Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – кратка характеристика на продукта - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоXadago
ATC кодN04B
Веществоsafinamide methanesulfonate
ПроизводителZambon SpA

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Xadago 50 mg филмирани таблетки

Xadago 100 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Xadago 50 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа сафинамидов метансулфонат, еквивалентен на 50 mg

сафинамид (safinamide).

Xadago 100 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа сафинамидов метансулфонат, еквивалентен на 100 mg

сафинамид (safinamide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Xadago 50 mg филмирани таблетки

Оранжева до медена на цвят, кръгла, двойновдлъбната, филмирана таблетка с диаметър 7 mm, с метален блясък, с изпъкнало релефно означение на количеството активно вещество в дозова единица „50“ от едната страна на таблетката.

Xadago 100 mg филмирани таблетки

Оранжева до медена на цвят, кръгла, двойно-вдлъбната, филмирана таблетка с диаметър 9 mm, с метален блясък, с изпъкнало релефно означение на количеството активно вещество в дозова единица „100“ от едната страна на таблетката.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Xadago е предназначен за лечение на възрастни пациенти с идиопатична болест на Паркинсон (БП) като допълнителна терапия към постоянната доза леводопа (L-DOPA), самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на БП при пациенти с флуктуации на заболяването, в междинен до късен стадий.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Лечението с Xadago трябва да започне с 50 mg дневно. Тази дневна доза може да се увеличи до 100 mg/ден въз основа на индивидуалната клинична необходимост.

Ако e пропусната доза, следващата доза трябва да се вземе в обичайното време на следващия ден.

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст не се налага промяна в дозата.

Опитът от употребата на сафинамид при пациенти на възраст над 75 години е ограничен.

Чернодробно увреждане

Употребата на Xadago е противопоказана при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане се препоръчва по-ниската доза от 50 mg/ден. Приемът на Xadago трябва да се спре при прогресия на заболяването, при пациентите с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Не се налага промяна в дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на сафинамид при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение. Xadago трябва да се приема с вода.

Xadago може да се приема със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Съпътстващо лечение с други инхибитори на моноаминооксидазата (МАО) (вж. точка 4.4 и 4.5. Съпътстващо лечение с петидин (вж. точка 4.4 и 4.5).

Употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Употреба при пациенти с албинизъм, дегенерация на ретината, увеит, наследствена ретинопатия или тежка прогресираща диабетна ретинопатия (вж. точки 4.4 и 5.3).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общо предупреждение

Най-общо, Xadago може да се използва със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) в най-ниската ефективна доза, като се внимава за серотонинергични симптоми. По-специално, едновременната употреба на Xadago и флуоксетин или флувоксамин трябва да се избягва; или ако е необходимо съпътстващо лечение, тези лекарствени продукти трябва да се използват в ниски дози (вж. точка 4.5). Преди започване на лечението с Xadago трябва да се предвиди определен период за медикаментозно изчистване, съответстващ на 5 полуживота на използвания преди това SSRI.

Най-малко 7 дни трябва да са изминали между прекратяването на приема на Xadago и началото на лечението с МАО инхибитори или петидин (вж. точка 4.3 и 4.5).

Чернодробно увреждане

Трябва да се внимава при започване на лечението с Xadago при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. Лечението с Xadago трябва да се спре при прогресия на заболяването при пациентите с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2, 4.3 и 5.2).

Възможност за дегенерация на ретината при пациенти с налично/анамнеза за заболяване на ретината

Xadago не трябва да се прилага при пациенти с анамнеза за офталмологично заболяване, което може да увеличи риска от възможни ефекти върху ретината (напр. при пациенти албиноси, фамилна анамнеза за наследствено заболяване на ретината, пигментозен ретинит, някаква активна ретинопатия или увеит), вижте точка 4.3 и 5.3.

Нарушения в контрола на импулсите (НКИ)

Нарушенията в контрола на импулсите могат да се появят при пациенти, лекувани с допаминови агонисти и/или допаминергични средства за лечение. Отбелязани са и някои съобщения за НКИ при лечение с други МАО инхибитори. Лечението със сафинамид не е свързвано с някаква увеличена поява на НКИ.

Пациентите и тези, които ги обгрижват, трябва да са запознати с поведенческите симптоми на НКИ, които са наблюдавани при пациенти, лекувани с МАО инхибитори, включително в случаи на натрапливости, натрапчиви мисли, патологична склонност към хазарт, повишено либидо, хиперсексуалност, импулсивно поведение и натрапчива склонност към харчене или пазаруване.

Допаминергични нежелани реакции

Сафинамид, използван като допълнение към лечението с леводопа може да потенцира нежеланите реакции на леводопа и съществуващата от преди това дискинезия да се обостри, което да наложи намаляване на дозата на леводопа. Тази реакция не е наблюдавана, когато сафинамид се използва като допълнение към лечението с допаминови агонисти при пациенти с ранен стадий на БП.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

In vivo и in vitro фармакодинамични лекарствени взаимодействия

МАО инхибитори и петидин

Xadago не трябва да се прилага заедно с други МАО инхибитори (включително моклобемид), тъй като може да съществува риск от неселективно МАО инхибиране, което да доведе до хипертонична криза (вж. точка 4.3).

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при едновременна употреба на петидин и МАО инхибитори. Тъй като това може да е класово-специфичен ефект, едновременното приложение на Xadago и петидин е противопоказано (вж. точка 4.3).

Съобщава се за взаимодействия на лекарствения продукт при едновременната употреба на МАО инхибитори и симпатикомиметични лекарствени продукти. С оглед активността на сафинамид като МАО инхибитор, трябва да се внимава при едновременно приложение на Xadago и симпатикомиметици, като тези, съдържащи се в назалните и пероралните деконгестанти, или лекарствени продукти за настинка, съдържащи ефедрин или псевдоефедрин (вж. точка 4.4).

Декстрометорфан

Има съобщения за взаимодействия на лекарствения продукт при едновременна употреба на декстрометорфан и неселективни МАО инхибитори. С оглед активността на сафинамид като МАО инхибитор не се препоръчва едновременно приложение на Xadago и декстрометорфан, или, ако се налага съпътстващо лечение, то трябва да се прилага внимателно (вж. точка 4.4).

Антидепресанти

Едновременната употреба на Xadago и флуоксетин или флувоксамин, трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Това предупреждение се основава на появата на сериозни, макар и редки, нежелани реакции (напр. серотонинов синдром), възникнали при употреба на SSRI и декстрометорфан с МАО инхибитори. Ако едновременната употреба на тези лекарствени продукти е наложителна, тя трябва да бъде в най-ниската ефективна доза. Преди започване на лечение с Xadago трябва да се предвиди период на медикаментозно изчистване, съответстващ на 5 полуживота на използвания преди това SSRI.

Сериозни нежелани реакции при едновременна употреба на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), инхибитори на обратното захващане на серотонин-норепинефрин (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI),

трициклични/тетрациклични антидепресанти и МАО инхибитори (вж. точка 4.4). С оглед активността на сафинамид като селективен обратим MAO-B инхибитор, антидепресантите могат да се прилагат, но в най-ниските необходими дози.

Взаимодействие тирамин/сафинамид

Резултатите от едно интравенозно и две краткосрочни тирамин-провокирани проучвания с перорален прием на тирамин, както и резултатите от проследяването на кръвното налягане в домашни условия, след хранене, по време на продължително дозиране в две терапевтични изпитвания при пациенти с БП, не са открили никакво клинично значимо повишаване на кръвното налягане. Три терапевтични проучвания, проведени при пациенти с БП, без ограничение в приема на тирамин, също не са открили никакви доказателства за потенциране действието на тирамина. Следователно, Xadago може да бъде безопасно използван, без никакви диетични ограничения на тирамин.

In vivo и in vitro фармакокинетични лекарствени взаимодействия

Клирънсът на сафинамид при пациенти с БП, получаващи сафинамид като допълнение към продължителното приложение с L-DOPA и/или допаминови агонисти, не е повлиян и лечението със сафинамид не е променило фармакокинетичния профил на едновременно прилагания L- DOPA.

При едно in vivo проучване за взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“, проведено с кетоконазол, нямаше клинично значим ефект върху нивата на сафинамид. Проучвания при хората за оценка на взаимодействието на сафинамид със субстрати на CYP1A2 и CYP3A4 (кофеин и мидазолам), не показват никакви клинично значими ефекти върху фармакокинетичния профил на сафинамид. Това съответства с резултатите от in vitro изследванията, при които не се наблюдава значима индукция или инхибиране на CYP от сафинамид и показва, че CYP ензимите играят незначителна роля в биотрансформацията на сафинамид (вж. точка 5.2).

Сафинамид може за кратко да инхибира протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Не се наблюдава обаче значимо взаимодействие с диклофенак при хора в проучване на взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“. Следователно не са необходими никакви предпазни мерки при приема на сафинамид с лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP (напр. питавастатин, правастатин, ципрофлоксацин, метотрексат, топотекан, диклофенак или глибурид).

Сафинамид се елиминира почти изцяло чрез метаболизма, предимно чрез амидази с капацитет, които още не са характеризирани. Сафинамид се елиминира главно в урината. В човешките чернодробни микрозоми (ЧЧМ), етапът на N-деалкилиране се катализира от CYP3A4, тъй като клирънсът на сафинамид в ЧЧМ се инхибира от кетоконазол до 90%. Понастоящем няма пуснати на пазара лекарствени продукти, за които се знае, че причиняват клинично значими взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“, чрез инхибиране или индукция на ензимите на амидазата.

Сафинамид инхибира транспортера на органични катиони (OCT1) in vitro при клинично значими концентрации в порталната вена. Затова е необходимо повишено внимание, когато се приема сафинамид едновременно с лекарствени продукти, които са субстрати на OCT1 и имат tmax подобно на сафинамид (2 часа) (например метформин, ацикловир, ганцикловир), тъй като вследствие на това експозицията на тези субстрати може да се увеличи.

Метаболитът NW-1153 e субстрат за органичен транспортер на аниони 3 (Organic anion transporter, OAT3) при клинично приложими концентрации.

Лекарствените продукти, които са инхибитори на OAT3 и се предписват едновременно със сафинамид, могат да намалят клирънса на NW-1153. По този начин може да се намали системната експозиция на NW-1153. Системната експозиция на NW-1153 е ниска (1/10 на изходния сафинамид). Това потенциално увеличение, най-вероятно не е клинично значимо, като NW-1153, който е първият продукт в метаболитния път, допълнително се трансформира във вторични и третични метаболити.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Xadago не трябва да се дава на жени с детероден потенциал, освен ако не използват ефективна контрацепция.

Бременност

Липсват клинични данни за бременности с експозиция на сафинамид. Проучванията при животни показват нежелани реакции при експозиция на сафинамид по време на бременност или кърмене (вж. точка 5.3). Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да не забременяват по време на терапията със сафинамид. Xadago не трябва да се дава по време на бременност.

Кърмене

Очаква се сафинамид да се екскретира в кърмата, тъй като са наблюдавани нежелани реакции при експозиция на малки плъхове чрез кърмата (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето. Xadago не трябва да се дава на кърмещи жени.

Фертилитет

Проучванията при животни показват, че лечението със сафинамид е свързано с нежелани реакции върху женската репродуктивна способност при плъхове и минимални промени в качеството на спермата. Фертилитетът на мъжките плъхове не се повлиява (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Xadago не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини, но пациентите трябва да бъдат предупреждавани да внимават при работа с опасни машини, включително моторни превозни средства, докато не се убедят напълно, че Xadago няма вреден ефект върху тях.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Цялостният профил на безопасност на Xadago се основава на клинична програма за развитие, проведена при над 3000 пациента, от които над 500 са лекувани повече от 2 години.

Съобщава се за появата на сериозни нежелани реакции при едновременната употреба на SSRIs, SNRIs, трициклични/тетрациклични антидепресанти и МАО инхибитори, като хипертонична криза (високо кръвно налягане, колапс), невролептичен малигнен синдром (обърканост, изпотяване, мускулна ригидност, хипертермия, увеличаване на креатининфосфокиназата (CPK)), серотонинов синдром (обърканост, хипертония, скованост на мускулите, халюцинации) и хипотония. При МАО инхибиторите се съобщава за лекарствени взаимодействия при едновременна употреба на симпатикомиметични лекарствени продукти.

При пациенти, лекувани с допаминови агонисти и/или други допаминергични терапии, може да се наблюдават нарушения в контрола на импулсите, патологична склонност към хазарт, повишено либидо, хиперсексуалност, натрапчиво харчене или купуване, склонност към преяждане и непреодолимо хранене.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Таблицата по-долу включва всички нежелани реакции в клиничните изпитвания, при които нежеланите събития се считат свързани.

Нежеланите реакции са групирани под заглавия за честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Системо-

Много

Чести

Нечести

Редки

органен клас

чести

 

 

 

Инфекции и

 

 

Инфекция на пикочните

Бронхопневмония,

инфестации

 

 

пътища

фурункул, назофарингит,

 

 

 

 

пиодермия, ринит,

 

 

 

 

инфекция на зъбите,

 

 

 

 

вирусна инфекция

 

 

 

 

 

Неоплазми –

 

 

Базалноклетъчен

Акрохордон,

доброкачествени,

 

 

карцином

меланоцитни невуси

злокачествени и

 

 

 

(бенки),

неопределени

 

 

 

себорейна кератоза,

(вкл. кисти и

 

 

 

папиломи по кожата

полипи)

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Анемия, левкопения,

Еозинофилия,

кръвта и

 

 

аномалии в червените

лимфопения

лимфната

 

 

кръвни клетки

 

система

 

 

 

 

Системо-

Много

Чести

Нечести

Редки

органен клас

чести

 

 

 

Нарушения на

 

 

Намален апетит,

Кахексия,

метаболизма и

 

 

хипертриглицеридемия,

хиперкалемия

храненето

 

 

увеличен апетит,

 

 

 

 

хиперхолестеролемия,

 

 

 

 

хипергликемия

 

Психични

 

Безсъние

Халюцинации,

Натрапчивости,

нарушения

 

 

депресия,

делириум,

 

 

 

необичайни сънища,

дезориентация,

 

 

 

тревожност,

илюзии,

 

 

 

състояние на обърканост,

импулсивно поведение,

 

 

 

афективна лабилност,

загуба на либидо,

 

 

 

увеличено либидо,

натрапчиви мисли,

 

 

 

психотично

параноя,

 

 

 

разстройство,

преждевременна

 

 

 

безпокойство,

еякулация,

 

 

 

нарушения на съня

пристъпи на сънливост,

 

 

 

 

социални фобии,

 

 

 

 

суицидни мисли

Нарушения на

 

Дискинезия

Парестезия,

Нарушена координация,

нервната система

 

сънливост,

нарушено равновесие,

нарушение на

 

 

виене на

хипоестезия,

вниманието,

 

 

свят,

дистония,

промяна на вкуса,

 

 

главоболие,

усещане за дискомфорт в

хипорефлексия,

 

 

болест на

главата,

радикуларна болка,

 

 

Паркинсон

дизартрия,

синдром на

 

 

 

синкоп,

неспокойните крака,

 

 

 

когнитивни нарушения

седация

Нарушения на

 

Катаракта

Замъглено зрение,

Амблиопия,

очите

 

 

скотома,

хроматопсия,

 

 

 

диплопия,

диабетна ретинопатия,

 

 

 

фотофобия,

еритропсия,

 

 

 

нарушение на ретината,

кръвоизлив в окото,

 

 

 

конюнктивит,

болки в очите,

 

 

 

глаукома

оток на клепачите,

 

 

 

 

далекогледство,

 

 

 

 

кератит,

 

 

 

 

повишено сълзене,

 

 

 

 

нощна слепота,

 

 

 

 

папилоедема,

 

 

 

 

пресбиопия,

 

 

 

 

кривогледство

Нарушения на

 

 

Световъртеж

 

ухото и

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

Сърдечни

 

 

Сърцебиене,

Инфаркт на миокарда

нарушения

 

 

тахикардия,

 

 

 

 

синусова брадикрадия,

 

 

 

 

аритмия

 

Съдови

 

Ортостатич

Хипертония,

Артериален спазъм,

нарушения

 

на

хипотония,

артериосклероза,

 

 

хипотония

разширени вени

хипертонична криза

Респираторни,

 

 

Кашлица,

Бронхоспазъм,

гръдни и

 

 

диспнея,

дисфония,

медиастинални

 

 

Ринорея

орофарингеална болка,

нарушения

 

 

 

орофарингеален спазъм

Системо-

Много

Чести

 

Нечести

Редки

органен клас

чести

 

 

 

 

Стомашно-

 

Гадене

 

Запек,

Пептична язва,

чревни

 

 

 

диспепсия,

гадене,

нарушения

 

 

 

повръщане,

кръвоизлив в горната

 

 

 

 

сухота в устата,

част на стомашно-

 

 

 

 

диария,

чревния тракт

 

 

 

 

 

 

 

 

коремна болка,

 

 

 

 

гастрит,

 

 

 

 

флатуленция,

 

 

 

 

подуване на корема,

 

 

 

 

хиперсаливация,

 

 

 

 

гастроезофагеален

 

 

 

 

рефлукс,

 

 

 

 

 

афтозен стоматит

 

Хепатобилиарни

 

 

 

 

Хипербилирубинемия

нарушения

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

Хиперхидроза,

Алопеция,

кожата и

 

 

 

генерализиран сърбеж,

пришки,

подкожната

 

 

 

реакция на

контактен дерматит,

тъкан

 

 

 

фоточувствителност,

дерматоза,

 

 

 

 

еритема

екхимоза,

 

 

 

 

 

лихеноидна кератоза,

 

 

 

 

 

нощни изпотявания,

 

 

 

 

 

болки по кожата,

 

 

 

 

 

нарушение на

 

 

 

 

 

пигментацията,

 

 

 

 

 

псориазис,

 

 

 

 

 

себореен дерматит

Нарушения на

 

 

 

Болки в гърба,

Анкилозиращ

мускулно-

 

 

 

артралгия,

спондилит,

скелетната

 

 

 

мускулни спазми,

болка в слабините,

система и

 

 

 

мускулна ригидност,

подуване в слабините,

съединителната

 

 

 

болки в крайниците,

мускулно-скелетни

тъкан

 

 

мускулна слабост,

болки,

 

 

 

усещане за тежест

миалгия,

 

 

 

 

 

болки във врата,

 

 

 

 

 

остеоартрит,

 

 

 

 

 

синовиална киста

Нарушения на

 

 

 

Никтурия,

Чести позиви за

бъбреците и

 

 

 

Дизурия

уриниране,

пикочните

 

 

 

 

полиурия,

пътища

 

 

 

 

пиурия,

 

 

 

 

 

затруднено уриниране

Нарушения на

 

 

 

Еректилна дисфункция

Доброкачествена

възпроизводител

 

 

 

 

хиперплазия на

ната система и

 

 

 

 

простатата,

гърдата

 

 

 

 

нарушения в млечните

 

 

 

 

 

жлези,

 

 

 

 

 

болки в гърдите

Общи нарушения

 

 

 

Умора,

Намаляване на

и ефекти на

 

 

 

астения,

въздействието от

мястото на

 

 

нарушения в походката,

лекарствата,

приложение

 

 

периферни отоци,

непоносимост към

 

 

 

болки,

лекарствата,

 

 

 

 

горещи вълни

усещане за студ,

Системо-

Много

Чести

 

Нечести

 

Редки

органен клас

чести

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

неразположение,

 

 

 

 

 

 

пирексия,

 

 

 

 

 

 

ксероза

Изследвания

 

 

 

Намалено тегло,

 

Понижен калций в

 

 

 

 

повишено тегло,

 

кръвта,

 

 

 

 

увеличена креатин

 

понижен калий в кръвта

 

 

 

 

фосфокиназа в кръвта,

 

понишен холестерол в

 

 

 

увеличени триглицериди

 

кръвта,

 

 

 

в кръвта,

 

повишена температура

 

 

 

увеличена кръвна захар,

 

на тялото,

 

 

 

увеличение на кръвната

 

сърдечен шум,

 

 

 

урея,

 

анормален сърдечен

 

 

 

увеличена алкална

 

стрес тест,

 

 

 

фосфатаза в кръвта,

 

намален хематокрит,

 

 

 

увеличен бикарбонат в

 

намален хемоглобин,

 

 

 

кръвта,

 

намалено международно

 

 

 

увеличен креатинин в

 

нормализирано

 

 

 

кръвта,

 

съотношение (INR),

 

 

 

удължен QT интервал,

 

намален брой на

 

 

 

абнормни чернодробни

 

лимфоцитите,

 

 

 

функционални тестове,

 

намален брой на

 

 

 

повишено кръвно

 

тромбоцитите,

 

 

 

налягане,

 

увеличени липопротеини

 

 

 

понижено кръвно

 

с много ниска плътност

 

 

 

налягане,

 

 

 

 

 

 

анормални

 

 

 

 

 

 

офталмологични

 

 

 

 

 

 

диагностични процедури

 

 

Наранявания,

 

Падане

 

Фрактури на краката

 

Контузии,

отравяния и

 

 

 

 

 

мастна емболия,

усложнения,

 

 

 

 

 

нараняване на главата,

възникнали в

 

 

 

 

 

нараняване в устата,

резултат на

 

 

 

 

 

костни наранявания

интервенции

 

 

 

 

 

 

Социални

 

 

 

 

 

Хазарт

предпоставки

 

 

 

 

 

 

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции (НЛР)

Дискинезията е най-честата нежелана реакция, съобщена при пациенти на лечение със сафинамид, когато се използва в комбинация с L-DOPA самостоятелно или в комбинация с други терапии за БП. Дискинезията се появява на ранен стадий в лечението, оценява се като „тежка“ и води до прекратяване на лечението при малък брой пациенти (прибл. 1,5%) и не изисква намаляване на дозата при нито един от пациентите.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

При един пациент, подозиран, че приема повече от предписаната дневна доза от 100 mg в продължение на един месец, се съобщава за симптоми на обърканост, сънливост, забравяне и разширени зеници. Тези симптоми водят до решение за прекратяване на лечението с лекарствения продукт, без последствия.

След умишлено или случайно предозиране с Xadago, очакваният характер на събитията или симптомите би бил свързан с неговия фармакодинамичен профил: MAO-B инхибиране с инхибиране, зависимо от активността на Na+ канали. Симптомите на прекомерно MAO-B инхибиране (повишаване на нивото на допамина) могат да включват хипертония, постурална хипотензия, халюцинации, възбуда, гадене, повръщане и дискинезия.

Няма известен антидот на сафинамид или някакво специфично лечение за предозиране със сафинамид. При значително предозиране, лечението с Xadago трябва да се прекрати и трябва да се назначи поддържащо лечение, както е клинично показано.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антипаркинсонови лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата тип В.

АТС-код: N04BD03

Механизъм на действие

Сафинамид има допаминергичен и не-допаминергичен механизъм на действие. Сафинамид е високо селективен и обратим MAO-B инхибитор, който води до увеличение на екстрацелуларните нива на допамин в стриатума. Сафинамид се свързва с инхибирането на потенциал-зависимите натриеви (Na+) канали и модулацията на стимулираното освобождаване на глутамат. Не е установено до каква степен е приносът на не-допаминергичните ефекти за цялостното въздействие.

Фармакодинамични ефекти

Фармакокинетичните популационни модели, разработени от проучванията при пациенти с паркинсонизъм, показват, че фармакокинетичните и фармакодинамичните ефекти на сафинамид не зависят от възрастта, пола, теглото, бъбречната функция и експозицията на леводопа. Това показва, че на базата на тези променливи не се налага коригиране на дозата.

Сборните анализи на данните за нежелани събития от плацебо-контролирани проучвания при пациенти с паркинсонизъм показват, че едновременното прилагане на сафинамид заедно с широка гама от често използвани лекарствени продукти при тази популация пациенти (антихипертензивни лекарства, бета-блокери, лекарства, понижаващи холестерола, инхибитори на протонната помпа, нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти, инхибитори на протонна помпа, антидепресанти и др.) не е свързано с увеличен риск за нежелани събития. Проучванията не са стратифицирани за съпътстващо лечение и не са извършени рандомизирани проучвания за взаимодействие при тези лекарствени продукти.

Клинична ефикасност

Проучвания в среден до късен стадий при пациенти с БП

Ефикасността на Xadago като допълнително лечение при пациенти в среден до късен стадий на БП с моторни флуктуации, които понастоящем получават само L-DOPA или в комбинация с други лекарства за БП, е оценена в две двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания: проучване SETTLE (проучване 27919; 50-100 mg/ден; 24 седмици) и проучване 016/018 (50 и 100 mg/ден, 2 години, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване).

Основният показател за ефикасност е промяната от изходната до крайната точка в „ON“ периода с необезпокояваща дискинезия.

Вторичните показатели за ефикасност включват „OFF“ периода, UPDRS II и III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – sections II and III - Унифицирана скала за оценка на болестта на Паркинсон – раздели II и III) и CGI-C (Clinical Global Impression of Change - Клинични общи впечатления за оценка на промяната).

И двете проучвания, SETTLE и 016/018, показват значително превъзходство на сафинамид в сравнение с плацебо при таргетни дози от 50 и 100 mg/ден за основните и избраните вторични променливи за ефикасност, както са обобщени в таблицата по-долу. Ефектът върху

„ON“ периода се запазва в края на 24-месечното двойносляпо лечение за двете дози сафинамид в сравнение с плацебо.

Проучване

 

 

 

016/018

 

 

27919 (SETTLE)

 

(24 седмици)

 

(2 години)

 

(24 седмици)

Доза

плацеб

сафинамид

плацеб

сафинамид

плацебо

Сафинамид

(mg/ден) (a)

о

о

 

50-100 (d)

 

 

Рандомизи

 

рани

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Възраст

59,4

60,1

 

59,4

 

 

60,1

 

 

(години)

60,1 (9,2)

60,1 (9,7)

 

62,1 (9,0)

61,7 (9,0)

(9,5)

(9,7)

(9,5)

 

(9,2)

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Продължи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

телност на

8,4

7,9

8,2 (3,8)

8,4

7,9 (3,9)

 

8,2 (3,8)

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

БП

 

(3,8)

(3,9)

(3,8)

 

(години)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(б)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

„ON” период

с необезпокояваща дискинезия (ч) (в)

 

 

 

Изходна

9,3

9,4

9,6 (2,5)

9,3

9,4 (2,2)

 

9,6 (2,5)

9,1 (2,5)

9,3 (2,4)

стойност

 

(2,2)

(2,2)

(2,2)

 

(б)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна по

0,5

1,0

1,2 (0,2)

0,8

1,4 (0,2)

 

1,5 (0,2)

0,6 (0,1)

1,4 (0,1)

LSM (SE)

(0,2)

(0,2)

(0,2)

 

 

 

 

 

 

 

LS разл.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

спрямо

 

0,5

0,7

 

0,6

 

0,7

 

0,9

плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[0,1,

[0,3, 1,0]

 

[0,1, 1,0]

 

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

95% ДИ

 

0,9]

 

 

1,1]

 

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност

 

0,0054

0,0002

 

0,0110

 

0,0028

 

<0,0001

OFF период

(ч) (в)

 

 

 

 

 

 

 

 

Изходна

5,3

5,2

5,2 (2,2)

5,3

5,2 (2,2)

 

5,2 (2,1)

5,4 (2,0)

5,3 (2,0)

стойност

 

(2,1)

(2,0)

(2,1)

 

(б)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна по

-0,8

-1,4

-1,5

-1,0

-1,5

 

-1,6

-0,5

-1,5

LSM (SE)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,19)

 

(0,19)

(0,10)

(0,10)

LS разл.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

спрямо

 

-0,6

-0,7

 

-0,5

 

-0,6

 

-1,0

плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Проучване

 

 

 

 

016/018

 

 

27919 (SETTLE)

 

 

(24 седмици)

 

(2 години)

 

(24 седмици)

Доза

 

плацеб

сафинамид

плацеб

сафинамид

плацебо

Сафинамид

(mg/ден) (a)

 

о

о

 

50-100 (d)

 

 

 

 

 

 

[-0,9,

[-1,0,

 

[-0,8,

 

[-0,9,

 

[-1,3,

95% ДИ

 

 

-0,3]

-0,4]

 

-0,2]

 

-0,3]

 

-0,7]

p-стойност

 

 

0,0002

<0,0001

 

0,0028

 

0,0003

 

<0,0001

UPDRS III (в)

 

 

 

 

 

 

 

 

Изходна

 

28,6

27,3

28,4

28,6

27,3

 

28,4

23,0 (12,8)

22,3

стойност

 

 

 

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,0)

(12,8)

 

(13,5)

(11,8)

(б)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна по

 

-4,5

-6,1

-6,8

-4,4

-5,6

 

-6,5

-2,6

-3,5

LSM (SE)

 

(0,83)

(0,82)

(0,82)

(0,85)

(0,84)

 

(0,84)

(0,34)

(0,34)

LS разл.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

спрямо

 

 

-1,6

-2,3

 

-1,2

 

-2,1

 

-0,9

плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-3,0,

[-3,7,

 

[-2,6,

 

[-3,5,

 

[-1,8,

95% ДИ

 

 

-0,2]

-0,9]

 

0,2]

 

-0,6]

 

0,0]

p-стойност

 

 

0,0207

0,0010

 

0,0939

 

0,0047

 

0,0514

UPDRS II (в

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изходна

 

12,2

11,8

 

12,2

11,8 (5,7)

 

12,1

10,4 (6,3)

10,0 (5,6)

стойност

 

12,1 (5,9)

 

 

(5,9)

(5,7)

(5,9)

 

(5,9)

(б)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна по

 

-1,2

-1,9

-2,3 (0,4)

-1,4

-2,0 (0,3)

 

-2,5

-0,8 (0,2)

-1,2 (0,2)

LSM (SE)

 

(0,4)

(0,4)

(0,3)

 

(0,3)

 

 

 

 

 

 

LS разл.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

спрямо

 

 

-0,7

-1,1

 

-0,6

 

-1,1

 

-0,4

плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-1,3, -

[-1,7, -

 

[-1,3,

 

[-1,8, -

 

[-0,9,

95% ДИ

 

 

0,0]

0,5]

 

0,0]

 

0,4]

 

0,0]

p-стойност

 

 

0,0367

0,0007

 

0,0676

 

0,0010

 

0,0564

Анализи на

отговорилите на лечението

(post-hoc) (е) n(%)

 

 

 

Увеличение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на „ON”

 

 

периода

 

(43,9)

(54,8)

(56,0)

(47,2)

(57,6)

 

(54,2)

(42,5)

(56,3)

≥60 минути

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност

 

 

0,0233

0,0122

 

0,0308

 

0,1481

 

0,0013

≥60 минути

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

увеличение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в „ON”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

периода и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

намаление в

 

56 (25,9)

43 (19,8)

 

24 (8,8)

49 (18,1)

„OFF”

 

 

 

(15,1)

(24,0)

(13,2)

 

(19,4)

периода и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥30%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подобрение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

по UPDRS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност

 

 

0,0216

0,0061

 

0,0671

 

0,0827

 

0,0017

CGI-C:

 

78 (36.1)

62 (28.6)

 

26 (9.5)

66 (24.4)

пациенти,

 

(19.8)

(33.2)

 

(21.7)

 

 

(29.6)

 

 

които са се

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подобрили/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

много са се

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подобрили

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Проучване

 

 

 

016/018

 

 

27919 (SETTLE)

 

(24 седмици)

 

(2 години)

 

(24 седмици)

Доза

плацеб

сафинамид

плацеб

сафинамид

плацебо

Сафинамид

(mg/ден) (a)

о

о

 

50-100 (d)

 

 

p-стойност

 

0.0017

0.0002

 

0.0962

 

0.0575

 

<0.0001

(е)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Дневна таргетна доза, (б) средно стандартно отклонение (СО), (в) популационен анализ (mITT);

MMRM моделът за промяна от изходната до крайната точка включва лечение, регион и визита като фиксирани ефекти и изходна стойност като ковариата; (г) таргет доза от 100 mg/ден; (д) анализ на популация (mITT); данните са представени като брой (процент) пациенти във всяка група, която отговаря на определението за отговорил; (е) тест „хи-квадрат“ на съотношението на коефициентите на групите за лечение в сравнение с плацебо, при използване на модел на логистична регресия с дълготрайни ефекти при лечение и страна.

Стандартна грешка (SE), стандартно отклонение (СО), метод на най-малките квадрати (Least Squares Method, LSM), разлика по метода на най-малките квадрати спрямо плацебо (Least Squares Difference, LS Diff.)

mITT популация: проучване 016/018 - плацебо (n=212), сафинамид 50 mg/ден (n=217) и 100 mg/ден

(n=216) и SETTLE - плацебо (n=270), сафинамид 50-100 mg/ден (n=273)..

Педиатрична популация

Фармакодинамичните ефекти на сафинамид не са оценени при деца и юноши.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Абсорбцията на сафинамид е бърза след еднократно и многократно перорално дозиране, като достига tmax във времевия диапазон от 1,8-2,8 ч след прием на гладно. Абсолютната бионаличност е висока (95%), като показва, че сафинамид почти напълно се абсорбира след перорално приложение и метаболизмът при първото преминаване през черния дроб е пренебрежим. Поради високата абсорбция сафинамид се класифицира като силно проникващо вещество.

Разпределение

Обемът на разпределение (Vss) е приблизително 165 l, което е 2,5 пъти телесния обем, а това показва екстензивно екстраваскуларно разпределение на сафинамид. Общият клирънс се определя на 4,6 l/ч, като това класифицира сафинамид като вещество с нисък клирънс.

Свързването на сафинамид с плазмените протеини е 88-90%.

Биотрансформация

При хора сафинамид почти изцяло се елиминира чрез метаболизъм (екскрецията с урината на сафинамид в непроменен вид е <10%), който още не е описан, но е медииран основно от повишения капацитет на амидазите. Експериментите in vitro показват, че инхибирането на амидазите в човешките хепатоцити води до пълно подтискане на образуването на NW-1153. Наличната амидаза в кръвта, плазмата, серума, симулираната стомашна и чревна течности, както и човешките карбоксилестерази hCE-1 и hCE-2 не отговарят за биотрансформацията на сафинамид в NW-1153. Амидазата FAAH успява да катализира образуването на NW-1153 само при ниски стойности. Следователно, други амидази могат да бъдат включени в превръщането до NW-1153. Метаболизмът на сафинамид не зависи от ензимите, базирани на цитофром P450 (CYP).

Изясняването на структурата на метаболитите разкрива три метаболитни пътища на сафинамид. Основният път включва хидролитично окисление на амидната част, което води до образуването на основния метаболит „сафинамидна киселина“ (NW-1153). Друг път включва окислително разцепване на етерна връзка, като така се формира‘O-дебензилиран сафинамид’ (NW-1199). Накрая се образува N-деалкилирана киселина’ (NW-1689) от окислителното разцепване на аминна връзка на сафинамид (в малка степен) или на основния метаболит сафинамидна киселина (NW-1153) (основно). N-деалкилираната киселина’ (NW-1689) претърпява конюгация с глюкуроновата киселина, което води до образуването на ацилглюкуронид. Нито един от тези метаболити не са фармакологично активни.

Сафинамид не изглежда да индуцира или инхибира в значителна степен ензимите в клинично значими системни концентрации. In vitro проучванията на метаболизма при хората показват, че няма значима индукция или инхибиране на цитохром P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A3/5 в значими концентации (Cmax на несвързания сафинамид е 0,4 µM при

100 mg/ден). Специалните проучвания за взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“, проведени с кетоконазол, L-DOPA и субстрати на CYP1A2 и CYP3A4 (кофеин и мидазолам), не показват никакви клинично значими ефекти върху фармакокинетичния профил на сафинамид или L-DOPA, кофеин и мидазолам.

Проучването за баланс на масата показва, че плазмената площ под кривата AUC0-24ч

на 14C-сафинамид в непроменен вид възлиза на приблизително 30% от общата AUC0-24ч на радиоактивността, което е показателно за екстензивен метаболизъм.

Транспортери

Предварителните in vitro проучвания показват, че сафинамид не е субстрат на транспортерите

P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 или OAT2P1. Метаболитът NW-1153 не е субстрат на OCT2 или OAT1, но е субстрат на OAT3. Това взаимодействие притежава потенциала да намали клирънса на NW-1153 и да увеличи експозицията му; системната експозиция на NW- 1153 е ниска (1/10 на изходния сафинамид) и при метаболизирането до вторични и третични метаболити е малко вероятно да има някакво клинично значение.

Сафинамид за кратко инхибира BCRP в тънките черва (вж. точка 4.5). При концентрации от 50µM, сафинамид инхибира OATP1A2 и OATP2P1. Съответните плазмени концентрации на сафинамид са значително по-ниски, следователно и клинично значимото взаимодействие с едновременно прилаганите субстрати на тези транспортери е малко вероятно. NW-1153 не е инхибитор на OCT2, MATE1 или MATE2-K до концентрации от 5µM.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетичните свойства на сафинамид са линейни след единични и многократни дози. Не се наблюдава зависимост от времето.

Елиминиране

Сафинамид претърпява почти пълна метаболитна трансформация (<10% от прилаганата доза се открива в непроменен вид в урината). Свързаната със субстанцията радиоактивност се екскретира почти изцяло в урината (76%) и само в малка степен в екскрементите (1,5%) след 192 часа. Терминалният елиминационен полуживот на общата радиоактивност е приблизително 80 часа.

Елиминационният полуживот на сафинамид е 20-30 часа. Достига се стационарно състояние в рамките на една седмица.

Пациенти с чернодробно увреждане

Експозицията на сафинамид при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане се увеличава маргинално (30% при AUC). При пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане експозицията се увеличава с около 80% (вж. точка 4.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

Умерената или тежка степен на бъбречно увреждане не променя експозицията на сафинамид в сравнение със здрави пациенти (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

Наблюдава се дегенерация на ретината при гризачи след многократнo прилагани дози сафинамид. Това води до системна експозиция под очакваната системна експозиция при пациенти, на които е давана максималната терапевтична доза. Не се отбелязва дегенерация на ретината при маймуни, въпреки по-високата системна експозиция от тази при плъхове или при пациенти на максималната доза за хора.

Дългосрочните проучвания при животни показват конвулсии (1,6 до 12,8 пъти по-висока експозиция от клиничната експозиция при хора, на базата на плазмената AUC). Наблюдава се хипертрофия на черния дроб и промени в мастите в черния дроб само при гризачи, при експозиции, подобни на тези при хора. Наблюдава се фосфолипидоза основно в белите дробове при гризачи (при експозиции, подобни на тези при хора) и маймуни (при експозиции по-високи от 12 пъти от тези при хора).

Сафинамид не показва генотоксичен потенциал в in vivo и в няколко от in vitro системите, които използват бактерии или клетки на бозайници.

Резултатите, получени от проучванията за канцерогенност при мишки и плъхове, не дават доказателства за туморогенен потенциал, свързан със сафинамид, при системна експозиция съответно 2,3 до 4,0 пъти над очакваната системна експозиция при пациенти, на които е давана максималната терапевтична доза.

Проучванията на фертилитета при женски плъхове показват намален брой имплантации и жълти тела при експозиции, които надхвърлят 3 пъти очакваната експозиция при хора. Мъжките плъхове показват незначителна необичайна морфология и намалена скорост на сперматозоидите при експозиции, които надхвърлят 1,4 пъти очакваната експозиция при хора. Фертилитетът при мъжките плъхове не е засегнат.

В проучванията на ембриофеталното развитие при плъхове и зайци са индуцирани малформации при експозиции на сафинамид съответно 2 и 3 пъти по-високи от клиничната експозиция при хора. Проучванията на ембриофеталното развитие показват, че комбинацията от сафинамид с леводопа/карбидопа води до допълнителни ефекти, с по-голяма честота на фетални скелетни аномалии в сравнение с наблюдаваните аномалии и при двете лечения поотделно.

При пре- и постнатално проучване за развитието при плъхове са наблюдавани смъртност на малките, липса на мляко в стомаха и неонатална хепатотоксичност при дозови нива, подобни на очакваната клинична експозиция. Токсичните ефекти върху черния дроб и придружаващите симптоми като жълта/оранжева кожа и череп при новородените, изложени на сафинамид по време на кърмене, се медиират основно чрез вътреутробна експозиция, докато експозицията чрез кърмата на майката оказва само незначително влияние.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Микрокристална целулоза Кросповидон тип А Магнезиев стеарат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Филмово покритие

Хипромелоза Полиетиленгликол 6000 Титанов диоксид (E171) Железен оксид, червен (E172)

Слюда (E555)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

36 месеца

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PVDC/Алуминиеви блистерни опаковки с 14, 28, 30, 90 и 100 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) Италия тел.: +39 02 665241 факс: +39 02 66501492

имейл: info.zambonspa@zambongroup.com

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Xadago 50 mg филмирани таблетки

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg филмирани таблетки

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 24 февруари 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската Агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта