13 %), понижаване на броя на CD4-лимфоцитите (8 %), понижен апетит (8 %), повишаване на гама-глутамилтрансферазата (9 %), болка в гърба (5 %), повишаване на амилазата в серума (6 %), повишаване на концентрацията на млечна киселина (5 %), чернодробна цитолиза (6 %), повишаване на липазата (6 %) и болки в крайниците (6 %).

Описание на избрани нежелани реакции Митохондриална токсичност

При НІV-положителни пациенти на лечение с NRTI и рибавирин за коинфекция с НСV, има съобщения за развитие на митохондриална токсичност и лактацидоза (вж. точка 4.4).

Лабораторни стойности при пациенти с HCV/HIV коинфекция

Макар при пациенти с НСV/НІV коинфекция по-често да се наблюдава хематологична токсичност (неутропения, тромбоцитопения и анемия), в повечето случаи тя може да се овладее с корекция на дозата и рядко налага прекратяване на лечението (вж. точка 4.4). При пациенти на лечение в ViraferonPeg в комбинация с рибавирин съобщенията за хематологични нарушения са по-чести, отколкото при пациенти на лечение с интерферон алфа-2b в комбинация с рибавирин. В проучване 1 (вж. точка 5.1) понижаване на абсолютния неутрофилен брой под 500 клетки/mm3 и понижаване на тромбоцитния брой под 50 000/mm3 е установено съответно при 4 % (8/194) и 4 % (8/194) от пациентите на лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин. Анемия (хемоглобин < 9,4 g/dl) е установена при 12 % (23/194) от пациентите на лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин.

Понижаване на броя на CD4-лимфоцитите

Лечението с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин е свързано с понижаване на абсолютния брой на CD4+ клетките през първите 4 седмици без понижаване на относителния им брой. Понижаването на броя на CD4+ клетките е обратимо и броят им се възстановява при намаление на дозата или след спиране на лечението. Приложението на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин не предизвиква забележим ефект по отношение на контрола на HIV-виремията по време на терапевтичния курс или през периода на проследяване. Данните за безопасността при пациенти с коинфекция и CD4+ клетки < 200/µl (N = 25) са ограничени (вж. точка 4.4).

Моля, консултирайте се със съответната КХП на антиретровирусните лекарствени продукти, които ще бъдат приемани съвместно с анти-НСV терапията, по отношение на очакваните специфични за всеки един лекарствен продукт нежелани реакции и тяхното лечение, както и по отношение на риска от синергична токсичност на тези лекарства с ViraferonPeg и рибавирин.

Педиатрична популация

Резюме на профила на безопасност

Вклинично изпитване със 107 деца и юноши (на възраст от 3 до 17 години), лекувани с комбинация от ViraferonPeg и рибавирин, корекция на дозата се е наложила при 25 % от пациентите, най-често заради анемия, неутропения и загуба на тегло. Най-общо профилът на нежеланите реакции при деца и юноши е сходен с наблюдавания при възрастни, макар да съществува и специфичният за педиатричната популация проблем със забавяне на растежа. По време на комбинирано лечение с ViraferonPeg и рибавирин с продължителност до 48 седмици е наблюдавано изоставане в растежа, което е довело до нисък ръст при някои пациенти (вж. точка 4.4). По време на лечението често са наблюдавани загуба на тегло и изоставане в растежа (в края на лечението средното понижаване на теглото и на ръста в сравнение с изходните

стойности е съответно с 15 персентила и с 8 персентила), като е наблюдавано и забавяне на скоростта на растеж (< 3 персентил при 70 % от пациентите).

Вкрая на 24-седмичното проследяване след приключване на лечението, средното понижаване

на теглото и на ръста в сравнение с изходните стойности е все още 3 персентила и 7 персентила съответно, като при 20 % от децата забавянето в растежа е продължило (скорост на растеж < 3 персентил). Деветдесет и четири от 107 участници са включени в 5-годишното дългосрочно проследяващо проучване. Ефектите върху растежа са били по-слаби при участниците, които са били на лечение 24 седмици, отколкото при тези, лекувани 48 седмици. От фазата преди лечение до края на дългосрочното проследяване при участниците, лекувани 24 или 48 седмици, ръстът за възрастта в персентили е понижен съответно с 1,3 и 9,0 персентила. 24% от участниците (11/46), лекувани 24 седмици, и 40% от участниците (19/48), лекувани 48 седмици, са имали понижение на ръста за възрастта в персентили с > 15 персентила от фазата преди лечение до края на 5-годишното дългосрочно проследяване в сравнение с изходните персентили във фазата преди лечение. При 11% от участниците (5/46), лекувани 24 седмици и 13% от участниците (6/48), лекувани 48 седмици, до края на 5-годишното дългосрочно проследяване е наблюдавано понижение на ръста за възрастта в персентили с > 30 персентила от изходните стойности преди лечението. По отношение на теглото, от фазата преди лечение до края на дългосрочното проследяване, теглото за възрастта в персентили се е понижило с 1,3 и 5,5 персентила при участници, лекувани съответно 24 седмици или 48 седмици. По отношение на индекса на телесната маса (ИТМ), от фазата преди лечение до края на дългосрочното проследяване, ИТМ за възрастта в персентили се е понижил с 1,8 и 7,5 персентила при участниците, лекувани съответно 24 седмици или 48 седмици. Понижаването на ръста в персентили на края на първата година от дългосрочното проследяване е било най-изразено при деца преди пубертета. Понижаването на ръста, теглото и ИТМ Z скоровете, наблюдавано по време на фазата с лечение, в сравнение с нормалната популация, не се възстановява изцяло в края на дългосрочното проследяване при деца на лечение 48 седмици (вж. точка 4.4).

По време на фазата на лечение на това проучване най-честите нежелани реакции при всички пациенти са били пирексия (80 %), главоболие (62 %), неутропения (33 %), умора (30 %), анорексия (29 %) и еритем на мястото на инжектиране (29 %). Само 1 пациент е отпаднал от лечението в резултат на нежелана реакция (тромбоцитопения). По тежест повечето нежелани реакции, за които има съобщения в изпитването, са били леки до умерено тежки. Съобщения за тежки нежелани реакции има при 7 % (8/107) от всички пациенти, като включват болка на мястото на инжектиране (1 %), болка в крайниците (1 %), главоболие (1 %), неутропения (1 %) и пирексия (4 %). Важни нежелани реакции, свързани с лечението и развили се в тази популация пациенти, са били нервност (8 %), агресивност (3 %), гняв (2 %), депресия/потиснато настроение (4 %) и хипотиреоидизъм (3 %), като 5 пациенти са получавали лечение с левотироксин за хипотиреоидизъм/повишен TSH.

Табличен списък на нежеланите реакции

При това проучване на комбинирано лечение с ViraferonPeg и рибавирин, при деца и юноши се съобщава за следните нежелани реакци, свързани с лечението. Тези реакции са изброени в Таблица 7 по системо-органни класове и честота (много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до

< 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 7 Нежелани реакции, за които има много чести, чести и нечести съобщения от клиничните изпитвания на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин при деца и юноши

Инфекции и инфестации

Чести:

Гъбична инфекция, грип, орален херпес, отит на средното ухо,

 

стрептококов фарингит, назофарингит, синуит

Нечести:

Пневмония, аскаридоза, ентеробиоза, херпес зостер, целулит,

 

инфекция на пикочните пътища, гастроентерит

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

 

Много чести:

Анемия, левкопения, неутропения

Чести:

Тромбоцитопения, лимфаденопатия

Нарушения на ендокринната система

Чести:

Хипотиреоидизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия, понижен апетит

 

 

Психични нарушения

 

Чести:

Суицидна идеация§, опит за самоубийство§, депресия, агресия,

 

склонност към афективни разстройства, гняв, възбуда, тревожност,

 

промени в настроението, безпокойство, нервност, безсъние

Нечести:

Необичайно поведение, потиснато настроение, емоционални

 

разстройства, страхове, кошмари

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие, замайване

Чести:

Дизгеузия, синкоп, нарушения на вниманието, сомнолентност, лош

 

сън

 

 

Нечести:

Невралгия, летаргия, парестезия, хипоестезия, психомоторна

 

хиперактивност, тремор

Нарушения на очите

 

Чести:

Болка в очите

Нечести:

Конюнктивален кръвоизлив, сърбеж в очите, кератит, замъглено зрение,

 

фотофобия

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Вертиго

Сърдечни нарушения

 

Чести:

Палпитации, тахикардия

Съдови нарушения

 

Чести:

Зачервяване на лицето

Нечести:

Хипотония, бледост

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Кашлица, епистаксис, фаринголарингеална болка

 

 

Нечести:

Хрипове, дискомфорт в носа, ринорея

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Болка в корема, болка в епигастриума, повръщане, гадене

Чести:

Диария, афтозен стоматит, хейлоза, улцерации в устата, стомашен

 

дискомфорт, болка в устата

 

 

Нечести:

Диспепсия, гингивит

 

 

Чести:
Нечести:
Изследвания
Много чести:
Чести:
Нечести:

Хепатобилиарни нарушения

Нечести:

Хепатомегалия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Алопеция, суха кожа

Чести:

Пруритус, обрив, еритемотозен обрив, екзема, акне, еритем

 

 

Нечести:

Реакция на фоточувствителност, макулопапулозен обрив, кожни

 

ексфолиации, нарушения на пигментацията, атопичен дерматит,

 

кожна депигментация

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести:

Миалгия, артралгия

Чести:

Мускулно-скелетна болка, болка в крайниците, болка в гърба

Нечести:

Мускулни контрактури, мускулни спазми

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

Нечести:

Протеинурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Жени: Дисменорея

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:Еритем на мястото на инжектиране, умора, пирексия, втрисане, грипоподобно състояние, астения, болка, неразположение, раздразнителност

Реакции на мястото на инжектиране, сърбеж на мястото на инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, суха кожа на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, чувство за студ

Гръдна болка, гръден дискомфорт, болка в лицето

Забавяне на растежа (по-ниско за възрастта тегло и/или височина)

Повишаване на нивото на тиреостимулиращия хормон в кръвта, повишаване на нивото на тиреоглобулина

Позитивиране на антитиреоидни антитела

Наранявания и отравяния

Нечести:Контузия

§ ефекти на лекарствения клас - интерферон алфа съдържащи продукти – съобщени при стандартна терапия с интерферон при възрастни и педиатрични пациенти; съобщени с ViraferonPeg при възрастни пациенти.

Описание на избрани нежелани реакции при деца и юноши

В клиничното изпитване на ViraferonPeg/рибавирин по-голяма част от промените в лабораторните показатели са били леки до умерени. Понижаването на хемоглобина, белите кръвни клетки, тромбоцитите и неутрофилите, и повишаването на билирубина може да налагат намаление на дозата или трайно спиране на лечението (вж. точка 4.2). Въпреки че в клиничното изпитване на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин при някои пациенти са наблюдавани промени в лабораторните показатели, в рамките на няколко седмици след спиране на лечението стойностите са се върнали в норма.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Съобщава се за прилагане на дози, надвишаващи до 10,5 пъти предвидените. Максималната дневна доза, за която се съобщава, е 1 200 μg в рамките на един ден. Като цяло нежеланите реакции, наблюдавани в случаи на предозиране на ViraferonPeg, са сходни с познатия профил на безопасност на ViraferonPeg; въпреки това, е възможно тези реакции да са по-тежки. Стандартните методи за ускоряване на елиминирането на лекарствения продукт, като напр. диализа, не са били ефикасни. Не съществува специфичен антидот на ViraferonPeg; затова в случаи на предозиране се препоръчва симптоматично лечение и внимателно наблюдение на пациента. Лекарите, предписващи лекарствения продукт, следва да направят консултация с токсикологичен център, ако такъв съществува.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, интерферони, ATC код: L03AB10.

Рекомбинантният интерферон алфа-2b е ковалентно свързан с монометокси-полиетиленгликол в средно съотношение 1 мол полимер/1 мол протеин. Средната му молекулна маса е приблизително 31 300 далтона, от които на белтъчната съставка се падат приблизително 19 300 далтона.

Механизъм на действие

In vitro и in vivo проучвания говорят, че биологичната активност на ViraferonPeg се осъществява от влизащия в състава му интерферон алфа-2b.

На клетъчно ниво интерфероните осъществяват функциите си, като се свързват със специфичен рецептор на клетъчната повърхност. Проучвания с други видове интерферони показват видова специфичност. Някои видове маймуни обаче – например макак резус, са податливи на фармакодинамична стимулация с човешки интерферон тип 1.

Веднъж свързан към клетъчната мембрана, интерферонът отключва поредица от вътреклетъчни събития, които включват индукцията на определени ензими. Смята се, че този процес, поне донякъде, е отговорен за различните клетъчни ефекти на интерфероните, включително инхибирането на вирусната репликация в инфектираните клетки, потискането на клетъчната пролиферация, имуномодулирането в насока повишаване на фагоцитарната активност на макрофагите и засилването на специфичната цитотоксичност на лимфоцитите спрямо таргетните клетки. Всеки един от тези ефекти допринася за терапевтичния ефект на интерфероните.

Рекомбинантният интерферон алфа-2b инхибира вирусната репликация in vitro и in vivo. Макар точният механизъм на противовирусното действие на интерферон алфа-2b да е неизвестен, изглежда, че той променя метаболизма на клетката-гостоприемник. Това води до инхибиране на вирусната репликация или, в случай на настъпване на репликация, води до неспособност на вирионите да напуснат клетката.

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамиката на ViraferonPeg е оценена в на клинично проучване на еднократно приложение на повишаваща се доза при здрави доброволци въз основа на оралната температура, концентрациите на ефекторни протеини като серумен неоптерин и 2’5’- олигоаденилат синтетаза (2’5’-ОАС), както и общия левкоцитен брой и неутрофилния брой. След приложение на ViraferonPeg се установява леко доза-зависимо повишаване на телесната температура. След еднократно приложение на ViraferonPeg в доза от 0,25 до

2 микрограма/kg/седмица серумната концентрация на неоптерин се повишава доза-зависимо. Понижаването на неутрофилите и левкоцитите в края на 4-а седмица показва корелация с дозата на ViraferonPeg.

Клинична ефикасност и безопасност - възрастни

Тройна терапия с ViraferonPeg, рибавирин и боцепревир

Консултирайте се с КХП на боцепревир.

Монотерапия с ViraferonPeg и двойна терапия с ViraferonPeg и рибавирин Нелекувани пациенти

Проведени са две пилотни проучвания: едното (C/I97-010) с ViraferonPeg под формата на монотерапия, другото (C/I98-580) – с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин. Пациентите, подходящи за участие в тези проучвания, бяха такива с хроничен хепатит С, потвърден чрез положителен резултат от тест, базиран на полимеразно-верижна реакция (PCR), за НСV РНК (> 30 IU/ml), чернодробна биопсия с хистологични данни за хроничен хепатит без друга причина за такъв, и повишени серумни стойности на АЛАТ.

Впроучването за монотерапия с ViraferonPeg общо 916 нелекувани пациенти с хроничен хепатит С бяха лекувани с ViraferonPeg (0,5, 1,0 или 1,5 микрограма/kg/седмица) в продължение на една година с шестмесечен период на проследяване. Освен тях, като контролна група 303 пациенти бяха лекувани с интерферон алфа-2b [3 милиона международни единици (MIU) три пъти седмично]. Резултатите от това проучване показват, че ViraferonPeg има предимство пред интерферон алфа-2b (Таблица 8).

Впроучването за комбинирано лечение 1 530 нелекувани пациенти бяха лекувани в продължение на една година по една от следните схеми:

-ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg/седмица) + рибавирин (800 mg/ден), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg/седмица в продължение на един месец, след което

– 0,5 микрограма/kg/седмица в продължение на 11 месеца) + рибавирин

(1 000/1 200 mg/ден), (n = 514).

-Интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти седмично) + рибавирин (1 000/1 200 mg/ден) (n = 505).

Резултатите от това проучване показват, че комбинираното лечение с ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg/седмица) и рибавирин е значително по-ефикасно в сравнение с комбинираното лечение с интерферон алфа-2b и рибавирин (Таблица 8), особено при

пациентите, инфектирани с генотип 1 (Таблица 9). Оценката за траен отговор е правена въз основа на отговора на шестия месец след края на лечението.

HCV генотипът и изходното вирусно натоварване са прогностични фактори, за които е известно, че оказват влияние върху отговора на лечението. Резултатите от това проучване обаче показват, че отговорът зависи и от дозата на рибавирин, приет в комбинация с ViraferonPeg или интерферон алфа-2b. При пациентите, приемали > 10,6 mg/kg рибавирин (800 mg при пациент с телесно тегло 75 kg), без значение от генотипа или вирусното

натоварване, в сигнификантно по-висок процент се постига отговор, отколкото при пациентите, приемали 10,6 mg/kg рибавирин (Таблица 9), като процентът на отговор при пациентите, приемали > 13,2 mg/kg рибавирин е дори още по-висок.

Таблица 8

Траен вирусологичен отговор (% HCV негативни пациенти)

 

 

 

Монотерапия с ViraferonPeg

ViraferonPeg + рибавирин

Терапевтична схема

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Брой пациенти

Отговор в края на лечението

49 %

41 %

33 %

24 %

65 %

56 %

54 %

Траен отговор

23 %*

25 %

18 %

12 %

54 %**

47 %

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 микрограма/kg

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 микрограм/kg

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 микрограма/kg

I

Интерферон алфа-2b 3 MIU

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg) + рибавирин (800 mg)

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5, след което 0,5 микрограма/kg) + рибавирин (1 000/1 200 mg)

I/R

Интерферон алфа-2b (3 MIU) + рибавирин (1 000/1 200 mg)

*

p < 0,001 за P 1,5 срещу I

**p = 0,0143 за P 1,5/R срещу I/R

Таблица 9 Честота на траен вирусологичен отговор при лечение с ViraferonPeg + рибавирин (в зависимост от дозата на рибавирин, генотипа и вирусното натоварване)

HCV генотип

Доза на

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

рибавирин

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Всички генотипи

Всички

54 %

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Генотип 1

 

Всички

42 %

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Генотип 1

 

Всички

73 %

51 %

45 %

600 000 IU/ml

10,6

74 %

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Генотип 1

 

Всички

30 %

27 %

29 %

> 600 000 IU/ml

10,6

27 %

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Всички

82 %

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

микрограма/kg) + рибавирин (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5, след което 0,5 микрограма/kg) + рибавирин (1 000/1 200 mg)

 

I/R

Интерферон алфа-2b (3 MIU) + рибавирин (1 000/1 200 mg)

 

 

Резултатите от проучването за монотерапия с показват, че лечението с ViraferonPeg 0,5 микрограма/kg веднъж седмично се отразяват по-слабо върху качеството на живот,

отколкото лечението с ViraferonPeg 1,0 микрограм/kg веднъж седмично и с интерферон алфа- 2b 3 MIU три пъти седмично.

В отделно проучване 224 пациенти, инфектирани с генотип 2 или 3, са лекувани в продължение на 6 месеца с ViraferonPeg 1,5 микрограма/kg подкожно, веднъж седмично, в комбинация с рибавирин 800 mg – 1 400 mg перорално (според телесното тегло, като само 3-ма пациенти са били с телесно тегло > 105 kg и са лекувани с рибавирин в доза 1 400 mg) (Таблица 10). Двадесет и четири % от пациентите са били с мостова фиброза или цироза (Knodell 3/4).

Таблица 10 Вирусологичен отговор в края на лечението, траен вирусологичен отговор и рецидиви според НСV генотипа и вирусното натоварване*

 

ViraferonPeg 1,5 μg/kg веднъж седмично

 

 

плюс рибавирин 800-1 400 mg/ден

 

 

Отговор в края на

Траен вирусологичен отговор

Рецидиви

 

лечението

 

 

Всички пациенти

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600 000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Всички пациенти с неоткриваемо ниво на HCV-РНК на 12 седмица от проследяването и без данни на 24 седмица, се приемат за трайно отговорили. Всички пациенти, за които няма данни на 12 седмица от проследяването и от последващите визити, се приемат за неотговорили на 24 седмица.

Шестмесечната продължителност на лечението в това проучване се понася по-добре от едногодишната продължителност при пилотното проучване на комбинирано лечение - 5 % срещу 14 % за спиране на лечението и 18 % срещу 49 % за корекция на дозата.

В несравнително проучване 235 пациенти, инфектирани с генотип 1 и с ниско вирусно натоварване (< 600 000 IU/ml), бяха лекувани с ViraferonPeg 1,5 микрограма/kg подкожно веднъж седмично, в комбинация с рибавирин в доза според телесното тегло. Общият процент на траен отговор след 24-седмично лечение е 50 %. При 41 % от пациентите (97/235) плазмените нива на HCV-РНК бяха неоткриваеми на 4 и 24 седмица от лечението. В тази подгрупа трайният вирусологичен отговор е 92 % (89/97). Високият процент на траен вирусологичен отговор в тази подгрупа е потвърден от междинен анализ (n=49) и проспективно потвърден (n=48).

Ограничените исторически данни говорят, че 48-седмичното лечение може би е свързано с по- висок процент на постигане на траен вирусологичен отговор (11/11) и по-малък риск от рецидив (0/11 в сравнение със 7/96 след 24-седмично лечение).

В голямо рандомизирано изпитване при 3 070 нелекувани преди това възрастни пациенти с хроничен хепатит С генотип 1 е сравнена безопасността и ефективността на 48-седмично лечение с две схеми на приложение на ViraferonPeg/рибавирин [подкожно приложение веднъж седмично на 1,5 μg/kg и 1 μg/kg ViraferonPeg, и двете в комбинация с рибавирин 800 до

1 400 mg перорално дневно (в две разделени дози)] и 180 μg пегинтерферон алфа-2a, приложен подкожно, веднъж седмично в комбинация с 1 000 до 1 200 mg перорално дневно рибавирин (в две разделени дози). Отговорът на лечението е оценен чрез трайния вирусологичен отговор (ТВО), дефиниран като неоткриваема HCV-РНК 24 седмици след края на лечението (вж.

Таблица 11).

Таблица 11 Вирусологичен отговор на 12-а седмица от лечението, отговор в края на лечението, честота на рецидивите* и траен вирусологичен отговор (ТВО)

Група на лечение

 

% (брой) пациенти

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg 1 μg/kg

пегинтерферон

 

1,5 μg/kg +

алфа-2a 180 μg +

 

+ рибавирин

 

рибавирин

рибавирин

 

 

Неоткриваема

 

 

 

HCV-РНК на 12-а

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

седмица от лечението

 

 

 

Отговор в края на

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

лечението

 

 

 

Рецидив

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

ТВО

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

 

 

 

 

ТВО при пациенти с

 

 

 

неоткриваема

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

HCV-РНК на 12-а

 

 

 

седмица от лечението

 

 

 

* (HCV-РНК PCR тест с долна граница на количествено определяне от 27 IU/ml)

Критерий за прекратяване на лечението е бил липсата на ранен вирусологичен отговор на 12-а седмица от лечението (откриваеми нива на HCV-РНК, с понижение от < 2 log10 от изходните стойности).

И в трите групи на лечение трайният вирусологичен отговор е бил сходен. При пациенти от афро-американски произход (за които е известно, че са със слаб прогностичен фактор за HCV

ерадикация), комбинираното лечение с ViraferonPeg (1,5 μg/kg)/рибавирин води до по-висок траен вирусологичен отговор в сравнение с доза от 1 μg/kg ViraferonPeg. При пациенти с цироза, пациенти с нормални нива на АЛАТ, пациенти с изходно вирусно натоварване

> 600 000 IU/ml и при пациенти над 40-годишна възраст трайният вирусологичен отговор при доза 1,5 μg/kg ViraferonPeg плюс рибавирин е по-нисък. Пациентите от европеидната раса са с по-висок траен вирусологичен отговор в сравнение с тези от афро-американски произход.

Честотата на рецидивите сред пациентите с неоткриваема HCV-РНК в края на лечението е

24 %.

Предиктабилност на траен вирусологичен отговор – Нелекувани пациенти

Вирусологичен отговор на 12-а седмица, се дефинира като намаление с поне 2-log на вирусното натоварване или неоткриваеми нива на HCV-РНК. Вирусологичен отговор на 4-а седмица се дефинира като намаление на вирусното натоварване с поне 1-log или неоткриваеми нива на HCV-РНК. Тези контроли (седмица 4 от лечението и седмица 12) са доказан прогностичен критерий за траен отговор (Таблица 12).

Таблица 12

Прогностична стойност на вирусологичния отговор по време на

 

комбинирано лечение с ViraferonPeg 1,5 µg/kg/рибавирин 800 - 1 400 mg

 

 

Негативна

 

Позитивна

 

Липса на

 

 

 

 

 

 

отговор на

Липса

Негативна

Отговор на

 

Позитивна

 

седмица от

на траен

прогностична

седмица от

Траен

прогностична

 

лечението

отговор

стойност

лечението

отговор

стойност

Генотип 1*

 

 

 

 

 

 

На 4-а

 

 

 

 

 

 

седмица***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-РНК

65 %

92 %

негативни

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-РНК

95 %

54 %

негативни или

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

понижение с

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log на

 

 

 

 

 

 

вирусното

 

 

 

 

 

 

натоварване

 

 

 

 

 

 

На 12-а

 

 

 

 

 

 

седмица***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-РНК

85 %

81 %

негативни

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-РНК

N/A

57 %

негативни или

 

 

 

 

 

(402/709)

понижение с

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log на

 

 

 

 

 

 

вирусното

 

 

 

 

 

 

натоварване

 

 

 

 

 

 

Генотип 2, 3**

 

 

 

 

 

 

На 12-а

 

 

 

 

 

 

седмица

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

 

 

Негативна

 

Позитивна

 

Липса на

 

 

 

 

 

 

отговор на

Липса

Негативна

Отговор на

 

Позитивна

 

седмица от

на траен

прогностична

седмица от

Траен

прогностична

 

лечението

отговор

стойност

лечението

отговор

стойност

HCV-РНК

50 %

83 %

негативни или

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

понижение с

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log на

 

 

 

 

 

 

вирусното

 

 

 

 

 

 

натоварване

 

 

 

 

 

 

*Генотип 1 получава 48-седмичен курс на лечение

**Генотип 2, 3 получават 24-седмичен курс на лечение

***Получените резултати са отчетени в конкретен момент. Възможно е на 4-а или 12-а седмица да липсва отчетен резултат при някой пациент или да има отчетен различен резултат.

† Тези критерии са използвани в протокола: При пациенти, HCV-РНК позитивни на седмица 12 и с понижение

< 2 log10 от изходните стойности, лечението трябва да бъде прекратено. Ако са HCV-РНК позитивни и с понижение ≥ 2 log10 от изходните стойности на седмица 12, тогава е необходим повторен HCV-РНК тест на седмица 24 и ако е позитивен, лечението трябва да бъде прекратено.

Отрицателната прогностична стойност за траен вирусологичен отговор при пациенти, лекувани с ViraferonPeg като монотерапия, е 98 %.

Пациенти с HCV/HIV коинфекция

При пациенти с НІV и НСV коинфекция бяха проведени две клинични проучвания. Отговорът на лечението в двете клинични проучвания е представен в Таблица 13. Проучване 1 (RIBAVIC; P01017) е рандомизирано многоцентрово проучване, в което бяха включени 412 нелекувани преди това възрастни пациенти с хроничен хепатит С и коинфекция с НІV. Пациентите бяха рандомизирани да получават или ViraferonPeg (1,5 µg/kg/седмица) плюс рибавирин

(800 mg/ден), или интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти седмично) плюс рибавирин

(800 mg/ден) в продължение на 48 седмици, с период на проследяване 6 месеца. Проучване 2 (P02080) е рандомизирано едноцентрово клинично проучване, в което бяха включени 95 нелекувани преди това възрастни пациенти с хроничен хепатит С и коинфекция с НІV. Пациентите бяха рандомизирани да получават или ViraferonPeg (100 или 150 µg/седмица – в зависимост от телесното тегло) плюс рибавирин (800-1 200 mg/ден – в зависимост от телесното тегло), или интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти седмично) плюс рибавирин (800-1 200 mg/ден

– в зависимост от телесното тегло). Продължителността на терапевтичния курс беше 48 седмици с период на проследяване 6 месеца, с изключение на пациентите, инфектирани с

генотипи 2 или 3 и вирусно натоварване < 800 000 IU/ml (Amplicor), при които терапевтичният курс беше 24 седмици с период на проследяване 6 месеца.

Таблица 13 Траен вирусологичен отговор според генотипа след лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин при пациенти с HCV/HIV коинфекция

 

Проучване 11

 

Проучване 22

 

 

 

 

 

 

интерферон

 

 

 

интерферон

 

ViraferonPeg

алфа-2b

 

 

 

алфа-2b

стойност-p

(100 или

(3 MIU

стойност p

 

ViraferonPeg

(3 MIU три

150cµg/

три пъти

 

(1,5 µg/kg/

пъти

седмица) +

седмично) +

 

седмица) +

седмично) +

рибавирин

рибавирин

 

рибавирин

рибавирин

(800-

(800-

 

a

b

 

 

 

 

(800 mg/

(800 mg/

 

1 200 mg/

1 200 mg/

 

 

дневно)

дневно)

 

дневно)d

дневно)d

 

Всички

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Генотип

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

Генотип

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

MIU = милиона международни единици;

a:p-стойност, изчислена с χ2-теста по Cochran-Mantel Haenszel

b:p-стойност, изчислена с χ2-теста

c:пациентите с телесно тегло < 75 kg получаваха ViraferonPeg 100 µg/седмица, а пациентите с телесно тегло ≥ 75 kg

получаваха ViraferonPeg 150 µg/седмица.

d:дозировката на рибавирин беше 800 mg за пациенти с телесно тегло < 60 kg, 1 000 mg за пациенти с телесно тегло 60-75 kg и 1 200 mg за пациенти с телесно тегло > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Хистологичен отговор: В проучване 1 при 210 от общо 412-те пациенти (51 %) бяха направени чернодробни биопсии преди началото и след края на лечението. При пациентите, лекувани с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, се понижиха както METAVIR, така и Ishak скоровете. При отговорилите на лечението това понижение беше сигнификантно (-0,3 за METAVIR и -1,2 за Ishak) и стабилно (-0,1 за METAVIR и -0,2 за Ishak) при неотговорилите. По отношение на активността, при около една трета от трайно отговорилите се установи подобрение, а влошаване не се установи при нито един. В това проучване не се установи подобрение по отношение на фиброзата. При пациентите, инфектирани с НСV генотип 3, се установи сигнификантно подобрение по отношение на стеатозата.

Повторен терапевтичен курс с ViraferonPeg/рибавирин при пациенти с неуспех от предшестващо лечение

В несравнително проучване, при 2 293 пациенти с умерена до тежка фиброза, с неуспех от предшестващо лечение с комбинация алфа интерферон/рибавирин, е проведен повторен терапевтичен курс на лечение с ViraferonPeg в доза 1,5 микрограма/kg подкожно, веднъж седмично, в комбинация с рибавирин, адаптиран според телесното тегло. Неуспехът на предшестващия терапевтичен курс е дефиниран като релапс или липса на повлияване (НСV- PНК позитивни в края на минимум 12-седмично лечение).

При пациенти, които са НСV-РНК негативни на 12-а седмица от началото на лечението, лечението e продължило 48 седмици, последвано от 24-седмично наблюдение. Повлияване на 12-а седмица е дефинирано като неоткриване на НСV-РНК след 12-седмично лечение. Траен вирусологичен отговор (ТВО) се дефинира като неоткриваема НСV-РНК 24 седмици след края на лечението (Таблица 14).

Таблица 14

Степен на повлияване от повторно лечение при пациенти с неуспех от

 

предшестващо лечение

 

 

 

 

 

Пациенти с неоткриваема HCV-РНК на 12-а седмица от началото на

 

 

 

терапията и ТВО от повторно лечение

 

 

 

 

интерферон алфа/рибавирин

пегинтерферон алфа/рибавирин

Обща

 

 

 

 

 

 

популация*

 

 

Повлияване на

ТВО % (n/N)

Повлияване на

ТВО % (n/N)

ТВО % (n/N)

 

 

12-седмица

99 % CI

12-седмица

99 % CI

99 % CI

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

 

Общо

 

38,6

59,4 (326/549);

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

21,7

 

 

(549/1 423)

54,0; 64,8

 

42,6; 58,2

(497/2 293)

 

 

 

 

 

 

19,5; 23,9

Предшестващо

 

 

 

 

 

 

повлияване

 

 

 

 

 

 

Рецидив

 

67,7 (203/300)

59,6 (121/203);

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

37,7 (243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с неоткриваема HCV-РНК на 12-а седмица от началото на

 

 

 

терапията и ТВО от повторно лечение

 

 

 

 

 

 

интерферон алфа/рибавирин

пегинтерферон алфа/рибавирин

Обща

 

 

 

 

 

 

 

 

популация*

 

Повлияване на

ТВО % (n/N)

Повлияване на

ТВО % (n/N)

ТВО % (n/N)

 

12-седмица

99 % CI

12-седмица

99 % CI

99 % CI

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129);

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72);

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

60,2; 87,0

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

Липса на

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

повлияване

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

(188/1 385)

 

 

 

 

 

 

 

 

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1 242)

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Генотип

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1 135)

44,4; 58,3

 

 

32,6, 52,6

(270/1 846)

 

 

 

 

 

 

 

 

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6, 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

Скор на фиброза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

по METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

F2

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

 

 

 

 

Изходно вирусно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

натоварване

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Високо вирусно

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

 

натоварване

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

(239/1 441)

(> 600 000 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

14,1; 19,1

Ниско вирусно

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

натоварване

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(≤ 600 000 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Липсата на повлияване е дефинирана като наличие на НСV-РНК в серум/плазма в края на минимум 12-седмично лечение.

НСV-РНК в плазмата е измервана с количествен РСR тест за изследователски цели в централна лаборатория.

* Intent to treat популацията включва 7 пациенти, при които не е било възможно да се потвърди поне 12 седмици предшестващо лечение.

Общо при приблизително 36 % (821/2 286) от пациентите на 12 седмица от започване на лечението с използван за изследователски цели тест (граница на откриване 125 IU/ml) в плазмата не се открива НСV-РНК. В тази подгрупа трайният вирусологичен отговор е бил 56 % (463/823). При пациентите с предшестващ неуспех от лечението с непегилиран или пегилиран интерферон и отрицателни на 12-а седмица, трайният отговор е бил съответно 59 % и 50 %. От общо 480 пациенти, при които на 12-а седмица виремията е намаляла с > 2 log, но вирусът се

открива, 188 са продължили лечението. При тези пациенти трайният вирусологичен отговор е

12 %.

Неотговорилите на предшестващо лечение с пегилиран интерферон алфа/рибавирин са с по-малка вероятност за повлияване на 12-а седмица при повторен терапевтичен курс в сравнение с неотговорилите на лечение с непегилиран интерферон алфа/рибавирин (12,4 % срещу 28,6 %). Въпреки това, при постигнат отговор на 12-а седмица, разликата в трайното повлияване, независимо от предшестващо лечение или предшестващо повлияване, е била малка.

Данни за дългосрочна ефективност – Възрастни

В мащабно изпитване с проследяване са били включени 567 пациенти, лекувани преди това в изпитване на ViraferonPeg (със или без рибавирин). Целта на изпитванeто е била да се оцени продължителността на трайния вирусологичен отговор и влиянието на продължителния негативизиран вирусологичен отговор върху клиничните резултати. При 327 пациенти е осъществено поне 5-годишно проследяване и само 3 от 366 пациенти с траен отговор са получили рецидив в хода на изпитването.

Според анализа на Kaplan-Meier очакваният траен отговор за всички пациенти за период от

5 години е 99 % (95 % доверителен интервал: 98-100 %). Трайният вирусологичен отговор след лечение на хроничен хепатит С с ViraferonPeg (със или без рибавирин) води до дълготрайно изчистване от вируса, което позволява възстановяване на черния дроб от инфекцията и клинично „излекуване” на хроничния вирусен хепатит С. Все пак, това не изключва развитието на чернодробни проблеми при пациенти с оформена чернодробна цироза (включително и развитието на хепатоцелуларен карцином).

Клинична ефикасност и безопасност – педиатрична популация В многоцентрово изпитване са били включени деца и юноши на възраст от 3 до 17 години с

компенсиран хроничен хепатит С и откриваема HCV-РНК и са били лекувани с рибавирин 15 mg/kg дневно плюс ViraferonPeg 60 µg/m2 еднократно седмично в продължение на 24 или

48 седмици в зависимост от HCV-генотипа и изходното вирусно натоварване. Предвиждало се е всички да бъдат проследявани в продължение на 24 седмици след края на лечението. Лекувани са 107 пациенти, от които 52 % от женски пол, 89 % от европеидната раса, 67 % с HCV генотип 1 и 63 % < 12-годишна възраст. Включената популация се е състояла предимно от деца с лек до умерено тежък хепатит С. Поради липсата на данни при деца с бърза прогресия на болестта и риск от развитие на нежелани реакции, за тази популация съотношението полза/риск от комбинираното лечение с ViraferonPeg и рибавирин трябва да бъде оценено внимателно (вж. точки 4.1, 4.4 и 4.8). Резултатите от изпитването са резюмирани в Таблица 15.

Таблица 15 Степен на траен вирусологичен отговор (na,b (%)) при нелекувани преди това деца и юноши в зависимост от генотипа и продължителността на лечението – всички пациенти n = 107

 

24 седмици

48 седмици

Всички генотипи

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Генотип 1

-

38/72 (53 %)

Генотип 2

14/15 (93 %)

-

Генотип 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Генотип 4

-

4/5 (80 %)

a:Отговорът на лечението е дефиниран като недоловима HCV-РНК 24 седмици след края на лечението при долна граница на откриване = 125 IU/ml.

b:n = брой отговорили/брой пациенти с даден генотип и определена продължителност на лечението.

c:При пациентите с генотип 3 и ниско вирусно натоварване (< 600 000 IU/ml) се е предвиждало 24-седмично лечение, докато при пациентите с генотип 3 и високо вирусно натоварване (≥ 600 000 IU/ml) – 48-седмично лечение.

Данни за дългосрочна ефективност – педиатрична популация

В петгодишно дългосрочно обсервационно проследяващо проучване са били включени 94 педиатрични пациенти с хроничен хепатит С след лечение в многоцентрово изпитване.

Шестдесет и трима от тях са били с траен отговор. Целта на проучването е била ежегодно да се оценява стабилността на трайния вирусологичен отговор (ТВО) и да се оцени ефектът на трайните негативни вирусологични резултати върху клиничния изход при трайно отговорилите към 24-а седмица след края на лечението пациенти, лекувани в продължение на 24 или

48 седмици с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин. В края на 5-годишния период, 85% (80/94) от всички участници и 86% (54/63) от тези с траен отговор са завършили проучването. По време на 5-годишното проследяване не е имало рецидив при педиатрични пациенти с ТВО.

5.2Фармакокинетични свойства

ViraferonPeg е добре проучен дериват на интерферон алфа-2b, конюгиран с полиетиленгликол („пегилиран”), който се състои предимно от монопегилирани молекули. В сравнение с непегилираните интерферони, плазменият полуживот на ViraferonPeg е удължен. ViraferonPeg може да се депегилира до свободен интерферон алфа-2b. Биологичната активност на пегилираните изомери е качествено сходна, но по-слаба от тази на свободния интерферон алфа- 2b.

След подкожно приложение, максимална серумна концентрация се постига между 15 и 44 час, като се задържа до 48-72 часа след приложението.

Cmax and AUC на ViraferonPeg се повишават с повишаване на дозата (доза-зависимо). Средният му привиден обем на разпределение е 0,99 l/kg.

При многократно приложение се наблюдава кумулиране на имунореактивни интерферони. Все пак, при оценка на активността, се наблюдава само леко повишаване на биологичната активност.

Средният (SD) период на полуелиминиране на ViraferonPeg е приблизително 40 часа (SD 13,3 часа), с тотален телесен клирънс 22,0 ml/h/kg. Механизмите, участващи в клирънса на

интерфероните при човека, не са напълно проучени. Все пак е известно, че елиминирането през бъбреците участва в малка степен (приблизително 30 %) в тоталния телесен клирънс на

ViraferonPeg.

Бъбречно нарушение Бъбречният клирънс допринася за приблизително 30 % от тоталния телесен клирънс на

ViraferonPeg. В проучване на еднократно приложение (1,0 микрограм/kg) при пациенти с нарушена бъбречна функция, е установено повишаване на стойностите на Cmax, AUC и полуживота, пропорционално на степента на нарушена бъбречна функция.

При многократно приложение на ViraferonPeg (1,0 микрограм/kg подкожно веднъж седмично в продължение на 4 седмици) клирънсът на ViraferonPeg е по-нисък средно със 17 % при пациенти с лека бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30-49 ml/минута) и средно с 44 % при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 15-29 ml/минута) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. При еднократно приложение клирънсът е сходен при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, които не са на хемодиализа и при пациенти на хемодиализа. Дозата на ViraferonPeg, приложен като монотерапия, трябва да бъде редуцирана при пациенти с умерена или тежка бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.4). Пациентите с креатининов клирънс < 50 ml/минута не трябва да бъдат лекувани с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин (двойна или тройна терапия) (вж. точка 4.3).

Поради значителната вариабилност във фармакокинетиката на интерферон при различни хора, се препоръчва пациентите с тежка бъбречна недостатъчност да бъдат под строг контрол по време на лечението с ViraferonPeg (вж. точка 4.2).

Чернодробно нарушение

При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност фармакокинетиката на ViraferonPeg не е оценявана.

Пациенти в старческа възраст ( 65 години)

Възрастта не се отразява на фармакокинетиката на ViraferonPeg след еднократно подкожно приложение в доза 1,0 микрограм/kg. Тези данни говорят, че при пациенти в старческа възраст не е необходима корекция на дозата на ViraferonPeg.

Педиатрична популация

Фармакокинетичните свойства при многократен прием на ViraferonPeg с рибавирин (капсули и перорален разтвор) при деца и юноши с хроничен хепатит С са изследвани в клинично изпитване. При деца и юноши на лечение с ViraferonPeg в доза според телесната повърхност - 60 µg/m2/седмица, логаритмично-трансформираното съотношение за оценка на експозицията по време на дозовия интервал дава предвиждане, че ще е с 58 % (90 % CI: 141-177 %) по-висока от наблюдаваната при пациенти на лечение в доза 1,5 µg/kg/седмица.

Интерферон-неутрализиращи фактори

Серумни проби от пациенти, лекувани с ViraferonPeg в клинични проучвания, бяха изследвани за интерферон-неутрализиращи фактори. Интерферон-неутрализиращите фактори представляват антитела, които неутрализират противовирусната активност на интерферона. Клиничната честота на развитие на неутрализиращи фактори при пациенти, лекувани с

ViraferonPeg 0,5 микрограма/kg, е 1,1 %.

Преминаване в семенната течност Преминаването на рибавирин в семенната течност е изследвано. Концентрацията на рибавирин в

семенната течност е приблизително два пъти по-висока в сравнение със серума. Все пак, системната експозиция на рибавирин на партньорката след сексуален контакт с лекуван пациент е установена и остава крайно ограничена в сравнение с терапевтичната плазмена концентрация на рибавирин.

5.3Предклинични данни за безопасност

ViraferonPeg

При изследвания за токсичност при маймуни не са установени нежелани реакции, които да не са наблюдавани в клиничните проучвания. Продължителността на тези изследвания е ограничена до четири седмици поради развитието на антитела срещу интерферон при повечето маймуни.

С ViraferonPeg не са правени изследвания за репродуктивна токсичност. Интерферон алфа-2b повишава честотата на абортите при примати. Има голяма вероятност и ViraferonPeg да има същия ефект. Въздействието му върху фертилитета не е проучено. Не е известно дали съставките на този лекарствен продукт се излъчват в майчиното мляко както при хора, така при животни (вж. точка 4.6 за съответните данни за приложението му при бременни и кърмачки). При ViraferonPeg не е установен генотоксичен потенциал.

В предклинични проучвания за остра и подостра токсичност при гризачи и маймуни, стандартни проучвания за ембрио-фетална токсичност и чрез проучвания за мутагенност in vitro е доказано, че монометокси-полиетиленгликолът (мПЕГ), който се отделя от молекулата на ViraferonPeg при метаболизирането му in vivo, е относително нетоксичен.

ViraferonPeg плюс рибавирин

При приложение в комбинация с рибавирин, ViraferonPeg не води до развитие на нежелани реакции, които преди това не са наблюдавани с някой от двата продукта. Основната промяна, свързана с лечението, е лека до умерена обратима анемия, чиято тежест е по-голяма, отколкото при самостоятелното приложение на която и да е от двете активни съставки.

Не са провеждани проучвания за проследяване на ефектите от лечението с ViraferonPeg върху растежа, развитието, половото съзряване и поведението при млади животни. Резултатите от предклиничните проучвания за ювенилна токсичност показват малко, доза-зависимо забавяне в темпа на растеж при новородени плъхове, получаващи рибавирин (вж. точка 5.3 от КХП на Rebetol, ако ViraferonPeg се прилага в комбинация с рибавирин).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах Динатриев фосфат, безводен

Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Захароза Полисорбат 80

Разтворител Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт трябва да се разтваря само с осигурения за него разтворител (вж. точка 6.6). При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

Преди разтваряне 3 години.

След разтваряне Доказано е, че остава химически и физически стабилен в продължение на 24 часа при температура 2°C - 8ºC.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, спазването на препоръчаните срокове и условия за съхранение е отговорност на потребителя, като срокът на съхранение не трябва да превишава 24 часа при температура от

2°C до 8°C.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

За условията на съхранение на разтворения лекарствен продукт вижте точка 6.3.

6.5Данни за опаковката

Прахът се намира в 2 ml флакон (кварцово стъкло тип І) с бутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка с полипропиленова капачка. Разтворителят се намира в ампула от 2 ml (кварцово стъкло тип І).

ViraferonPeg се доставя като:

-1 флакон прах за инжекционен разтвор и 1 ампула разтворител за парентерално приложение;

-1 флакон прах за инжекционен разтвор, 1 ампула разтворител за парентерално приложение, 1 спринцовка, 2 инжекционни игли и 1 тампон за почистване;

-4 флакона прах за инжекционен разтвор и 4 ампули разтворител за парентерално приложение;

-4 флакона прах за инжекционен разтвор, 4 ампули разтворител за парентерално приложение, 4 спринцовки, 8 инжекционни игли и 4 тампона за почистване;

-6 флакона прах за инжекционен разтвор и 6 ампули разтворител за парентерално приложение;

-12 флакона прах за инжекционен разтвор, 12 ампули разтворител за парентерално приложение, 12 спринцовки, 24 инжекционни игли и 12 тампона за почистване.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ViraferonPeg 50 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон трябва да се разтвори с 0,7 ml вода за инжекции, като се прилагат до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всеки флакон съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 50 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон трябва да се разтвори с 0,7 ml вода за инжекции, като се прилагат до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всеки флакон съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 80 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон трябва да се разтвори с 0,7 ml вода за инжекции, като се прилагат до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всеки флакон съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 100 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон трябва да се разтвори с 0,7 ml вода за инжекции, като се прилагат до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всеки флакон съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 120 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всеки флакон трябва да се разтвори с 0,7 ml вода за инжекции, като се прилагат до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всеки флакон съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 150 микрограма/0,5 ml.

Като се използват стерилни спринцовка и инжекционна игла, 0,7 ml вода за инжекции се инжектира във флакона с ViraferonPeg. За да се разтвори напълно прахът, флаконът трябва да се разклати внимателно. След това необходимата доза може да се изтегли със стерилна

спринцовка и да се инжектира. В приложението към листовката за потребителя са дадени подробни инструкции.

Както с всички лекарствени продукти за парентерално приложение, готовият разтвор трябва да се огледа, преди да бъде инжектиран. Готовият разтвор трябва да е бистър и безцветен. При промяна в цвета или наличие на видими частици готовият разтвор не трябва да се прилага. Неизползваният продукт трябва да се изхвърли.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Обединено кралство

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

ViraferonPeg 50 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 май 2000 Дата на последно подновяване: 29 май 2010

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ViraferonPeg 50 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

ViraferonPeg 80 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

ViraferonPeg 100 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

ViraferonPeg 120 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

ViraferonPeg 150 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

ViraferonPeg 50 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 50 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание. Всяка предварително напълнена писалка осигурява 50 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b, ако се разтворят според препоръките.

ViraferonPeg 80 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 80 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание. Всяка предварително напълнена писалка осигурява 80 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b, ако се разтворят според препоръките.

ViraferonPeg 100 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 100 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание. Всяка предварително напълнена писалка осигурява 100 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b, ако се разтворят според препоръките.

ViraferonPeg 120 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 120 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание. Всяка предварително напълнена писалка осигурява 120 микрограма/ 0,5 ml пегинтерферон алфа-2b, ако се разтворят според препоръките.

ViraferonPeg 150 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 150 микрограма пегинтерферон алфа-2b (peginterferon alfa-2b), измерени въз основа на протеиновото съдържание. Всяка предварително напълнена писалка осигурява 150 микрограма/0,5 ml пегинтерферон алфа-2b, ако се разтворят според препоръките.

Активното вещество е ковалентен конюгат на рекомбинантен интерферон алфа-2b* с монометоксиполиетиленгликол. Активността на този продукт не трябва да се сравнява с активността на друг пегилиран или непегилиран протеин от същата терапевтична група (вж. точка 5.1).

*получен по рекомбинантна ДНК технология от щам на E. coli, носещ генетично конструиран хибриден плазмид, с включен ген за интерферон алфа-2b от човешки левкоцити.

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 40 mg захароза на 0,5 ml.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка.

Бял прах.

Бистър и безцветен разтворител.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Възрастни (тройна терапия)

ViraferonPeg в комбинация с рибавирин и боцепревир (тройна терапия) е показан за лечение на хроничен хепатит С (СНС) генотип 1 инфекция при възрастни пациенти (на 18 години и по-възрастни) с компенсирано чернодробно заболяване, които не са лекувани преди това или не са се повлияли от предшестващо лечение (вж. точка 5.1).

Моля, консултирайте се с Кратките характеристики на продуктите (КХП) рибавирин и боцепревир, когато използвате ViraferonPeg в комбинация с тези лекарства.

Възрастни (двойна терапия и монотерапия)

ViraferonPeg е показан за лечение на възрастни пациенти (на 18 години и по-възрастни) с СНС, които са позитивни за РНК на вируса на хепатит С (HCV-РНК), включително пациенти с компенсирана цироза и/или с клинично стабилна коинфекция с HIV (вж. точка 4.4).

ViraferonPeg в комбинация с рибавирин (двойна терапия) е показан за лечение на СНС инфекция при възрастни, нелекувани пациенти, включително пациенти с клинично стабилна коинфекция с HIV и при възрастни пациенти, които не са се повлияли от предшестващо комбинирано лечение с интерферон алфа (пегилиран или непегилиран) и рибавирин или монотерапия с интерферон алфа (вж. точка 5.1).

Монотерапията с интерферон, включително и с ViraferonPeg, е показана основно в случаи на непоносимост към рибавирин или наличие на противопоказания за приема му.

Моля, консултирайте се с КХП на рибавирин, когато използвате ViraferonPeg в комбинация с рибавирин.

Педиатрична популация (двойна терапия)

ViraferonPeg е показан в комбинация с рибавирин за лечение на деца на и над 3-годишна възраст и юноши с хроничен хепатит С, нелекувани преди това, без чернодробна декомпенсация, които са HCV-РНК позитивни.

При вземане на решение дали лечението да бъде отложено до достигане на зрялост е важно да се има предвид, че комбинираното лечение е довело до изоставане в растежа, което може да бъде необратимо при някои пациенти. Решението за лечение трябва да се взема индивидуално за всеки отделен случай (вж. точка 4.4).

Моля, консултирайте се с Кратката характеристика на продукта (КХП) рибавирин капсули или перорален разтвор, ако предстои приложение на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започва и проследява само от лекар с опит в лечението на пациенти с хепатит С.

Дозировка

ViraferonPeg трябва да се инжектира подкожно, веднъж седмично. Приложената доза при възрастни зависи от това дали се прилага в комбинирана терапия (двойна или тройна терапия) или като монотерапия.

Комбинирано лечение с ViraferonPeg (двойна или тройна терапия)

Двойна терапия (ViraferonPeg с рибавирин): прилага се при всички възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години.

Тройна терапия (ViraferonPeg с рибавирин и боцепревир): прилага се за възрастни пациенти с СНС генотип 1.

Възрастни – доза, която трябва да се приложи

ViraferonPeg 1,5 микрограма/kg/седмица в комбинация с рибавирин капсули.

Препоръчваната доза от 1,5 μg/kg ViraferonPeg при приложение в комбинация с рибавирин може да се постигне с различни количества ViraferonPeg според телесното тегло, както е показано на Таблица 1. Капсулите рибавирин трябва да се приемат перорално всеки ден в два отделни приема с храна (сутрин и вечер).

Таблица 1

Дозиране при комбинирано лечение*

 

 

Телесно тегло

ViraferonPeg

Рибавирин капсули

(kg)

 

 

 

 

 

Количество

Еднократно

Обща дневна

Брой капсули

 

ViraferonPeg в

седмично да се

доза

(200 mg)

 

дозова единица

прилагат

рибавирин

 

 

( g/0,5 ml)

(ml)

(mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40-50

0,4

4a

 

 

 

 

 

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1 000

5b

76-80

0,5

1 000

5b

81-85

0,5

1 200

6c

86-105

0,5

1 200

6c

> 105

0,5

1 400

7d

a:2 сутрин, 2 вечер

b:2 сутрин, 3 вечер

c:3 сутрин, 3 вечер

d:3 сутрин, 4 вечер

* Консултирайте се с КХП на боцепревир за подробности относно дозата на боцепревир, която се прилага при тройна терапия.

Възрастни - продължителност на лечението – нелекувани пациенти Тройна терапия: Консултирайте се с КХП на боцепревир.

Двойна терапия: Предиктабилност на траен вирусологичен отговор - При пациенти, инфектирани с вирусен генотип 1, които на 4-а или 12-а седмица не са постигнали нива на HCV-РНК под границата на откриване или не са показали задоволителен вирусологичен отговор, е много малко вероятно да се постигне траен вирусологичен отговор и трябва да се обсъди прекратяване на лечението (вж. също точка 5.1).

Генотип 1:

-При пациенти с нива на HCV-РНК под границата на откриване на 12-а седмица от лечението то трябва да продължи още девет месеца (т.е общо 48 седмици).

-При пациенти с откриваема HCV-РНК, но с понижение на вирусното натоварване с ≥ 2 log в сравнение с изходните нива на 12-а седмица, лечението трябва да бъде преоценено на 24-а седмица и ако нивата на HCV-РНК са неоткриваеми, пациентите трябва да продължат с пълния курс на лечение (т.е. общо 48 седмици). Все пак, ако нивата на HCV-РНК са все още откриваеми на 24-а седмица от лечението, трябва да се обсъди прекратяване на лечението.

-В подгрупата пациенти, инфектирани с генотип 1 и с ниско вирусно натоварване

(< 600 000 IU/ml), при които на 4-а седмица от лечението HCV-РНК се негативира и остава такава и на 24-а седмица, лечението може както да се спре след този 24-седмичен курс, така и да се продължи още 24 седмици (т.е. до обща продължителност на лечението 48 седмици). Все пак, обща продължителност на лечението 24 седмици може да е свързана с по-висок риск от рецидив в сравнение с 48-седмичния курс (вж. точка 5.1).

Генотип 2 или 3:

Препоръчва се всички пациенти да се лекуват с двойна терапия 24 седмици, с изключение на тези с НСV/НIV коинфекция, при които лечението трябва да продължава 48 седмици.

Генотип 4:

Най-общо пациентите, инфектирани с генотип 4, се смятат за по-трудно поддаващи се на лечение и ограничените данни от проучванията (n=66) показват, че продължителността на двойната терапия при тях трябва да е като при пациентите, инфектирани с генотип 1.

Възрастни - продължителност на лечението - HCV/HIV коинфекция

Двойна терапия: Препоръчваната продължителност на двойната терапия при пациенти с HCV/HIV коинфекция е 48 седмици, без значение от генотипа.

Предиктабилност на отговор и липса на отговор при коинфекция с HCV/HIV - Ранният вирусологичен отговор на 12-а седмица, дефиниран като понижаване на вирусното натоварване с 2 log или HCV-РНК под долната граница на откриване, е доказан предиктор на траен отговор. Отрицателната предиктивна стойност за траен отговор при пациенти с HCV/HIV коинфекция, лекувани с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, е 99 % (67/68; Проучване 1) (вж. точка 5.1). При пациенти с НСV/НІV коинфекция на двойна терапия е установена положителна предиктивна стойност 50 % (52/104; Проучване 1).

Възрастни - продължителност на лечението – повторно лечение Тройна терапия: Консултирайте се с КХП на боцепревир.

Двойна терапия: Предиктабилност на траен вирусологичен отговор - При всички пациенти, независимо от генотипа, при които на 12-а седмица нивото на HCV-РНК в серума е под границата на откриване, двойната терапия трябва да продължи 48 седмици. При пациенти, подложени на повторно лечение, при които не е постигнат вирусологичен отговор на 12-а седмица (т.е. HCV-РНК е под границата на откриване), е малко вероятно постигане на траен вирусологичен отговор след 48 седмици лечение (вж. и точка 5.1).

Продължителност на повторен терапевтичен курс повече от 48 седмици при неповлияли се пациенти с генотип 1 не е проучвана при комбинирано лечение с пегилиран интерферон алфа-2b и рибавирин.

Педиатрична популация (само двойна терапия) – доза, която трябва да се приложи

При деца на 3 и повече години и юноши дозата ViraferonPeg се определя в зависимост от телесната повърхност, а за рибавирин - в зависимост от телесното тегло. Препоръчваната доза ViraferonPeg е 60 µg/m2/седмица субкутанно в комбинация с рибавирин 15 mg/kg/ден перорално в два отделни приема с храна (сутрин и вечер).

Педиатрична популация (само двойна терапия) - продължителност на лечението

Генотип 1:

Препоръчителната продължителност на двойната терапия е 1 година. Чрез екстраполиране от клиничните данни за комбинирано лечение със стандартен интерферон при педиатрични пациенти (отрицателна прогностична стойност 96 % за интерферон алфа-2b/рибавирин) при пациентите, при които на 12-ата седмица не е постигнат вирусологичен отговор, е много малко вероятно да се постигне траен вирусологичен отговор. Затова се препоръчва лечението при деца и юноши с ViraferonPeg/рибавирин да се прекрати, ако на 12-а седмица нивото на HCV-РНК е

спаднало с < 2 log10 в сравнение с нивото преди започване на лечението или ако имат доловими нива на HCV-РНК на 24-а седмица.

Генотип 2 или 3:

Препоръчителната продължителност на двойната терапия е 24 седмици.

Генотип 4:

В клиничното изпитване на ViraferonPeg/рибавирин са лекувани само 5 деца и юноши с генотип 4. Препоръчваната продължителност на двойната терапия е 1 година. Препоръчва се лечението при деца и юноши с ViraferonPeg/рибавирин да се прекрати,

ако на 12-а седмица нивото на HCV-РНК е спаднало с < 2 log10 в сравнение с нивото преди започване на лечението или ако имат доловими нива на HCV-РНК на 24-а седмица.

Монотерапия с ViraferonPeg - възрастни Доза, която трябва да се приложи

Дозата на ViraferonPeg като монотерапия е 0,5 до 1,0 μg/kg/седмица. Най-малкото налично количество ViraferonPeg в дозова единица е 50 μg/0,5 ml; ето защо дозировката при пациенти, на които е предписано лечение в доза 0,5 μg/kg/седмица, трябва да се адаптира като обем, както е показано в Таблица 2. При пациенти, на които е предписано лечение в доза 1,0 μg/kg, дозирането може да се изчисли аналогично, или да се използват други количества в дозова единица, като и в този случай дозирането е показано в Таблица 2. При пациенти с НСV/НІV коинфекция няма проучвания за монотерапия с ViraferonPeg.

Таблица 2 Дозиране при монотерапия

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Телесно тегло

Количество

Еднократно

Количество

Еднократно

(kg)

ViraferonPeg в

седмично да се

ViraferonPeg в

седмично да се

 

дозова

прилагат

дозова единица

прилагат

 

единица

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

 

( g/0,5 ml)

 

 

 

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

50*

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

50*

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

106-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Минималното количество, което доставя писалката е 0,2 ml.

*Да се използва флакон

**За пациенти > 120 kg дозата ViraferonPeg се определя на базата на теглото на всеки пациент. Затова може да е необходимо комбиниране на различни количества и обеми ViraferonPeg.

Продължителност на лечението

При пациенти с вирусологичен отговор на 12-а седмица, лечението трябва да продължи поне още три месеца (т.е. общо шест месеца). Решението за продължаване на лечението до една година трябва да се основава на оценка на прогностичните фактори (напр. генотип, възраст > 40 години, мъжки пол, мостова фиброза).

Корекция на дозата за всички пациенти (монотерапия и комбинирана терапия)

При тежки нежелани реакции или отклонения в лабораторните показатели по време на монотерапия с ViraferonPeg или комбинирана терапия, дозировката на ViraferonPeg и/или рибавирин трябва да се коригира до отзвучаване на нежеланите реакции. Не се препоръчва намаляване на дозата на боцепревир. Боцепревир не трябва да се прилага в отсъствието на

ViraferonPeg и рибавирин.

Тъй като придържането към терапията вероятно е важно за резултата от лечението, дозата на ViraferonPeg и рибавирин трябва да е възможно най-близка до препоръчваната стандартна доза. По време на клиничните проучвания са разработени препоръки за корекция на дозата.

Препоръки за корекция на дозата при комбинирана терапия

Таблица 2a Препоръки за корекция на дозата при комбинирана терапия на базата на лабораторни показатели

Лабораторни

Намалете само

Намалете само дозата

Прекратете

показатели

дневната доза

на ViraferonPeg

лечението, ако:

 

рибавирин (вж.

наполовина (вж.

 

 

забележка 1), ако:

забележка 2), ако:

 

Хемоглобин

≥ 8,5 g/dl и < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Възрастни:

Спад на хемоглобина с 2 g/dl за който и да е

 

Хемоглобин при:

< 12 g/dl след

пациенти с анамнеза

четириседмичен период от лечението

4 седмици на

за стабилна

(трайно намаляване на дозата)

редуцирана доза

стенокардия

 

 

 

Деца и юноши:

 

 

 

не е приложимо

 

 

 

Левкоцити

-

≥ 1,0 x 109/l и

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Неутрофили

-

≥ 0,5 x 109/l и

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Тромбоцити

-

≥ 25 x 109/l и < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

(възрастни)

(възрастни)

 

 

≥ 50 x 109/l и < 70 x 109/l

< 50 x 109/l (деца и

 

 

(деца и юноши)

юноши)

Билирубин –

-

-

2,5 x ГГН*

директен

 

 

 

Билирубин -

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

индиректен

 

 

(за > 4 седмици)

Серумен креатинин

-

-

> 2,0 mg/dl

Креатининов клирънс

-

-

Да се прекрати

 

 

 

приемът на

 

 

 

рибавирин, ако

 

 

 

CrCl е

 

 

 

< 50 ml/минута

Лабораторни

Намалете само

Намалете само дозата

Прекратете

показатели

дневната доза

на ViraferonPeg

лечението, ако:

 

рибавирин (вж.

наполовина (вж.

 

 

забележка 1), ако:

забележка 2), ако:

 

Аланин

-

-

2 x изходната

аминотрансфераза

 

 

стойност

(АЛАТ)

 

 

и > 10 x ГГН*

или

 

 

 

Аспартат

 

 

2 x изходната

аминотрансфераза

 

 

стойност

(АСАТ)

 

 

и > 10 x ГГН*

* Горна граница на нормата.

Забележка 1: При възрастни пациенти 1-то намаление на дозата на рибавирин е с 200 mg/ден (с изключение на пациенти, които получават 1 400 mg, при които намалението на дозата е с 400 mg/ден). Ако е необходимо, 2-то намаление на дозата на рибавирин е с още 200 mg/ден. Пациентите, при които дозата на рибавирин е намалена на 600 mg дневно, приемат една капсула от 200 mg сутрин и две капсули от 200 mg вечер.

При деца и юноши 1-то намаление на дозата рибавирин е до 12 mg/kg/ден, второто намаление на дозата на рибавирин е до 8 mg/kg/ден.

Забележка 2: При възрастни пациенти 1-то намаление на дозата на ViraferonPeg е до

1 µg/kg/седмица. Ако е небходимо, 2-то намаление на дозата на ViraferonPeg е до 0,5 µg/kg/седмица. За пациенти на монотерапия с ViraferonPeg: за намаление на дозата направете справка с раздела с препоръките за намаляване на дозата при монотерапия.

При деца и юноши 1-то намаление на дозата на ViraferonPeg е до 40 µg/m2/седмица, 2-то намаление на дозата на ViraferonPeg е до

20 µg/m2/седмица.

Намалението на дозата на ViraferonPeg при възрастни може да стане чрез намаляване на предписания обем или чрез прилагане на по-ниска доза, както е показано в Таблица 2б. Намалението на дозата на ViraferonPeg при деца и юноши може да стане чрез коригиране на препоръчителната доза, използвайки двустепенно намаление на първоначалната доза от

60 µg/m2/седмица до 40 µg/m2/седмица, и след това до 20 µg/m2/седмица, ако е необходимо.

Таблица 2б Двустепенно намаление на дозата на ViraferonPeg при комбинирана терапия при възрастни

Първо намаление на дозата ViraferonPeg 1 µg/kg

Второ намаление на дозата ViraferonPeg 0,5 µg/kg

 

 

 

Количеств

Обем

 

 

 

 

Обем

 

 

Количество

о

 

 

Количество

Количество

 

 

ViraferonP

 

 

ViraferonP

Телесно

ViraferonPe

ViraferonP

Телесно

ViraferonPeg

ViraferonPe

eg, който

eg, който

тегло

g в дозова

eg, което да

тегло

в дозова

g, което да

да се

да се

(kg)

единица

се

(kg)

единица

се приложи

приложи

приложи

 

 

( g/0,5 ml)

приложи

 

 

( g/0,5 ml)

(µg)

 

 

(ml)

 

 

(ml)

 

 

 

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,2

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,2

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,5

– 85

0,2

– 105

0,4

– 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

Препоръки за намаление на дозата при монотерапия с ViraferonPeg при възрастни

Препоръките за корекция на дозата при възрастни пациенти, които са на монотерапия с

ViraferonPeg, са дадени на Таблица 3a.

Таблица 3a

Препоръки за корекция на дозата при монотерапия с ViraferonPeg

 

при възрастни на базата на лабораторни показатели

Лабораторни

 

Намалете дозата на

Прекратете лечението с ViraferonPeg,

показатели

 

ViraferonPeg

ако:

 

 

наполовина, ако:

 

Неутрофили

 

≥ 0,5 x 109/l и < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

 

Тромбоцити

 

≥ 25 x 109/l и < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

 

При възрастни пациенти на монотерапия с ViraferonPeg 0,5 g/kg, понижаването на дозата може да се постигне чрез намаляване на предписания обем наполовина, както е показано в

Таблица 3б.

Таблица 3б Понижаване на дозата ViraferonPeg (0,25 g/kg) при монотерапия с 0,5 g/kg при възрастни

Телесно

Количество

Количество

Обем ViraferonPeg,

тегло(kg)

ViraferonPeg в дозова

ViraferonPeg, което да се

който да се приложи

 

единица

приложи

(ml)

 

( g/0,5 ml)

( g)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Минималното количество, което доставя писалката е 0,2 ml. *Да се използва флакон.

**За пациенти > 120 kg дозата ViraferonPeg се определя на базата на теглото на всеки пациент. Затова може да е необходимо комбиниране на различни количества и обеми ViraferonPeg.

При възрастни пациенти на монотерапия с ViraferonPeg 1,0 µg/kg, понижаването на дозата може да се постигне или чрез намаляване на предписания обем наполовина, или чрез използване на продукт с по-малко количество в дозова единица, както е показано на

Таблица 3в.

Таблица 3в Намаляване на дозата на ViraferonPeg (0,5 g/kg) при монотерапия с 1,0 g/kg при възрастни

Телесно

Количество

Количество ViraferonPeg,

Обем ViraferonPeg,

тегло (kg)

ViraferonPeg в дозова

което да се приложи (ml)

който да се приложи

 

единица

 

( g)

 

( g/0,5 ml)

 

 

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

0,20

 

 

 

 

46-56

0,25

 

 

 

 

57-72

0,20

 

 

 

 

73-88

0,40

 

 

 

 

89-106

0,50

 

 

 

 

107-120**

0,40

 

 

 

 

Минималното количество, което доставя писалката е 0,2 ml. *Да се използва флакон.

**За пациенти > 120 kg дозата ViraferonPeg се определя на базата на теглото на всеки пациент. Затова може да е необходимо комбиниране на различни количества и обеми ViraferonPeg.

Специални популации

Бъбречно нарушение Монотерапия

ViraferonPeg трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30-50 ml/минута) началната доза на ViraferonPeg трябва да бъде редуцирана с 25 %. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 15-29 ml/минута) началната доза на ViraferonPeg трябва да бъде редуцирана с 50 %. Няма данни за приложение на ViraferonPeg при пациенти с креатининов клирънс < 15 ml/минута (вж. точка 5.2). Пациентите с тежка бъбречна недостатъчност, включително и тези на хемодиализа, трябва да са под строг контрол. При влошаване на бъбречната функция в хода на лечението, лечението с ViraferonPeg трябва да се спре.

Комбинирана терапия

Пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/минута не трябва да бъдат лекувани с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин (вж. КХП на рибавирин). При приложение в комбинирана терапия пациентите с нарушена бъбречна функция трябва да бъдат следени стриктно за развитие на анемия.

Чернодробно нарушение

Безопасността и ефикасността на лечението с ViraferonPeg не са оценявани при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност; поради тази причина такива болни не трябва да бъдат лекувани с

ViraferonPeg.

Пациенти в старческа възраст ( 65 години)

Възрастта не оказва изявено въздействие върху фармакокинетиката на ViraferonPeg. Данните при пациенти в старческа възраст, при които е прилагана единична доза ViraferonPeg, не говорят за необходимост от промяна на дозата на ViraferonPeg в зависимост от възрастта (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

ViraferonPeg може да се прилага в комбинация с рибавирин при педиатрични пациенти на и над 3-годишна възраст.

Начин на приложение

ViraferonPeg трябва да бъде прилаган като подкожна инжекция. За информация относно специални предпазни мерки при работа вижте точка 6.6. Пациентите могат сами да си инжектират ViraferonPeg, ако техният лекар счете за уместно и при проследяване от специалист при необходимост.

4.3 Противопоказания

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

-Анамнеза за тежко сърдечно заболяване, включително нестабилно или неовладяно сърдечно заболяване през предходните шест месеца (вж. точка 4.4);

-Тежки, инвалидизиращи заболявания;

-Автоимунен хепатит или анамнеза за автоимунно заболяване;

-Тежка чернодробна недостатъчност или декомпенсирала чернодробна цироза;

-Предшестващо заболяване на щитовидната жлеза, ако не се поддава на контрол със стандартна терапия;

-Епилепсия и/или нарушения във функциите на централната нервна система (ЦНС).

-При пациенти с HCV/HIV и чернодробна цироза с Child-Pugh скор ≥ 6.

-Комбинация на ViraferonPeg с телбивудин.

Педиатрична популация

-Съпътстващо тежко психично заболяване или анамнеза за такова, особено тежка депресия, суицидни мисли или опит за самоубийство.

Комбинирана терапия Консултирайте се също с КХП на рибавирин и боцепревир, ако предстои комбинирано лечение

с ViraferonPeg при пациенти с хроничен хепатит С.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Психични нарушения и нарушения на централната нервна система (ЦНС)

При някои пациенти в хода на лечението с ViraferonPeg, както и след края на лечението, главно по време на шестмесечния период на проследяване, са наблюдавани тежки нарушения от страна на ЦНС, в частност депресия, суицидни мисли и опити за самоубийство. Сред другите нарушения от страна на ЦНС, наблюдавани в хода на лечение с алфа интерферони, са агресивно поведение (понякога спрямо други хора като например хомицидна идеация), биполярни разстройства, мания, объркване или нарушено съзнание. Пациентите трябва да са под строг контрол за поява на признаци или симптоми на психични нарушения. Ако се проявят подобни симптоми, лекуващият лекар трябва да има предвид потенциалната им сериозност и необходимостта от терапевтични мерки. Ако психичните нарушения персистират или се задълбочават, или ако се установи развитие на суицидни или хомицидни мисли, се препоръчва спиране на лечението с ViraferonPeg, като пациентът остане под наблюдение, а при необходимост – започване на подходящо психиатрично лечение.

Пациенти със съпътстващи тежки психични заболявания или анамнеза за такива

Ако при възрастни пациенти с тежки психични заболявания или анамнеза за такива се прецени, че е необходимо лечение с пегинтерферон алфа-2b, то трябва да се започне само след осигуряване на индивидуален диагностичен и терапевтичен подход по отношение на психичното заболяване.

Употребата на ViraferonPeg при деца и юноши с анамнеза за тежко психично заболяване е противопоказана (вж. точка 4.3). При деца и юноши, лекувани с интерферон алфа-2b в комбинация с рибавирин, по време на лечението и през 6-месечния период на проследяване след края на лечението се съобщава по-често за суицидни мисли и опити за самоубийство, отколкото при възрастни пациенти (2,4 % срещу 1 %). Както при възрастни, така и при деца и

юноши са наблюдавани и други психични нежелани реакции (напр. депресия, емоционална лабилност и сънливост).

Пациенти, употребяващи/злоупотребяващи с вещества

Пациенти с HCV-инфекция и нарушения, свързани със съпътстваща употреба/злоупотреба с вещества (алкохол, канабис и т.н.) са с повишен риск за развитие на психични нарушения или обостряне на вече съществуващи такива, при лечение с алфа интерферон. Ако при тези пациенти лечението с алфа интерферон се смята за необходимо, наличието на съпътстващи психични заболявания и потенциалната употреба на вещества трябва внимателно да се оцени и контролира по подходящ начин преди започване на терпията. Ако е необходимо трябва да се обсъди интердисциплинарен подход, включващ психотерапевт или специалист по лечение на зависимости за оценка, лечение и проследяване на пациента. Пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани по време на лечението и дори след неговото преустановяване. Препоръчва се ранна намеса при повторна поява или развитие на психични нарушения или употреба на вещества.

Растеж и развитие (деца и юноши)

По време на лечението при пациенти на възраст от 3 до 17 години, продължаващо до 48 седмици, често се наблюдава загуба на тегло и забавяне на растежа. Наличните дългосрочни

данни при деца, лекувани с комбинацията пегилиран интерферон/рибавирин, са показателни за значителното забавяне в растежа. Тридесет и два процента (30/94) от индивидите показват > 15 персентила понижение на ръста за възрастта в персентили 5 години след края на лечението (вж. точки 4.8 и 5.1).

Оценка на съотношението полза/риск „случай по случай” при деца

Очакваната полза от лечението трябва да бъде оценена внимателно спрямо данните за безопасност от клиничните изпитвания при деца и юноши (вж. точки 4.8 и 5.1).

Важно е да се има предвид, че комбинираното лечение предизвиква забавяне на растежа, което е довело до нисък ръст при някои пациенти.

Рискът трябва да бъде преценен в зависимост от особеностите на заболяването при детето – като данни за прогресия на болестта (най-вече фиброза), коморбидитет, който може да окаже отрицателно влияние върху прогресията на болестта (като коинфекция с HIV), както и прогностичните фактори за отговор (HCV-генотип и вирусно натоварване).

Когато това е възможно, детето трябва да бъде лекувано след бързото израстване през пубертета, за да се намали рискът от забавяне на растежа. Въпреки че данните са ограничени, в 5-годишно обсервационно проследяващо проучване не е открито доказателство за дългосрочни ефекти върху половото съзряване.

При някои пациенти са наблюдавани по-значими сопор и кома, включително случаи на енцефалопатия – обикновено при пациенти в старческа възраст, лекувани с по-високи дози за онкологични показания. Въпреки че най-често тези нежелани реакции са обратими, при някои пациенти пълното възстановяване отнема до 3 седмици. Много рядко, при лечение с интерферон алфа във високи дози са наблюдавани гърчове.

На всички пациенти в избрани проучвания за лечение на хроничен хепатит С е правена чернодробна биопсия преди включване в проучването, но в някои случаи (напр. при пациенти с генотип 2 или 3) е възможно започване на лечение и без хистологично потвърждение. Преди започване на лечението трябва да се направи справка относно необходимостта от извършване на чернодробна биопсия с приетите към момента препоръки за лечение.

Остра свръхчувствителност

В хода на лечението с интерферон алфа-2b рядко са наблюдавани остри реакции на свръхчувствителност (напр. уртикария, ангиоедем, бронхоконстрикция, анафилаксия). Ако в хода на лечението с ViraferonPeg се развие такава реакция, лечението трябва да се спре и да се

започне съответно медикаментозно лечение. Преходните обриви не налагат прекъсване на лечението.

Сърдечно-съдова система

Както и при лечение с интерферон алфа-2b, при възрастни пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда и/или анамнеза за или съпътстваща аритмия, които са на лечение с ViraferonPeg, е необходим строг контрол. Препоръчва се при пациентите с предшестващи сърдечни заболявания преди започване на лечението и в хода на лечението да се правят електрокардиограми. Аритмиите (предимно суправентрикуларни) се повлияват добре от стандартно лечение, но може да налагат прекъсване на лечението с ViraferonPeg. Няма данни при деца или юноши с анамнеза за сърдечни заболявания.

Чернодробна недостатъчност

ViraferonPeg повишава риска от чернодробна декомпенсация и смърт при пациенти с цироза. Както и при всички интерферони, при пациенти, при които се установи влошаване на коагулационните показатели, лечението с ViraferonPeg трябва да се спре, понеже това може да е израз на чернодробна декомпенсация. При пациенти с цироза чернодробните ензими и чернодробната функция трябва внимателно да се проследяват.

Пирексия Пирексията може да е свързана с грипоподобните симптоми, за каквито в хода на лечението с

интерферон има чести съобщения, но трябва да се изключат и други причини за персистираща пирексия.

Хидратация

При пациенти на лечение с ViraferonPeg трябва да се провежда адекватно оводняване, понеже при някои пациенти на лечение с алфа интерферони се наблюдава свързана с дехидратация хипотония. Може да са необходими венозни вливания.

Белодробни промени При пациенти на лечение с интерферон алфа, макар и рядко, са наблюдавани белодробни

инфилтрати, пневмонити и пневмонии, в много редки случаи – с летален изход. При всеки пациент с новопоявила се пирексия, кашлица, диспнея или други симптоми от страна на дихателната система, трябва да се направи рентгенография на гръден кош. Ако рентгенографията на гръден кош покаже наличие на белодробен инфилтрат или данни за нарушена белодробна функция, пациентът трябва да остане под стриктно наблюдение, а ако е необходимо, лечението с интерферон алфа трябва да се прекрати. Навременното спиране на лечението с интерферон алфа и започването на лечение с кортикостероиди изглежда водят до бързо овладяване на нежеланите реакции от страна на белия дроб.

Автоимунни заболявания Има съобщения за развитие на автоимунни заболявания по време на лечението с алфа

интерферони. Пациентите, предразположени към развитие на автоимунни заболявания, може би са с повишен риск. Пациентите с белези или симптоми, характерни за автоимунни заболявания, трябва да бъдат внимателно оценени, преди да се започне продължително лечение с интерферон, като се прецени и съотношението риск/полза (вж. точка 4.4 „Нарушения на щитовидната жлеза“ и точка 4.8).

При пациенти с хроничен хепатит С, лекувани с интерферон, има съобщения за случаи на синдром на Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Синдромът представлява грануломатозно възпалително заболяване, което засяга очите, слуховия апарат, менингите и кожата. При съмнение за синдром на VKH, антивирусното лечение трябва да бъде преустановено и да се назначи кортикостероидна терапия (вж. точка 4.8).

Нарушения на очите Има редки съобщения за нежелани реакции от страна на очите, включително кръвоизливи в

ретината, памуковидни ексудати, серозно отлепване на ретината и ретинална артериална или

венозна оклузия след лечение с интерферон алфа (вж. точка 4.8). При всички пациенти преди лечението трябва да се прави очен преглед. При всеки пациент, който съобщи за промяна на зрителната острота или зрителното поле, трябва да се направи обстоен очен преглед. Особено при пациентите със заболявания, които могат да доведат до развитие на ретинопатия, например захарен диабет или хипертония, се препоръчват редовни очни прегледи по време на лечението с ViraferonPeg. При пациенти, при които се развият заболявания на очите, или се влошат съществуващи такива, трябва да се обсъди спиране на лечението с ViraferonPeg.

Нарушения на щитовидната жлеза Макар и рядко, при възрастни пациенти, лекувани с интерферон за хроничен хепатит С, се

развиват нарушения на функцията на щитовидната жлеза – както хипотиреоидизъм, така и хипертиреоидизъм. При приблизително 21 % от децата на комбинирано лечение с ViraferonPeg/рибавирин е установено повишаване на стойностите на тиреостимулиращия хормон (TSH). При още близо 2 % е установено транзиторното му понижение под долната граница на нормата. Преди започване на лечението с ViraferonPeg трябва да се изследва TSH и, ако се установи отклонение, да се започне стандартна терапия. Ако по време на лечението при някой пациент се развият симптоми, характерни за нарушена функция на щитовидната жлеза, изследвайте нивото на TSH. Ако се установи нарушена функция на щитовидната жлеза, лечението с ViraferonPeg може да се продължи, само ако TSH може да се поддържа в рамките на нормата с помощта на лекарства. Децата и юношите трябва да се проследяват на всеки

3 месеца за белези на щитовидна дисфункция (напр. чрез TSH).

Метаболитни нарушения Наблюдавани са хипертриглицеридемия и влошаване, понякога тежко, на съществуваща

хипертриглицеридемия. Поради това се препоръчва проследяване на нивата на липидите.

HСV/HIV коинфекция

Митохондриална токсичност и лактацидоза

При пациенти, които са коинфектирани с HІV и са на високоактивна антиретровирусна терапия (HAART), може да е повишен рискът от развитие на лактацидоза. При добавяне на ViraferonPeg и рибавирин към HAART трябва да се подхожда с повишено внимание (вж. КХП на рибавирин).

Чернодробна декомпенсация при пациенти с HCV/HIV коинфекция с напреднала цироза

При пациенти с коинфекция с цироза в напреднал стадий, които са на HAART, може да е повишен рискът от чернодробна декомпенсация и смърт. Допълнителното лечение с алфа интерферони самостоятелно или в комбинация с рибавирин може да повиши риска при тази група пациенти. Сред другите фактори при пациентите с коинфекция, които може да са свързани с повишен риск от чернодробна декомпенсация, са лечението с диданозин и повишените серумни концентрации на билирубин.

Пациентите с коинфекция, които са на лечение с антиретровирусни (ARV) и анти-НСV лекарствени продукти, трябва да бъдат под строг контрол, като се следи Child-Pugh скорът им по време на лечението. При пациентите, които развият чернодробна декомпенсация, анти-HCV лечението трябва да се прекрати незабавно, а антиретровирусната терапия да бъде преразгледана.

Хематологични нарушения при пациенти с HCV/HIV коинфекция

Пациентите с HCV/HIV коинфекция, които са на лечение с пегинтерферон алфа-2b/рибавирин и HAART, може да са с повишен риск от развитие на хематологични нарушения (като неутропения, тромбоцитопения и анемия) в сравнение с пациенти с моноинфекция с HCV. Макар при повечето от тях тези нарушения да се овладяват с намаление на дозата, в тази популация от пациенти хематологичните показатели трябва да се проследяват стриктно (вж. точка 4.2, „Лабораторни изследвания“ по-долу и точка 4.8).

При пациенти на комбинирано лечение с ViraferonPeg и рибавирин, които приемат и зидовудин, има повишен риск от развитие на анемия. Затова едновременната употреба на тази комбинация със зидовудин не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Пациенти с нисък CD4-брой

При пациенти с HCV/HIV коинфекция с CD4-брой под 200 клетки/μl (N = 25), данните за ефикасността и безопасността са ограничени. Поради това при лечение на пациенти с нисък CD4-брой се препоръчва да се подхожда с повишено внимание.

Моля, консултирайте се със съответната КХП на антиретровирусните лекарствени продукти, които ще бъдат приемани съвместно с анти-НСV терапията, по отношение на очакваните специфични за всеки един лекарствен продукт нежелани реакции и тяхното лечение, както и по отношение на риска от синергична токсичност на тези лекарства с ViraferonPeg и рибавирин.

Коинфекция с HCV/HIV

При пациенти с хепатит B и хепатит C коинфекция, лекувани с интерферон, се съобщава за случаи (някои от тях със сериозни последствия) на реактивация на вирусен хепатит В. Честотата на такава реактивация изглежда е ниска.

Преди започване на лечение на хепатит C с интерферон, всички пациенти трябва да бъдат изследвани за хепатит В. Пациентите с хепатит B и хепатит C коинфекция, следователно, трябва да бъдат проследявани и лекувани съгласно настоящите клинични насоки.

Нарушения на зъбите и периодонциума

При пациенти на комбинирана терапия с ViraferonPeg и рибавирин има данни за нарушения от страна на зъбите и периодонциума, които могат да доведат до загуба на зъби. Освен това сухотата в устата води до увреждане на зъбите и лигавицата на устната кухина в хода на продължителното комбинирано лечение с ViraferonPeg и рибавирин. Пациентите трябва да мият зъбите си два пъти дневно и редовно да ходят на стоматологичен преглед. Освен това при някои пациенти може се появи повръщане. Ако се появи подобна реакция, пациентите трябва да бъдат посъветвани след това да изплакнат добре устата си.

Пациенти след органна трансплантация

Безопасността и ефикасността на ViraferonPeg самостоятелно или в комбинация с рибавирин за лечение на хроничен хепатит С при пациенти след трансплантация на черен дроб или друг орган не са проучени. Предварителните данни показват, че лечението с интерферон алфа може да е свързано с повишена честота на отхвърляне на трансплантиран бъбрек. Има съобщения и за отхвърляне на трансплантиран черен дроб.

Други Поради съобщенията, че интерферон алфа води до обостряне на съществуващи псориазис и

саркоидоза, приложението на ViraferonPeg при пациенти с псориазис или саркоидоза се препоръчва само тогава, когато потенциалната полза надвишава потенциалния риск.

Лабораторни изследвания Преди започване на лечението при всички пациенти трябва да се направят стандартните

хематологични и биохимични изследвания, както и оценка на функцията на щитовидната жлеза. Приемливите изходни стойности, които могат да бъдат приети като препоръчителна граница за започване на лечение с ViraferonPeg, са:

 

Тромбоцити

100 000/mm3

 

Неутрофили

1 500/mm3

 

TSH

в границите на нормата

Лабораторни изследвания трябва да се правят на 2-а и 4-а седмица от началото на лечението, след което – периодично по клинични показания. Периодично трябва да се измерват нивата на

HCV-РНК (вж. точка 4.2).

Дългосрочна поддържаща терапия

В клинично проучване е показано, че пегинтерферон алфа-2b, използван в ниска доза

(0,5 μg/kg/седмица), не е ефективен като продължителна поддържаща монотерапия (със средна продължителност от 2,5 години) за предотвратяване прогресията на заболяването при пациенти нереспондери с компенсирана цироза. Не е наблюдаван статистически значим ефект върху времето до поява на първото клинично събитие (чернодробна декоменсация, хепатоцелуларен карцином, смърт и/или чернодробна трансплантация) в сравнение с липсата на лечение. Следователно ViraferonPeg не трябва да се използва като продължителна поддържаща монотерапия.

Важна информация за някои от съставките на ViraferonPeg

Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към фруктоза, глюкозо- галактозна малабсорбция или захаразо-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Този лекарствен продукт съдържа под 1 mmol натрий (23 mg) на 0,7 ml, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Телбивудин

Клинично изпитване, изследващо комбинацията на телбивудин 600 mg дневно с пегилиран интерферон алфа-2а 180 микрограма, прилаган подкожно веднъж седмично, показва, че тази комбинация е свързана с повишен риск за развитие на периферна невропатия. Механизмът на тези събития не е известен (вж. точки 4.3, 4.4. и 4.5 от КХП на телбивудин). Освен това, безопасността и ефикасността на телбивудин в комбинация с интерферони за лечение на хроничен хепатит В не е демонстрирана. Следователно, комбинацията на ViraferonPeg с телбивудин е противопоказана (вж. точка 4.3).

Метадон При пациенти с хроничен хепатит С, които са на поддържащо лечение с установена доза

метадон и не са лекувани досега с пегинтерферон алфа-2b, добавянето на ViraferonPeg в доза 1,5 микрограма/kg/седмица подкожно в продължение на 4 седмици води до повишаване на AUC на R-метадон приблизително с 15 % (95 % Cl за AUC при приблизителен доверителен интервал 103-128 %). Клиничното значение на този факт не е установено; все пак, пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на засилен седативен ефект, както и за респираторна депресия. Трябва да се има предвид и рискът от удължаване на QTc, особено при пациенти на лечение с висока доза метадон.

Eфекти на пегинтерферон алфа-2b върху едновременно приложени лекарствени продукти

При 3 клинични фармакологични проучвания с могократно прилагане е оценено потенциалното взаимодействие на пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg) със субстратите на метаболитните ензими. В тези проучвания са изследвани ефектите при схеми на многократно прилагане с пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg) при участници с хепатит C

(1,5 mcg/седмица) или здрави участници (1 mcg/седмица или 3 mcg/седмица) (Таблица 4). Не се наблюдава клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg) и толбутамид, мидазолам или дапсон; следователно не е необходимо коригиране на дозата пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg), когато се прилага с лекарства, метаболизирани от CYP2C9, CYP3A4 и N-ацетилтрансфераза. Едновременното приложение на пегинтерферон алфа-2b (ViraferonPeg) с кофеин или дезипрамин незначително увеличава експозицията на кофеин и дезипрамин. Когато на пациентите се прилага ViraferonPeg с лекарства, метаболизиращи се от CYP1A2 или CYP2D6, е малко вероятно тази степен на намалена активност на цитохром P 450 да има клинично значение, с изключение на лекарства, които имат тясна терапевтична граница (Таблица 5).

Таблица 4 Ефекти на пегинтерферон алфа-2b върху едновременно приложени лекарствени продукти

 

 

 

Средно геометрично

 

 

 

съотношение

Едновременно приложен

Доза пегинтерферон

Популация

(съотношение

лекарствен продукт

алфа-2b

в

със/без

 

 

 

проучванет

пегинтерферон

 

 

о

алфа-2b)

 

 

 

 

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90%

 

(90% CI)

 

 

 

CI)

 

 

Кофеин

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

1,39

 

1,02

(субстрат на CYP1A2)

(4 седмици)

с хроничен

(1,27;

 

(0,95; 1,09)

 

 

хепатит C

1,51)

 

 

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/седмица

Здрави

1,18

 

1,12

 

(4 седмици)

участници

(1,07;

 

(1,05; 1,19)

 

 

(n=24)

1,31)

 

 

 

3 mcg/kg/седмица

Здрави

1,36

 

1,16

 

(2 седмици)

участници

(1,25;

 

(1,10; 1,24)

 

 

(n=13)

1,49)

 

 

Tолбутамид

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

1,1#

 

Не е

(субстрат на CYP2C9)

(4 weeks)

с хроничен

(0,94;

 

приложимо

 

 

хепатит C

1,28)

 

 

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/седмица

Здрави

0,90#

 

Не е

 

(4 седмици)

участници

(0,81;

 

приложимо

 

 

(n=24)

1,00)

 

 

 

3 mcg/kg/седмица

Здрави

0,95

 

0,99

 

(2 седмици)

участници

(0,89;

 

(0,92; 1,07)

 

 

(n=13)

1,01)

 

 

Декстрометорфан хидробромид

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

0,96##

 

Не е

(субстрат на CYP2D6 и CYP3A)

(4 седмици)

с хроничен

(0,73;

 

приложимо

 

 

хепатит C

1,26)

 

 

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/седмица

Здрави

2,03#

 

Не е

 

(4 седмици)

участници

(1,55;

 

приложимо

 

 

(n=24)

2,67)

 

 

Дезипрамин

3 mcg/kg/седмица

Здрави

1,30

 

1,08

(субстрат на CYP2D6)

(2 седмици)

участници

(1,18;

 

(1,00; 1,16)

 

 

(n=13)

1,43)

 

 

Mидазолам

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

1,07

 

1,12

(субстрат на CYP3A4)

(4 седмици)

с хроничен

(0,91;

 

(0,94; 1,33)

 

 

хепатит C

1,25)

 

 

 

 

(n=24)

 

 

 

 

1 mcg/kg/седмица

Здрави

1,07

 

1,33

 

(4 weeks)

участници

(0,99;

 

(1,15; 1,53)

 

 

(n=24)

1,16)

 

 

 

3 mcg/kg/седмица

Здрави

1,18

 

1,24

 

(2 седмиц)

участници

(1,06;

 

(1,07; 1,43)

 

 

(n=13)

1,32)

 

 

 

 

 

Средно геометрично

 

 

 

съотношение

Едновременно приложен

Доза пегинтерферон

Популация

(съотношение

лекарствен продукт

алфа-2b

в

със/без

 

 

 

проучванет

пегинтерферон

 

 

о

алфа-2b)

 

 

 

 

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90%

 

(90% CI)

 

 

 

CI)

 

 

Дапсон

1,5 mcg/kg/седмица

Участници

1,05

 

1,03

(субстрат на N-

(4 седмици)

с хроничен

(1,02;

 

(1,00; 1,06)

ацетилтрансферазата)

 

хепатит C

1,08)

 

 

 

 

(n=24)

 

 

 

# Изчислена на базата на данни от изследване на урина, събрани през интервал от 48 часа ## Изчислена на базата на данни от изследване на урина, събрани през интервал от 24 часа

Tаблица 5 Предпазни мерки при едновременно приложение (ViraferonPeg трябва да се прилага внимателно при едновременно приложение със следните лекарствени продукти)

Лекарствен продукт

Признаци, симптоми и лечение

Meханизъм и рискови фактори

Tеофилин

Едновременното приложение на

Meтаболизмът на теофилин е

 

теофилин с продукта

потиснат от инхибиращото

 

(ViraferonPeg) може да увеличи

действие на лекарствения

 

концентрацията на теофилин в

продукт (ViraferonPeg) върху

 

кръвта. Препоъчва се внимателно

CYP1A2.

 

едновременно приложение на

 

 

теофилин с продукта

 

 

(ViraferonPeg). При

 

 

едновременно приложение с

 

 

продукта (ViraferonPeg) се

 

 

придържайте към Листовката на

 

 

теофилин.

 

Tиоридазин

Едновременното приложение на

Meтаболизмът на тиоридазин е

 

тиоридазин с продукта

потиснат от инхибиращото

 

(ViraferonPeg) може да увеличи

действие на лекарствения

 

концентрацията на тиоридазин в

продукт (ViraferonPeg) върху

 

кръвта. Препоъчва се

CYP2D6.

 

внимателното едновременно

 

 

приложение на тиоридазин с

 

 

продукта (ViraferonPeg). При

 

 

едновременно приложение с

 

 

продукта (ViraferonPeg) се

 

 

придържайте към Листовката на

 

 

тиоридазин.

 

Tеофилин,

При прилагане в комбинация с

Meтаболизмът на други

aнтипирин,

други интерферонови препарати

лекарства в черния дроб може да

варфарин

се съобщават повишени

бъде потиснат.

 

концентрации на тези лекарства в

 

 

кръвта, поради което е

 

 

необходимо повишено внимание.

 

Лекарствен продукт

Признаци, симптоми и лечение

Meханизъм и рискови фактори

Зидовудин

При едновременно приложение с

Механизмът на действие не е

 

други интерферонови препарати,

известен, но се смята, че двете

 

супресивният ефект върху

лекарства оказват потискащи

 

функцията на костния мозък

ефекти върху костния мозък.

 

може да се засили и да се прояви

 

 

редукция на кръвните клетки,

 

 

като намаляване на белите

 

 

кръвни клетки.

 

Имуносупресивна

При едновременно приложение с

Смята се, че могат да бъдат

терапия

други интерферонови препарати,

индуцирани реакции на

 

ефектът на имуносупресивната

отхвърляне на присадката.

 

терапия може да отслабне при

 

 

пациенти с трансплантиран

 

 

бъбрек, костен мозък и др.

 

При фармакокинетично проучване с многократно прилагане на ViraferonPeg и рибавирин не са установени фармакокинетични взаимодействия между тях.

НСV/НІV коинфекция

Нуклеозидни аналози

Приемът на нуклеозидни аналози, самостоятелно или в комбинация с други нуклеозиди, може да доведе до развитие на лактацидоза. От фармакологична гледна точка, in vitro рибавирин повишава нивата на фосфорилираните метаболити на пуриновите нуклеозиди. Това може да повиши риска от развитие на лактацидоза, индуцирана от аналози на пуриновите нуклеозиди (напр. диданозин или абакавир). Съвместният прием на рибавирин и диданозин не се препоръчва. Има данни за митохондриална токсичност, в частност лактацидоза и панкреатит, като някои от случаите са били фатални (вж. КХП на рибавирин).

Съобщава се за екзацербация на анемия, дължаща се на рибавирин, когато зидовудин е част от схемата, използвана за лечение на HIV, въпреки че точният механизъм предстои да бъде изяснен. Едновременната употреба на рибавирин и зидовудин не се препоръчва поради повишен риск от анемия (вж. точка 4.4). При вече установена анемия трябва да се обмисли замяна на зидовудина в схемата на комбинираната антиретровирусна терапия (АРТ). Това е особено важно при пациенти с анамнеза за анемия, предизвикана от зидовудин.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

При жени с детероден потенциал приложението на ViraferonPeg се препоръчва само тогава, когато се използват ефикасни методи за контрацепция.

Комбинирана терапия с рибавирин

Жени, които са на лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, както и партньорките на мъже, които са на такова лечение, трябва да вземат всички възможни мерки за предотвратяване на забременяване. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 4 месеца след лечението. Пациентите мъже или техните партньорки трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 7 месеца след лечението (вж. КХП на рибавирин).

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на интерферон алфа-2b при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

При примати приложението на интерферон алфа-2b повишава риска от аборт. Вероятно и приложението на ViraferonPeg има същата нежелана реакция.

Потенциалният риск при хора не е известен. ViraferonPeg може да се прилага при бременни жени само в случай че потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Комбинирана терапия с рибавирин

Рибавирин причинява тежки малформации на новороденото, ако се приема по време на бременността, затова терапията с рибавирин е противопоказана при бременни жени.

Кърмене Не е известно дали компонентите на този лекарствен продукт се излъчват в майчиното мляко.

Поради потенциалния риск от нежелани реакции при кърмачета, преди започване на лечението кърменето трябва да се спре.

Фертилитет

Няма налични данни относно потенциалния ефект на лечението с ViraferonPeg върху мъжкия и женския фертилитет.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите, които по време на лечението развият отпадналост, съненост или объркване, трябва да бъдат предупредени да избягват шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Възрастни

Тройна терапия

Консултирайте се с КХП на боцепревир.

Двойна терапия и монотерапия Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, съобщавани при възрастни по време на клинични изпитвания на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, наблюдавани при повече от половината от пациентите в изпитването, са били умора, главоболие и реакция на мястото на инжектиране. Други важни нежелани реакции, за които се съобщава при повече от 25 % от пациентите, включват гадене, втрисане, безсъние, анемия, пирексия, миалгия, астения, болка, алопеция, анорексия, намаляване на тегло, депресия, обрив и раздразнителност. Най-често съобщаваните нежелани реакции са били в повечето случаи леки до умерени и са били овладени, без да налагат промяна на дозата или прекъсване на лечението. Умора, алопеция, пруритус, гадене, анорексия, намаляване на тегло, раздразнителност и безсъние са наблюдавани при значително по-малко пациенти на монотерапия с ViraferonPeg, в сравнение с пациентите на комбинирана терапия (вж. Таблица 6).

Табличен списък на нежеланите реакции

Следните нежелани реакции, свързани с лечението, са съобщавани при възрастни по време на клинични проучвания или при постмаркетинговото наблюдение при пациенти, лекувани с пегинтерферон алфа-2b, включително монотерапия с ViraferonPeg или ViraferonPeg/рибавирин. Тези реакции са представени в таблица 6 по системо-органна класификация и честота (много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 6 Нежелани реакции, съобщени при възрастни при клинични проучвания или при постмаркетинговото наблюдение при пациенти, лекувани с пегинтерферон алфа-2b, включително монотерапия с ViraferonPeg или

ViraferonPeg + рибавирин

Инфекции и инфестации

Много чести:

Вирусна инфекция*, фарингит*

Чести:

Бактериална инфекция (включително сепсис), гъбична

 

инфекция, грип, инфекция на горните дихателни пътища,

 

бронхит, херпес симплекс, синуит, отит на средното ухо,

 

ринит

Нечести:

Инфекция на мястото на инжектиране, инфекция на долните

 

дихателни пътища

С неизвестна честота:

Реактивация на хепатит В при пациенти с HCV/HIV

 

коинфекция

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Анемия, неутропения

Чести:

Хемолитична анемия, левкопения, тромбоцитопения,

 

лимфаденопатия

Много редки:

Апластична анемия

С неизвестна честота:

Аплазия на еритроцитния ред

Нарушения на имунната система

Нечести:

Свръхчувствителност към лекарството

Редки:

Саркоидоза

С неизвестна честота:

Остри реакции на свръхчувствителност, включително

 

ангиоедем, анафилаксия и анафилактични реакции,

 

включително анафилактичен шок, идиопатична

 

тромбоцитопенична пурпура, тромботична

 

тромбоцитопенична пурпура, системен лупус еритематозус

Нарушения на ендокринната система

Чести:

Хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Aнорексия

Чести:

Хипокалцемия, хиперурикемия, дехидратация, повишен

 

апетит

Нечести:

Захарен диабет, хипертриглицеридемия

Редки:

Диабетна кетоацидоза

Психични нарушения

 

Много чести:

Депресия, тревожност*, емоционална лабилност*, нарушена

 

концентрация, безсъние

Чести:

Агресия, възбуда, гняв, промени в настроението, необичайно

 

поведение, нервност, нарушения на съня, понижено либидо,

 

апатия, необичайни сънища, плач

Нечести:

Самоубийство, опит за самоубийство, суицидни мисли,

 

психоза, халюцинации, пристъп на паника

Редки:

Биполярни разтройства

С неизвестна честота:

Хомицидна идеация, мания

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие, замайване

Чести:

Амнезия, нарушение на паметта, синкоп, мигрена, атаксия,

 

объркване, невралгия, парестезия, хипоестезия,

 

хиперестезия, хипертония, сомнолентност, нарушение на

 

вниманието, тремор, дизгеузия

Нечести:

Невропатия, периферна невропатия

Редки:

Конвулсии

Много редки:

 

Цереброваскуларна хеморагия, цереброваскуларна исхемия,

 

 

енцефалопатия

С неизвестна честота:

 

Фациална парализа, мононевропатии

Нарушения на очите

 

Чести:

 

Смущения в зрението, замъглено зрение, фотофобия,

 

 

конюнктивит, дразнене на очите, нарушения на слъзните

 

 

жлези, болка в очите, сухота в очите

Нечести:

 

Памуковидни ексудати

Редки:

 

Загуба на зрителна острота или стесняване на зрителното

 

 

поле, кръвоизливи в ретината, ретинопатия, ретинална

 

 

артериална оклузия, ретинална венозна оклузия, неврит на

 

 

зрителния нерв, оток на папилата, оток на макулата

С неизвестна честота:

 

Серозно отлепване на ретината

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

 

Нарушение/загуба на слуха, тинитус, вертиго

Нечести:

 

Болка в ушите

Сърдечни нарушения

 

 

Чести:

 

Палпитации, тахикардия

Нечести:

 

Инфаркт на миокарда

Редки:

 

Конгестивна сърдечна недостатъчност, кардиомиопатия,

 

 

аритмия, перикардит

Много редки:

 

Сърдечна исхемия

С неизвестна честота:

 

Перикарден излив

Съдови нарушения

 

 

Чести:

 

Хипотония, хипертония, зачервяване на лицето

 

 

 

Редки:

 

Васкулит

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много чести:

 

Диспнея*, кашлица*

Чести:

 

Дисфония, епистаксис, респираторни нарушения, конгестия

 

 

на дихателните пътища, конгестия на синусите, назална

 

 

конгестия, ринорея, повишена секреция на горните

 

 

дихателни пътища, фаринголарингеална болка

Много редки:

 

Интерстициална белодробна болест

С неизвестна честота:

 

Белодробна фиброза, белодробна артериална хипертония#

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

 

Повръщане*, гадене, болка в корема, диария, сухота в устата*

Чести:

 

Диспепсия, гастроезофагеална рефлуксна болест, стоматит,

 

 

улцерации в устата, глосодиния, кървене от венците,

 

 

констипация, флатуленция, хемороиди, хейлит, абдоминална

 

 

дистензия, гингивит, глосит, нарушения на зъбите

 

 

 

Нечести:

 

Панкреатит, болка в устата

Редки:

 

Исхемичен колит

Много редки:

 

Улцерозен колит

С неизвестна честота:

 

Пигментиране на езика

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести:

 

Хипербилирубинемия, хепатомегалия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

 

Алопеция, пруритус*, суха кожа*, обриви*

Чести:

 

Псориазис, реакции на фоточувствителност,

 

 

макулопапулозен обрив, дерматит, еритематозен обрив,

 

 

екзема, нощно изпотяване, хиперхидроза, акне, фурункул,

 

 

еритем, уртикария, нарушена структура на косъма,

нарушения на ноктите

Редки:

Кожна саркоидоза

Много редки:

Синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална

 

некролиза, еритема мултиформе

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести:

Миалгия, артралгия, мускулно-скелетна болка

Чести:

Артрит, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците

 

 

Нечести:

Болка в костите, мускулна слабост

Редки:

Рабдомиолиза, миозит, ревматоиден артрит

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Микционни нарушения, полиурия, отклонение в показателите

 

на урината

Редки:

Бъбречна недостатъчност, бъбречни нарушения

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести:Аменорея, болка в гърдите, менорагия, менструални нарушения, нарушения на яйчниците, вагинални нарушения, сексуална дисфункция, простатит, еректилна дисфункция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Реакция на мястото на инжектиране*, възпаление на мястото

 

на инжектиране, умора, астения, раздразнителност, тръпки,

 

пирексия, грипоподобно състояние, болка

Чести:

Гръдна болка, гръден дискомфорт, болка на мястото на

 

инжектиране, неразположение, оток на лицето, периферни

 

отоци, необичайни усещания, жажда

Редки:

Некроза на мястото на инжектиране

Изследвания

 

Много чести:

Понижено тегло

*Тези нежелани реакции са били чести (1/100 до < 1/10) при клинични проучвания при пациенти на монотерапия с

ViraferonPeg.

#Присъща на класа продукти, съдържащи интерферон, вижте Белодробна артериална хипертония.

Описание на избрани нежелани реакции при възрастни

Повечето случаи на неутропения и тромбоцитопения са леки (1 или 2 степен по СЗО). Има случаи и на тежка неутропения при пациенти, лекувани с препоръчваната доза ViraferonPeg в комбинация с рибавирин (3 степен по СЗО: 39 от 186 [21 %]; 4 степен по СЗО: 13 от 186 [7 %]).

В клинично проучване при приблизително от 1,2 % от пациентите, лекувани с ViraferonPeg или интерферон алфа-2b в комбинация с рибавирин, има съобщения за животозастрашаващи психични нарушения в хода на лечението. Тук се включват суицидни мисли и опити за самоубийство (вж. точка 4.4).

Сърдечно-съдовите нарушения, особено аритмиите, изглежда са свързани най-вече с наличие на предшестващо сърдечно-съдово заболяване и лечение с кардиотоксични лекарства (вж. точка 4.4). При пациенти без данни за предшестващо сърдечно заболяване има редки съобщения за кардиомиопатия, която може да претърпи обратно развитие след спиране на приложението на интерферон алфа.

При прием на продукти, съдържащи интерферон алфа, са съобщени случаи на белодробна артериална хипертония (БАХ), особено при пациенти с рискови фактори за БАХ (като портална хипертония, HIV инфекция, цироза). Събитията са съобщени в различни времеви точки, обикновено няколко месеца след начало на лечението с интерферон алфа.

Нарушенията на очите, за които има редки съобщения при лечение с алфа интерферони, включват ретинопатии (включително оток на макулата), кръвоизливи в ретината, ретинална артериална или венозна оклузия, памуковидни ексудати, намалена зрителна острота или намалено зрително поле, неврит на зрителния нерв, оток на папилата (вж. точка 4.4).

При лечение с алфа интерферони има голямо разнообразие от автоимунни и имунно-медиирани нежелани реакции, сред които нарушения във функцията на щитовидната жлеза, системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит (новопоявил се или влошен съществуващ такъв), идиопатична и тромботична тромбоцитопенична пурпура, васкулити, невропатии, включително мононевропатии и синдром на Vogt-Koyanagi-Harada (вж. и точка 4.4).

Пациенти с HCV/HIV коинфекция Резюме на профила на безопасност

При пациенти с HCV/HIV коинфекция, които са на лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, други нежелани реакции от по-големи проучвания (за каквито няма съобщения при пациенти с моноинфекция), за които има съобщения с честота > 5 %, са: орална кандидоза

(14 %), придобита липодистрофия (13 %), понижаване на броя на CD4-лимфоцитите (8 %), понижен апетит (8 %), повишаване на гама-глутамилтрансферазата (9 %), болка в гърба (5 %), повишаване на амилазата в серума (6 %), повишаване на концентрацията на млечна киселина (5 %), чернодробна цитолиза (6 %), повишаване на липазата (6 %) и болки в крайниците (6 %).

Описание на избрани нежелани реакции Митохондриална токсичност

При НІV-положителни пациенти на лечение с NRTI и рибавирин за коинфекция с НСV, има съобщения за развитие на митохондриална токсичност и лактацидоза (вж. точка 4.4).

Лабораторни стойности при пациенти с HCV/HIV коинфекция

Макар при пациенти с НСV/НІV коинфекция по-често да се наблюдава хематологична токсичност (неутропения, тромбоцитопения и анемия), в повечето случаи тя може да се овладее с корекция на дозата и рядко налага прекратяване на лечението (вж. точка 4.4). При пациенти на лечение в ViraferonPeg в комбинация с рибавирин съобщенията за хематологични нарушения са по-чести, отколкото при пациенти на лечение с интерферон алфа-2b в комбинация с рибавирин. В проучване 1 (вж. точка 5.1) понижаване на абсолютния неутрофилен брой под 500 клетки/mm3 и понижаване на тромбоцитния брой под 50 000/mm3 е установено съответно при 4 % (8/194) и 4 % (8/194) от пациентите на лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин. Анемия (хемоглобин < 9,4 g/dl) е установена при 12 % (23/194) от пациентите на лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин.

Понижаване на броя на CD4-лимфоцитите

Лечението с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин е свързано с понижаване на абсолютния брой на CD4+ клетките през първите 4 седмици без понижаване на относителния им брой. Понижаването на броя на CD4+ клетките е обратимо и броят им се възстановява при намаление на дозата или след спиране на лечението. Приложението на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин не предизвиква забележим ефект по отношение на контрола на HIV-виремията по време на терапевтичния курс или през периода на проследяване. Данните за безопасността при пациенти с коинфекция и CD4+ клетки < 200/µl (N = 25) са ограничени (вж. точка 4.4).

Моля, консултирайте се със съответната КХП на антиретровирусните лекарствени продукти, които ще бъдат приемани съвместно с анти-НСV терапията, по отношение на очакваните специфични за всеки един лекарствен продукт нежелани реакции и тяхното лечение, както и по отношение на риска от синергична токсичност на тези лекарства с ViraferonPeg и рибавирин.

Педиатрична популация

Резюме на профила на безопасност

Вклинично изпитване със 107 деца и юноши (на възраст от 3 до 17 години), лекувани с комбинация от ViraferonPeg и рибавирин, корекция на дозата се е наложила при 25 % от пациентите, най-често заради анемия, неутропения и загуба на тегло. Най-общо профилът на нежеланите реакции при деца и юноши е сходен с наблюдавания при възрастни, макар да съществува и специфичният за педиатричната популация проблем със забавяне на растежа. По време на комбинирано лечение с ViraferonPeg и рибавирин с продължителност до 48 седмици е наблюдавано изоставане в растежа, което е довело до нисък ръст при някои пациенти (вж. точка 4.4). По време на лечението често са наблюдавани загуба на тегло и изоставане в растежа (в края на лечението средното понижаване на теглото и на ръста в сравнение с изходните

стойности е съответно с 15 персентила и с 8 персентила), като е наблюдавано и забавяне на скоростта на растеж (< 3 персентил при 70 % от пациентите).

Вкрая на 24-седмичното проследяване след приключване на лечението, средното понижаване

на теглото и на ръста в сравнение с изходните стойности е все още 3 персентила и 7 персентила съответно, като при 20 % от децата забавянето в растежа е продължило (скорост на растеж < 3 персентил). Деветдесет и четири от 107 участници са включени в 5-годишното дългосрочно проследяващо проучване. Ефектите върху растежа са били по-слаби при участниците, които са били на лечение 24 седмици, отколкото при тези, лекувани 48 седмици. От фазата преди лечение до края на дългосрочното проследяване при участниците, лекувани 24 или 48 седмици, ръстът за възрастта в персентили е понижен съответно с 1,3 и 9,0 персентила. 24% от участниците (11/46), лекувани 24 седмици, и 40% от участниците (19/48), лекувани 48 седмици, са имали понижение на ръста за възрастта в персентили с > 15 персентила от фазата преди лечение до края на 5-годишното дългосрочно проследяване в сравнение с изходните персентили във фазата преди лечение. При 11% от участниците (5/46), лекувани 24 седмици и 13% от участниците (6/48), лекувани 48 седмици, до края на 5-годишното дългосрочно проследяване е наблюдавано понижение на ръста за възрастта в персентили с > 30 персентила от изходните стойности преди лечението. По отношение на теглото, от фазата преди лечение до края на дългосрочното проследяване, теглото за възрастта в персентили се е понижило с 1,3 и 5,5 персентила при участници, лекувани съответно 24 седмици или 48 седмици. По отношение на индекса на телесната маса (ИТМ), от фазата преди лечение до края на дългосрочното проследяване, ИТМ за възрастта в персентили се е понижил с 1,8 и 7,5 персентила при участниците, лекувани съответно 24 седмици или 48 седмици. Понижаването на ръста в персентили на края на първата година от дългосрочното проследяване е било най-изразено при деца преди пубертета. Понижаването на ръста, теглото и ИТМ Z скоровете, наблюдавано по време на фазата с лечение, в сравнение с нормалната популация, не се възстановява изцяло в края на дългосрочното проследяване при деца на лечение 48 седмици (вж. точка 4.4).

По време на фазата на лечение на това проучване най-честите нежелани реакции при всички пациенти са били пирексия (80 %), главоболие (62 %), неутропения (33 %), умора (30 %), анорексия (29 %) и еритем на мястото на инжектиране (29 %). Само 1 пациент е отпаднал от лечението в резултат на нежелана реакция (тромбоцитопения). По тежест повечето нежелани реакции, за които има съобщения в изпитването, са били леки до умерено тежки. Съобщения за тежки нежелани реакции има при 7 % (8/107) от всички пациенти, като включват болка на мястото на инжектиране (1 %), болка в крайниците (1 %), главоболие (1 %), неутропения (1 %) и пирексия (4 %). Важни нежелани реакции, свързани с лечението и развили се в тази популация пациенти, са били нервност (8 %), агресивност (3 %), гняв (2 %), депресия/потиснато настроение (4 %) и хипотиреоидизъм (3 %), като 5 пациенти са получавали лечение с левотироксин за хипотиреоидизъм/повишен TSH.

Табличен списък на нежеланите реакции

При това проучване на комбинирано лечение с ViraferonPeg и рибавирин, при деца и юноши се съобщава за следните нежелани реакци, свързани с лечението. Тези реакции са изброени в Таблица 7 по системо-органни класове и честота (много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до

< 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 7 Нежелани реакции, за които има много чести, чести и нечести съобщения от клиничните изпитвания на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин при деца и юноши

Инфекции и инфестации

Чести:

Гъбична инфекция, грип, орален херпес, отит на средното ухо,

 

стрептококов фарингит, назофарингит, синуит

Нечести:

Пневмония, аскаридоза, ентеробиоза, херпес зостер, целулит,

 

инфекция на пикочните пътища, гастроентерит

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

 

Много чести:

Анемия, левкопения, неутропения

Чести:

Тромбоцитопения, лимфаденопатия

Нарушения на ендокринната система

Чести:

Хипотиреоидизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия, понижен апетит

 

 

Психични нарушения

 

Чести:

Суицидна идеация§, опит за самоубийство§, депресия, агресия,

 

склонност към афективни разстройства, гняв, възбуда, тревожност,

 

промени в настроението, безпокойство, нервност, безсъние

Нечести:

Необичайно поведение, потиснато настроение, емоционални

 

разстройства, страхове, кошмари

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие, замайване

Чести:

Дизгеузия, синкоп, нарушения на вниманието, сомнолентност, лош

 

сън

 

 

Нечести:

Невралгия, летаргия, парестезия, хипоестезия, психомоторна

 

хиперактивност, тремор

Нарушения на очите

 

Чести:

Болка в очите

Нечести:

Конюнктивален кръвоизлив, сърбеж в очите, кератит, замъглено зрение,

 

фотофобия

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Вертиго

Сърдечни нарушения

 

Чести:

Палпитации, тахикардия

Съдови нарушения

 

Чести:

Зачервяване на лицето

Нечести:

Хипотония, бледост

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Кашлица, епистаксис, фаринголарингеална болка

 

 

Нечести:

Хрипове, дискомфорт в носа, ринорея

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Болка в корема, болка в епигастриума, повръщане, гадене

Чести:

Диария, афтозен стоматит, хейлоза, улцерации в устата, стомашен

 

дискомфорт, болка в устата

 

 

Нечести:

Диспепсия, гингивит

 

 

Чести:
Нечести:
Изследвания
Много чести:
Чести:
Нечести:

Хепатобилиарни нарушения

Нечести:

Хепатомегалия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Алопеция, суха кожа

Чести:

Пруритус, обрив, еритемотозен обрив, екзема, акне, еритем

 

 

Нечести:

Реакция на фоточувствителност, макулопапулозен обрив, кожни

 

ексфолиации, нарушения на пигментацията, атопичен дерматит,

 

кожна депигментация

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести:

Миалгия, артралгия

Чести:

Мускулно-скелетна болка, болка в крайниците, болка в гърба

Нечести:

Мускулни контрактури, мускулни спазми

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

Нечести:

Протеинурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Жени: Дисменорея

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:Еритем на мястото на инжектиране, умора, пирексия, втрисане, грипоподобно състояние, астения, болка, неразположение, раздразнителност

Реакции на мястото на инжектиране, сърбеж на мястото на инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, суха кожа на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, чувство за студ

Гръдна болка, гръден дискомфорт, болка в лицето

Забавяне на растежа (по-ниско за възрастта тегло и/или височина)

Повишаване на нивото на тиреостимулиращия хормон в кръвта, повишаване на нивото на тиреоглобулина

Позитивиране на антитиреоидни антитела

Наранявания и отравяния

Нечести:Контузия

§ ефекти на лекарствения клас - интерферон алфа съдържащи продукти – съобщени при стандартна терапия с интерферон при възрастни и педиатрични пациенти; съобщени с ViraferonPeg при възрастни пациенти.

Описание на избрани нежелани реакции при деца и юноши

В клиничното изпитване на ViraferonPeg/рибавирин по-голяма част от промените в лабораторните показатели са били леки до умерени. Понижаването на хемоглобина, белите кръвни клетки, тромбоцитите и неутрофилите, и повишаването на билирубина може да налагат намаление на дозата или трайно спиране на лечението (вж. точка 4.2). Въпреки че в клиничното изпитване на ViraferonPeg в комбинация с рибавирин при някои пациенти са наблюдавани промени в лабораторните показатели, в рамките на няколко седмици след спиране на лечението стойностите са се върнали в норма.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Съобщава се за прилагане на дози, надвишаващи до 10,5 пъти предвидените. Максималната дневна доза, за която се съобщава, е 1 200 µg в рамките на един ден. Като цяло нежеланите реакции, наблюдавани в случаи на предозиране на ViraferonPeg, са сходни с познатия профил на безопасност на ViraferonPeg; въпреки това, е възможно тези реакции да са по-тежки. Стандартните методи за ускоряване на елиминирането на лекарствения продукт, като напр. диализа, не са били ефикасни. Не съществува специфичен антидот на ViraferonPeg; затова в случаи на предозиране се препоръчва симптоматично лечение и внимателно наблюдение на пациента. Лекарите, предписващи лекарствения продукт, следва да направят консултация с токсикологичен център, ако такъв съществува.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, интерферони, ATC код: L03AB10.

Рекомбинантният интерферон алфа-2b е ковалентно свързан с монометокси-полиетиленгликол в средно съотношение 1 мол полимер/1 мол протеин. Средната му молекулна маса е приблизително 31 300 далтона, от които на белтъчната съставка се падат приблизително 19 300 далтона.

Механизъм на действие

In vitro и in vivo проучвания говорят, че биологичната активност на ViraferonPeg се осъществява от влизащия в състава му интерферон алфа-2b.

На клетъчно ниво интерфероните осъществяват функциите си, като се свързват със специфичен рецептор на клетъчната повърхност. Проучвания с други видове интерферони показват видова специфичност. Някои видове маймуни обаче – например макак резус, са податливи на фармакодинамична стимулация с човешки интерферон тип 1.

Веднъж свързан към клетъчната мембрана, интерферонът отключва поредица от вътреклетъчни събития, които включват индукцията на определени ензими. Смята се, че този процес, поне донякъде, е отговорен за различните клетъчни ефекти на интерфероните, включително инхибирането на вирусната репликация в инфектираните клетки, потискането на клетъчната пролиферация, имуномодулирането в насока повишаване на фагоцитарната активност на макрофагите и засилването на специфичната цитотоксичност на лимфоцитите спрямо таргетните клетки. Всеки един от тези ефекти допринася за терапевтичния ефект на интерфероните.

Рекомбинантният интерферон алфа-2b инхибира вирусната репликация in vitro и in vivo. Макар точният механизъм на противовирусното действие на интерферон алфа-2b да е неизвестен, изглежда, че той променя метаболизма на клетката-гостоприемник. Това води до инхибиране на вирусната репликация или, в случай на настъпване на репликация, води до неспособност на вирионите да напуснат клетката.

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамиката на ViraferonPeg е оценена в на клинично проучване на еднократно приложение на повишаваща се доза при здрави доброволци въз основа на оралната температура, концентрациите на ефекторни протеини като серумен неоптерин и 2’5’- олигоаденилат синтетаза (2’5’-ОАС), както и общия левкоцитен брой и неутрофилния брой. След приложение на ViraferonPeg се установява леко доза-зависимо повишаване на телесната температура. След еднократно приложение на ViraferonPeg в доза от 0,25 до

2 микрограма/kg/седмица серумната концентрация на неоптерин се повишава доза-зависимо. Понижаването на неутрофилите и левкоцитите в края на 4-а седмица показва корелация с дозата на ViraferonPeg.

Клинична ефикасност и безопасност - възрастни

Тройна терапия с ViraferonPeg, рибавирин и боцепревир

Консултирайте се с КХП на боцепревир.

Монотерапия с ViraferonPeg и двойна терапия с ViraferonPeg и рибавирин Нелекувани пациенти

Проведени са две пилотни проучвания: едното (C/I97-010) с ViraferonPeg под формата на монотерапия, другото (C/I98-580) – с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин. Пациентите, подходящи за участие в тези проучвания, бяха такива с хроничен хепатит С, потвърден чрез положителен резултат от тест, базиран на полимеразно-верижна реакция (PCR), за НСV РНК (> 30 IU/ml), чернодробна биопсия с хистологични данни за хроничен хепатит без друга причина за такъв, и повишени серумни стойности на АЛАТ.

Впроучването за монотерапия с ViraferonPeg общо 916 нелекувани пациенти с хроничен хепатит С бяха лекувани с ViraferonPeg (0,5, 1,0 или 1,5 микрограма/kg/седмица) в продължение на една година с шестмесечен период на проследяване. Освен тях, като контролна група 303 пациенти бяха лекувани с интерферон алфа-2b [3 милиона международни единици (MIU) три пъти седмично]. Резултатите от това проучване показват, че ViraferonPeg има предимство пред интерферон алфа-2b (Таблица 8).

Впроучването за комбинирано лечение 1 530 нелекувани пациенти бяха лекувани в продължение на една година по една от следните схеми:

-ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg/седмица) + рибавирин (800 mg/ден), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg/седмица в продължение на един месец, след което

– 0,5 микрограма/kg/седмица в продължение на 11 месеца) + рибавирин

(1 000/1 200 mg/ден), (n = 514).

-Интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти седмично) + рибавирин (1 000/1 200 mg/ден) (n = 505).

Резултатите от това проучване показват, че комбинираното лечение с ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg/седмица) и рибавирин е значително по-ефикасно в сравнение с комбинираното лечение с интерферон алфа-2b и рибавирин (Таблица 8), особено при

пациентите, инфектирани с генотип 1 (Таблица 9). Оценката за траен отговор е правена въз основа на отговора на шестия месец след края на лечението.

HCV генотипът и изходното вирусно натоварване са прогностични фактори, за които е известно, че оказват влияние върху отговора на лечението. Резултатите от това проучване обаче показват, че отговорът зависи и от дозата на рибавирин, приет в комбинация с ViraferonPeg или интерферон алфа-2b. При пациентите, приемали > 10,6 mg/kg рибавирин (800 mg при пациент с телесно тегло 75 kg), без значение от генотипа или вирусното

натоварване, в сигнификантно по-висок процент се постига отговор, отколкото при пациентите, приемали 10,6 mg/kg рибавирин (Таблица 9), като процентът на отговор при пациентите, приемали > 13,2 mg/kg рибавирин е дори още по-висок.

Таблица 8

Траен вирусологичен отговор (% HCV негативни пациенти)

 

 

 

Монотерапия с ViraferonPeg

ViraferonPeg + рибавирин

Терапевтична схема

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Брой пациенти

Отговор в края на

49 %

41 %

33 %

24 %

65 %

56 %

54 %

лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

Траен отговор

23 %*

25 %

18 %

12 %

54 %**

47 %

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 микрограма/kg

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0

микрограм/kg

P 0,5

ViraferonPeg 0,5

микрограма/kg

I

Интерферон алфа-2b 3 MIU

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg) + рибавирин (800 mg)

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5, след което 0,5 микрограма/kg) + рибавирин (1 000/1 200 mg)

I/R

Интерферон алфа-2b (3 MIU) + рибавирин (1 000/1 200 mg)

*

p < 0,001 за P 1,5 срещу I

**p = 0,0143 за P 1,5/R срещу I/R

Таблица 9 Честота на траен вирусологичен отговор при лечение с ViraferonPeg + рибавирин (в зависимост от дозата на рибавирин, генотипа и вирусното натоварване)

HCV генотип

Доза на

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

рибавирин

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Всички генотипи

Всички

54 %

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Генотип 1

 

Всички

42 %

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Генотип 1

Всички

73 %

51 %

45 %

600 000 IU/ml

10,6

74 %

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Генотип 1

Всички

30 %

27 %

29 %

> 600 000 IU/ml

10,6

27 %

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Всички

82 %

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 микрограма/kg) + рибавирин (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5, след което 0,5 микрограма/kg) + рибавирин (1 000/1 200 mg)

 

I/R

Интерферон алфа-2b (3 MIU) + рибавирин (1 000/1 200 mg)

 

 

Резултатите от проучването за монотерапия с показват, че лечението с ViraferonPeg 0,5 микрограма/kg веднъж седмично се отразяват по-слабо върху качеството на живот,

отколкото лечението с ViraferonPeg 1,0 микрограм/kg веднъж седмично и с интерферон алфа- 2b 3 MIU три пъти седмично.

В отделно проучване 224 пациенти, инфектирани с генотип 2 или 3, са лекувани в продължение на 6 месеца с ViraferonPeg 1,5 микрограма/kg подкожно, веднъж седмично, в комбинация с рибавирин 800 mg – 1 400 mg перорално (според телесното тегло, като само 3-ма пациенти са били с телесно тегло > 105 kg и са лекувани с рибавирин в доза 1 400 mg) (Таблица 10). Двадесет и четири % от пациентите са били с мостова фиброза или цироза (Knodell 3/4).

Таблица 10

Вирусологичен отговор в края на лечението, траен вирусологичен

 

отговор и рецидиви според НСV генотипа и вирусното натоварване*

 

 

ViraferonPeg 1,5 μg/kg веднъж седмично

 

 

 

плюс рибавирин 800-1 400 mg/ден

 

 

 

Отговор в края на

Траен вирусологичен отговор

Рецидиви

 

 

лечението

 

 

Всички пациенти

 

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

 

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600 000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Всички пациенти с неоткриваемо ниво на HCV-РНК на 12 седмица от проследяването и без данни на 24 седмица, се приемат за трайно отговорили. Всички пациенти, за които няма данни на 12 седмица от проследяването и от последващите визити, се приемат за неотговорили на 24 седмица.

Шестмесечната продължителност на лечението в това проучване се понася по-добре от едногодишната продължителност при пилотното проучване на комбинирано лечение - 5 % срещу 14 % за спиране на лечението и 18 % срещу 49 % за корекция на дозата.

В несравнително проучване 235 пациенти, инфектирани с генотип 1 и с ниско вирусно натоварване (< 600 000 IU/ml), бяха лекувани с ViraferonPeg 1,5 микрограма/kg подкожно веднъж седмично, в комбинация с рибавирин в доза според телесното тегло. Общият процент на траен отговор след 24-седмично лечение е 50 %. При 41 % от пациентите (97/235) плазмените нива на HCV-РНК бяха неоткриваеми на 4 и 24 седмица от лечението. В тази подгрупа трайният вирусологичен отговор е 92 % (89/97). Високият процент на траен вирусологичен отговор в тази подгрупа е потвърден от междинен анализ (n=49) и проспективно потвърден (n=48).

Ограничените исторически данни говорят, че 48-седмичното лечение може би е свързано с по- висок процент на постигане на траен вирусологичен отговор (11/11) и по-малък риск от рецидив (0/11 в сравнение със 7/96 след 24-седмично лечение).

В голямо рандомизирано изпитване при 3 070 нелекувани преди това възрастни пациенти с хроничен хепатит С генотип 1 е сравнена безопасността и ефективността на 48-седмично лечение с две схеми на приложение на ViraferonPeg/рибавирин [подкожно приложение веднъж седмично на 1,5 μg/kg и 1 μg/kg ViraferonPeg, и двете в комбинация с рибавирин 800 до

1 400 mg перорално дневно (в две разделени дози)] и 180 μg пегинтерферон алфа-2a, приложен подкожно, веднъж седмично в комбинация с 1 000 до 1 200 mg перорално дневно рибавирин (в две разделени дози). Отговорът на лечението е оценен чрез трайния вирусологичен отговор (ТВО), дефиниран като неоткриваема HCV-РНК 24 седмици след края на лечението (вж.

Таблица 11).

Таблица 11 Вирусологичен отговор на 12-а седмица от лечението, отговор в края на лечението, честота на рецидивите* и траен вирусологичен отговор (ТВО)

Група на лечение

 

% (брой) пациенти

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg 1 μg/kg

пегинтерферон

 

1,5 μg/kg +

алфа-2a 180 μg +

 

+ рибавирин

 

рибавирин

рибавирин

 

 

Неоткриваема

 

 

 

HCV-РНК на 12-а

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

седмица от лечението

 

 

 

Отговор в края на

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

лечението

 

 

 

Рецидив

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

ТВО

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

 

 

 

 

ТВО при пациенти с

 

 

 

неоткриваема

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

HCV-РНК на 12-а

 

 

 

седмица от лечението

 

 

 

* (HCV-РНК PCR тест с долна граница на количествено определяне от 27 IU/ml)

Критерий за прекратяване на лечението е бил липсата на ранен вирусологичен отговор на 12-а седмица от лечението (откриваеми нива на HCV-РНК, с понижение от < 2 log10 от изходните стойности).

И в трите групи на лечение трайният вирусологичен отговор е бил сходен. При пациенти от афро-американски произход (за които е известно, че са със слаб прогностичен фактор за HCV ерадикация), комбинираното лечение с ViraferonPeg (1,5 μg/kg)/рибавирин води до по-висок траен вирусологичен отговор в сравнение с доза от 1 μg/kg ViraferonPeg. При пациенти с цироза, пациенти с нормални нива на АЛАТ, пациенти с изходно вирусно натоварване

> 600 000 IU/ml и при пациенти над 40-годишна възраст трайният вирусологичен отговор при доза 1,5 μg/kg ViraferonPeg плюс рибавирин е по-нисък. Пациентите от европеидната раса са с по-висок траен вирусологичен отговор в сравнение с тези от афро-американски произход.

Честотата на рецидивите сред пациентите с неоткриваема HCV-РНК в края на лечението е

24 %.

Предиктабилност на траен вирусологичен отговор – нелекувани пациенти

Вирусологичен отговор на 12-а седмица, се дефинира като намаление с поне 2-log на вирусното натоварване или неоткриваеми нива на HCV-РНК. Вирусологичен отговор на 4-а седмица се дефинира като намаление на вирусното натоварване с поне 1-log или неоткриваеми нива на HCV-РНК. Тези контроли (седмица 4 от лечението и седмица 12) са доказан прогностичен критерий за траен отговор (Таблица 12).

Таблица 12

Прогностична стойност на вирусологичния отговор по време на

 

комбинирано лечение с ViraferonPeg 1,5 µg/kg/рибавирин 800 - 1 400 mg

 

 

Негативна

 

Позитивна

 

Липса на

 

 

 

 

 

 

отговор на

Липса

Негативна

Отговор на

 

Позитивна

 

седмица от

на траен

прогностична

седмица от

Траен

прогностична

 

лечението

отговор

стойност

лечението

отговор

стойност

Генотип 1*

 

 

 

 

 

 

На 4-а

 

 

 

 

 

 

седмица***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-РНК

65 %

92 %

негативни

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-РНК

95 %

54 %

негативни или

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

понижение с

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log на

 

 

 

 

 

 

вирусното

 

 

 

 

 

 

натоварване

 

 

 

 

 

 

На 12-а

 

 

 

 

 

 

седмица***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-РНК

85 %

81 %

негативни

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-РНК

N/A

57 %

негативни или

 

 

 

 

 

(402/709)

понижение с

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log на

 

 

 

 

 

 

вирусното

 

 

 

 

 

 

натоварване

 

 

 

 

 

 

Генотип 2, 3**

 

 

 

 

 

 

На 12-а

 

 

 

 

 

 

седмица

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

 

 

Негативна

 

Позитивна

 

Липса на

 

 

 

 

 

 

отговор на

Липса

Негативна

Отговор на

 

Позитивна

 

седмица от

на траен

прогностична

седмица от

Траен

прогностична

 

лечението

отговор

стойност

лечението

отговор

стойност

HCV-РНК

50 %

83 %

негативни или

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

понижение с

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log на

 

 

 

 

 

 

вирусното

 

 

 

 

 

 

натоварване

 

 

 

 

 

 

*Генотип 1 получава 48-седмичен курс на лечение

**Генотип 2, 3 получават 24-седмичен курс на лечение

***Получените резултати са отчетени в конкретен момент. Възможно е на 4-а или 12-а седмица да липсва отчетен резултат при някой пациент или да има отчетен различен резултат.

† Тези критерии са използвани в протокола: При пациенти, HCV-РНК позитивни на седмица 12 и с понижение

< 2 log10 от изходните стойности, лечението трябва да бъде прекратено. Ако са HCV-РНК позитивни и с понижение ≥ 2 log10 от изходните стойности на седмица 12, тогава е необходим повторен HCV-РНК тест на седмица 24 и ако е позитивен, лечението трябва да бъде прекратено.

Отрицателната прогностична стойност за траен вирусологичен отговор при пациенти, лекувани с ViraferonPeg като монотерапия, е 98 %.

Пациенти с HCV/HIV коинфекция

При пациенти с НІV и НСV коинфекция бяха проведени две клинични проучвания. Отговорът на лечението в двете клинични проучвания е представен в Таблица 13. Проучване 1 (RIBAVIC; P01017) е рандомизирано многоцентрово проучване, в което бяха включени 412 нелекувани преди това възрастни пациенти с хроничен хепатит С и коинфекция с НІV. Пациентите бяха рандомизирани да получават или ViraferonPeg (1,5 µg/kg/седмица) плюс рибавирин

(800 mg/ден), или интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти седмично) плюс рибавирин

(800 mg/ден) в продължение на 48 седмици, с период на проследяване 6 месеца. Проучване 2 (P02080) е рандомизирано едноцентрово клинично проучване, в което бяха включени 95 нелекувани преди това възрастни пациенти с хроничен хепатит С и коинфекция с НІV. Пациентите бяха рандомизирани да получават или ViraferonPeg (100 или 150 µg/седмица – в зависимост от телесното тегло) плюс рибавирин (800-1 200 mg/ден – в зависимост от телесното тегло), или интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти седмично) плюс рибавирин (800-1 200 mg/ден

– в зависимост от телесното тегло). Продължителността на терапевтичния курс беше 48 седмици с период на проследяване 6 месеца, с изключение на пациентите, инфектирани с

генотипи 2 или 3 и вирусно натоварване < 800 000 IU/ml (Amplicor), при които терапевтичният курс беше 24 седмици с период на проследяване 6 месеца.

Таблица 13 Траен вирусологичен отговор според генотипа след лечение с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин при пациенти с HCV/HIV коинфекция

 

Проучване 11

 

Проучване 22

 

 

 

 

 

 

интерферон

 

 

 

интерферон

 

ViraferonPeg

алфа-2b

 

 

 

алфа-2b

стойност-p

(100 или

(3 MIU

стойност p

 

ViraferonPeg

(3 MIU три

150cµg/

три пъти

 

(1,5 µg/kg/

пъти

седмица) +

седмично) +

 

седмица) +

седмично) +

рибавирин

рибавирин

 

рибавирин

рибавирин

(800-

(800-

 

a

b

 

 

 

 

(800 mg/

(800 mg/

 

1 200 mg/

1 200 mg/

 

 

дневно)

дневно)

 

дневно)d

дневно)d

 

Всички

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Генотип

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

Генотип

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

MIU = милиона международни единици;

a:p-стойност, изчислена с χ2-теста по Cochran-Mantel Haenszel

b:p-стойност, изчислена с χ2-теста

c:пациентите с телесно тегло < 75 kg получаваха ViraferonPeg 100 µg/седмица, а пациентите с телесно тегло ≥ 75 kg

получаваха ViraferonPeg 150 µg/седмица.

d:дозировката на рибавирин беше 800 mg за пациенти с телесно тегло < 60 kg, 1 000 mg за пациенти с телесно тегло 60-75 kg и 1 200 mg за пациенти с телесно тегло > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Хистологичен отговор: В проучване 1 при 210 от общо 412-те пациенти (51 %) бяха направени чернодробни биопсии преди началото и след края на лечението. При пациентите, лекувани с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин, се понижиха както METAVIR, така и Ishak скоровете. При отговорилите на лечението това понижение беше сигнификантно (-0,3 за METAVIR и -1,2 за Ishak) и стабилно (-0,1 за METAVIR и -0,2 за Ishak) при неотговорилите. По отношение на активността, при около една трета от трайно отговорилите се установи подобрение, а влошаване не се установи при нито един. В това проучване не се установи подобрение по отношение на фиброзата. При пациентите, инфектирани с НСV генотип 3, се установи сигнификантно подобрение по отношение на стеатозата.

Повторен терапевтичен курс с ViraferonPeg/рибавирин при пациенти с неуспех от предшестващо лечение

В несравнително проучване, при 2 293 пациенти с умерена до тежка фиброза, с неуспех от предшестващо лечение с комбинация алфа интерферон/рибавирин, е проведен повторен терапевтичен курс на лечение с ViraferonPeg в доза 1,5 микрограма/kg подкожно, веднъж седмично, в комбинация с рибавирин, адаптиран според телесното тегло. Неуспехът на предшестващия терапевтичен курс е дефиниран като релапс или липса на повлияване (НСV- PНК позитивни в края на минимум 12-седмично лечение).

При пациенти, които са НСV-РНК негативни на 12-а седмица от началото на лечението, лечението e продължило 48 седмици, последвано от 24-седмично наблюдение. Повлияване на 12-а седмица е дефинирано като неоткриване на НСV-РНК след 12-седмично лечение. Траен вирусологичен отговор (ТВО) се дефинира като неоткриваема НСV-РНК 24 седмици след края на лечението (Таблица 14).

Таблица 14

Степен на повлияване от повторно лечение при пациенти с неуспех от

 

предшестващо лечение

 

 

 

 

 

Пациенти с неоткриваема HCV-РНК на 12-а седмица от началото на

 

 

 

терапията и ТВО от повторно лечение

 

 

 

 

интерферон алфа/рибавирин

пегинтерферон алфа/рибавирин

Обща

 

 

 

 

 

 

популация*

 

 

Повлияване на

ТВО % (n/N)

Повлияване на

ТВО % (n/N)

ТВО % (n/N)

 

 

12-седмица

99 % CI

12-седмица

99 % CI

99 % CI

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

 

Общо

 

38,6

59,4 (326/549);

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

21,7

 

 

(549/1 423)

54,0; 64,8

 

42,6; 58,2

(497/2 293)

 

 

 

 

 

 

19,5; 23,9

Предшестващо

 

 

 

 

 

 

повлияване

 

 

 

 

 

 

Рецидив

 

67,7 (203/300)

59,6 (121/203);

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

37,7 (243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с неоткриваема HCV-РНК на 12-а седмица от началото на

 

 

 

терапията и ТВО от повторно лечение

 

 

 

 

 

 

интерферон алфа/рибавирин

пегинтерферон алфа/рибавирин

Обща

 

 

 

 

 

 

 

 

популация*

 

Повлияване на

ТВО % (n/N)

Повлияване на

ТВО % (n/N)

ТВО % (n/N)

 

12-седмица

99 % CI

12-седмица

99 % CI

99 % CI

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129);

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72);

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

60,2; 87,0

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

Липса на

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

повлияване

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

(188/1 385)

 

 

 

 

 

 

 

 

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1 242)

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Генотип

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1 135)

44,4; 58,3

 

 

32,6, 52,6

(270/1 846)

 

 

 

 

 

 

 

 

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6, 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

Скор на фиброза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

по METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

F2

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

 

 

 

 

Изходно вирусно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

натоварване

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Високо вирусно

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

 

натоварване

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

(239/1 441)

(> 600 000 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

14,1; 19,1

Ниско вирусно

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

натоварване

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(≤ 600 000 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Липсата на повлияване е дефинирана като наличие на НСV-РНК в серум/плазма в края на минимум 12-седмично лечение.

НСV-РНК в плазмата е измервана с количествен РСR тест за изследователски цели в централна лаборатория.

* Intent to treat популацията включва 7 пациенти, при които не е било възможно да се потвърди поне 12 седмици предшестващо лечение.

Общо при приблизително 36 % (821/2 286) от пациентите на 12 седмица от започване на лечението с използван за изследователски цели тест (граница на откриване 125 IU/ml) в плазмата не се открива НСV-РНК. В тази подгрупа трайният вирусологичен отговор е бил 56 % (463/823). При пациентите с предшестващ неуспех от лечението с непегилиран или пегилиран интерферон и отрицателни на 12-а седмица, трайният отговор е бил съответно 59 % и 50 %. От общо 480 пациенти, при които на 12-а седмица виремията е намаляла с > 2 log, но вирусът се

открива, 188 са продължили лечението. При тези пациенти трайният вирусологичен отговор е

12 %.

Неотговорилите на предшестващо лечение с пегилиран интерферон алфа/рибавирин са с по-малка вероятност за повлияване на 12-а седмица при повторен терапевтичен курс в сравнение с неотговорилите на лечение с непегилиран интерферон алфа/рибавирин (12,4 % срещу 28,6 %). Въпреки това, при постигнат отговор на 12-а седмица, разликата в трайното повлияване, независимо от предшестващо лечение или предшестващо повлияване, е била малка.

Данни за дългосрочна ефективност – Възрастни

В мащабно изпитване с проследяване са били включени 567 пациенти, лекувани преди това в изпитване на ViraferonPeg (със или без рибавирин). Целта на изпитванeто е била да се оцени продължителността на трайния вирусологичен отговор и влиянието на продължителния негативизиран вирусологичен отговор върху клиничните резултати. При 327 пациенти е осъществено поне 5-годишно проследяване и само 3 от 366 пациенти с траен отговор са получили рецидив в хода на изпитването.

Според анализа на Kaplan-Meier очакваният траен отговор за всички пациенти за период от

5 години е 99 % (95 % доверителен интервал: 98-100 %). Трайният вирусологичен отговор след лечение на хроничен хепатит С с ViraferonPeg (със или без рибавирин) води до дълготрайно изчистване от вируса, което позволява възстановяване на черния дроб от инфекцията и клинично „излекуване” на хроничния вирусен хепатит С. Все пак, това не изключва развитието на чернодробни проблеми при пациенти с оформена чернодробна цироза (включително и развитието на хепатоцелуларен карцином).

Клинична ефикасност и безопасност – педиатрична популация В многоцентрово изпитване са били включени деца и юноши на възраст от 3 до 17 години с

компенсиран хроничен хепатит С и откриваема HCV-РНК и са били лекувани с рибавирин 15 mg/kg дневно плюс ViraferonPeg 60 µg/m2 еднократно седмично в продължение на 24 или

48 седмици в зависимост от HCV-генотипа и изходното вирусно натоварване. Предвиждало се е всички да бъдат проследявани в продължение на 24 седмици след края на лечението. Лекувани са 107 пациенти, от които 52 % от женски пол, 89 % от европеидната раса, 67 % с HCV генотип 1 и 63 % < 12-годишна възраст. Включената популация се е състояла предимно от деца с лек до умерено тежък хепатит С. Поради липсата на данни при деца с бърза прогресия на болестта и риск от развитие на нежелани реакции, за тази популация съотношението полза/риск от комбинираното лечение с ViraferonPeg и рибавирин трябва да бъде оценено внимателно (вж. точки 4.1, 4.4 и 4.8). Резултатите от изпитването са резюмирани в Таблица 15.

Таблица 15 Степен на траен вирусологичен отговор (na,b (%)) при нелекувани преди това деца и юноши в зависимост от генотипа и продължителността на лечението – всички пациенти n = 107

 

24 седмици

48 седмици

Всички генотипи

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Генотип 1

-

38/72 (53 %)

Генотип 2

14/15 (93 %)

-

Генотип 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Генотип 4

-

4/5 (80 %)

a:Отговорът на лечението е дефиниран като недоловима HCV-РНК 24 седмици след края на лечението при долна граница на откриване = 125 IU/ml.

b:n = брой отговорили/брой пациенти с даден генотип и определена продължителност на лечението.

c:При пациентите с генотип 3 и ниско вирусно натоварване (< 600 000 IU/ml) се е предвиждало 24-седмично лечение, докато при пациентите с генотип 3 и високо вирусно натоварване (≥ 600 000 IU/ml) – 48-седмично лечение.

Данни за дългосрочна ефективност – педиатрична популация

В петгодишно дългосрочно обсервационно проследяващо проучване са били включени 94 педиатрични пациенти с хроничен хепатит С след лечение в многоцентрово изпитване.

Шестдесет и трима от тях са били с траен отговор. Целта на проучването е била ежегодно да се оценява стабилността на трайния вирусологичен отговор (ТВО) и да се оцени ефектът на трайните негативни вирусологични резултати върху клиничния изход при трайно отговорилите към 24-а седмица след края на лечението пациенти, лекувани в продължение на 24 или

48 седмици с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин. В края на 5-годишния период, 85% (80/94) от всички участници и 86% (54/63) от тези с траен отговор са завършили проучването. По време на 5-годишното проследяване не е имало рецидив при педиатрични пациенти с ТВО.

5.2 Фармакокинетични свойства

ViraferonPeg е добре проучен дериват на интерферон алфа-2b, конюгиран с полиетиленгликол („пегилиран”), който се състои предимно от монопегилирани молекули. В сравнение с непегилираните интерферони, плазменият полуживот на ViraferonPeg е удължен. ViraferonPeg може да се депегилира до свободен интерферон алфа-2b. Биологичната активност на пегилираните изомери е качествено сходна, но по-слаба от тази на свободния интерферон алфа- 2b.

След подкожно приложение, максимална серумна концентрация се постига между 15 и 44 час, като се задържа до 48-72 часа след приложението.

Cmax and AUC на ViraferonPeg се повишават с повишаване на дозата (доза-зависимо). Средният му привиден обем на разпределение е 0,99 l/kg.

При многократно приложение се наблюдава кумулиране на имунореактивни интерферони. Все пак, при оценка на активността, се наблюдава само леко повишаване на биологичната активност.

Средният (SD) период на полуелиминиране на ViraferonPeg е приблизително 40 часа (SD 13,3 часа), с тотален телесен клирънс 22,0 ml/h/kg. Механизмите, участващи в клирънса на

интерфероните при човека, не са напълно проучени. Все пак е известно, че елиминирането през бъбреците участва в малка степен (приблизително 30 %) в тоталния телесен клирънс на

ViraferonPeg.

Бъбречно нарушение Бъбречният клирънс допринася за приблизително 30 % от тоталния телесен клирънс на

ViraferonPeg. В проучване на еднократно приложение (1,0 микрограм/kg) при пациенти с нарушена бъбречна функция, е установено повишаване на стойностите на Cmax, AUC и полуживота, пропорционално на степента на нарушена бъбречна функция.

При многократно приложение на ViraferonPeg (1,0 микрограм/kg подкожно веднъж седмично в продължение на 4 седмици) клирънсът на ViraferonPeg е по-нисък средно със 17 % при пациенти с лека бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30-49 ml/минута) и средно с 44 % при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 15-29 ml/минута) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. При еднократно приложение клирънсът е сходен при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, които не са на хемодиализа и при пациенти на хемодиализа. Дозата на ViraferonPeg, приложен като монотерапия, трябва да бъде редуцирана при пациенти с умерена или тежка бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.4). Пациентите с креатининов клирънс < 50 ml/минута не трябва да бъдат лекувани с ViraferonPeg в комбинация с рибавирин (двойна или тройна терапия) (вж. точка 4.3).

Поради значителната вариабилност във фармакокинетиката на интерферон при различни хора, се препоръчва пациентите с тежка бъбречна недостатъчност да бъдат под строг контрол по време на лечението с ViraferonPeg (вж. точка 4.2).

Чернодробно нарушение

При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност фармакокинетиката на ViraferonPeg не е оценявана.

Пациенти в старческа възраст ( 65 години)

Възрастта не се отразява на фармакокинетиката на ViraferonPeg след еднократно подкожно приложение в доза 1,0 микрограм/kg. Тези данни говорят, че при пациенти в старческа възраст не е необходима корекция на дозата на ViraferonPeg.

Педиатрична популация

Фармакокинетичните свойства при многократен прием на ViraferonPeg с рибавирин (капсули и перорален разтвор) при деца и юноши с хроничен хепатит С са изследвани в клинично изпитване. При деца и юноши на лечение с ViraferonPeg в доза според телесната повърхност - 60 µg/m2/седмица, логаритмично-трансформираното съотношение за оценка на експозицията по време на дозовия интервал дава предвиждане, че ще е с 58 % (90 % CI: 141-177 %) по-висока от наблюдаваната при пациенти на лечение в доза 1,5 µg/kg/седмица.

Интерферон-неутрализиращи фактори

Серумни проби от пациенти, лекувани с ViraferonPeg в клинични проучвания, бяха изследвани за интерферон-неутрализиращи фактори. Интерферон-неутрализиращите фактори представляват антитела, които неутрализират противовирусната активност на интерферона. Клиничната честота на развитие на неутрализиращи фактори при пациенти, лекувани с

ViraferonPeg 0,5 микрограма/kg, е 1,1 %.

Преминаване в семенната течност Преминаването на рибавирин в семенната течност е изследвано. Концентрацията на рибавирин в

семенната течност е приблизително два пъти по-висока в сравнение със серума. Все пак, системната експозиция на рибавирин на партньорката след сексуален контакт с лекуван пациент е установена и остава крайно ограничена в сравнение с терапевтичната плазмена концентрация на рибавирин.

5.3 Предклинични данни за безопасност

ViraferonPeg

При изследвания за токсичност при маймуни не са установени нежелани реакции, които да не са наблюдавани в клиничните проучвания. Продължителността на тези изследвания е ограничена до четири седмици поради развитието на антитела срещу интерферон при повечето маймуни.

С ViraferonPeg не са правени изследвания за репродуктивна токсичност. Интерферон алфа-2b повишава честотата на абортите при примати. Има голяма вероятност и ViraferonPeg да има същия ефект. Въздействието му върху фертилитета не е проучено. Не е известно дали съставките на този лекарствен продукт се излъчват в майчиното мляко както при хора, така при животни (вж. точка 4.6 за съответните данни за приложението му при бременни и кърмачки). При ViraferonPeg не е установен генотоксичен потенциал.

В предклинични проучвания за остра и подостра токсичност при гризачи и маймуни, стандартни проучвания за ембрио-фетална токсичност и чрез проучвания за мутагенност in vitro е доказано, че монометокси-полиетиленгликолът (мПЕГ), който се отделя от молекулата на ViraferonPeg при метаболизирането му in vivo, е относително нетоксичен.

ViraferonPeg плюс рибавирин

При приложение в комбинация с рибавирин, ViraferonPeg не води до развитие на нежелани реакции, които преди това не са наблюдавани с някой от двата продукта. Основната промяна, свързана с лечението, е лека до умерена обратима анемия, чиято тежест е по-голяма, отколкото при самостоятелното приложение на която и да е от двете активни съставки.

Не са провеждани проучвания за проследяване на ефектите от лечението с ViraferonPeg върху растежа, развитието, половото съзряване и поведението при млади животни. Резултатите от предклиничните проучвания за ювенилна токсичност показват малко, доза-зависимо забавяне в темпа на растеж при новородени плъхове, получаващи рибавирин (вж. точка 5.3 от КХП на Rebetol, ако ViraferonPeg се прилага в комбинация с рибавирин).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Прах Динатриев фосфат, безводен

Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Захароза Полисорбат 80

Разтворител Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

Преди разтваряне 3 години.

След разтваряне Доказано е, че остава химически и физически стабилен в продължение на 24 часа при температура 2°C - 8ºC.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, спазването на препоръчаните срокове и условия за съхранение е отговорност на потребителя, като срокът на съхранение не трябва да превишава 24 часа при температура от

2°C до 8°C.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

За условията на съхранение на разтворения лекарствен продукт вижте точка 6.3.

6.5 Данни за опаковката

Прахът и разтворителят се намират в двукамерен патрон (кварцово стъкло тип І), като са разделени с бромбутилово гумено бутало. Патронът е запечатан от едната страна с полипропиленова капачка с бромбутилова втулка, а от другата страна – с бромбутилово гумено бутало.

ViraferonPeg се доставя като:

-1 предварително напълнена писалка (CLEARCLICK), съдържаща прах и разтворител за инжекционен разтвор,

1 игла („Push-on needle“),

2 тампона за почистване;

-4 предварително напълнени писалки (CLEARCLICK), съдържащи прах и разтворител за инжекционен разтвор,

4 игли („Push-on needle“),

8 тампона за почистване;

-12 предварително напълнени писалки (CLEARCLICK), съдържащи прах и разтворител за инжекционен разтвор,

12 игли („Push-on needle“),

24 тампона за почистване.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Преди инжектиране предварително напълнената писалка ViraferonPeg трябва да се извади от хладилника, за да може разтворителят да се затопли до стайна температура (не повече от 25°C).

ViraferonPeg 50 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка (CLEARCLICK) се разтваря с разтворителя, който се намира в двукамерния патрон (вода за инжекции), за инжектиране на до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всяка предварително напълнена писалка съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 50 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка (CLEARCLICK) се разтваря с разтворителя, който се намира в двукамерния патрон (вода за инжекции), за инжектиране на до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всяка предварително напълнена писалка съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 80 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка (CLEARCLICK) се разтваря с разтворителя, който се намира в двукамерния патрон (вода за инжекции), за инжектиране на до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всяка предварително напълнена писалка съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 100 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка (CLEARCLICK) се разтваря с разтворителя, който се намира в двукамерния патрон (вода за инжекции), за инжектиране на до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всяка предварително напълнена писалка съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 120 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка (CLEARCLICK) се разтваря с разтворителя, който се намира в двукамерния патрон (вода за инжекции), за инжектиране на до 0,5 ml от разтвора. При приготвянето на ViraferonPeg инжекционен разтвор, при отмерването на дозата и инжектирането й, се губи малко количество. Поради това всяка предварително напълнена писалка съдържа малък излишък от разтворителя и от праха ViraferonPeg, за да е сигурно, че се прилага точно означената доза от 0,5 ml ViraferonPeg инжекционен разтвор. След разтварянето инжекционният разтвор е с концентрация 150 микрограма/0,5 ml.

ViraferonPeg се инжектира подкожно след разтваряне на праха според инструкциите, поставяне на игла и нагласяване на предписаната доза. В приложението към листовката за потребителя са дадени подробни инструкции с илюстрации.

Както с всички лекарствени продукти за парентерално приложение, готовият разтвор трябва да се огледа, преди да бъде инжектиран. Готовият разтвор трябва да е бистър и безцветен. При промяна в цвета или наличие на видими частици готовият разтвор не трябва да се прилага. След инжектиране на дозата, предварително напълнената писалка ViraferonPeg заедно със съдържащия се в нея неизползван разтвор трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Обединено кралство

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

ViraferonPeg 50 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 микрограма прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 май 2000 Дата на последно подновяване: 29 май 2010

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта