Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xagrid (anagrelide) – кратка характеристика на продукта - L01XX35

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоXagrid
ATC кодL01XX35
Веществоanagrelide
ПроизводителShire Pharmaceutical Contracts Limited

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Xagrid 0,5 mg твърди капсули.

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 0,5 mg анагрелид (anagrelide) (под формата на анагрелид хидрохлорид).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Всяка капсула съдържа лактоза монохидрат (53,7 mg) и безводна лактоза (65,8 mg).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула.

Матова бяла твърда капсула, върху която е отпечатано "S 063".

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Xagrid е показан за намаляване на повишен брой тромбоцити при рискови пациенти с есенциална (хеморагична) тромбоцитемия (ЕТ) и проявена непоносимост към текущата терапия или при пациенти, чийто повишен брой тромбоцити не се понижава до приемливи нива чрез прилаганата в момента терапия.

Рисков пациент Понятието "рисков пациент с есенциална (хеморагична) тромбоцитемия" се определя чрез една

или повече от следните характеристики:

> 60 годишна възраст или

брой тромбоцити > 1000 х 109/l, или

анамнеза за тромбохеморагични събития.

4.2Дозировка и начин на приложение

Терапията с Xagrid следва да се започне от лекар, който има опит в овладяването на есенциална тромбоцитемия.

Дозировка

Препоръчителната начална доза анагрелид е 1 mg/ден, която се прилага перорално, разделена на две дози (0,5 mg/доза).

Началната доза трябва да се поддържа в продължение на поне една седмица. След една седмица дозата може да се титрира, за всеки отделен пациент, с цел да се постигне най-ниската ефективна доза, която е нужна за намаляване и/или поддържане на брой на тромбоцитите под

600 х 109/l, а в идеалния случай при нива между 150 х 109/l и 400 х 109/l. Стъпката за увеличаване на дозата не трябва да превишава 0,5 mg/ден в рамките на една седмица, като препоръчителната максимална еднократна доза не бива да превишава 2,5 mg (вж. точка 4.9). По време на клиничното разработване са използвани дози от 10 mg/ден.

Ефектите от терапията с анагрелид трябва да се наблюдават редовно (вж. точка 4.4). Ако началната доза е > 1 mg/ден, изследвания на тромбоцитите трябва да се правят на всеки два дни през първата седмица от терапията и поне веднъж седмично след това до постигане на стабилна поддържаща доза. Обикновено се наблюдава понижаване на броя тромбоцити в рамките на 14 до 21 дни след началото на терапията, като при повечето пациенти се наблюдава и се

поддържа адекватeн отговор на терапията с доза от 1 до 3 mg/ден (за допълнителна информация за клиничните ефекти, вижте точка 5.1).

Старческа възраст Наблюдаваните фармакокинетични различия между пациентите в старческа възраст и

пациентите в млада възраст с ЕТ (вж. точка 5.2) не оправдават използването на различна начална схема или различна стъпка за титриране на дозата, за да се получи индивидуална, оптимизирана за пациента, схема на анагрелид.

По време на клиничното разработване приблизително 50% от третираните с анагрелид пациенти са били на възраст над 60 години и при тях не е била необходима промяна в дозировката, специфична за възрастта. Както може да се очаква обаче, при пациентите в тази възрастова група са наблюдавани два пъти повече сериозни нежелани събития (предимно кардиологични).

Бъбречно увреждане Има ограничени фармакокинетични данни за тази популация пациенти. Преди започване на

терапията следва да се оценят потенциалните рискове и ползи от терапията с анагрелид при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 4.3).

Чернодробно увреждане Има ограничени фармакокинетични данни за тази популация пациенти. Чернодробният

метаболизъм представлява обаче основен път за клирънс на анагрелид и затова може да се очаква чернодробната функция да повлияе върху този процес. Затова е препоръчително пациентите с умерено или тежко чернодробно увреждане да не се подлагат на терапия с анагрелид. Преди започване на лечение трябва да се оценят потенциалните рискове и ползи от терапия с анагрелид при пациенти с леко нарушена чернодробна функция (вж. точки 4.3 и 4.4).

Педиатрична популация Безопасността и ефикасността на анагрелид при деца не са установени. Опитът при деца и

юноши е много ограничен; анагрелид трябва да се използва с повишено внимание при тази група пациенти. При липса на специфични педиатрични указания се счита, че е уместно за педиатричната популация да се прилагат диагностичните критерии на СЗО, както при възрастни с диагноза ЕТ. Указанията за диагностициране на есенциална тромбоцитемия трябва да се следват внимателно, и в случай на несигурност диагнозата трябва периодически да се преоценява, като се положат усилия да се разграничи от наследствената или вторичната тромбоцитоза, което може да включва генетичен анализ и костномозъчна биопсия.

Обикновено при високорискови педиатрични пациенти се обмисля циторедуктивна терапия.

Лечение с анагрелид трябва да се започва само когато пациентът показва признаци на прогресия на заболяването или страда от тромбоза. Ако се започне лечение, ползите и рисковете от лечението с анагрелид трябва редовно да се проследяват и периодично да се оценява необходимостта от продължаване на лечението.

Лекуващият лекар определя таргетните нива на тромбоцитите индивидуално при всеки пациент.

Трябва да се обмисля спиране на лечението при педиатрични пациенти, които не се повлияват задоволително от лечението след приблизително 3 месеца.

Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение За перорално приложение. Капсулите трябва да се преглъщат цели. Да не се разтрошават и

съдържимото да не се разрежда с течност.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към анагрелид или към някое от помощните вещества, изброени в точка

6.1.

Пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.

Пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс

< 50 ml/min).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Чернодробно увреждане Преди започване на лечение трябва да се оценят потенциалните рискове и ползи от терапия с

анагрелид при пациенти с леко нарушена чернодробна функция. Не се препоръчва при пациенти с повишени трансаминази (> 5 пъти над горната граница на нормата) (вж. точки 4.2 и 4.3).

Бъбречно увреждане Преди започване на лечение трябва да се оценят потенциалните рискове и ползи от терапия с

анагрелид при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точки 4.2 и 4.3).

Мониторинг Терапията изисква непрекъснато клинично наблюдение на пациента, което включва пълна

кръвна картина (хемоглобин, бели кръвни клетки и тромбоцити), оценка на чернодробната (ALT и AST) и бъбречната (серумен креатинин и урея) функция и електролитите (калий, магнезий и калций).

Тромбоцити Броят тромбоцити ще се увеличи до 4 дни след спиране на терапията с анагрелид и ще се върне

на нивата отпреди началото на терапията в рамките на 10 до 14 дни, възможен е ребаунд над изходните стойности. Ето защо тромбоцитите трябва често да се проследяват.

Сърдечно-съдови Съобщени са сериозни сърдечно-съдови нежелани лекарствени реакции, включително случаи

на torsade de pointes, вентрикуларна тахикардия, кардиомиопатия, кардиомегалия и застойна сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.8).

Анагрелид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни рискови фактори за удължаване на QT интервала, като синдром на вродено удължаване на QT, известна анамнеза за придобито удължаване на QTc, лекарствени продукти, които могат да удължат QTc интервала, и хипокалиемия.

Трябва да се внимава също при популации, които могат да имат по-висока максимална плазмена концентрация (Cmax) на анагрелид или неговия активен метаболит, 3-хидрокси- анагрелид, напр. чернодробно увреждане или използване с инхибитори на CYP1A2 (вж. точка

4.5).

Препоръчва се внимателно наблюдение за ефект върху QTc интервала.

Препоръчва се сърдечно-съдов преглед преди лечението, включително начално ЕКГ и ехокардиография, при всички пациенти преди започване на терапия с анагрелид. Всички пациенти трябва да се следят редовно по време на терапията (напр. ЕКГ или ехокардиография) за данни за ефекти върху сърдечно-съдовата система, които могат да изискват допълнителен кардиологичен преглед и изследване. Хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да бъдат коригирани преди приложението на анагрелид и трябва да се наблюдават периодично по време на терапията.

Анагрелидът е инхибитор на цикличната АМФ фосфодиестераза III и поради неговите позитивни инотропни и хронотропни ефекти анагрелид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на всякаква възраст с известно или подозирано сърдечно заболяване. Освен това тежки сърдечно-съдови нежелани събития са се появили и при пациенти без подозирано сърдечно заболяване и без отклонения при сърдечно-съдовия преглед преди терапията.

Анагрелид трябва да се използва само ако потенциалните ползи от терапията са по-големи от потенциалните рискове.

Белодробна хипертония При пациенти, лекувани с анагрелид, се съобщава случаи на белодробна хипертония.

Пациентите трябва да бъдат оценени за признаци и симптоми на подлежащо кардиопулмонално заболяване, преди да се започне и по време на терапията с анагрелид.

Педиатрична популация Има много ограничени данни за употребата на анагрелид при педиатричната популация и

анагрелид трябва да се използва с повишено внимание при тази група пациенти: (вж. точки 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2).

Както при възрастната популация, преди лечението и редовно по време на лечението, трябва да се проследява пълната кръвна картина и дасе прави оценка на сърдечната, чернодробната и бъбречната функция. Заболяването може да прогресира до миелофиброза или AML. Въпреки че скоростта на такава прогресия не е известна, ходът на заболяването при децата е по- продължителен и поради това те може да са изложени на по-висок риск от злокачествена трансформация в сравнение с възрастните. Децата трябва да се проследяват редовно за прогресия на заболяването в съответствие със стандартната клинична практика като физикален преглед, оценка на релевантните маркери на заболяването и костномозъчна биопсия.

Всички отклонения трябва да се оценяват незабавно и да се вземат подходящи мерки, които също може да включват намаляване на дозата, прекъсване или спиране на лечението.

Клинично значими взаимодействия

Анагрелидът е инхибитор на цикличната АМФ фосфодиестераза III (PDE III). Не се препоръчва едновременната употреба на анагрелид с други PDE III инхибитори като милринон, амринон, еноксимон, олпринон и цилостразол.

Едновременната употреба на анагрелид и ацетилсалицилова киселина се свързва с големи хеморагични събития (вж.точка 4.5).

Помощни вещества

Xagrid съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания, като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или на глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проведени са само ограничени фармакокинетични и/или фармакодинамични проучвания за възможните взаимодействия между анагрелид и други лекарствени продукти.

Ефекти на други активни вещества върху анагрелид

In vivo проучвания за взаимодействията при хора показват, че дигоксин и варфарин не влияят върху фармакокинетичните свойства на анагрелид.

Инхибитори на CYP1A2

Анагрелид се метаболизира предимно чрез CYP1A2. Известно е, че CYP1A2 се инхибира от няколко лекарствени продукта, включително флувоксамин и еноксацин, като такива лекарствени продукти теоретично биха могли да имат неблагоприятно влияние върху клирънса на анагрелид.

Индуктори на CYP1A2

Индукторите на CYP1A2 (като омепразол) биха могли да намалят експозицията на анагрелид, повишавайки неговия основен активен метаболит. Последствията относно профила на безопасност и ефикасност на анагрелид не са установени. Ето защо при пациенти, приемащи съпътстващи индуктори на CYP1A2, се препоръчва клинично и биологично проследяване. Ако е необходимо, може да се коригира дозата анагрелид.

Ефекти на анагрелид върху други активни вещества

Анагрелид демонстрира известна ограничена инхибиторна активност към CYP1A2, което може да представлява теоретичен потенциал за взаимодействие с други едновременно прилагани лекарствени продукти, които използват същия механизъм на клирънс, напр. теофилин.

Анагрелидът е инхибитор на PDE III. Действието на лекарствени продукти с подобни свойства, като например инотропите милринон, еноксимон, амринон, олпринон и цитостазол може да се усили от прилагането на анагрелид.

In vivo проучвания за взаимодействията при хора показват, че анагрелид не влияе върху фармакокинетичните свойства на дигоксин и варфарин.

При дозите, препоръчвани за употреба при лечението на есенциална тромбоцитемия, анагрелид може да усили действието на други лекарствени продукти, които инхибират или модифицират тромбоцитната функция, напр. ацетилсалицилова киселина.

Едно клинично проучване за взаимодействията при здрави хора показва, че едновременното многократно прилагане на анагрелид 1 mg веднъж дневно и ацетилсалицилова киселина 75 mg веднъж дневно може да повиши ефектите на антитромбоцитна агрегация на всяко от активните вещества в сравнение със самостоятелното приложение на ацетилсалицилова киселина. Някои пациенти с ЕТ, лекувани едновременно с ацетилсалицилова киселина и анагрелид, получават значителни кръвоизливи. Затова, преди да се започне лечение, трябва да се преценят потенциалните рискове от едновременната употреба на анагрелид с ацетилсалицилова киселина, особено при пациенти с висок рисков профил за кръвоизливи.

Анагрелид може да предизвика разстройство на интестиналната функция при някои пациенти и да наруши абсорбцията на пероралните хормонални контрацептиви.

Взаимодействия с храна

Храната забавя абсорбцията на анагрелид, но не променя значително системната експозиция.

Ефектите на храната върху бионаличността не се считат за клинично релевантни към употребата на анагрелид.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да използват подходящи мерки за контрол на

раждаемостта по време на лечението с анагрелид.

Бременност Липсват достатъчно данни за употребата на анагрелид при бременни жени. Проучванията при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ето защо Xagrid не се препоръчва по време на бременност.

Ако анагрелид се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема лекарствения продукт, тя трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за плода.

Кърмене Не е известно дали анагрелид/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните данни при

животни показват екскреция на анагрелид/метаболитите в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с анагрелид.

Фертилитет Няма данни за ефекта на анагрелид върху фертилитета при хора. При мъжки плъхове няма

ефект върху фертилитета или репродуктивната дейност при анагрелид. Aнагрелид нарушава имплантацията при женски плъхове, когато се използва в дози, надвишаващи терапевтичния диапазон (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

При клиничното разработване често е съобщавано замайване. На пациентите се препоръчва да не шофират или управляват машини, докато приемат анагрелид, ако изпитват замайване.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Безопасността на анагрелид е изследвана в 4 открити клинични проучвания. В 3 от тези

проучвания са оценени за безопасност 942 пациенти, които получават анагрелид в средна доза приблизително 2 mg/ден. При тези изпитвания 22 пациенти приемат анагрелид за период до 4 години.

При последното проучване са оценени за безопасност 3660 пациенти, които получават анагрелид в средна доза приблизително 2 mg/ден. При това проучване 34 пациенти приемат анагрелид за период до 5 години.

Най-често съобщаваните нежелани реакции, асоциирани с анагрелид, са: главоболие, което възниква при приблизително 14% от пациентите, сърцебиене - при приблизително 9%, задръжка на течности и гадене, и двете - при приблизително 6%, и диария - при 5%. Тези нежелани лекарствени реакции са очаквани, като се има предвид фармакологията на анагрелид (инхибиране на PDE III). Постепенното титриране на дозата може да помогне за намаляване на тези ефекти (вж. точка 4.2).

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид Нежеланите лекарствени реакции, възникнали при клиничните изпитвания, изпитванията за

безопасност след получаване на разрешение за употреба и спонтанните съобщения са представени в таблицата по-долу. Вътре в системо-органните класове те са изброени под

следните заглавия: Много чести ( 1/10); Чести ( 1/100 до < 1/10); Нечести ( 1/1000 до

< 1/100); Редки ( 1/10 000 до < 1/1000); Много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота,

нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-

Честота на нежеланите лекарствени реакции

 

 

органен клас по

Много

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

MedDRA

чести

 

 

 

честота

Нарушения на

 

Анемия

Панцитопения

 

 

кръвта и

 

 

Тромбоцитопения

 

 

лимфната

 

 

Хеморагия

 

 

система

 

 

Екхимоза

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Задръжка на

Оток

Повишаване на

 

метаболизма и

 

течности

Загуба на тегло

теглото

 

храненето

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

Замайване

Депресия

Мигрена

 

нервната

 

 

Амнезия

Дизартрия

 

система

 

 

Обърканост

Сънливост

 

 

 

 

Безсъние

Нарушена

 

 

 

 

Парестезии

координация

 

 

 

 

Хипоестезия

 

 

 

 

 

Нервност

 

 

 

 

 

Сухота в устата

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

Диплопия

 

очите

 

 

 

Зрителни

 

 

 

 

 

аномалии

 

Нарушения на

 

 

 

Тинитус

 

ухото и

 

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

Тахикардия

Вентрикуларна

Инфаркт на

Torsade de

нарушения

 

Сърцебиене

тахикардия

миокарда

pointes

 

 

 

Застойна

Кардиомиопатия

 

 

 

 

сърдечна

Кардиомегалия

 

 

 

 

недостатъчност

Перикарден

 

 

 

 

Предсърдно

излив

 

 

 

 

мъждене

Стенокардия

 

 

 

 

Супра-

Ортостатична

 

 

 

 

вентрикуларна

хипотония

 

 

 

 

тахикардия

Вазодилатация

 

 

 

 

Аритмия

 

 

 

 

 

Хипертония

 

 

 

 

 

Синкоп

 

 

Респираторни,

 

 

Белодробна

Белодробни

Интер-

гръдни и

 

 

хипертония

инфилтрати

стициална

медиастинални

 

 

Пневмония

 

белодробна

нарушения

 

 

Плеврален излив

 

болест

 

 

 

Диспнея

 

включително

 

 

 

Епистаксис

 

пневмонит и

 

 

 

 

 

алергичен

 

 

 

 

 

алвеолит

Стомашно-

 

Диария

Гастро-

Колит

 

чревни

 

Повръщане

интестинален

Гастрит

 

нарушения

 

Коремна болка

кръвоизлив

Гингивално

 

 

 

Гадене

Панкреатит

кървене

 

 

 

Флатуленция

Анорексия

 

 

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

 

 

Запек

 

 

 

 

 

Гастро-

 

 

 

 

 

интестинално

 

 

 

 

 

нарушение

 

 

Системо-

Честота на нежеланите лекарствени реакции

 

 

органен клас по

Много

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

MedDRA

чести

 

 

 

честота

Хепато-

 

 

Повишени

 

Хепатит

билиарни

 

 

чернодробни

 

 

нарушения

 

 

ензими

 

 

Нарушения на

 

Обрив

Алопеция

Суха кожа

 

кожата и

 

 

Сърбеж

 

 

подкожната

 

 

Промяна на цвета

 

 

тъкан

 

 

на кожата

 

 

Нарушения на

 

 

Артралгия

 

 

мускулно-

 

 

Миалгия

 

 

скелетната

 

 

Болка в гърба

 

 

система и

 

 

 

 

 

съединителнат

 

 

 

 

 

а тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Импотентност

Бъбречна

Тубулоинтер-

бъбреците и

 

 

 

недостатъчност

стициален

пикочните

 

 

 

Ноктурия

нефрит

пътища

 

 

 

 

 

Общи

 

Умора

Болка в гърдите

Грипоподобен

 

нарушения и

 

 

Треска

синдром

 

ефекти на

 

 

Студени тръпки

Болка

 

мястото на

 

 

Неразположение

Астения

 

приложение

 

 

Слабост

 

 

 

 

 

 

 

 

Изследвания

 

 

 

Повишен

 

 

 

 

 

креатинин в

 

 

 

 

 

кръвта

 

Педиатрична популация 48 пациенти на възраст 6-17 години (19 деца и 29 юноши) са получавали анагрелид в

продължение на максимум 6,5 години или в клинични проучвания, или като част от регистър на заболяването (вж. точка 5.1).

Повечето наблюдавани нежелани събития са сред изброените в КХП. Данните за безопасност обаче са ограничени и не позволяват да се направи значимо сравнение между възрастните и педиатричните пациенти (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Получени са постмаркетингови съобщения за случаи на умишлено предозиране с анагрелид. Симптомите, за които се съобщава, включват синусова тахикардия и повръщане. Симптомите са отзвучали с консервативно лечение.

Анагрелид в дози по-високи от препоръчаните води до понижаване на кръвното налягане, с изолирани случаи на хипотония. Еднократна доза от 5 mg анагрелид може да доведе до спад на кръвното налягане, обикновено съпроводен със замайване.

Не е идентифициран специфичен антидот за анагрелид. В случай на предозиране е необходимо строго клинично наблюдение на пациента. Това включва следене на броя на тромбоцитите за тромбоцитопения. Дозата трябва да се намали или лечението да се спре, според случая, до възстановяване на тромбоцитите в рамките на нормалните нива.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XX35.

Механизъм на действие Точният механизъм на действие, чрез който анагрелид намалява броя на тромбоцитите в кръвта

все още не е известен. В проучвания в клетъчни култури анагрелид потиска експресията на транскрипционните фактори, включително GATA-1 и FOG-1, необходими за мегакариоцитопоезата, като в крайна сметка се стига до намалено производство на тромбоцити.

При in vitro изследвания на човешката мегакариоцитопоеза е установено, че инхибиторното действие на анагрелид върху формирането на тромбоцити у човека се медиира чрез забавяне на матурацията на мегакариоцитите и намаляването на техния размер и плоидност. Данни за подобно in vivo действие са наблюдавани в проби от костномозъчна биопсия от лекувани пациенти.

Анагрелид е инхибитор на цикличната АМФ фосфодиестераза III.

Клинична ефикасност и безопасност Безопасността и ефикасността на анагрелид като средство за понижаване на броя тромбоцити

са оценени в четири открити неконтролирани клинични изпитвания (номера на изпитванията: 700-012, 700-014, 700-999 и 13970-301), включващи повече от 4000 пациенти с миелопролиферативни неоплазми (МПН). При пациентите с есенциална тромбоцитемия

пълният отговор се дефинира като намаляване на броя тромбоцити до 600 х 109/l или 50% намаление спрямо изходните стойности и поддържане на намалението за период от поне 4 седмици. При изпитвания 700-012, 700-014, 700-999 и изпитване 13970-301 времето за постигане на пълен отговор варира от 4 до 12 седмици. Клиничната полза по отношение на тромбохеморагични събития не е убедително демонстрирана.

Ефекти върху сърдечната честота и QTc интервала

Ефектът на две дозови нива анагрелид (еднократни дози от 0,5 mg и 2,5 mg) върху сърдечната честота и QTc интервала е оценен в едно двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо- и активно- контролирано, кръстосано проучване при здрави възрастни мъже и жени.

През първите 12 часа се наблюдава свързано с дозата увеличение на сърдечната честота, като максималното увеличение се наблюдава около времето на максималните концентрации. Максималната промяна в средната стойност на сърдечната честота се наблюдава на 2-ия час след приложението и е +7,8 удара в минута (у/мин) за 0,5 mg и +29,1 у/мин за 2,5 mg.

Преходно увеличение на средната стойност на QTc се наблюдава и при двете дози през периоди на увеличаваща се сърдечна честота, като максималната промяна в средното QTcF (Fridericia correction) е +5,0 msec, проявяваща се на 2-ия час за 0,5 mg, и +10,0 msec, проявяваща се на 1-ия час за 2,5 mg.

Педиатрична популация

Воткрито клинично проучване при 8 деца и 10 юноши (включително пациенти, които не са предварително лекувани с анагрелид или които са получавали анагрелид в продължение на максимум 5 години преди проучването) медианата на броя на тромбоцитите намалява до контролираните нива след 12 седмици на лечение. Съществува тенденция средната дневна доза да бъде по-висока при юношите.

Впедиатрично проучване по регистър, медианата на броя на тромбоцитите е намалена след диагностицирането, и се поддържа в продължение на максимум 18 месеца при 14 педиатрични

пациенти с ET (4 деца, 10 юноши), лекуващи се с анагрелид. В по-ранни открити проучвания, намаление на медианата на броя на тромбоцитите е наблюдавано при 7 деца и 9 юноши, лекувани между 3 месеца и 6,5 години.

Средната обща дневна доза на анагрелид във всички проучвания при педиатрични пациенти с ET силно варира, но като цяло данните показват, че при юношите може да се използват начални и поддържащи дози, подобни на тези при възрастните, и че по-ниска начална доза от 0,5 mg/ден би била по-подходяща при деца над 6 години (вж. точки 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). При всички педиатрични пациенти е необходимо внимателно титриране на дневната доза, специфична за всеки пациент.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства”.

Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение на анагрелид при хора, най-малко 70% се абсорбират чрез

гастроинтестиналния тракт. При участници на гладно пиковите нива в плазмата се достигат около 1 час след приложение. От фармакокинетичните данни от здрави лица установява, че храната намалява Cmax на анагрелида с 14%, но увеличава AUC с 20%. Храната намалява също и Cmax на активния метаболит, 3-хидрокси-анагрелид, с 29%, но няма никакъв ефект върху AUC.

Биотрансформация

Анагрелид се метаболизира предимно чрез CYP1A2, като образува 3-хидрокси анагрелид, който се метаболизира по-нататък посредством CYP1A2 до неактивния метаболит 2-амино-5, 6-дихлоро-3, 4-дихидрохиназолин.

Елиминиране Плазменият полуживот на анагрелид е кратък, приблизително 1,3 часа, и както се очаква от

неговия полуживот, няма данни за натрупване на анагрелид в плазмата. По-малко от 1% се открива в урината като анагрелид. Средното отделяне на 2-амино-5, 6-дихлоро-3, 4-дихидрохиназолин в урината е приблизително 18-35% от приложената доза.

Освен това, тези резултати не показват никакви данни за автоиндукция на клирънса на анагрелида.

Линейност

Пропорционалност на дозата е констатирана в дозовия диапазон от 0,5 mg до 2 mg.

Педиатрична популация Фармакокинетичните данни от експонирани на гладно деца и юноши (възрастов диапазон

7 - 16 години) с есенциална тромбоцитемия показват, че дозата и коригираните експозиция, Cmax и AUC на анагрелид имат тенденция да са по-високи при децата/юношите в сравнение с възрастните. Наблюдава се освен това тенденция към по-висока коригирана спрямо дозата експозиция на активния метаболит.

Старческа възраст Фармакокинетичните данни от прилагане на гладно при пациенти в старческа възраст с ЕТ

(възрастов диапазон 65 - 75 години), сравнени с прилагане на гладно при възрастни пациенти (възрастов диапазон 22 - 50 години), показват, че Cmax и AUC на анагрелид са съответно с 36% и 61% по-високи при пациентите в старческа възраст, но че Cmax и AUC на активния метаболит, 3-хидрокси анагрелид, са съответно с 42% и 37% по-ниски при пациентите в старческа възраст.

Тези разлики вероятно се дължат на по-ниския пресистемен метаболизъм на анагрелид до 3- хидрокси анагрелид при пациентите в старческа възраст.

5.3Предклинични данни за безопасност

Токсичност при многократно прилагане След многократно перорално прилагане на анагрелид при кучета се наблюдава

субендокардиален кръвоизлив и фокална некроза на миокарда при дози от 1 mg/kg/ден или по- високи и при мъжките, и при женските, като мъжките са по-чувствителни. Нивото на ненаблюдавани нежелани ефекти (no observed effect level, NOEL) за мъжки кучета

(0,3 mg/kg/ден) отговаря съответно на 0,1, 0,1 и 1,6 пъти AUC при хора за анагрелид от

2 mg/ден и метаболитите BCH24426 и RL603.

Репродуктивна токсикология

Фертилитет

Установено е, че при мъжки плъхове анагрелид в перорални дози до 240 mg/kg/ден (>1000 пъти дозата от 2 mg/ден въз основа на площта на телесната повърхност) няма ефект върху фертилитета и репродуктивната дейност. При женските плъхове, при 30 mg/kg/ден се наблюдава увеличение на пери- и постимплантационните загуби и намаление на средния брой живи ембриони. NOEL (10 mg/kg/ден) в този смисъл е 143, 12 и 11 пъти по-високо съответно от AUC при хора, на които е приложена доза анагрелид от 2 mg/ден, и от метаболитите BCH24426

и RL603.

Проучвания на ембриофеталното развитие

Токсични за майките дози анагрелид при плъхове и зайци са асоциирани с повишена ембрионална резорбция и фетална смърт.

В едно проучване на пери- и постнаталното развитие при женски плъхове, анагрелид в перорални дози от ≥ 10 mg/kg довежда до увеличение на продължителността на гестацията без неблагоприятен ефект. При дозата на NOEL (3 mg/kg/ден) AUC на анагрелид и метаболититите BCH24426 и RL603 е 14, 2 и 2 пъти по-висока от AUC при хора, на които е приложена перорална доза анагрелид от 2 mg/ден.

Анагрелид от ≥60 mg/kg увеличава продължителността на раждането и смъртността съответно при майката и при фетусите. При дозата на NOEL (30 mg/kg/ден ) AUC за анагрелид и метаболитите BCH24426 и RL603 са съответно 425, 31 и 13 пъти по-високи от AUC при хора, на които е приложена перорална доза анагрелид от 2 mg/ден.

Мутагенен и карциногенен потенциал Проучвания върху генотоксичния потенциал на анагрелид не са показали мутагенни или кластогенни ефекти.

По време на 2-годишно проучване за карциногенност при плъхове са наблюдавани не- неопластични и неопластични находки, които са били свързани или отдадени на прекомерен фармакологичен ефект. Сред тях е увеличената честота на надбъбречните феохромоцитоми спрямо контролната група при мъжките животни за всички дози (≥ 3 mg/kg/ден) и при женските, приемащи 10 mg/kg/ден и повече. Най-ниската доза при мъжките (3 mg/kg/ден) съответства на 37 пъти експозицията при хора въз основа на AUC след прилагане на доза 1 mg два пъти дневно. Маточните аденокарциноми с епигенетичен произход могат да се свържат с ензимна индукция от семейство CYP1. Те са наблюдавани при женски животни, получаващи 30 mg/kg/ден, което съответства на 572 пъти експозицията при хора въз основа на AUC след прилагане на доза 1 mg два пъти дневно.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо Повидон (E1201) Лактоза, безводна Лактоза монохидрат

Микрокристална целулоза, (E460) Кросповидон Магнезиев стеарат

Състав на капсулата Желатин

Титанов диоксид (E171)

Печатно мастило Шеллак Силен амониев разтвор

Калиев хидроксид (E525) Железен оксид, черен (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

4 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) със запушалки, защитени от деца, и сушител, съдържащи 100 капсули.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham

Basingstoke Hampshire RG24 8EP

Обединено кралство

8.НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/04/295/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 16 ноември, 2004 г. Дата на последно подновяване: 16 ноември, 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

06/2017

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта