Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – кратка характеристика на продукта - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоWakix
ATC кодN07XX11
Веществоpitolisant
ПроизводителBioprojet Pharma

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Wakix 4,5 mg филмирани таблетки

Wakix 18 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Wakix 4,5 mg филмирана таблетка

Всяка таблетка съдържа 5 mg питолисант хидрохлорид, еквивалентен на 4,45 mg питолисант

(pitolisant).

Wakix 18 mg филмирана таблетка

Всяка таблетка съдържа 20 mg питолисант хидрохлорид, еквивалентен на 17,8 mg питолисант.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Wakix 4,5 mg филмирана таблетка

Бяла, кръгла, двойноизпъкнала филмирана таблетка с диаметър 3,7 mm, означена с „5“ от едната страна.

Wakix 18 mg филмирана таблетка

Бяла, кръгла, двойноизпъкнала филмирана таблетка с диаметър 7,5 mm, означена с „20“ от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Wakix е показан при възрастни за лечение на нарколепсия със или без катаплексия (вж. също точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се назначава от лекар с опит в лечението на нарушения на съня.

Дозировка

Wakix трябва да се използва с най-ниската ефективна доза, в зависимост от индивидуалната реакция и поносимостта на пациента, по схема с постепенно увеличаване на дозата, без да се превишават 36 mg/ден:

-Седмица 1: начална доза от 9 mg (две таблетки по 4,5 mg) дневно.

-Седмица 2: дозата може да се увеличи до 18 mg (една таблетка от 18 mg) дневно или да се намали до 4,5 mg (една таблетка от 4,5 mg) дневно.

-Седмица 3: дозата може да се увеличи до 36 mg (две таблетки по 18 mg) дневно.

Дозата може да се намалява (до 4,5 mg дневно) или увеличава (до 36 mg дневно) по всяко време, по лекарска преценка и съобразно индивидуалния отговор на пациента.

Общата дневна доза трябва да се прилага еднократно, сутрин, по време на хранене.

Поддържане на ефикасност

Тъй като данните за дългосрочната ефикасност са ограничени (вижте точка 5.1), ефикасността на лечението в дългосрочен план трябва редовно да се оценява от лекаря.

Специални популации

Старческа възраст

Има ограничени данни за пациентите в напреднала възраст. Затова дозирането трябва да се коригира, съобразно състоянието на бъбреците и черния им дроб.

Бъбречно увреждане

Максималната дневна доза за пациенти с бъбречно увреждане трябва да е 18 mg.

Чернодробно увреждане

При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B ), две седмици след започване на лечението дневната доза може да се увеличи, без да се превишава максималната доза 18 mg (вж. точка 5.2).

Питолисант е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child- Pugh клас C) (вж. точка 4.3).

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на питолисант при деца на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C).

Кърмене (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Психични нарушения

Питолисант трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за психични нарушения като силно безпокойство или тежка депресия с риск за суицидна идеация.

Чернодробно или бъбречно увреждане

Питолисант трябва да се прилага внимателно при пациенти с бъбречно или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B), а схемата на прилагане трябва да се адаптира съгласно точка 4.2.

Стомашно-чревни нарушения

При употребата на питолисант се съобщават реакции на стомашни нарушения, затова той трябва да се прилага внимателно при пациенти с нарушения, свързани със стомашни киселини (вж. точка 4.8), или когато се прилага едновременно с вещества, дразнещи стомаха като кортикостероиди или НСПВС.

Нарушения на храненето

Питолисант трябва да се прилага внимателно при пациенти с тежка форма на затлъстяване или тежка анорексия (вж. точка 4.8). В случай на значителна промяна на теглото лечението трябва повторно да се оцени от лекаря.

Сърдечни нарушения

Супратерапевтични дози питолисант (3 – 6 пъти по-големи от терапевтичните, т.е. от 108 mg до 216 mg) причиняват леко до умерено удължаване на QTc интервала (10 – 13 ms) в две проучвания на QT интервала. Не са установени конкретни сигнали за безопасност по отношение на сърцето в клинични изпитвания с терапевтични дози питолисант. Въпреки това, трябва внимателно да се наблюдават (вж. точка 4.5) пациентите, които имат сърдечно заболяване, едновременно приемат други удължаващи QT интервала лекарствени продукти или такива, за които е известно, че увеличават риска от нарушена реполяризация; или които едновременно приемат други лекарствени продукти, значително увеличаващи Cmax и отношението на AUC при питолисант (вж. точка 4.5), както и пациентите с тежка степен на бъбречно или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. 4.4).

Епилепсия

При животни се съобщават конвулсии при високи дози (вж. точка 5.3). В клинични изпитвания е съобщено еднократно влошаване на епилепсията при един пациент с епилепсия. Трябва да се отделя повишено внимание на пациентите с тежка епилепсия.

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да прилагат ефективен контрацептивен метод по време на лечението и поне 21 дни след прекъсването му (съобразно полуживота на питолисант и метаболитите му). Питолисант може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви. По тази причина, ако пациентката използва хормонални контрацептиви, трябва да се прилага алтернативен ефективен контрацептивен метод (вж. точки 4.5 и 4.6).

Взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“

Трябва да се избягва комбинирането на питолисант със субстрати на CYP3A4 с тесни терапевтични граници (вж. точка 4.5).

Ребаунд ефект

Не се съобщава за ребаунд ефект по време на клинични изпитвания. Трябва, обаче, да се наблюдава прекъсването на лечението.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Антидепресанти

Три- или тетрацикличните антидепресанти (напр. имипрамин, кломипрамин, миртазапин) могат да намалят ефикасността на питолисант, тъй като действат като антагонисти на Н1-

рецепторите на хистамина и е възможно да неутрализират ефекта на ендогенния хистамин, освобождаван в мозъка по време на лечението.

Антихистамини

Антихистамините (антагонисти на Н1-рецепторите), преминаващи през кръвно-мозъчната бариера (напр. фенирамин малеат, хлорфенирамин, дифенидрамин, прометазин, мепирамин), могат да намалят ефикасността на питолисант.

Вещества, които удължават QT интервала или за които е известно, че увеличават риска от нарушена реполяризация

Комбинирането с питолисант трябва да се извършва при внимателно наблюдение (вж. точка

4.4).

Фармакокинетични взаимодействия

Лекарствени продукти, влияещи върху метаболизма на питолисант

-Ензимни индуктори

Едновременното приложение на питолисант и рифампицин за многократно прилагане значително намалява средната Cmax и отношението на AUC за питолисант съответно с около 39 % и 50 %. Следователно е необходимо повишено внимание при едновременно приложение на питолисант и мощни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенобарбитал,

карбамазепин, фенитоин). Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на питолисант и жълт кантарион (Hypericum perforatum) поради силния му индуциращ ефект върху CYP3A4. Изисква се клинично наблюдение при комбиниране на двете вещества и евентуално коригиране на дозата по време на комбинирането и една седмица след лечението с индуктора.

-Инхибитори на CYP2D6

Едновременното приложение на питолисант и пароксетин значително увеличава средната Cmax и отношението на AUC0 – 72h за питолисант съответно с около 47 % и 105 %. Предвид двукратното увеличение на експозицията на питолисант едновременното му приложение с инхибитори на CYP2D6 (напр. пароксетин, флуоксетин, венлафаксин, дулоксетин, бупропион, хинидин, тербинафин, цинакалцет) трябва да се извършва внимателно. Евентуално може да се обмисли корекция на дозата по време на комбинирането.

Лекарствени продукти, върху чийто метаболизъм питолисант може да влияе

-Субстрати на CYP3A4 и CYP2B6

Въз основа на in vitro данни, питолисант и основните му метаболити могат да индуцират CYP3A4 и CYP2B6 в терапевтични концентрации, а чрез екстраполиране – CYP2C, UGT и P- gp. Няма клинични данни за степента на това взаимодействие. Следователно трябва да се избягва комбинирането на питолисант със субстрати на CYP3A4 и такива с тясна терапевтична граница (напр. имуносупресори, доцетаксел, киназа инхибитори, цизаприд, пимозид, халофантрин) (вж. точка 4.4). Трябва да се внимава при други субстрати на CYP3A4, CYP2B6 (напр. ефавиренц, бупропион), CYP2C (напр. репаглинид, фенитоин, варфарин), P-gp (напр. дабигатран, дигоксин) и UGT (напр. морфин, парацетамол, иринотекан) и да се наблюдава клинично ефикасността им.

Трябва да се избягва комбинирането на питолисант с перорални контрацептиви и да се използва допълнителен надежден контрацептивен метод.

-Субстрат на OCT1

Питолисант инхибира OCT1 (транспортери на органични катиони 1) с над 50 % при 1,33 µM, а екстраполираната IC50 на питолисант е 0,795 µM.

Въпреки че клиничното значение на този ефект не е установено, трябва да се подхожда внимателно при прилагане на питолисант със субстрат на OCT1 (напр. метформин (бигуаниди)) (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да прилагат ефективен контрацептивен метод по време на лечението и поне 21 дни след прекъсването му (съобразно полуживота на питолисант и метаболитите му). Питолисант/метаболитите могат да намалят ефективността на хормоналните контрацептиви. По тази причина, ако пациентката използва хормонални контрацептиви, трябва да се прилага алтернативен ефективен контрацептивен метод (вж. точка 4.5).

Бременност

Няма данни за употребата на питолисант при бременни жени или данните за това са ограничени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност, включително тератогенност. Установено е, че при плъхове питолисант/метаболити преминават през плацентата (вж. точка 5.3).

Питолисант не трябва да се използва по време на бременност освен ако потенциалните ползи не превъзхождат потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Проучванията с животни показват екскреция на питолисант/метаболити в млякото. Затова кърменето е противопоказaно по време на лечение с питолисант (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Проучванията с животни показват влияние върху параметрите на спермата, без значително въздействие върху репродуктивните възможности, при третираните мъжки екземпляри и намаляване на процента живи зародиши при женските (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Питолисант повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

Пациентите с абнормни нива на сънливост, приемащи питолисант, трябва да бъдат информирани, че е възможно да не възстановят нормалното си ниво на бодрост. Трябва да се оценява нивото на сънливост на пациентите, при които то е повишено през деня (включително при тези, приемащи питолисант), и ако е необходимо, да им се препоръчва да избягват шофиране или друга потенциално опасна дейност.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Кратък профил на безопасност

Най-честите нежелани лекарствени реакции (ADR), съобщавани при употребата на питолисант, са безсъние (8,4 %), главоболие (7,7 %), гадене (4,8 %), тревожност (2,1 %), раздразнителност (1,8 %), замайване (1,4 %), депресия (1,3 %), треперене (1,2 %), нарушения на съня (1,1 %),

умора (1,1 %), повръщане (1,0 %), световъртеж (1,0 %), диспепсия (1,0 %), увеличаване на теглото (0,9 %), болка в горната част на корема (0,9 %). Най-сериозните НЛР са необичайно намаляване на теглото (0,09 %) и спонтанен аборт (0,09 %).

Таблица със списък на нежеланите реакции

При употреба на питолисант се съобщават следните нежелани реакции по време на клинични проучвания, включващи повече от 1094 пациенти с нарколепсия и други показания, и се описват по-долу като предпочитан термин, по системо-органен клас и честота, по MedDRA. Честотите са определени по следния начин: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10),

нечести (≥1/1,000 до <1/100), редки (≥1/10,000 до <1/1,000), много редки (<1/10,000). Във всяка група на честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по сериозност:

 

Чести

Нечести

Редки

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

Изпотяване

 

Нарушения на

 

Понижен апетит

Анорексия

метаболизма и храненето

 

Повишен апетит

Хиперфагия

 

 

Задържане на течност

Нарушение на апетита

 

 

 

 

Психични нарушения

Безсъние

Възбуда

Необичайно

 

Тревожност

Халюцинации

поведение

 

Раздразнителност

Зрителни и слухови

Състояние на

 

Депресия

халюцинации

обърканост

 

Нарушение на съня

Афективна лабилност

Депресивно

 

 

Патолоични сънища

настроение

 

 

Дисомния

Превъзбуда

 

 

Средна инсомния

Натрапливи мисли

 

 

Ранна инсомния

Дисфория

 

 

Късна инсомния

Хипнопомпични

 

 

Нервност

халюцинации

 

 

Напрегнатост

Симптоми на

 

 

Апатия

депресия

 

 

Кошмари

Хипнагогични

 

 

Безпокойство

халюцинации

 

 

Панически атаки

Психично увреждане

 

 

Понижено либидо

 

 

 

Повишено либидо

 

Нарушения на нервната

Главоболие

Дискинезия

Загуба на съзнание

система

Замайване

Нарушено равновесие

Тензионно главоболие

 

Треперене

Катаплексия

Увреждане на паметта

 

 

Нарушение на

Лошо качество на

 

 

вниманието

съня

 

 

Дистония

 

 

 

Феномен на

 

 

 

включване и

 

 

 

изключване

 

 

 

Хиперсомния

 

 

 

Мигрена

 

 

 

Психомоторна възбуда

 

 

 

Синдром на

 

 

 

неспокойните крака

 

 

 

Сънливост

 

 

 

Епилепсия

 

 

 

Брадикинезия

 

 

 

Парестезия

 

Нарушения на очите

 

Намалена зрителна

 

 

 

острота

 

 

 

Блефароспазъм

 

Нарушения на ухото и

Световъртеж

Тинитус

 

лабиринта

 

 

 

Сърдечни нарушения

 

Екстрасистоли

 

 

 

Брадикардия

 

 

 

 

 

Съдови нарушения

 

Хипертония

 

 

 

Хипотония

 

 

 

Горещи вълни

 

Респираторни, гръдни и

 

Прозяване

 

медиастинални

 

 

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

Гадене

Суха уста

Подуване на корема

нарушения

Повръщане

Болка в корема

Дисфагия

 

Диспепсия

Диария

Флатуленция

 

 

Коремен дискомфорт

Одинофагия

 

 

Болка в горната част

Ентероколит

 

 

на корема

 

 

 

Запек

 

 

 

Гастроезофагеална

 

 

 

рефлуксна болест

 

 

 

Гастрит

 

 

 

Стомашно-чревна

 

 

 

болка

 

 

 

Повишена

 

 

 

киселинност

 

 

 

Парестезия на устата

 

 

 

Стомашно

 

 

 

неразположение

 

Нарушения на кожата и

 

Зачервяване

Токсичен кожен

подкожната тъкан

 

Сърбеж

обрив

 

 

Обрив

Фоточувствителност

 

 

Хиперхидроза

 

 

 

 

 

Нарушения на мускулно-

 

Артралгия

Болка в шията

скелетната система и

 

Болка в гърба

Мускулно-скелетна

съединителната тъкан

 

Скованост на

болка в гърдите

 

 

мускулите

 

 

 

Мускулна слабост

 

 

 

Мускулно-скелетна

 

 

 

болка

 

 

 

Миалгия

 

 

 

Болка в крайниците

 

Нарушения на бъбреците

 

Полакиурия

 

и пикочните пътища

 

 

 

Състояния, свързани с

 

 

Спонтанен аборт

бременността, родовия и

 

 

 

послеродовия период

 

 

 

Нарушения на

 

Метрорагия

 

възпроизводителната

 

 

 

система и гърдата

 

 

 

Общи нарушения и

Умора

Астения

Болка

ефекти на мястото на

 

Болка в гърдите

Нощно изпотяване

приложение

 

Необичайно усещане

Чувство на

 

 

Общо

потиснатост

 

 

неразположение

 

 

 

Оток

 

 

 

Периферен оток

 

Изследвания

 

Увеличаване на

Повишена креатин

 

 

теглото

фосфокиназа

 

 

Намаляване на

 

 

 

теглото

 

 

 

Повишени

 

 

 

чернодробни ензими

 

 

 

Удължен QT интервал

Променено общо

 

 

в

физическо състояние

 

 

електрокардиограмата

Промени в

 

 

Повишена сърдечна

реполяризацията в

 

 

честота

електрокардиограмата

 

 

Повишена гама-

Инверсия на T

 

 

глутамилтрансфераза

вълната в

 

 

 

електрокардиограмата

Описание на избрани нежелани реакции

 

 

Главоболие и безсъние

По време на клинични проучвания се съобщават епизоди на главоболие и безсъние (от 7,7 % до 8,4 %). Повечето от тези нежелани реакции са леки до умерени. Ако симптомите се запазят, трябва да се обмисли намаляване на дневната доза или прекъсване на лечението.

Стомашни нарушения

По време на клинични проучвания се съобщават стомашни нарушения при 3,5 % от пациентите, приемащи питолисант. Тези ефекти са предимно леки до умерени. Ако се запазят, трябва да се обмисли коригираща терапия с инхибитор на протонната помпа.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптоми

Симптомите на предозиране с Wakix могат да включват главоболие, безсъние, раздразнителност, гадене и болка в корема.

Управление

В случай на предозиране се препоръчва хоспитализация и наблюдение на жизнените функции. Няма ясно установен антидот.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на нервната система, ATC код:

N07XX11.

Механизъм на действие

Питолисант е мощен, перорално активен антагонист/обратен агонист на Н3-рецепторите на хистамина, който чрез блокиране на авторецепторите на хистамина подобрява дейността на мозъчните хистаминергични неврони – основна възбудна система с обширни проекции в целия мозък. Питолисант също така модулира различни невротрансмитерни системи, увеличавайки освобождаването на ацетилхолин, норадреналин и допамин в мозъка. Няма, обаче, доказателства, че питолисант увеличава освобождаването на допамин в стриатумния комплекс, включващ нуклеус акумбенс.

Фармакодинамични ефекти

При нарколептични пациенти със или без катаплексия, питолисант увеличава нивото и продължителността на будност и бдителност през деня, оценени чрез обективни измервания на възможността за поддържане на будност (напр. тест за поддържане на будността (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) и внимание (напр. проверка на запазването на вниманието за реакция (Sustained Attention to Response Task, SART).

Клинична ефикасност и безопасност

Нарколепсията (със или без катаплексия) е хронично състояние. Ефикасността на питолисант до 36 mg веднъж дневно за лечение на нарколепсия със или без катаплексия е установена в две основни, 8-седмични, многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, паралелногрупови изпитвания (Harmony I и Harmony CTP). Проучването Harmony Ibis, с подобен дизайн, е ограничено до 18 mg веднъж дневно. Досега има ограничено количество данни по това показание от открито проучване за дългосрочната ефикасност на Wakix.

Основното проучване (Harmony 1), както и двойнослепите, рандомизирани, паралелногрупови проучвания спрямо плацебо и модафинил (400 mg/ден) с гъвкаво адаптиране на дозата, включват 94 пациенти (31 лекувани с питолисант, 30 – с плацебо и 33 – с модафинил). Дозирането започва с 9 mg веднъж дневно и се увеличава съобразно степента на отговор и поносимостта до 18 mg или 36 mg веднъж дневно на 1-седмични интервали. Повечето пациенти (60 %) достигат доза 36 mg веднъж дневно. За оценка на ефикасността на питолисант, при прекомерна сънливост през деня (Excessive Daytime Sleepiness, EDS), като основен критерий за ефикасност се използва скалата за сънливост на Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS). Резултатите в групата на питолисант са значително по-добри от тези в групата на плацебо (средна разлика: -3,33; 95 %CI [от -5,83 до -0,83]; p < 0,05), но без значителна разлика спрямо тези в групата на модафинил (средна разлика: 0,12; 95 %CI [от -2,5 до 2,7]). и при двете активни вещества се установяват подобни нива на събуждащия ефект (фигура 1).

Фигура 1: Промени в скора по скалата за сънливост на Epworth (ESS) (средна ± SEM) от първия прием до седмица 8 в проучването Harmony 1

Плацебо

Питолисант

Модафинил

Скала ESS

Първи прием (BL)

седмица 2

седмица 3

седмица 7

седмица 8

 

 

 

 

 

Ефектът по Epworth се потвърждава от две лабораторни изследвания на бдителността и вниманието (тест за поддържане на будността (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) (p=0,044) и проверка на запазването на вниманието за реакция (SART) (p=0,053 – почти достигната значимост).

Честотата на пристъпите на катаплексия при пациентите, проявяващи този симптом, намалява значително (p=0,034) с питолисант (-65 %) в сравнение с плацебо (-10 %). Всекидневното ниво на катаплексия (средни геометрични) е 0,52 на изходно ниво и 0,18 при последното отчитане за питолисант и 0,43 на изходно ниво и 0,39 при последното отчитане за плацебо в рамките на отношение на честотите rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).

Второто главно проучване (Harmony Ibis) включва 165 пациенти (67 лекувани с питолисант, 33 с плацебо и 65 с модафинил). Дизайнът на проучването е подобен на този на Harmony I, освен че максималната доза питолисант, достигната от 75% от пациентите, е 18 mg веднъж дневно вместо 36 mg при Harmony I. Тъй като тази важна разлика изисква сравняване на резултатите със или без клъстерно групиране на центровете, най-консервативният подход показва незначително намаляване по скалата ESS при питолисант в сравнение с плацебо (питолисант- плацебо = -1,94 при p = 0,065). Резултатите за честотата на катаплексия при 18 mg веднъж дневно не съответстват на тези от първото главно проучване (36 mg веднъж дневно).

При питолисант има значително подобряване на двата обективни теста за будност и внимание MWT и SART спрямо плацебо (съответно p=0,009 и p=0,002) и незначително спрямо модафинил (съответно p=0,713 и p=0,294).

Harmony CTP е подкрепящо, двойносляпо, рандомизирано, паралелногрупово проучване на питолисант спрямо плацебо, което е предназначено да установи ефикасността на питолисант при пациенти с катаплексия с висока честота при нарколепсия. Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в средния брой пристъпи на катаплексия седмично между двете седмици след изходно ниво и четирите седмици на установено лечение в края на проучването. Включени са 105 пациенти с нарколепсия с висока седмична честота на катаплексия на изходно ниво м (54 лекувани с питолисант и 51 приемащи плацебо). Дозирането започва с 4,5 mg веднъж дневно и се увеличава съобразно степента на отговор и поносимостта до 9 mg, 18 mg или 36 mg веднъж дневно на 1-седмични интервали. Повечето пациенти (65 %) достигат дозата 36 mg веднъж дневно.

За първичната крайна точка за ефикасност, която е седмичната честота на пристъпите на катаплексия (Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), резултатите при питолисант са значително по-добри от тези в групата на плацебо (p < 0,0001), с прогресивно намаляване от 64 % от първия прием до края на лечението (фигура 2). на изходно ниво, средните геометрични стойности на WRC в групите на плацебо и питолисант и плацебо са съответно 7,31 (медиана=6,5 [4,5; 12]) и 9,15 (медиана=8,5 [5,5; 15,5]). През периода на установено дозиране (до края на лечението), средната геометрична стойност на WRC намалява до 6,79 (медиана=6 [3; 15]) в групата на плацебо и до 3,28 (медиана=3 [1,3; 6]) в тази на питолисант при пациентите, получили поне един епизод на катаплексия. Наблюдаваната WRC в групата на питолисант е приблизително двойно по-ниска от WRC в групата на плацебо: размерът на ефекта на питолисант в сравнение с този на плацебо се обобщава чрез отношението на честотите rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [от 0,435 до 0,603]; p < 0,0001). Размерът на ефекта на питолисант в сравнение с този на плацебо въз основа на модел за WRC, базирана на BOCF с

център като фиксиран ефект, е 0,581, 95%CI [от 0,493 до 0,686]; p<0,0001.

Фигура 2: Промени в седмичните пристъпи на катаплексия (средна геометрична) от първия прием до седмица 7 в проучването Harmony CTP

Седмична честота на катаплексия

Плацебо

Питолисант

Първи прием (BL) седмица 1

седмица 2

седмица 3

седмица 4

седмица 5

седмица 6

седмица 7

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,0001 спрямо плацебо

Оценява се и ефектът на питолисант върху EDS в тази популация чрез скалата ESS. В групата на питолисант ESS значително намалява от първия прием до края на лечението в сравнение с плацебо, като наблюдаваните средни промени са -1,9 ± 4,3 и -5,4 ± 4,3 (средна ± SD) съответно за плацебо и питолисант, (p<0,0001) (фигура 3). Този ефект върху EDS се потвърждава от резултатите на теста за поддържане на будността (Maintenance of Wakefulness Test, MWT). Средната геометрична стойност на отношенията (MWTкрай/MWTпърви прием) е 1,8 (95 %CI 1,19; 2,71, p=0,005). Стойността на MWT в групата на питолисант е 80 % по-висока от тази в групата на плацебо.

Фигура 3: Промени в скора по скалата за сънливост на Epworth (ESS) (средна ± SEM) от първия прием до седмица 7 в проучването Harmony CTP

Плацебо

Питолисант

Скала ESS

Първи прием (BL)

седмица 2

седмица 3

седмица 6

седмица 7

 

 

 

 

 

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Wakix за нарколепсия със или без катаплексия в една или повече подгрупи от педиатричната популация (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).

5.2Фармакокинетични свойства

Експозицията на питолисант при здрави доброволци е оценена в проучвания, включващи повече от 200 участници, които приемат дози питолисант до 216 mg при еднократно приложение и за период до 28 дни.

Абсорбция

Питолисант се абсорбира добре и бързо, като максималната концентрация в плазмата се достига приблизително три часа след приложението.

Разпределение

Питолисант показва висока степен на свързване със серумните протеини (>90 %) и приблизително еднакво разпределение между червените кръвни клетки и плазмата.

Биотрансформация

Метаболизмът на питолисант при хора не е напълно охарактеризиран. Наличните данни показват, че основните неконюгирани метаболити са хидроксилирани на няколко позиции производни. 5-аминовалериановата киселина е основният неактивен метаболит от фаза I и се среща в урината и серума. Образува се под действието на CYP3A4 и CYP2D6. Установяват се няколко конюгирани метаболита, основните от които (неактивни) са глицинов конюгат на киселия метаболит на O-деалкализиран десатуриран питолисант и глюкуронид на кетонов метаболит на десатуриран монохидрокси питолисант.

В чернодробни микрозоми, питолисант не инхибира значително действието на изоензимите

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 или CYP3A4, както и на изоформите на уридин дифосфат глюкуронилтрансферазите UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, до концентрации 13,3 µM – ниво, което е значително по-високо от получаваното при терапевтични дози. Питолисант е инхибитор на CYP2D6 с умерено действие (IC50 = 2,6 µM).

Питолисант индуцира CYP3A4, CYP1A2 и CYP2B6 in vitro. Очакват се клинично значими взаимодействия със субстратите на CYP3A4 и CYP2B6 и чрез екстраполиране – със субстратите на UGT, CYP2C и P-gp (вж. точка 4.5).

In vitro проучвания показват, че питолисант не е нито субстрат, нито инхибитор на човешкия P- гликопротеин и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP). Питолисант не е субстрат на OATP1B1 или OATP1B3. В изследваната концентрация питолисант не е значим инхибитор на OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 или MATE2K. Питолисант инхибира

OCT1 (транспортери на органични катиони 1) с над 50 % при 1,33 µM, а екстраполираната IC50 на питолисант е 0,795 µM (вж. точка 4.5).

Елиминиране

Полуживотът на питолисант в плазмата е 10 – 12 часа. При многократно прилагане се достига стационарно състояние след прием 5-6 дни, което увеличава нивото в серума с около 100 %. Интериндивидуалната вариабилност е сравнително голяма, като някои доброволци имат отличаващ се висок профил (без проблеми с поносимостта).

Елиминирането се извършва основно с урината (приблизително 63 %) чрез неактивен неконюгиран метаболит (BP2.951) и глицинов конюгиран метаболит. 25 % от дозата се екскретира с издишвания въздух, а малко количество (<3 %) се открива в изпражненията, където количеството питолисант или BP2.951 е пренебрежимо малко.

Линейност/нелинейност

При удвояване на дозата на питолисант от 27 на 54 mg AUC0-∞ се увеличава с около 2,3.

Специални популации

Старческа възраст

При пациентите на възраст от 68 до 80 години фармакокинетиката на питолисант не се различава от тази при по-младите пациенти (от 18 до 45 години). При възраст над 80 години кинетиката търпи леки различия без клинично значение. Има ограничени данни за старческата възраст. Затова дозирането трябва да се коригира съобразно състоянието на бъбреците и черния дроб на пациентите в старческа възраст (вж. точки 4.2 и 4.4).

Бъбречно увреждане

При пациенти с увредена бъбречна функция (стадий 2 до 4 съгласно международната класификация на хроничните бъбречните заболявания, т.е. креатининов клирънс между 15 и 89 ml/мин.) се наблюдава тенденция за увеличаване на Cmax и AUC 2,5 пъти без въздействие върху полуживота (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A ) няма значителни промени на фармакокинетиката в сравнение с тази при нормални здрави доброволци. При пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B ) AUC се увеличава 2,4 пъти, а полуживотът се удвоява (вж. точка 4.2). Фармакокинетиката на питолисант след многократно приложение при пациенти с чернодробно увреждане все още не е оценявана.

Раса

Влиянието на расата върху метаболизма на питолисант не е оценявано.

5.3Предклинични данни за безопасност

След 1 месец при мишки, 6 месеца при плъхове и 9 месеца при маймуни нивото без наблюдавани нежелани ефекти (no adverse effect level, NOAEL) е съответно 75, 30 и

12 mg/kg/ден, при перорално приложение, което обуславя граници на безопасност съответно 9, 1 и 0,4 в сравнение с експозицията на лекарството в терапевтични дози при хора. При плъхове възникват преходни обратими конвулсивни епизоди при Tmax , които могат да се дължат на обилно количество метаболит при тези видове, но не и при хората. При най-високите дози се съобщава за преходни клинични признаци, свързани с ЦНС, включително повръщане, треперене и конвулсии, при маймуни. При най-високите дози не се отчитат хистопатологични промени. При маймуни и плъхове се проявяват някои ограничени хистопатологични промени в някои органи (черен дроб, дванадесетопръстник, тимус, надбъбречна жлеза и бял дроб).

Питолисант не е нито генотоксичен, нито канцерогенен.

При токсични дози за зрели екземпляри се наблюдава се тератогенен ефект на питолисант (безопасни граници за тератогенност < 1 при плъхове и зайци). При високи дози питолисант индуцира морфологични аномалии и намалена подвижност на спермата без никакви значителни ефекти върху индексите на фертилитета при мъжки плъхове, като освен това намалява процента на живите концептуси и увеличава загубата след имплантирането при женски плъхове (граница на безопасност 1). Причинява забавяне на постнаталното развитие (граница на безопасност 1).

Установено е, че при животни питолисант/метаболити преминават през плацентата.

Ювенилни проучвания за токсичност при плъхове разкриват, че приложението на питолисант при високи дози индуцира свързана с дозата смъртност и конвулсивни епизоди, които могат да се дължат на обилно количество метаболит при плъховете, но не и при хората.

Питолисант блокира hERG каналите с IC50 над терапевтичните концентрации и причинява леко удължаване на QTc интервала при кучета.

В предклинични проучвания са провеждани изследвания за наркотична зависимост и злоупотреба при мишки, маймуни и плъхове. Не може обаче да се достигне до определени заключения от проучванията за поносимост, зависимост и самостоятелно приложение.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Целулоза, микрокристална Кросповидон тип А Талк Магнезиев стеарат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Покритие

Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 Талк

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

Wakix 4,5 mg таблетка

30 месеца

Wakix 18 mg таблетка 3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от отваряне, защитена от деца полипропиленова капачка на винт, която е снабдена със сушител (силикагел).

Бутилка с 30 филмирани таблетки.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris

Франция

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта