Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xalkori (crizotinib) – кратка характеристика на продукта - L01XE16

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоXalkori
ATC кодL01XE16
Веществоcrizotinib
ПроизводителPfizer Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

XALKORI 200 mg твърди капсули

XALKORI 250 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

XALKORI 200 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа 200 mg кризотиниб (crizotinib).

XALKORI 250 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа 250 mg кризотиниб (crizotinib).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула

XALKORI 200 mg твърди капсули

Непрозрачна твърда капсула в бяло и розово, с надпис “Pfizer” на капачето и “CRZ 200” на тялото.

XALKORI 250 mg твърди капсули

Розова, непрозрачна твърда капсула с надпис „Pfizer“ на капачето и „CRZ 250“ на тялото.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

XALKORI като монотерапия е показан за:

лечение от първа линия на възрастни с анапластичeн лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC)

лечение на възрастни с вече лекуван анапластичeн лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC)

лечение на възрастни с ROS1-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC)

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с XALKORI трябва да бъде започнато и проследявано от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.

Степен по CTCAEв
Степен 3
Степен 4
Таблица 1.

Изследване за ALK и ROS1

За избора на пациенти за лечение с XALKORI е необходим точен и валидиран тест за ALK или ROS1 (вж. точка 5.1 за информация за тестовете, използвани в проучванията).

ALK-положителният или ROS1-положителният статус на NSCLC трябва да бъде установен преди започване на лечение с кризотиниб. Оценката трябва да бъде правена от лаборатории, специализирани в специфичната технология, която се използва (вж. точка 4.4).

Дозировка

Препоръчаната схема на прилагане за XALKORI е 250 mg два пъти дневно (500 mg дневно), приеман без прекъсване.

Ако бъде пропусната доза, тя трябва да бъде приета веднага щом пациентът си спомни, освен ако не остават по-малко от 6 часа до следващата доза, като в този случай пациентът не трябва да приема пропуснатата доза. Пациентите не трябва да приемат 2 дози наведнъж, за да компенсират пропусната доза.

Корекции на дозата

Прекъсване на прилагането и/или понижаване на дозата може да се наложи въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. При 1 722 пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC, лекувани с кризотиниб в клиничните проучвания, най-честите нежелани реакции (≥3%), свързани с прекъсване на лечението, са неутропения, повишени стойности на трансаминазите, повръщане и гадене. Най-честите нежелани реакции (≥3%), свързани с понижаване на дозата, са повишени стойности на трансаминазите и неутропения. Ако е необходимо понижаване на дозата, дозата на XALKORI трябва да бъде понижена на 200 mg, приемани два пъти на ден. Ако е необходимо допълнително понижаване на дозата, тогава дозата трябва да се промени на 250 mg, приемани веднъж дневно, въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. Указания за понижаване на дозата при хематологична и нехематологична токсичност са представени в таблици 1 и 2.

Промяна на дозата на XALKORI – хематологична токсичностa,б

Лечение с XALKORI

Спиране на приема до възстановяване до степен ≤2, след което се продължава по същата схема на прилагане

Спиране на приема до възстановяване до степен ≤2, след което се продължава с 200 mg два пъти дневног

a С изключение на лимфопения (освен ако не е свързана с клинични събития, напр. опортюнистични инфекции)

б За пациенти, които проявяват неутропения и левкопения, вижте също точки 4.4 и 4.8.

в Общи критерии за терминология на нежелани събития на Националния онкологичен институт

(NCI)

г В случай на рецидив приемът трябва да се спре до възстановяване до степен ≤2, след което прилагането трябва да се продължи с 250 mg веднъж дневно. Приемът на XALKORI трябва да се прекрати окончателно в случай на последващ рецидив от степен 4.

Таблица 2.

Промяна на дозата на XALKORI – нехематологична токсичност

Степен по CTCAEa

Лечение с XALKORI

Степен 3 или 4 на повишаване на аланин

Спиране на приема до възстановяване до степен

аминотрансфераза (ALT) или аспартат

1 или до изходна стойност, след което се

аминотрансфераза (AST) със степен ≤1

продължава с 250 mg веднъж дневно и се

на общ билирубин

повишава до 200 mg два пъти дневно, ако се

 

 

понася клиничноб

Степен 2, 3 или 4 на повишаване на ALT

Окончателно прекратяване на приема

или AST със съпътстващо повишаване

 

на общия билирубин до степен 2, 3 или

 

4 (при отсъствие на холестаза или

 

хемолиза)

 

 

Интерстициална белодробна болест

Спиране на приема при съмнение за

(ИББ)/пневмонит без значение от

ИББ/пневмонит и окончателно прекратяване на

степента

 

приема при диагностициране на свързани с

 

 

лечението случаи на ИББ/пневмонитв

Степен 3 удължаване на QTc интервала

Спиране на приема до възстановяване до степен

 

 

1, проверка и при нужда корекция на

 

 

електролитите, след което се продължава с

 

 

200 mg два пъти дневноб

Степен 4 удължаване на QTc интервала

Окончателно прекратяване на приема

Брадикардия от степен 2, 3в,г

Спиране на приема до възстановяване до степен

Симптоматична, може да бъде тежка и

≤1 или до сърдечна честота 60 или повече

 

медицински значима, показана е

Оценка на едновременно приеманите

медицинска намеса

лекарствени продукти, за които е известно, че

 

 

причиняват брадикардия, както и на

 

 

антихипертоничните лекарствени продукти

 

 

Ако бъде установено кой едновременно приеман

 

 

лекарствен продукт е причината и приемът му

 

 

бъде спрян или дозата му – коригирана, се

 

 

продължава с предходната доза при

 

 

възстановяване до степен ≤1 или до сърдечна

 

 

честота 60 или повече.

 

 

Ако не бъде установено кой едновременно

 

 

приеман лекарствен продукт е причината или

 

 

приемът му не бъде спрян или дозата му –

 

 

коригирана, се продължава с намалена доза при

 

 

възстановяване до степен ≤1 или до сърдечна

 

 

честота 60 или повече.

Брадикардия от степен 4в,г,д

Окончателно прекратяване на приема, ако не

 

 

бъде установено кой едновременно приеман

Животозастрашаващи последици,

лекарствен продукт е причината

показана е спешна медицинска намеса

Ако бъде установено кой едновременно приеман

 

 

 

 

лекарствен продукт е причината и приемът му

 

 

бъде спрян или дозата му – коригирана, се

 

 

продължава с 250 mg веднъж дневно при

 

 

възстановяване до степен ≤1 или до сърдечна

 

 

честота 60 или повече с често наблюдение.

Степен 4 нарушение на очите (Загуба на

Прекратяване на приема по време на оценка на

зрение)

 

тежка загуба на зрение

a Общи критерии за терминология на нежелани събития на Националния онкологичен институт б XALKORI трябва да се прекрати за постоянно при последващ рецидив от степен ≥3. Вижте точки 4.4 и 4.8.

в Вижте точки 4.4 и 4.8.

г Сърдечна честота под 60 удара в минута (bpm)

д Окончателно прекратяване на приема при рецидив

Чернодробно увреждане

Кризотиниб не е проучен при пациенти с чернодробно увреждане. Проведените клинични проучвания изключват пациенти с AST или ALT >2,5 пъти над горната граница на нормата (ULN), или, ако се дължи на подлежащо злокачествено образувание, >5,0 x ULN или с общ билирубин >1,5 x ULN. Лечението с кризотиниб трябва да се провежда с внимание при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане. Кризотиниб не бива да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.8).

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко (60≤ креатининов клирънс [CLcr] <90 ml/min) или умерено (30≤ CLcr <60 ml/min) бъбречно увреждане не се препоръчват корекции в началната доза, тъй като популационният фармакокинетичен анализ не е дал данни за клинично значими промени в експозицията на кризотиниб при стационарно състояние при тези пациенти.

Плазмените концентрации на кризотиниб могат да се повишат при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min). При пациенти с тежко бъбречно увреждане, неналагащо перитонеална диализа или хемодиализа, началната доза на кризотиниб трябва да бъде коригирана на 250 mg, приемани перорално веднъж дневно. Въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост, дозата може да бъде увеличена до 200 mg два пъти дневно след поне 4 седмици лечение (вж. точки 4.4 и 5.2).

Старческа възраст

Не се налага корекция на началната доза (вж. точки 5.1 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на кризотиниб при педиатрични пациенти не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Капсулите трябва да се гълтат цели, за предпочитане с вода, и не бива да се мачкат, разтварят или отварят. Те може да се приемат със или без храна. Трябва да се избягват грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като те могат да повишат плазмените концентрации на кризотиниб; трябва да се избягва жълт кантарион, тъй като той може да понижи плазмената концентрация на кризотиниб (вж. точка 4.5).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Оценка на ALK и ROS1 статуса

При оценка на ALK или ROS1 статуса на пациента е важно да се избере добре валидиран и надежден метод, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни резултати.

Хепатотоксичност

Съобщава се за лекарственоиндуцирана хепатотоксичност (включително случаи с летален край) при пациенти, лекувани с кризотиниб в клиничните изпитвания (вж. точка 4.8). Кризотиниб не бива да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (включително пациенти с общ билирубин >3 х ULN, независимо от ALT/AST) (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.8). Необходимо е мониториране на чернодробните функционални тестове, включително ALT, AST и общ билирубин веднъж седмично през първите 2 месеца от лечението, а след това един път месечно и както е клинично показано, с по-често повторно изследване за повишения от 2, 3 или 4 степен. За пациенти, които проявяват повишаване на трансаминазите, вижте точка 4.2.

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

При пациенти, лекувани с кризотиниб, могат да се проявят тежки, животозастрашаващи или фатални случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит. Пациенти с белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит, трябва да бъдат проследени. Лечението с кризотиниб трябва да бъде спряно, ако има съмнение за ИББ/пневмонит. Предизвикани от лекарството случаи на ИББ/пневмонит трябва да се имат предвид при диференциалната диагноза на пациенти с подобни на ИББ състояния, като например: пневмонит, радиационен пневмонит, пневмонит вследствие на свръхчувствителност, интерстициален пневмонит, белодробна фиброза, остър респираторен дистрес синдром (ARDS), алвеолит, белодробна инфилтрация, пневмония, белодробен оток, хронична обструктивна белодробна болест, плеврален излив, аспирационна пневмония, бронхит, облитеративен бронхиолит и бронхиектазия. При пациентите, диагностицирани с ИББ/пневмонит, свързани с лечението, трябва да се изключат други потенциални причини за ИББ/пневмонит и приемът на кризотиниб да бъде окончателно прекратен (вж. точки 4.2 и 4.8).

Удължаване на QT интервала

В клиничните проучвания при пациенти, лекувани с кризотиниб, е наблюдавано удължаване на QTc интервала (вж. точки 4.8 и 5.2), което може да доведе до повишен риск от камерни тахиаритмии (напр. Torsade de Pointes) или внезапна смърт. Преди започване на лечение трябва да се преценят ползите и потенциалните рискове от кризотиниб при пациенти с предшестваща брадикардия, които имат анамнеза или предразположение към удължаване на QTc, приемащи антиаритмични средства или други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, и при пациенти със съответно предшестващо сърдечно заболяване и/или електролитни нарушения. Кризотиниб трябва да се прилага с внимание при такива пациенти, като се налага периодично наблюдение на електрокардиограмата (ЕКГ), електролитите и бъбречната функция. При прилагане на кризотиниб възможно най-скоро преди първата доза трябва да се направи ЕКГ и да се изследват електролитите (напр. калций, магнезий, калий) и се препоръчва периодично наблюдение с ЕКГ и изследване на електролитите, особено в началото на лечението при случаи на повръщане, диария, дехидратация или нарушена бъбречна функция. Електролитите се коригират според нуждата. Ако QTc се удължи с 60 msec или повече спрямо изходната стойност, но е <500 msec, кризотиниб трябва да се спре и да се потърси консултация с кардиолог. Ако QTc се удължи до 500 msec или повече, трябва незабавно да се потърси консултация с кардиолог. За пациенти, които проявяват удължаване на QTc интервала, вижте точки 4.2, 4.8 и 5.2.

Брадикардия

В клиничните проучвания се съобщава за брадикардия с всякаква етиология при 13% от пациентите, лекувани с кризотиниб. При пациенти, приемащи кризотиниб, може да се прояви симптоматична брадикардия (напр. синкоп, замаяност, хипотония). Пълният ефект на кризотиниб за намаляване на сърдечната честота може да се развие едва няколко седмици след началото на лечението. Доколкото е възможно, да се избягва употребата на кризотиниб в комбинация с други средства, предизвикващи брадикардия (напр. бета-блокери, недихидропиридинови блокери на калциевите канали като верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин), поради повишения риск от симптоматична брадикардия. Редовно да се следят сърдечната честота и кръвното налягане. В случай на асимптоматична брадикардия не се налага промяна на дозата. За поведение при пациенти, които проявяват симптоматична брадикардия, вижте точки „Промяна на дозата“ и „Нежелани лекарствени реакции“ (вж. точки 4.2 и 4.8).

Сърдечна недостатъчност

В клиничните проучвания с кризотиниб и в периода на постмаркетингово наблюдение се съобщава за тежки, животозастрашаващи или фатални нежелани реакции на сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.8).

Пациентите със или без съществуващи сърдечни заболявания, приемащи кризотиниб, трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност (диспнея, оток, бързо повишаване на теглото поради задръжка на течности). Ако се наблюдават такива симптоми, трябва да се обмисли подходящо временно спиране на приложението, намаляване на дозата или прекратяване на лечението.

Неутропения и левкопения

В клиничните проучвания с кризотиниб при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC много често (12%) се съобщава неутропения от степен 3 или 4. Често (3%) се съобщава левкопения от степен 3 или 4 (вж. точка 4.8). По-малко от 0,5% от пациентите получават фебрилна неутропения в клиничните проучвания с кризотиниб. Пълната кръвна картина с диференциално броене на бели кръвни клетки трябва да се проследява, както е клинично показано, с по-често повторно изследване, ако се наблюдават отклонения от степен 3 или 4 или ако се проявят треска или инфекция (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревна перфорация

При клиничните проучвания с кризотиниб са съобщени случаи на стомашно-чревни перфорации. Има съобщения за летални случаи при стомашно-чревна перфорация през постмаркетинговата употреба на кризотиниб (вж. точка 4.8).

Кризотиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с риск от стомашно- чревна перфорация (напр. анамнеза за дивертикулит, метастази в стомашно-чревния тракт, едновременна употреба на лекарствени продукти, за които e известно, че водят до риск от поява на стомашно-чревна перфорация).

Приемът на кризотиниб трябва да се преустанови при пациентите, които са развили стомашно- чревна перфорация. Те трябва да бъдат информирани за първите признаци на такава перфорация и в случай на възникване, незабавно да се консултират с лекар.

Бъбречни ефекти

Наблюдавани са повишен креатинин в кръвта и понижен креатининов клирънс при пациенти в клинични проучвания с кризотиниб. Получени са съобщения за бъбречна недостатъчност и остра бъбречна недостатъчност при пациенти, лекувани с кризотиниб в клинични проучвания и в постмаркетинговия период. Наблюдавани са също случаи с летален изход, случаи, налагащи

хемодиализа, както и такива на хиперкалиемия степен 4. Препоръчва се мониториране на бъбречната функция на пациентите на изходното ниво и по време на лечението с кризотиниб, като се обръща особено внимание на пациентите с рискови фактори или анамнеза за предходно бъбречно увреждане (вж. точка 4.8).

Бъбречно увреждане

В случай че, пациентите имат тежко бъбречно увреждане, неналагащо перитонеална диализа или хемодиализа, дозата на кризотиниб трябва да се коригира (вж. точки 4.2 и 5.2).

Зрителни ефекти

В клинични проучвания с кризотиниб при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) се съобщава за Степен 4 нарушение на зрителното поле със загуба на зрение при 4 (0,2%) пациенти. Атрофия на зрителния нерв и нарушение на зрителния нерв са съобщени като потенциални причини за загуба на зрение.

При пациенти с нововъзникнала тежка загуба на зрение (най-добре коригирана зрителна острота под 6/60 на едно или и двете очи) лечението с кризотиниб трябва да се прекрати (вж. точка 4.2). Трябва да бъде извършена офталмологична оценка, състояща се от най-добре коригирана зрителна острота, снимки на ретината, зрителни полета, оптична кохерентна томография (OCT) и други оценки, както е необходимо, за нововъзникнала тежка загуба на зрение. Няма достатъчно информация за характеризиране на рисковете от възобновяване на приема на кризотиниб при пациенти с тежка загуба на зрение. Решението за възобновяване на приема на кризотиниб трябва да се вземе предвид потенциалната полза за пациента.

В случай че зрителното нарушение персистира или се влоши по отношение на тежестта, се препоръчва офталмологична оценка (вж. точка 4.8).

Лекарствени взаимодействия

Съпътстващата употреба на кризотиниб със силни CYP3A4 инхибитори или със силни и умерени CYP3A4 индуктори трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Съпътстващата употреба на кризотиниб с CYP3A4 субстрати с тясна терапевтична ширина трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Да се избягва употребата на кризотиниб в комбинация с други средства, които предизвикват брадикардия, лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, и/или антиаритмични средства (вж. точка 4.4 „Удължаване на QT интервала“, „Брадикардия“ и точка 4.5).

Неаденокарциномна хистология

Информацията при пациенти с ALK-положителен и ROS1-положителен недребноклетъчен карцином на белия дроб с неаденокарциномна хистология, включително сквамозноклетъчен карцином (SCC), е ограничена (вж. точка 5.1).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакокинетични взаимодействия

Средства, които могат да повишат плазмените концентрации на кризотиниб

Едновременното прилагане на кризотиниб с мощни CYP3A инхибитори може да повиши плазмените концентрации на кризотиниб. Едновременното прилагане на еднократна перорална доза от 150 mg кризотиниб в присъствието на кетоконазол (200 mg два пъти дневно), силен CYP3A инхибитор, е довело до повишения в системната експозиция на кризотиниб, със

стойности на площта под кривата плазмена концентрация - време от време нула до безкрайност (AUCinf) и максималната наблюдавана плазмена концентрация (Cmax) на кризотиниб, които са съответно приблизително 3,2 пъти и 1,4 пъти над тези, установени при самостоятелно прилагане на кризотиниб.

По тази причина едновременното прилагане на силни CYP3A инхибитори (някои протеазни инхибитори като атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и някои азолови противогъбични като итраконазол, кетоконазол и вориконазол, някои макролиди като кларитромицин, телитромицин и тролеандомицин) трябва да се избягва. Грейпфрутът или сокът от грейпфрут също може да повишат плазмените концентрации на кризотиниб и трябва да се избягват (вж. точки 4.2 и 4.4). В допълнение, ефектът на CYP3A инхибиторите върху експозицията на кризотиниб в стационарно състояние не е установен.

Средства, които могат да понижат плазмената концентрация на кризотиниб

Едновременното прилагане на повтарящи се дози кризотиниб (250 mg два пъти дневно) с повтарящи се дози рифампицин (600 mg веднъж дневно), силен CYP3A4 индуктор, е довело съответно до 84% и 79% понижение на стойностите в стационарно състояние, съответно на AUCinf и на Cmax на кризотиниб, в сравнение със самостоятелното прилагане на кризотиниб. Едновременното прилагане на мощни CYP3A индуктори, включително, но не само, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион трябва да се избягва

(вж. точка 4.4).

Ефектът на умерен индуктор, включващ, но без да се ограничава до ефавиренц и рифабутин, не е ясно установен и по тази причина комбинацията с кризотиниб трябва да се избягва (вж. точка

4.4).

Едновременно прилагане с лекарствени продукти, които повишават pH на стомаха

Разтворимостта във вода на кризотиниб зависи от pH, като при ниско (кисело) pH разтворимостта е по-голяма. Прилагането на единична доза от 250 mg кризотиниб след лечение с езомепразол 40 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни е имало за резултат намаляване с около 10% на тоталната експозиция на кризотиниба (AUCinf) и липса на промени в пиковата експозиция (Cmax); стойността на промяната в тоталната експозиция не е била клинично значима. Ето защо не се налага корекция на началната доза на кризотиниб при прилагането му едновременно със средства, които повишават стомашното pH (например инхибитори на протонната помпа, H2-блокери или антиацидни средства).

Средства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат променени от кризотиниб

След 28-дневен прием на кризотиниб 250 mg два пъти дневно при пациенти с рак, AUC на мидазолам след перорален прием е 3,7 пъти по-висока от тази, получена при самостоятелно прилагане на мидазолам, което предполага, че кризотиниб е умерен инхибитор на CYP3A. По тази причина едновременното прилагане на кризотиниб с CYP3A субстрати с тесен терапевтичен индекс, включително, но не само, алфентанил, цизаприд, циклоспорин, ерго производни, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Необходимо е внимателно клинично наблюдение, ако такава комбинация се налага.

Проучвания in vitro сочат, че кризотиниб е инхибитор на CYP2B6. Поради това, кризотиниб може би има потенциал да повиши плазмените концентрации на едновременно прилагани лекарства, които се метаболизират от CYP2B6 (напр. бупропион, ефавиренц).

In vitro проучвания при човешки хепатоцити показват, че кризотиниб може да индуцира прегнан Х рецептор (PXR)- и конститутивен андростан рецептор (CAR)-регулираните ензими

(напр., CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Не е наблюдавана, обаче, индукция in vivo при съвместно прилагане на кризотиниб със субстрата-сонда за CYP3A4 - мидазолам. Трябва да се подхожда с повишено внимание при прилагане на кризотиниб в комбинация с лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез тези ензими. Трябва да се

отбележи, че при едновременно прилагане на перорални контрацептиви, ефективността им може да бъде намалена.

In vitro проучванията показват, че кризотиниб е слаб инхибитор на уридин дифосфат глюкуроносилтрансфераза (UGT)1A1 и UGT2B7. Поради това, кризотиниб може би има потенциала да повишава плазмените концентрации на прилаганите едновременно с него лекарства, които се метаболизират предимно чрез UGT1A1 (напр. ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7 (напр. морфин, налоксон).

Въз основа на in vitro проучване, се предвижда кризотиниб да инхибира чревния P-gp. По тази причина прилагането на кризотиниб с лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) може да повиши терапевтичния им ефект и нежеланите реакции. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато кризотиниб се прилага с тези лекарствени продукти.

Кризотиниб е инхибитор на OCT1 и OCT2 in vitro. Поради това, кризотиниб може би има потенциал да повишава плазмената концентрация на прилаганите едновременно лекарства, които са субстрати на OCT1 или на OCT2 (напр. метформин, прокаинамид).

Фармакодинамични взаимодействия

При клиничните проучвания се наблюдава удължен QT интервал с кризотиниб. По тази причина трябва внимателно да се прецени едновременната употреба на кризотиниб с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала или лекарствени продукти, които са способни да предизвикат Torsades de pointes (напр. клас IA [хинидин, дизопирамид] или клас III [напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид], метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотици и т.н.). При комбиниране на такива лекарствени продукти е необходимо мониториране на QT интервала (вж. точки 4.2 и 4.4).

По време на клиничните проучвания се съобщава за брадикардия; по тази причина кризотиниб трябва да се използва внимателно поради риска от прекомерна брадикардия при комбиниране с други средства, предизвикващи брадикардия (напр. недихидропиридинови блокери на калциевите канали като верапамил и дилтиазем, бета блокери, клонидин, гуанфацин, дигоксин, мефлокин, антихолинестерази, пилокарпин) (вж. точки 4.2 и 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване докато приемат XALKORI.

По време на терапията и поне 90 дни след приключването й трябва да се използват подходящи контрацептивни мерки (вж. точка 4.5).

Бременност

XALKORI може да увреди плода, когато се прилага на бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Няма данни за употреба на кризотиниб при бременни жени. Този лекарствен продукт не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на майката изисква лечение. Бременна жена или пациентка, забременяла докато е приемала кризотиниб, или лекувани пациенти от мъжки пол, които са партньори на бременни жени, трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали кризотиниб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Майките трябва да бъдат посъветвани да избягват кърмене, докато приемат XALKORI, поради потенциалната вреда за кърмачето (вж. точка 5.3).

Фертилитет

Въз основа на неклиничните находки, свързани с безопасността, мъжкият и женският фертилитет могат да бъдат компрометирани от лечението с XALKORI (вж. точка 5.3). И мъжете, и жените трябва да потърсят съвет относно запазване на фертилитета преди лечението.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Трябва да се подхожда с повишено внимание при шофиране и работа с машини, тъй като пациентът може да получи симптоматична брадикардия (напр. синкоп, замаяност, хипотония), зрително нарушение или умора при прилагане на XALKORI (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Данните, описани по-долу, показват експозицията на XALKORI при 1 669 пациенти с ALK- положителен авансирал NSCLC, които са участвали в 2 рандомизирани проучвания фаза 3 (проучвания 1007 и 1014) и 2 проучвания с едно рамо (проучвания 1001 и 1005), както и при 53 пациенти с ROS1-положителен авансирал NSCLC, участвали в проучването с едно рамо 1001, за общо 1 722 пациенти (вж. точка 5.1). Тези пациенти са получавали начална перорална доза от 250 mg два пъти дневно без прекъсване. В проучване 1014 медианата на продължителността на изпитваното лечение е 47 седмици за пациентите в рамото на кризотиниб (N=171), медианата на продължителността на лечението е 23 седмици за пациентите, преминали от рамото на химиотерапия към прием на кризотиниб (N=109). В проучване 1007 медианата на продължителността на изпитваното лечение е 48 седмици за пациентите в рамото на кризотиниб (N=172). При пациентите с ALK-положителен NSCLC, в проучвания 1001 (N=154) и 1005 (N=1 063), медианата на продължителността на лечението е съответно 57 и 45 седмици. При пациентите с ROS1-положителен NSCLC в проучване 1001 (N=53), медианата на продължителността на лечение е 101 седмици.

Най-сериозните нежелани лекарствени реакции при 1 722 пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC са хепатотоксичност, ИББ/пневмонит, неутропения и удължаване на QT интервала (вж. точка 4.4). Най-честите нежелани лекарствени реакции (≥25%) при пациентите с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC са зрително нарушение, гадене, диария, повръщане, оток, запек, повишени трансаминази, умора, понижен апетит, замаяност и невропатия.

Таблица на нежеланите реакции

В таблица 3 са представени нежеланите реакции, съобщени при 1 722 с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC, приемали кризотиниб в 2 рандомизирани проучвания фаза 3 (1007 и 1014) и 2 клинични проучвания с едно рамо (1001 и 1005) (вж. точка 5.1).

Най-честите нежелани реакции (≥3%, честота за всякаква етиология), свързани с прекъсвания на приема, са неутропения (11%), повишени трансаминази (7%), повръщане (5%) и гадене (4%). Най-честите нежелани лекарствени реакции (≥3%, честота за всякаква етиология), свързани с понижаване на дозата, са повишени трансаминази (4%) и неутропения (3%). Нежелани лекарствени реакции с всякаква етиология, свързани с окончателно прекратяване на лечението, се проявяват при 302 (18%) пациенти, като най-честите (≥1%) са интерстициална белодробна болест (1%) и повишени трансаминази (1%).

Нежеланите реакции, изброени в таблица 3, са представени по системо-органен клас и категории по честота, като е използвана следната класификация: много чести (≥1/10), чести

(≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100) редки (≥1/10 000 до <1/1 000) ), много редки

(<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3. Нежелани реакции, съобщени при клиничните проучвания с кризотиниб

(N=1 722)*

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Неутропенияа

 

 

кръвта и

(22%)

 

 

лимфната

Анемияб (15%)

 

 

система

Левкопенияв (15%)

 

 

Нарушения на

Понижен апетит

Хипофосфатемия

 

метаболизма и

(30%)

(6%)

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

Невропатияг (25%)

 

 

нервната система

Дисгеузия (21%)

 

 

Нарушения на

Зрително

 

 

очите

нарушениед (63%)

 

 

Сърдечни

Замаяносте (26%)

Сърдечна

 

нарушения

Брадикардияж

недостатъчностз

 

 

(13%)

(1%)

 

 

 

Удължен QT

 

 

 

интервал на

 

 

 

електрокардиогра-

 

 

 

мата (4%)

 

 

 

Синкоп (3%)

 

Респираторни,

 

Интерстициална

 

гръдни и

 

белодробна

 

медиастинални

 

болести (3%)

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-

Повръщане (51%)

Езофагитк (2%)

Стомашно-чревна

чревни

Диария (54%)

Диспепсия (8%)

перфорациял (<1%)

нарушения

Гадене (57%)

 

 

 

Запек (43%)

 

 

 

Коремна болкай

 

 

 

(21%)

 

 

Хепатобилиарни

Повишени

Повишена алкална

Чернодробна

нарушения

трансаминазим

фосфатаза в кръвта

недостатъчност

 

(32%)

(7%)

(<1%)

Нарушения на

Обрив (13%)

 

 

кожата и

 

 

 

подкожната

 

 

 

тъкан

 

 

 

Нарушения на

 

Бъбречна кистан

Остра бъбречна

бъбреците и

 

(3%)

недостатъчност

пикочните

 

Повишен

(<1%)

пътища

 

креатинин в

Бъбречна

 

 

кръвтао (8%)

недостатъчност

 

 

 

(<1%)

Общи нарушения

Отоко (47%)

 

 

и ефекти на

Умора (30%)

 

 

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

приложение

 

 

 

Изследвания

 

Понижен

 

 

 

тестостерон в

 

 

 

кръвтар (2%)

 

Термините за събития, които представят същото медицинско понятие или заболяване, са групирани заедно и са посочени като една нежелана реакция в таблица 3. Термините, реално съобщени в проучването до датата на заключване на данните и допринасящи за съответната нежелана реакция, са дадени в скоби, както е посочено по-долу.

aНеутропения (фебрилна неутропения, неутропения, понижен общ брой неутрофили)

бАнемия (анемия, понижен хемоглобин, хипохромна анемия)

в Левкопения (левкопения, понижен брой бели кръвни клетки)

г Невропатия (усещане за парене, дизестезия, мравучкане, разстройство на походката, хиперестезия, хипоестезия, хипотония, двигателно нарушение, мускулна атрофия, мускулна слабост, невралгия, неврит, периферна невропатия, невротоксичност, парестезия, периферна моторна невропатия, периферна сензорномоторна невропатия, периферна сензорна невропатия, парализа на перонеалния нерв, полиневропатия, сетивно нарушение, усещане за парене на кожата)

д Зрително нарушение (диплопия, виждане на ореол около светлинни източници, фотофобия, фотопсия, замъглено зрение, понижена зрителна острота, повишена яркост на образите, зрително нарушение, палинопсия, мътнини в стъкловидното тяло)

е Замаяност (нарушение на равновесието, замаяност, постурална замаяност, пресинкоп) ж Брадикардия (брадикардия, понижена сърдечна честота, синусова брадикардия)

з Сърдечна недостатъчност (сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, намалена фракция на изтласкване, левокамерна недостатъчност, белодробен оток). При всички клинични проучвания (n=1 722) 19 (1,1%) пациенти, лекувани с кризотиниб, получават сърдечна недостатъчност от която и да е степен, при 8 (0,5%) пациенти тя е от степен 3 или 4, а при 3 (0,2%) пациенти настъпва летален изход.

и Интерстициална белодробна болест (остър респираторен дистрес синдром, алвеолит, интерстициална белодробна болест, пневмонит)

й Коремна болка (коремен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, болезненост в корема)

к Езофагит (езофагит, езофагеална язва)

л Стомашно-чревна перфорация (стомашно-чревна перфорация, чревна перфорация, перфорация на дебелото черво)

м Повишени трансаминази (повишена аланинаминотрансфераза, повишена аспартатаминотрансфераза, повишена гамаглутамилтрансфераза, повишени чернодробни ензими, отклонения в чернодробната функция, отклонения в чернодробните функционални показатели, повишени трансаминази)

н Бъбречна киста (бъбречен абсцес, бъбречна киста, кръвоизлив от бъбречна киста, инфекция на бъбречна киста)

о Повишен креатинин в кръвта (повишен креатинин в кръвта, понижен бъбречен креатининов клирънс)

п Оток (оток на лицето, генерализиран оток, локално подуване, локализиран оток, оток, периферен оток, периорбитален оток)

р Понижен тестостерон в кръвта (понижен тестостерон в кръвта, хипогонадизъм, вторичен хипогонадизъм)

Описание на избрани нежелани реакции

Хепатотоксичност

Наблюдавана е лекарственоиндуцирана хепатотоксичност с фатален край при 0,1% от 1 722 пациенти, лекувани с кризотиниб в клиничните проучвания. Едновременно повишаване

на ALT и/или AST ≥3 x ULN и на общия билирубин ≥2 x ULN без значителни повишения на алкална фосфатаза (≤2 x ULN) е наблюдавано при по-малко от 1% от пациентите, лекувани с кризотиниб.

Повишение на ALT или AST до степен 3 или 4 е наблюдавано при съответно 187 (11%) и 95 (6%) от пациентите. При 17 (1%) пациенти се е наложило окончателно прекратяване на

лечението поради повишени трансаминази, което предполага, че тези събития като цяло могат да бъдат овладени посредством модифициране на дозировката, както е посочено в таблица 2 (вж. точка 4.2). В рандомизирано проучване 1014 фаза 3 е наблюдавано повишение на ALT или AST до степен 3 или 4 при 15% и 8% от пациентите, приемащи кризотиниб, спрямо 2% и 1% от приемащите химиотерапия. В рандомизирано проучване 1007 фаза 3 повишение на ALT или AST до степен 3 или 4 е наблюдавано при 18% и 9% от пациентите, приемащи кризотиниб, и 5% и <1% от приемащите химиотерапия.

Повишаването на трансаминазите като цяло настъпва през първите 2 месеца от лечението. В проучванията с кризотиниб при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC медианата на времето до поява на повишение на трансаминазите от степен 1 или 2 е 23 дни. Медианата на времето до поява на повишение на трансаминазите от степен 3 или 4 е 43 дни.

Повишенията на трансаминазите от степен 3 и 4 като цяло са обратими при прекъсване на приема. В проучванията с кризотиниб при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) понижаване на дозата, свързано с повишение на трансаминазите, има при 76 (4%) от пациентите. При 17 (1%) пациенти се е наложило окончателно прекратяване на лечението.

Кризотиниб не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4). Пациентите трябва да се следят за хепатотоксичност и да бъдат лекувани според препоръките в точки 4.2 и 4.4.

Стомашно-чревни ефекти

Гадене (57%), диария (54%), повръщане (51%) и запек (43%) са най-често съобщаваните стомашно-чревни събития с всякаква етиология. Повечето събития са леки до умерени по тежест. Медианата на времето до поява на гадене и повръщане е 3 дни, като честотата на тези събития намалява след 3 седмици лечение. Общото подкрепящо лечение трябва да включва употребата на антиеметични лекарствени продукти. Медианата на времето до поява за диария и запек е съответно 13 и 17 дни. Общото подкрепящо лечение за тях трябва да включва употребата съответно на стандартни антидиарийни и лаксативни лекарствени продукти.

При клиничните проучвания с кризотиниб са съобщени случаи на стомашно-чревна перфорация. Има съобщения за летални случаи при стомашно-чревна перфорация по време на употребата на кризотиниб след разрешаването му за употреба (вж. точка 4.4).

Удължаване на QT интервала

В проучванията при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC QTcF (QT, коригиран по метода на Fridericia) ≥500 msec е регистриран при съответно 34 (2,1%) от 1 619 пациенти с поне 1 оценка на ЕКГ след определяне на изходните стойности, като максимално повишение спрямо изходната стойност на QTcF ≥60 msec е наблюдавано при

79 (5,0%) от 1 585 пациенти с поне 1 оценка на ЕКГ след определяне на изходните стойности. Удължаване на QT от степен 3 или 4 с всякаква етиология е съобщено при 27 (1,6%) от

1 722 пациенти (вж. точки 4.2, 4.4, 4.5 и 5.2).

При ЕКГ подпроучване с едно рамо (вж. точка 5.2), с използване на заслепени ръчни измервания на ЕКГ, единадесет (21%) пациенти са имали повишение в стойността на QTcF спрямо изходната стойност от ≥ 30 дo < 60 msec и при един пациент (2%) е имало повишение над изходната стойност ≥ 60 msec. Не е имало пациенти с максимална стойност на QTcF

≥ 480 msec. Централният анализ на тенденцията показва, че най-голямото средно изменение спрямо изходната стойност на QTcF е 12,3 msec (95% CI 5,1-19,5 msec, средна стойност по метода на най-малките квадрати (LS) от дисперсионния анализ (ANOVA)) и се проявило на 6-ия час след приемане на лекарството в ден 1 от цикъл 2. Всички горни граници на 90% CI за LS средно изменение от изходната стойност на QTcF във всички времеви точки на ден 1 от цикъл 2 са < 20 msec.

Удължаването на QT интервала може да доведе до аритмии и е рисков фактор за внезапна смърт. Удължаването на QT интервала може да се прояви клинично като брадикардия, замаяност и синкоп. Електролитните нарушения, дехидратацията и брадикардията могат допълнително да повишат риска от удължаване на QT интервала и по тази причина при пациентите със стомашно-чревна токсичност се препоръчва периодично проследяване на ЕКГ и електролити (вж. точка 4.4).

Брадикардия

В проучванията с кризотиниб при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC, брадикардия с всякаква етиология се проявява при 219 (13%) от

1 722 пациенти, лекувани с кризотиниб. Повечето събития са леки по тежест. При общо 259 (16%) от 1 666 пациенти с поне 1 оценка на жизнените показатели след определяне на изходните стойности, сърдечната честота е <50 bpm.

Едновременното използване на лекарствени продукти, свързани с брадикардия, трябва да бъде внимателно преценено. Пациентите, които проявяват симптоматична брадикардия, трябва да бъдат лекувани според препоръките в точки „Промяна на дозата“ и „Предупреждения и предпазни мерки“ (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

При пациентите, лекувани с кризотиниб, могат да се проявят тежки, животозастрашаващи или фатални случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит. В проучванията при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) 50 (3%) пациенти, лекувани с кризотиниб, имат ИББ от различни степени с всякаква етиология, включително 18 (1%) пациенти със степен 3 или 4 и 8 (<1%) с летални случаи. Съгласно оценката на независима комисия за преглед (independent review committee, IRC) на пациентите с ALK-положителен NSCLC (N=1 669), 20 (1,2%) пациенти имат ИББ/пневмонит, включително 10 (<1%) пациенти с летален изход. Тези случаи като цяло настъпват в рамките на 3 месеца

след началото на лечението. Пациенти с белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит, трябва да бъдат наблюдавани. Трябва да се изключат други потенциални причини за ИББ/пневмонит (вж. точки 4.2 и 4.4).

Зрителни ефекти

В клинични проучвания с кризотиниб при пациенти с ALK-положителен авансирал ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) се съобщава за Степен 4 нарушение на зрителното поле със загуба на зрение при 4 (0,2%) пациенти. Атрофия на зрителния нерв и нарушение на зрителния нерв са съобщени като потенциални причини за загуба на зрение (вж. точка 4.4).

Зрително нарушение с всякаква етиология и всякаква степен, най-често зрително увреждане, фотопсия, замъглено зрение и мътнини в стъкловидното тяло, е установено при 1 084 (63%) от 1 722 пациенти, лекувани с кризотиниб. От 1 084-те пациенти със зрително нарушение при 95% има събития, които са леки по тежест. При 7 (0,4%) пациенти има временно прекратяване на лечението, а при 2 (0,1%) – понижаване на дозата поради зрително нарушение. При нито един от 1 722 пациенти, лекувани с кризотиниб, не се е наложило окончателно прекратяване на лечението с кризотиниб поради зрително нарушение.

Въз основа на Въпросника за оценка на зрителните симптоми (VSAQ-ALK) пациентите, лекувани с кризотиниб в проучвания 1007 и 1014, съобщават по-висока честота на зрителни нарушения в сравнение с лекуваните с химиотерапия. Като цяло появата на зрителните нарушения е в рамките на първата седмица от приложението на лекарството. Повечето пациенти в рамото на кризотиниб в рандомизирани проучвания 1007 и 1014 фаза 3 (>50%) съобщават зрителни нарушения, които се проявяват с честота от 4 до 7 дни всяка седмица, продължават до 1 минута и имат леко или нямат никакво въздействие (оценка 0 до 3 от максимум 10) върху ежедневните дейности, обхванати от въпросника VSAQ-ALK.

Проведено е офталмологично подпроучване с използване на специфични офталмологични оценки в определени времеви точки върху NSCLC,, които са получавали кризотиниб 250 mg два пъти дневно. Тридесет и осем (70,4%) от тези 54 пациенти са получили нежелано събитие, класифицирано по системо-органен клас като „нарушения на очите“, възникнало поради някаква причина по време на лечението, като от тях на 30 пациенти е проведен очен преглед. От тези 30 пациенти, някакъв вид офталмологична аномалия е съобщена при 14 (36,8%) пациенти и липса на офталмологична находка е установена при 16 (42,1%) пациенти. Най- честите находки са били установени с биомикроскоп (21,1%), фундоскопия (15,8%) и тест за зрителна острота (13,2%). Съществуващи отпреди офталмологични аномалии и съпътстващи медицински състояния, които биха могли да са допринасящи за офталмологичните находки, са установени при много пациенти, но убедителна причинно-следствена връзка с кризотиниб не е установена. Не е имало находки, свързани с броя на клетките в стъкловидното тяло и Тиндаловия ефект в предната камера. Никое от зрителните нарушения, свързани с кризотиниб, не се оказва свързано с промени в най-добре коригираната зрителна острота, стъкловидното тяло, ретината или очния нерв.

При пациенти с нововъзникнала загуба на зрение Степен 4 лечението с кризотиниб трябва да се прекрати и трябва да се извърши офталмологична оценка. Ако зрителното нарушение персистира или се влоши по тежест, се препоръчва офталмологична оценка (вж. точки 4.2

и 4.4).

Ефекти върху нервната система

Невропатия с всякаква етиология, както е описано в таблица 3, се проявява при 435 (25%) от 1 722 пациенти, лекувани с кризотиниб. При тези проучвания също много често се съобщава дисгеузия, като тежестта й е основно от степен 1.

Бъбречна киста

Бъбречни кисти с всякаква етиология се развиват при 52 (3%) от 1 722 пациенти, лекувани с кризотиниб. При някои пациенти е наблюдавана локална инвазия на кистата извън бъбрека. При пациентите, които развият бъбречни кисти, трябва да се обмисли периодично наблюдение с образни изследвания и анализ на урината.

Неутропения и левкопения

Впроучванията при пациенти с ALK-положителен авансирал или ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) неутропения от степен 3 или 4 е наблюдавана при 212 (12%) от пациентите, лекувани с кризотиниб. Медианата на времето до поява на неутропения от каквато и да било степен е 89 дни. Неутропенията е свързана с понижаване на дозата или окончателно прекратяване на лечението при съответно 3% и <1% от пациентите. По-малко от 0,5% от пациентите развиват фебрилна неутропения при клиничните проучвания с кризотиниб.

Впроучванията при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC (N=1 722) левкопения от степен 3 или 4 е наблюдавана при 48 (3%) пациенти, лекувани с кризотиниб. Медианата на времето до поява на левкопения от каквато и да било степен е

85 дни.

Левкопенията е свързана с понижаване на дозата при <0,5% от пациентите, като при никой от пациентите няма окончателно прекратяване на лечението с кризотиниб поради левкопения.

В клиничните проучвания на кризотиниб при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC са наблюдавани преходи към понижаване на левкоцитите и неутрофилите от степен 3 или 4 с честота съответно 4% и 13%.

Пълната кръвна картина с диференциално броене на бели кръвни клетки трябва да се проследява както е клинично показано, с по-често повторно проследяване, ако се наблюдават отклонения от степен 3 или 4, или ако се проявят треска или инфекция. За пациенти с отклонения в хематологичните показатели вижте точка 4.2.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Лечението на предозиране с лекарствения продукт се състои от общи поддържащи мерки. Няма антидот за XALKORI.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори; ATC

код: L01XE16.

Механизъм на действие

Кризотиниб е селективен нискомолекулен инхибитор на тирозин киназата на ALK рецептора (RTK) и онкогенните му варианти (напр. случаи на ALK фузия и избрани ALK мутации). Кризотиниб е също така инхибитор на RTK на хепатоцитния растежен фактор (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) и на RTK на Recepteur d’Origine Nantais (RON). Кризотиниб показва зависимо от концентрацията инхибиране на киназната активност на ALK, ROS1 и c-Met при биохимични тестове, и инхибира фосфорилирането и модулира киназа-зависимите фенотипове при анализи на клетъчна основа. Кризотиниб показва мощно и селективно инхибиране на растежа и индуцира апоптоза при туморни клетъчни линии със случаи на ALK фузия (включително ехинодерм микротубул-асоцииран протеин-подобен 4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4, [EML4]-ALK и нуклеофосмин (nucleophosmin, [NPM]-ALK), ROS1 фузионни събития или на амплификация на ALK или MET генния локус. Кризотиниб показва противотуморна ефикасност, включително подчертана циторедуктивна противотуморна активност при мишки с туморни ксенографти, които експресират ALK фузионни протеини. Противотумурната ефикасност на кризотиниб е дозо-зависима и корелира с фармакодинамичното инхибиране на фосфорилирането на ALK фузионни протеини (включително EML4-ALK и NPM-ALK) при тумори in vivo. Кризотиниб също така показва подчертана противотуморна активност при проучвания с ксенографти от мишки, където туморите са генерирани с използване на панел от NIH-3T3 клетъчни линии, модифицирани да експресират ключови ROS1 фузии, идентифицирани в човешки тумори. Антитуморната активност на кризотиниб е дозо-зависима и демонстрира корелация с инхибирането на ROS1 фосфорилирането in vivo.

Клинични проучвания

Нелекуван преди това ALK-положителен авансирал NSCLC – рандомизирано проучване 1014 фаза 3

Ефикасността и безопасността на кризотиниб при лечението на пациенти с ALK-положителен метастатичен NSCLC, които не са приемали предходно системно лечение за авансирало заболяване, са демонстрирани в международно, рандомизирано, открито проучване 1014.

Пълната популация за анализ включва 343 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC, доказан посредством флуоресцентна in situ хибридизация (FISH) преди рандомизацията: 172 пациенти са рандомизирани на кризотиниб и 171 – на химиотерапия (пеметрексед + карбоплатин или цисплатин, до 6 цикъла на лечение). Демографските и болестните характеристики на общата популация в проучването са 62% жени, медиана на възрастта

53 години, изходeн функционален статус по Източна кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 или 1 (95%), 51% от бялата и 46% от монголоидната раса, 4% настоящи пушачи, 32% бивши пушачи и 64% никога непушили. Болестните характеристики на общата популация в проучването са метастатично заболяване при 98% от пациентите, 92% от туморите на пациентите са класифицирани хистологично като аденокарцином, като 27% от пациентите са с мозъчни метастази.

Пациентите са могли да продължат лечението с кризотиниб след момента на прогресия на заболяването, определена посредством Критериите за оценка на отговора при солидни тумори

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), по усмотрение на изследователя, ако при пациента продължава да има клинична полза. Шестдесет и петима от 89 (73%) пациенти, лекувани с кризотиниб, и 11 от 132 (8,3%) лекувани с химиотерапия продължават лечението в продължение на най-малко 3 седмици след обективна прогресия на заболяването. Пациентите, рандомизирани на химиотерапия, са могли да преминат на кризотиниб при прогресия на заболяването, определена посредством RECIST и потвърдена посредством независим преглед на образното изследване (IRR). Сто и двадесет (70%) пациенти в химиотерапевтичното рамо впоследствие приемат лечение с кризотиниб.

Кризотиниб значимо удължава преживяемостта без прогресия (progression-free survival, PFS) – основната цел на проучването, в сравнение с химиотерапията съгласно оценката посредством IRR. Ползата от кризотиниб по отношение на PFS е сходна в подгрупите по изходни характеристики на пациентите, като възраст, пол, раса, тютюнопушене, време от поставянето на диагнозата, общо състояние по ECOG и наличие на мозъчни метастази. Данните относно ефикасността от рандомизирано проучване 1014 фаза 3 са обобщени в таблица 4, а кривите на Kaplan-Meier за PFS и общата преживяемост (OS) са показани съответно на фигури 1 и 2. Данните относно общата преживяемост (OS) не са готови към момента на анализа на PFS.

Таблица 4. Резултати за ефикасността от рандомизирано проучване 1014 фаза 3 (пълна популация за анализ) при пациенти с нелекуван преди това ALK-положителен авансирал NSCLC

Параметър на отговора

Кризотиниб

 

Химиотерапия

 

(N=172)

 

(N=171)

Преживяемост без прогресия (въз основа на

 

 

 

IRR)

 

 

 

Брой със събитие, n (%)

100 (58%)

 

137 (80%)

Медиана на PFS в месеци (95% CI)

10,9 (8,3, 13,9)

 

7,0а (6,8, 8,2)

HR (95% CI)б

0,45 (0,35, 0,60)

p-стойноств

 

<0,0001

Обща преживяемостг

 

 

 

Брой смъртни случаи, n (%)

44 (26%)

 

46 (27%)

Медиана на OS в месеци (95% CI)

NR

 

NR

HR (95% CI)б

0,82 (0,54, 1,26)

p-стойноств

 

0,1804

Вероятност за 12-месечна преживяемост,г %

83,5 (76,7, 88,5)

 

78,6 (71,3, 84,2)

(95% CI)

 

 

 

Вероятност за 18-месечна преживяемост,г %

68,6 (59,5, 76,1)

 

67,3 (58,1, 74,9)

(95% CI)

 

 

 

Степен на обективен отговор (въз основа на

 

 

 

IRR)

 

 

 

Степен на обективен отговор, % (95% CI)

74% (67, 81)

 

45%e (37, 53)

p-стойносте

 

<0,0001

Продължителност на отговора

 

 

 

Месециж (95% CI)

11,3 (8,1, 13,8)

 

5,3 (4,1, 5,8)

Съкращения: CI = доверителен интервал; HR = коефициент на риск; IRR = независим преглед на образното изследване; N/n=брой пациенти; NR = не е достигнато; PFS = преживяемост без прогресия; OS = обща преживяемост.

аМедианата на PFS е 6,9 месеца (95% CI: 6,6, 8,3) за пеметрексед/цисплатин (HR = 0,49; p-стойност <0,0001 за кризотиниб в сравнение с пеметрексед/цисплатин) и 7,0 месеца (95% CI: 5,9, 8,3) за пеметрексед/карбоплатин (HR = 0,45; p-стойност <0,0001 за кризотиниб в

б

в

сравнение с пеметрексед/карбоплатин).

Въз основа на стратифициран анализ на пропорционалните рискове по Cox. Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест (1-странен).

гАнализът на OS не е коригиран спрямо потенциално смущаващите ефекти от преминаването към другото лечение.

дORR са 47% (95% CI: 37, 58) за пеметрексед/цисплатин (p-стойност <0,0001 в сравнение с кризотиниб) и 44% (95% CI: 32, 55) за пеметрексед/карбоплатин (p-стойност <0,0001 в сравнение с кризотиниб).

еВъз основа на стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel (2-странен).

ж

Изчислено посредством метода на Kaplan-Meier.

 

Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за преживяемостта без прогресия (въз основа на IRR) според рамото на лечение в рандомизирано проучване 1014 фаза 3 (пълна популация за анализ) при пациенти с нелекуван преди това ALK-положителен авансирал NSCLC

Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier за OS според рамото на лечение в рандомизирано проучване 1014 фаза 3 (пълна популация за анализ) при пациенти с нелекуван преди това ALK-положителен авансирал NSCLC

При пациентите с вече лекувани мозъчни метастази на изходно ниво, медианата на интракраниалното време до прогресия (IC-TTP) е 15,7 месеца за рамото на кризотиниб (N=39) и 12,5 месеца за химиотерапевтичното рамо (N=40) (HR = 0,45 (95% CI: 0,19, 1,07); 1-странна p-стойност = 0,0315). При пациентите без мозъчни метастази на изходно ниво, медианата на IC- TTP не е достигната нито в рамото на кризотиниб (N=132), нито в химиотерапевтичното рамо

(N=131) (HR = 0,69 (95% CI: 0,33, 1,45); 1-странна p-стойност = 0,1617).

Съобщените от пациентите симптоми и общата оценка за QOL са събрани посредством EORTC QLQ-C30 и модулът му относно карцинома на белия дроб (EORTC QLQ-LC13). Общо

166 пациенти в рамото на кризотиниб и 163 пациенти в химиотерапевтичното рамо попълват въпросниците EORTC QLQ-C30 и LC13 на изходнo ниво и на поне 1 визита след изходната. Значително по-голямо подобрение в общата оценка за QOL се наблюдава в рамото на кризотиниб в сравнение с химиотерапевтичното рамо (обща разлика в скора спрямо изходните оценки 13,8; p-стойност <0,0001).

Времето до влошаване (TTD) е предварително определено като първата проява на ≥10-точково увеличение в оценките спрямо изходното ниво по отношение на симптомите болка в гръдния кош, кашлица или диспнея съгласно оценката посредством EORTC QLQ-LC13.

Кризотиниб води до полза по отношение на симптомите чрез значително удължаване на TTD в сравнение с химиотерапията (медиана 2,1 месеца спрямо 0,5 месеца, HR = 0,59, 95% CI: 0,45, 0,77, p-стойност от коригиран логаритмичен рангов 2-странен тест на Hochberg = 0,0005).

Вече лекуван ALK-положителен авансирал NSCLC –рандомизирано проучване 1007 фаза 3

Ефикасността и безопасността на кризотиниб при лечението на пациенти с ALK-положителен метастатичен NSCLC, които са приемали предходно системно лечение за авансирало заболяване, са демонстрирани при международно, рандомизирано, открито проучване 1007. Пълната популация за анализ включва 347 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC, доказан посредством FISH преди рандомизацията. Сто седемдесет и трима (173) пациенти са рандомизирани на кризотиниб и 174 пациенти – на химиотерапия (пеметрексед или доцетаксел). Демографските и болестните характеристики на общата популация в проучването са 56% жени, медиана на възрастта 50 години, изходно общо състояние по ECOG 0 (39%) или 1 (52%), 52% от бялата и 45% от монголоидната раса, 4% настоящи пушачи, 33% бивши пушачи и 63% никога непушили, метастатично заболяване при 93% от пациентите, като 93% от туморите на пациентите са класифицирани хистологично като аденокарцином.

Пациентите са могли да продължат лечението, към което са били рандомизирани, след момента на прогресия на заболяването, определена посредством RECIST, по усмотрение на изследователя, ако се счита, че при пациента продължава да има клинична полза. Петдесет и осем от 84 (69%) пациенти, лекувани с кризотиниб, и 17 от 119 (14%) лекувани с химиотерапия продължават лечението за най-малко 3 седмици след обективна прогресия на заболяването. Пациентите, рандомизирани на химиотерапия, са могли да преминат на лечение с кризотиниб при прогресия на заболяването, определена посредством RECIST и потвърдена посредством

IRR.

Кризотиниб значимо удължава PFS – основната цел на проучването, в сравнение с химиотерапията съгласно оценката посредством IRR. Ползата от кризотиниб по отношение на PFS е сходна в подгрупите изходни характеристики на пациентите, като например възраст, пол, раса, тютюнопушене, време от поставянето на диагнозата, общо състояние по ECOG, наличие на мозъчни метастази и предходно лечение с EGFR TKI.

Данните относно ефикасността от проучване 1007 са обобщени в таблица 5, а кривите на Kaplan-Meier за PFS и OS са показани съответно на фигури 3 и 4.

Таблица 5. Резултати за ефикасността от рандомизирано проучване 1007 фаза 3 (пълна популация за анализ) при пациенти с вече лекуван ALK-положителен авансирал NSCLC*

Параметър на отговора

Кризотиниб

 

Химиотерапия

 

(N=173)

 

(N=174)

Преживяемост без прогресия (въз основа на

 

 

 

IRR)

 

 

 

Брой със събитие, n (%)

100 (58%)

 

127 (73%)

Вид събитие, n (%)

 

 

 

Прогресиращо заболяване

84 (49%)

 

119 (68%)

Смърт без обективна прогресия

16 (9%)

 

8 (5%)

Медиана на PFS в месеци (95% CI)

7,7 (6,0; 8,8)

 

3,0а (2,6; 4,3)

HR (95% CI)б

0,49 (0,37; 0,64)

p-стойноств

 

<0,0001

Обща преживяемостг

 

 

 

Брой смъртни случаи, n (%)

116 (67%)

 

126 (72%)

Медиана на OS в месеци (95% CI)

21,7 (18,9; 30,5)

 

21,9 (16,8; 26,0)

HR (95% CI)б

0,85 (0,66; 1,10)

p-стойност c

 

0,1145

Вероятност за 6-месечна преживяемостд, %

86,6 (80,5; 90,9)

 

83,8 (77,4; 88,5)

(95% CI)

 

 

 

Вероятност за 1-годишна преживяемостд, %

70,4 (62,9; 76,7)

 

66,7 (59,1; 73,2)

(95% CI)

 

 

 

Степен на обективен отговор (въз основа на

 

 

 

IRR)

 

 

 

Степен на обективен отговор, % (95% CI)

65% (58, 72)

 

20%е (14, 26)

p-стойностж

 

<0,0001

Продължителност на отговора

 

 

 

Медианад, месеци (95% CI)

7,4 (6,1; 9,7)

 

5,6 (3,4; 8,3)

Съкращения: CI = доверителен интервал; HR = коефициент на риск; IRR = независим преглед на образното изследване; N/n=брой пациенти; PFS = преживяемост без прогресия; OS = обща преживяемост.

*PFS, степен на обективен отговор и продължителност на отговора се основават на данните, събрани към 30 март 2012 г. (дата на заключване на данните).; OS се основава на данните, събрани към 31 август 2015 г. (дата на заключване на данните)

a

Медианата на PFS е 4,2 месеца (95% CI: 2,8; 5,7) за пеметрексед (HR=0,59;

 

p-стойност = 0,0004 за кризотиниб в сравнение с пеметрексед) и 2,6 месеца (95% CI: 1,6; 4,0)

б

за доцетаксел (HR=0,30; p-стойност <0,0001 за кризотиниб в сравнение с доцетаксел).

Въз основа на стратифициран анализ на пропорционалните рискове по Cox.

в

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест (1-странен).

г

Актуализиран въз основа на окончателния анализ на OS. Окончателният анализ на OS не е

 

коригиран спрямо потенциално смущаващите ефекти от преминаването към другото лечение

д

(154 [89%] пациенти получават последващо лечение с кризотиниб.).

Изчислено посредством метода на Kaplan-Meier.

еORR са 29% (95% CI: 21, 39) за пеметрексед (p-стойност <0,0001 в сравнение с кризотиниб) и 7% (95% CI: 2, 16) за доцетаксел (p-стойност <0,0001 в сравнение с кризотиниб).

ж Въз основа на стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel (2-странен).

Фигура 3.

Фигура 4.

Вероятност за преживяемост (%)

Криви на Kaplan-Meier за преживяемостта без прогресия (въз основа на IRR) според рамото на лечение в рандомизирано проучване 1007 фаза 3 (анализ на цялата популация) при пациенти с вече лекуван ALK-положителен авансирал NSCLC

Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост според рамото на лечение в рандомизирано проучване 1007 фаза 3 (анализ на цялата популация) при пациенти с вече лекуван ALK-положителен авансирал NSCLC

XALKORI(N=173)

Медиана 21,7

Химиотерапия (N=174)

Медиана 21,9месеца

Hazard Ratio = 0.85 95% CI(0.66 ,1.10) p=0.1145

Брой, изложени на риск

Време (месеци)

XALKORI

Химиотерапия

В рандомизирано проучване 1007 фаза 3 са включени 52 пациенти, лекувани с кризотиниб, и 57 лекувани с химиотерапия с вече лекувани или нелекувани асимптоматични мозъчни

метастази. Степента на контрол на интракраниалното заболяване (IC-DCR) на седмица 12 е съответно 65% и 46% за лекуваните с кризотиниб и пациентите на химиотерапия.

Съобщените от пациентите симптоми и общата оценка за QOL са събрани посредством EORTC QLQ-C30 и модулът му относно карцинома на белия дроб (EORTC QLQ-LC13) на изходно ниво (ден 1 от цикъл 1) и ден 1 от всеки следващ цикъл на лечение. Общо 162 пациенти в рамото на кризотиниб и 151 в химиотерапевтичното рамо са попълнили въпросниците EORTC QLQ-C30 и LC-13 на изходно ниво и на поне една визита след изходната.

Кризотиниб води до ползa по отношение на симптомите като значително удължава времето до влошаване (медиана 4,5 месеца спрямо 1,4 месеца) при пациентите, съобщили симптоми - болки в гръдния кош, диспнея или кашлица, в сравнение с химиотерапията (HR 0,50; 95% CI: 0,37; 0,66; p-стойност < 0,0001 от коригиран логаритмичен рангов 2-странен тест на Hochberg).

Кризотиниб демонстрира значимо по-голямо подобрение спрямо изходната стойност в сравнение с химиотерапията по отношение на алопецията (цикли 2 до 15; p-стойност <0,05), кашлицата (цикли 2 до 20; p-стойност <0,0001), диспнеята (цикли 2 до 20; p-стойност <0,0001), хемоптизата (цикли 2 до 20; p-стойност <0,05), болката в ръката или рамото (цикли 2 до 20; p-стойност <0,0001), болките в гръдния кош (цикли 2 до 20; p-стойност <0,0001) и болките в други части на тялото (цикли 2 до 20; p-стойност <0,05). Кризотиниб води до значимо по-малко влошаване спрямо изходната стойност на периферната невропатия (цикли 6 до 20; p-стойност <0,05), дисфагията (цикли 5 до 11; p-стойност <0,05) и разраняването на устата (цикли 2 до 20; p-стойност <0,05) в сравнение с химиотерапията.

Кризотиниб води до ползи по отношение на общото качество на живот със значимо по-голямо подобрение спрямо изходната стойност в рамото на кризотиниб в сравнение с химиотерапевтичното рамо (цикли 2 до 20; p-стойност <0,05).

Проучвания с едно рамо при ALK-положителен авансирал NSCLC

Самостоятелната употреба на кризотиниб при лечението на ALK-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб е изследвана в 2 международни, проучвания с едно рамо (проучвания 1101 и 1005). От пациентите, включени в проучванията, тези, описани по- долу, са били подложени на предходно системно лечение за локално авансирало или метастатично заболяване. Първичната крайна точка за ефикасност и при двете проучвания е степен на обективен отговор (objective response rate, ORR) съгласно RECIST.

Общо 149 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC, включително 125 пациенти с лекуван преди това ALK-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб, са включени в проучване 1001 към момента на заключване на данните за анализ на PFS и ORR. Демографските и болестните характеристики са 50% жени, медиана на възрастта 51 години, изходно общо състояние по ECOG 0 (32%) или 1 (55%), 61% от кавказката и 30% от монголоидната раса, по-малко от 1% настоящи пушачи, 27% бивши пушачи, 72% никога непушили, 94% метастатично заболяване, като 98% от карциномите са класифицирани хистологично като аденокарцином. Медианата на продължителността на лечението е 42 седмици.

Общо 934 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC са лекувани с кризотиниб в проучване 1005 към момента на заключване на данните за анализ на PFS и ORR. Демографските и болестните характеристики са 57% жени, медиана на възрастта 53 години, изходно общо състояние по ECOG 0/1 (82%) или 2/3 (18%), 52% от кавказката и 44% от монголоидната раса, 4% настоящи пушачи, 30% бивши пушачи, 66% никога непушили, 92% метастатично заболяване, като 94% от карциномите са класифицирани хистологично като аденокарцином. Медианата на продължителността на лечението на тези пациенти е 23 седмици. Пациентите са могли да продължат лечението след момента на прогресия на заболяването, определена посредством RECIST, по усмотрение на изследователя. Седемдесет и седем от

106 пациенти (73%) продължават лечението с кризотиниб в продължение на най-малко 3 седмици след обективна прогресия на заболяването.

Данните относно ефикасността от проучвания 1001 и 1005 са представени в таблица 6.

Таблица 6. Резултати за ефикасност при проучвания 1001 и 1005 за ALK-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб

Параметър за ефикасност

Проучване 1001

Проучване 1005

 

 

N=125а

N=765а

Степен на обективен отговорб [% (95% CI)]

60 (51, 69)

48 (44, 51)

Време до туморен отговор [медиана (граници)],

7,9

(2,1; 39,6)

6,1 (3, 49)

седмици

 

 

 

Продължителност на отговорв [медиана (95%

48,1

(35,7; 64,1)

47,3 (36, 54)

CI)], седмици

 

 

 

Преживяемост без прогресияв [медиана (95%

9,2

(7,3; 12,7)

7,8 (6,9; 9,5)г

CI)], месеци

 

 

 

 

 

N=154д

N=905д

Брой смъртни случаи, n (%)

83 (54%)

504 (56%)

Обща преживяемоств [медиана (95% CI)],

28,9

(21,1, 40,1)

21,5 (19,3, 23,6)

месеци

 

 

 

Съкращения: CI = доверителен интервал; N/n=брой пациенти.

a По датите на заключване на данните 01.06.2011 г. (проучване 1001) и 15.02.2012 г. (проучване 1005).

б Трима пациенти не са подлежали на оценка на отговора в проучване 1001 и 42 – в проучване 1005.

в Изчислено по метода на Kaplan-Meier

г Данните относно PFS от проучване 1005 включват 807 пациенти в популацията за анализ на безопасността, които са установени посредством FISH теста (дата на заключване на данните

15.02.2012 г.).

д По дата на заключване на данните 30.11.2013 г.

ROS1-положителен авансирал NSCLC

Самостоятелната употреба на кризотиниб при лечението на ROS1-положителен авансирал NSCLC е изследвана в многоцентровото, международно проучване с едно рамо 1001. Към момента на заключване на данните в проучването са включени общо 53 пациенти с ROS1-положителен авансирал NSCLC, включително 46 пациенти с лекуван преди това ROS1-положителен авансирал NSCLC и ограничен брой пациенти (N=7) без предходно системно лечение. Първичната крайна точка за ефикасност е ORR съгласно RECIST. Вторичните крайни точки включват TTR, DR, PFS и OS. Пациентите получават кризотиниб 250 mg перорално два пъти дневно.

Демографските характеристики са: 57% жени; медиана на възрастта 55 години; функционален статус по ECOG на изходно ниво 0 или 1 (98%) или 2 (2%), 57% от европеидната раса и 40% от азиатски произход; 25% бивши пушачи и 75% които никога не са непушили. Характеристиките на заболяването са: 91% метастатично заболяване, 96% аденокарциномна хистология и 13% без предходно системно лечение за метастатично заболяване.

В проучване 1001, пациентите трябва да са с авансирал ROS1-положителен авансирал NSCLC преди включването в клиничното проучване. При повечето пациенти ROS1-положителен NSCLC е идентифициран чрез FISH. Медианата на продължителността на лечение е

101 седмици. Има 5 пълни отговора и 32 частични отговора за ORR от 70% (95% CI: 56%, 82%). Медианата на DR не е достигната (95% CI: 15,2 месеца, NR). Петдесет и един процента от обективните туморни отговори са постигнати през първите 8 седмици на лечение. Медианата на PFS към момента на заключване на данните е 19,3 месеца (95% CI: 14,8, NR). Данните за общата преживяемост не са пълни към датата на заключване на данните.

Данните за ефикасност при пациентите с ROS1-положителен авансирал NSCLC от

проучване 1001 са представени в таблица 7.

Таблица 7. Резултати за ефикасност при ROS1-положителен авансирал NSCLC от

проучване 1001

Параметър за ефикасност

Проучване 1001

N=53a

Степен на обективен отговор [% (95% CI)]

(56, 82)

Време до туморен отговор [медиана (диапазон)]

(4, 32)

седмици

 

 

Продължителност на отговораб [медиана (95% CI)]

NR (15,2, NR)

седмици

 

 

Преживяемост без прогресияб [медиана (95% CI)]

19,3 (14,8, NR)

месеци

 

 

Съкращения: CI=доверителен интервал; N=брой пациенти; NR=не е достигнат. a. Към датата на заключване на данните 30 ноември 2014 г.

б. Оценено чрез метода на Kaplan-Meier.

Неаденокарциномна хистология

Двадесет и един пациенти с нелекуван преди това и 12 пациенти с вече лекуван ALK- положителен NSCLC с неаденокарциномна хистология са включени съответно в рандомизирани проучвания 1014 и 1007 фаза 3. Подгрупите в тези проучвания са твърде малки, за да се стигне до надеждни заключения. Трябва да се отбележи, че в проучване 1007 към рамото на кризотиниб не са рандомизирани пациенти с SCC хистология, а в проучване 1014 не са рандомизирани пациенти с SCC, поради основания на пеметрексед режим, използван за сравнение.

Информация е налична от 45 пациенти с оценим отговор с вече лекуван недребноклетъчен карцином на белия дроб от неаденокарциномен тип (включително 22 пациенти с SCC) при проучване 1005. Частичен отговор е наблюдаван при 20 от 45 пациенти с NSCLC от неаденокарциномен тип с степен на обективен отговор 44% и 9 от 22 пациенти с SCC NSCLC с степен на обективен отговор от 41%, като и двете стойности са по-малки от честотата на обективен отговор, съобщена при проучване 1005 (54%) за всички пациенти.

Повторно лечение с кризотиниб

Няма данни относно безопасността и ефикасността на повторното лечение с кризотиниб при пациенти, които са го приемали при предишни линии на лечение.

Старческа възраст

От 171 пациенти с ALK-положителен NSCLC, лекувани с кризотиниб в рандомизирано проучване 1014 фаза 3, 22 (13%) са били на възраст 65 и повече години и от

109 ALK-положителни пациенти, лекувани с кризотиниб и преминали към химиотерапевтичното рамо, 26 (24%) са били на възраст 65 и повече години. От

172 ALK-положителни пациенти, лекувани с кризотиниб в рандомизирано проучване 1007 фаза 3, 27 (16%) са били на възраст 65 и повече години. От 154 и 1 063 ALK-положителен NSCLC пациенти в проучванията с едно рамо 1001 и 1005 22 (14%) и 173 (16%) са били съответно на 65 и повече години. При пациентите с ALK-положителен NSCLC честотата на нежелани реакции като цяло е сходна при пациентите на възраст <65 години и тези на възраст65 години, с изключение на оток и запек, които се съобщават с по-голяма честота (разлика от ≥15%) в проучване 1014 сред пациентите на възраст 65 години, лекувани с кризотиниб. В рамото на кризотиниб в рандомизирани проучвания 1007 и 1014 фаза 3 и проучване 1005 с едно рамо няма пациенти, които са били на възраст >85 години. В проучване 1001 с едно рамо от 154 пациенти има един ALK-положителен пациент на възраст >85 години (вж. също точки 4.2 и 5.2). От 53 пациенти с ROS1-положителен NSCLC в проучването с едно рамо 1001, 15 (28%) са

на 65 или повече години. В проучване 1001 няма ROS1-положителни пациенти на възраст >85 години.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с XALKORI във всички подгрупи на педиатричната популация при недребноклетъчен карцином на белия дроб (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След еднократна перорална доза, приложена на гладно, кризотиниб се абсорбира с медиана на времето до достигане на пикови концентрации от 4 до 6 часа. При двукратен дневен прием, стационарно състояние се достига в рамките на 15 дни. Абсолютната бионаличност на кризотиниб е определена на 43% след прием на еднократна перорална доза от 250 mg.

При прилагане на еднократна доза от 250 mg на здрави доброволци е установено, че богата на мазнини храна понижава AUCinf и Cmax на кризотиниб с около 14% . Кризотиниб може да се прилага със или без храна (вж. точка 4.2).

Разпределение

Средният геометричен обем на разпределение (Vss) на кризотиниб е 1 772 l след интравенозно прилагане на доза от 50 mg, което показва екстензивно разпределение от плазмата в тъканите.

Свързването на кризотиниб с човешките плазмени протеини in vitro е 91% и е независимо от концентрацията на лекарствения продукт. In vitro проучванията предполагат, че кризотиниб е субстрат на гликопротеин Р (P-gp).

Биотрансформация

In vitro проучванията показват, че CYP3A4/5 са основните ензими, включени в метаболитния клирънс на кризотиниб. Основните метаболитни пътища при хора са окисляване на пиперидиновия пръстен до кризотиниб лактам и O-деалкилиране с последващо конюгиране фаза 2 на O-деалкилираните метаболити.

In vitro проучванията при човешки чернодробни микрозоми показват, че кризотиниб е зависим от времето инхибитор на CYP2B6 и CYP3A (вж. точка 4.5). In vitro проучванията показват, че е малко вероятно да настъпят клинични лекарствени взаимодействия като резултат от кризотиниб- медиирано инхибиране на метаболизма на лекарствените продукти,

субстрати на CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Проучвания in vitro показват, че кризотиниб е слаб инхибитор на UGT1A1 и UGT2B7 (вж. точка 4.5).

Въпреки това проучвания in vitro показват, че няма вероятност от клинично значими взаимодействия от типа „лекарство-лекарство” в резултат от кризотиниб-медиирано инхибиране на метаболизма на лекарства, които са субстрати на UGT1A4, UGT1A6 или

UGT1A9.

In vitro проучванията при човешки хепатоцити показват, че е малко вероятно клиничните лекарствени взаимодействия да настъпят в резултат от кризотиниб-медиирана индукция на метаболизма на лекарствени продукти, субстрати на CYP1A2.

Елиминиране

След еднократна доза кризотиниб, привидният плазмен терминален полуживот при пациенти е 42 часа.

След прилагане на еднократна доза от 250 mg радиоизотопно маркиран кризотиниб на здрави индивиди, 63% и 22% от приложената доза е открита в изпражненията и съответно в урината. Непромененият кризотиниб представлява приблизително 53% и 2,3% от приложената доза съответно в изпражненията и в урината.

Едновременно прилагане с лекарствени продукти, които са субстрати на транспортери

Кризотиниб е in vitro инхибитор на гликопротеин P (P-gp). По тази причина кризотиниб може да има потенциала да повишава плазмените концентрации на едновременно прилаганите лекарствените продукти, които са субстрати на P-gp (вж. точка 4.5).

Кризотиниб е инхибитор на OCT1 и OCT2 in vitro. Поради това, кризотиниб може би има потенциал да повишава плазмената концентрация на едновременно прилаганите лекарства, които са субстрати на OCT1 или на OCT2 (вж. точка 4.5).

In vitro кризотиниб не инхибира човешките транспортни протеини за чернодробно поемане.- органичния анионен транспортиращ полипептид (OATP)1B1 или OATP1B3, нито транспортните протеини за бъбречно поемане - органичния анионен транспортер (OAT)1 или OAT3 в клинично значими концентрации. По тази причина не е вероятно клиничните лекарствени взаимодействия да настъпят като резултат от кризотиниб-медиирано инхибиране на чернодробното или бъбречно поемане на лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортни протеини.

Ефект върху други транспортни протеини

In vitro, кризотиниб в клинично приложими концентрации не е инхибитор на BSEP.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Чернодробна недостатъчност

Тъй като кризотиниб се метаболизира във висока степен в черния дроб, наличието на чернодробно увреждане вероятно води до повишаване на плазмените концентрации на кризотиниб. Обаче, кризотиниб не е проучен при пациенти с чернодробно увреждане. Проведените клинични проучвания изключват пациенти с ALT или AST >2,5 x ULN или, в случай на съществуваща малигненост, >5,0 x ULN или с общ билирубин >1,5 x ULN (вж. точка 4.2). Популационният фармакокинетичен анализ, при който са използвани данни от тези проучвания показва, че изходните нива на общия билирубин или на ASAT нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на кризотиниб.

Бъбречна недостатъчност

Пациенти с леко (60≤ CLcr <90 ml/min) и умерено (30≤ CLcr <60 ml/min) бъбречно увреждане са включени в еднораменни проучвания 1001 и 1005. Направена е оценка на ефектите на бъбречната функция, определена чрез измерения на изходно ниво CLcr (креатининов клирънс),

върху наблюдаваните най-ниски концентрации при стационарно състояние (Ctrough, ss) на кризотиниба. При проучване 1001 коригираните средногеометрични стойности на плазмените

Ctrough, ss при пациентите с леко (N=35) и умерено (N=8) бъбречно увреждане са били съответно с 5,1% и 11% по-високи, отколкото стойностите при пациентите с нормална бъбречна функция.

При проучване 1005 коригираните средногеометрични стойности на Ctrough, ss на кризотиниб в групите с леко (N=191) и умерено (N=65) бъбречно увреждане са били съответно с 9,1% и 15% по-високи, отколкото стойностите при пациенти с нормална бъбречна функция. Освен това,

популационният фармакокинетичен анализ, при който са използвани данни от проучвания 1001, 1005 и 1007, показва, че CLcr не е имал клинично значим ефект върху

фармакокинетиката на кризотиниб. Поради малката стойност на увеличение на експозицията на кризотиниб (5%- 15%) не се препоръчва корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

След прилагане на еднократна доза от 250 mg на пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min), неналагащо перитонеална диализа или хемодиализа, AUC и Cmax на кризотиниб са се повишили съответно с 79% и 34%, в сравнение с тези при пациенти с нормална бъбречна функция. Препоръчва се корекция на дозата на кризотиниб, когато се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане, неналагащо перитонеална диализа или хемодиализа (вж. точка 4.2

и 4.4).

Възраст

Според популационния фармакокинетичен анализ, при който са използвани данни от проучвания 1001, 1005 и 1007, възрастта няма ефект върху фармакокинетиката на кризотиниб

(вж. точки 4.2 и 5.1).

Телесно тегло и пол

Според популационния фармакокинетичен анализ, при който са използвани данни от проучвания 1001, 1005 и 1007, телесното тегло и полът нямат клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на кризотиниб.

Етнически произход

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данните от проучвания 1001, 1005 и 1007 прогнозната AUC в стационарно състояние (95% CI) е с 23%-37% по-висока при пациентите от азиатски (N=523) отколкото при тези от неазиатски произход (N=691).

В проучванията при пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC (N=1 669) следните нежелани реакции се съобщават с абсолютна разлика от ≥10% при пациенти от азиатски произход (N=753), отколкото при пациенти от неазиатски произход (N=916): повишени трансаминази, понижен апетит, неутропения и левкопения. Не се съобщават нежелани лекарствени реакции с абсолютна разлика от ≥15%.

Гериатрична популация

Данните при тази група пациенти са ограничени (вж. точки 4.2 и 5.1). Според популационния фармакокинетичен анализ, при който са използвани данни от проучвания 1001, 1005 и 1007, възрастта няма ефект върху фармакокинетиката на кризотиниб.

Сърдечна електрофизиология

Потенциалът за удължаване на QT интервала на кризотиниб е оценен при пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC, които са получавали кризотиниб 250 mg два пъти дневно. Серийни ЕКГ в три екземпляра са събирани след еднократна доза и при стационарно състояние, за да се оцени ефектът на кризотиниб върху QT интервалите. Установено е, че 34 от 1 619 пациенти (2,1%), с поне 1 оценка на ЕКГ след изходното ниво, са имали QTcF ≥500 msec и 79 от 1 585 пациенти (5,0%) с оценка на ЕКГ на изходното ниво, и поне 1 след изходното ниво, са имали повишение спрямо изходната стойност на QTcF

≥60 msec, установено чрез автоматична оценка на ЕКГ (вж. точка 4.4).

При 52 пациенти с ALK-положителен NSCLC, приемали 250 mg кризотиниб два пъти дневно, е проведено ЕКГ подпроучване с използване на заслепени ръчни измервания на ЕКГ. При единадесет (21%) пациенти има повишение в стойността на QTcF спрямо изходната стойност

от ≥ 30 дo < 60 msec и при един пациент (2%) има повишение над изходната стойност

≥ 60 msec. Централният анализ на тенденцията показва, че всички горни граници на 90% CI за LS средно изменение от изходната стойност на QTcF във всички времеви точки на ден 1 от цикъл 2 са < 20 msec. Фармакокинетичен/фармакодинамичен анализ предполага връзка между плазмените концентрации на кризотиниб и QTc. Освен това е установено, че повишаването на плазмената концентрация на кризотиниб е свързано с понижаване на сърдечната честота (вж. точка 4.4) с максимално средно понижение от 17,8 удара в минута (bpm) след 8 часа на ден 1 от цикъл 2.

5.3Предклинични данни за безопасност

При проучвания за токсичност при многократно прилагане при плъхове и кучета с продължителност до 3 месеца, ефектите върху първичните таргетни органи са свързани със стомашно-чревната (повръщане, промени в изпражненията, конгестия), хемопоетичната (хипоцелуларен костен мозък), сърдечно-съдовата (смесен блокер на йонните канали, понижена сърдечна честота и кръвно налягане, повишени левокамерно крайно диастолно налягане, QRS и PR интервали и понижен миокарден контрактилитет) или репродуктивната (тестикуларна пахитенна сперматоцитна дегенерация, некроза на единични клетки на овариалните фоликули) системи. Нивата без наблюдаван нежелан ефект (NOAEL) за тези находки са или субтерапевтични, или до 2,6 пъти над клиничната експозиция при хора въз основа на AUC. Други находки включват ефекти върху черния дроб (повишаване на чернодробните трансаминази) и функцията на ретината, както и потенциала за фосфолипидоза в множество органи без корелативна токсичност.

Кризотиниб не е показал мутагенност in vitro при бактериалния тест за обратни мутации (Ames). Кризотиниб е анеугенен при in vitro микронуклеарен тест в овариални клетки на китайски хамстер и при in vitro тест за хромозомни аберации в човешки лимфоцити. При човешки лимфоцити са наблюдавани малки повишения в структурните хромозомни аберации при цитотоксични концентрации. NOAEL за анеугенност е приблизително 1,8 пъти по-високо от клиничната експозиция при хора въз основа на AUC.

Не са провеждани проучвания за карциногенност с кризотиниб.

Не са провеждани конкретни проучвания с кризотиниб при животни, за да се оцени ефекта върху фертилитета; въпреки това, въз основа на находки при проучвания за токсичност при многократно прилагане при плъхове, се счита, че кризотиниб има потенциала да уврежда репродуктивната функция и фертилитета при хора. Находките, наблюдавани в репродуктивния тракт на мъжките животни, включват тестикуларна пахитенна сперматоцитна дегенерация при плъхове, на които е приложена доза ≥50 mg/kg/ден за 28 дни (приблизително 1,1 пъти по- голяма от клиничната експозиция при хора въз основа на AUC). Находките, наблюдавани в репродуктивния тракт на женските животни, включват некроза на единични клетки на овариалните фоликули при плъхове, на които са приложени 500 mg/kg/ден за 3 дни.

Кризотиниб не показва тератогенност при бременни плъхове или зайци. Постимплантационната загуба е повишена при дози ≥50 mg/kg/ден (приблизително 0,4 пъти AUC при препоръчителните дози при човека) при плъхове, а пониженото телесно тегло на фетусите е счетено за нежелана реакция при плъхове и зайци, съответно при 200 и 60 mg/kg/ден (приблизително 1,2 пъти по-висока от клиничната експозиция при хора, въз основа на AUC).

Намалено костообразуване при растежа на дългите кости е наблюдавано при незрели плъхове при 150 mg/kg/ден веднъж дневно за 28 дни (приблизително 3,3 пъти повече от клиничната експозиция при хора, въз основа на AUC). При млади животни не са оценявани други токсичности от потенциално значение при педиатрични пациенти.

Резултатите от in vitro проучванията за фототоксичност показват, че кризотиниб може да има фототоксичен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо Колоиден безводен силициев диоксид Микрокристална целулоза

Безводен калциев хидрогенфосфат Натриев нишестен гликолат (тип А) Магнезиев стеарат

Състав на капсулата Желатин

Титанов диоксид (E171) Червен железен оксид (E172)

Печатно мастило Шеллак Пропилен гликол Калиев хидроксид

Черен железен оксид (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

XALKORI 200 mg твърди капсули

HDPE бутилки с полипропиленова запушалка, съдържаща 60 твърди капсули.

Блистери от PVC фолио, съдържащи 10 твърди капсули.

Всяка картонена опаковка съдържа 60 твърди капсули. XALKORI 250 mg твърди капсули

HDPE бутилки с полипропиленова запушалка, съдържащи 60 твърди капсули. Блистери от PVC фолио, съдържащи 10 твърди капсули.

Всяка картонена опаковка съдържа 60 твърди капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Pfizer Limited

Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

XALKORI 200 mg твърди капсули

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg твърди капсули

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 октомври 2012 г. Дата на последно подновяване: 29 юли 2016

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта