Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeloda (capecitabine) – кратка характеристика на продукта - L01BC06

Updated on site: 11-Oct-2017

Наименование на лекарствотоXeloda
ATC кодL01BC06
Веществоcapecitabine
ПроизводителRoche Registration Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Xeloda 150 mg филмирани таблетки

Xeloda 500 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Xeloda 150 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg капецитабин (capecitabine).

Xeloda 500 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 500 mg капецитабин (capecitabine).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Xeloda 150 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка от 150 mg съдържа 15,6 mg безводна лактоза.

Xeloda 500 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка от 500 mg съдържа 52 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Xeloda 150 mg филмирани таблетки

Филмираните таблетки са светлооранжеви, двойно изпъкнали, с елипсовидна форма, с надпис “150” от едната страна и “Xeloda” от другата.

Xeloda 500 mg филмирани таблетки

Филмираните таблетки са оранжеви, двойно изпъкнали, с елипсовидна форма, с надпис “500” от едната страна и “Xeloda” от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Xeloda е показан:

-за адювантно лечение на пациенти след операция на рак на дебелото черво стадий ІІІ

(стадий С по Dukes) (вж. точка 5.1).

-за лечение на метастазирал колоректален карцином (вж. точка 5.1).

-за първа линия на лечение при авансирал карцином на стомаха в комбинация със схема на лечение на базата на платина (вж. точка 5.1).

-в комбинация с доцетаксел (вж. точка 5.1) за лечение на пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предшестващото лечение трябва да е включвало антрациклин.

-като монотерапия при лечение на пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на терапия с таксани и с химиотерапевтични схеми, съдържащи антрациклини, или при които не е показано продължаването на терапията с антрациклини.

4.2Дозировка и начин на приложение

Xeloda трябва да се предписва само от квалифициран лекар, с опит в прилагането на антинеопластични лекарствени продукти. При всички пациенти се препоръчва внимателно проследяване по време на първия цикъл от лечението.

Лечението трябва да се преустанови, ако се наблюдава прогресиране на заболяването или непоносима токсичност. Изчисления на стандартната и намалената доза според телесната повърхност при начални дози на Xeloda от 1250 mg/m2 и 1000 mg/m2 са представени съответно в Таблици 1 и 2.

Дозировка Препоръчителна дозировка (вж. точка 5.1):

Монотерапия Рак на дебелото черво, колоректален карцином и рак на млечната жлеза

При монотерапия препоръчителната начална доза на капецитабин при адювантно лечение на рак на дебелото черво, при лечение на метастазирал колоректален карцином или на локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза е 1250 mg/m2, приложена два пъти дневно (сутрин и вечер; равняваща се на 2500 mg/m2 обща дневна доза), в продължение на 14 дни, последвани от 7 дни без приложение. Адювантното лечение при пациенти с рак на дебелото черво стадий ІІІ се препоръчва да продължи общо 6 месеца.

Комбинирана терапия Рак на дебелото черво, колоректален карцином и карцином на стомаха

При комбинирано лечение препоръчителната начална доза на капецитабин трябва да се намали до 800 – 1000 mg/m2, приложена два пъти дневно в продължение на 14 дни и последвана от 7- дневен период на почивка, или до 625 mg/m2 два пъти дневно при прилагане без прекъсване (вж. точка 5.1). При комбинация с иринотекан, препоръчителната начална доза е 800 mg/m2, приложена два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7-дневен период на почивка, в комбинация с иринотекан 200mg/m2 на ден 1-ви. Включването на бевацизумаб в комбинирана схема на лечение не оказва влияние върху началната доза на капецитабин. Премедикация за поддържане на адекватна хидратация и мерки против повръщане съгласно кратката характеристика на продукта на цисплатин трябва да се започне преди прилагането на цисплатин при пациенти, получаващи капецитабин в комбинация с цисплатин. Препоръчва се премедикация с антиеметици съгласно Кратката характеристика на продукта на оксалиплатин при пациенти, получаващи комбинацията капецитабин плюс оксалиплатин. Препоръчва се адювантно лечение в продължение на 6 месеца при пациенти с рак на дебелото черво в стадий

III.

Рак на млечната жлеза

В комбинация с доцетаксел препоръчителната начална доза на капецитабин при лечение на метастазирал рак на млечната жлеза е 1250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвани от 7-дневен период на почивка, едновременно със 75 mg/m2 доцетаксел под формата на едночасова интравенозна инфузия през 3 седмици. Преди прилагането на доцетаксел при пациентки, получаващи комбинацията капецитабин с доцетаксел, трябва да се започне премедикация с перорален кортикостероид, като дексаметазон, в съответствие с кратката характеристика на продукта на доцетаксел.

Изчисляване на дозата на Xeloda

Таблица 1 Изчисляване на стандартната и намалената доза според телесната повърхност при начална доза на капецитабин от 1250 mg/m2

 

 

 

Ниво на доза от 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

(два пъти дневно)

 

 

Пълна доза

Брой на таблетките

Намалена доза

Намалена доза

 

 

от 150 mg и/или на

(75%)

(50%)

 

1250 mg/m2

таблетките от

950 mg/m2

625 mg/m2

 

500 mg на прием (за

 

 

всяко приложение

 

 

 

 

се дават сутрин и

 

 

 

 

вечер)

 

 

Телесна

Доза на прием

 

 

 

Доза на прием

Доза на прием

повърхност

(mg)

150 mg

 

500 mg

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

 

1,26

-

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

-

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

2,19

 

Таблица 2

Изчисляване на стандартната и намалената доза според телесната повърхност

 

при начална доза на капецитабин от 1000 mg/m2

 

 

 

 

 

Ниво на доза от 1000 mg/m2

 

 

 

 

 

 

(два пъти дневно)

 

 

 

Пълна доза

Брой на таблетките

Намалена доза

Намалена доза

 

 

 

от 150 mg и/или на

(75%)

(50%)

 

 

1000 mg/m2

таблетките от

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

500 mg на прием (за

 

 

 

всяко приложение

 

 

 

 

 

се дават сутрин и

 

 

 

 

 

вечер)

 

 

Телесна

 

Доза на прием

 

 

 

Доза на прием

Доза на прием

повърхност

 

(mg)

150 mg

 

500 mg

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

 

 

1,26

 

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

2,19

 

 

Адаптиране на дозата по време на лечението Общи положения

Токсичността, която се дължи на прилагането на капецитабин, може да се контролира чрез симптоматично лечение и/или модифициране на дозата (прекъсване на лечението или намаляване на дозата). Веднъж ако се намали, дозата не трябва да се увеличава по-късно. При такива прояви на токсичност, за които лекуващият лекар счита, че е малко вероятно да се превърнат в сериозни или животозастрашаващи, напр. алопеция, промяна на вкуса, изменения на ноктите, лечението може да продължи със същата доза, без да се намалява или прекъсва. Пациентите, лекувани с капецитабин, трябва да са информирани за необходимостта от незабавно прекъсване на лечението при поява на умерена или тежка токсичност. Дозите на капецитабин, които са пропуснати поради токсичност, не се заместват. Препоръчват се следните изменения на дозата поради токсичност:

Таблица 3 Схема на намаление на дозата на капецитабин (3-седмичен цикъл или непрекъснато лечение)

 

Степени на

Промени на дозата през цикъла

Адаптиране на дозата за

 

токсичност*

на лечение

следващия цикъл/доза

 

 

 

(% от началната доза)

Степен 1

Поддържа се дозата

Поддържа се дозата

 

 

 

 

Степен 2

 

 

 

 

 

 

 

Първа проява

Прекъсва се до възстано-

100%

 

 

вяване на степен 0–1

 

 

Втора проява

 

75%

 

Трета проява

 

50%

 

Четвърта проява

Прекъсва се лечението изобщо

Неприложимо

Степен 3

 

 

 

 

 

 

 

Първа проява

Прекъсва се до възстано-

75%

 

 

вяване на степен 0–1

 

 

Втора проява

 

50%

 

Трета проява

Прекъсва се лечението изобщо

Неприложимо

Степен 4

 

 

 

 

 

 

 

Първа проява

Прекъсва се лечението изобщо

50%

 

 

или

 

 

 

ако лекарят прецени, че е най-

 

 

 

добре за пациента да продължи,

 

 

 

прекъсва лечението до

 

 

 

 

 

Втора проява

Прекъсва се изобщо

Неприложимо

*Според Общите критерии за токсичност (версия 1) на Групата за клинични изпитвания към Националния онкологичен институт на Канада (NCIC CTG) или Общите критерии за терминология на нежелани събития (CTCAE) на Програмата за оценка на онкологичната терапия, Националния онкологичен институт на САЩ, версия 4.0. За синдрома “ръка-крак” и хипербилирубинемия, вж. точка

4.4.

Хематология

Пациенти с изходен брой на неутрофилите < 1,5 x 109/L и/или брой на тромбоцитите < 100 x 109/L не трябва да се лекуват с капецитабин. Ако по време на терапевтичен цикъл непланирани лабораторни изследвания покажат понижение на броя на неутрофилите под 1,0 x 109/L или спадане на броя на тромбоцитите под 75 x 109/L, лечението с капецитабин трябва да се прекъсне.

Изменение на дозата поради токсичност, когато капецитабин се прилага в 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти

Изменението на дозата поради токсичност, когато капецитабин се прилага в 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се извършва в съответствие с таблица 3 по-горе за дозата на капецитабин и според съответната кратка характеристика на продукта на другите лекарствени продукти.

В началото на цикъла на лечение, ако е показано отлагане на лечението с капецитабин или с другия(ите) лекарствен(и) продукт(и), то приложението на комбинираната терапия трябва да се отложи, докато пациентът отговори на изискванията за подновяване на всички лекарствени продукти.

При поява на токсичност по време на цикъла на лечение, за която лекуващият лекар счита, че не се дължи на капецитабин, лечението с капецитабин трябва да продължи и да се коригира дозата на другия лекарствен продукт според подходящата информация за предписване.

Ако другият(ите) лекарствен(и) продукт(и) трябва да се преустанови(ят) окончателно, лечението с капецитабин може да се поднови, когато са изпълнени изискванията за подновяване на капецитабин.

Тази препоръка е приложима за всички показания и за всички специални популации пациенти.

Изменение на дозата поради токсичност, когато капецитабин се прилага непрекъснато в комбинация с други лекарствени продукти

Изменение на дозата поради токсичност, когато капецитабин се прилага непрекъснато в комбинация с други лекарствени продукти трябва да се извършва в съответствие с Таблица 3 по-горе за дозата на капецитабин и според съответната кратка характеристика на продукта на другият/ите лекарствен/и продукт/и.

Адаптиране на дозата при специални популации

Чернодробно увреждане

Наличните данни за безопасност и ефикасност при пациенти с чернодробно увреждане са недостатъчни, за да се препоръча адаптиране на дозата. Няма информация за приложение при чернодробно увреждане, обусловено от цироза или хепатит.

Бъбречно увреждане

Приложението на капецитабин е противопоказано при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс под 30 ml/min (по Cockсroft и Gault)). Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 при пациенти с умерено бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс 30–50 ml/min) е увеличена спрямо общата популация. При пациентите с умерено изходно бъбречно увреждане се препоръчва намаляване на дозата до 75% при начална доза от 1250 mg/m2. При пациенти с умерено изходно бъбречно увреждане не се налага намаление на дозата при начална доза от 1000 mg/m2. При пациенти с леко бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс 51-80 ml/min) не се препоръчва адаптиране на началната доза. Препоръчва се внимателно наблюдение и незабавно прекъсване на терапията, ако по време на лечението пациентът развие нежелано събитие степен 2, 3 или 4, а адаптирането на последващата доза е показано в таблица 3 по-горе. Ако по време на лечението изчисленият креатининов клирънс спадне до стойност под 30 ml/min, Xeloda трябва да се преустанови. Тези препоръки за коригиране на дозата при бъбречно увреждане се отнасят както за монотерапията, така и за комбинираното приложение (вж. също и точка “Пациенти в старческа възраст” по- долу).

Старческа възраст

При монотерапия с капецитабин не се налага адаптиране на началната доза. Свързаните с лечението нежелани реакции от степен 3 или 4 обаче са били по-чести при пациенти на възраст 60 години в сравнение с по-млади пациенти.

Когато капецитабин е прилаган в комбинация с други лекарствени продукти, пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) са получили повече нежелани лекарствени реакции степен 3 и степен 4, включително такива, водещи до преустановяване на лечението, в сравнение с по- млади пациенти. Препоръчва се внимателно наблюдение на пациенти на възраст 60 години.

-При комбиниране с доцетаксел: е била наблюдавана повишена честота на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 или 4 и свързаните с лечението сериозни нежелани реакции при пациенти на възраст 60 години или по-възрастни (вж. точка 5.1). При

пациенти на възраст 60 години или по-възрастни, се препоръчва намаление на началната доза на капецитабин до 75% (950 mg/m2 два пъти дневно). Ако не се наблюдава токсичност при пациенти на възраст 60 години, лекувани с намалена начална доза на

капецитабин в комбинация с доцетаксел, дозата на капецитабин може внимателно да се увеличи до 1250 mg/m2 два пъти дневно.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на капецитабин в педиатричната популация за показанията рак на дебелото черво, колоректален рак, стомашен рак и рак на гърдата.

Начин на приложение

Xeloda таблетки трябва да се поглъщат с вода до 30 минути след хранене.

4.3Противопоказания

Анамнеза за тежки и неочаквани реакции към терапия с флуоропиримидини.

Свръхчувствителност към капецитабин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или флуороурацил.

При пациенти с известна пълна липса на активност на дихидропиримидин дехидрогеназата (DPD) (вж. точка 4.4).

По време на бременност и кърмене.

При пациенти с тежка левкопения, неутропения или тромбоцитопения.

При пациенти с тежко чернодробно увреждане.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min).

Лечение със соривудин или неговите химически сродни аналози, какъвто е бривудин (вж. точка 4.5).

Ако има противопоказания към някои от лекарствените продукти в комбинираната схема на лечение, този лекарствен продукт не трябва да се използва.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Дозолимитираща токсичност Проявите на дозолимитираща токсичност включват диария, коремна болка, гадене, стоматит и

синдром “ръка-крак” (“ръка-крак” кожна реакция, палмарно-плантарна еритродизестезия). Повечето нежелани реакции са обратими и не изискват трайно прекратяване на терапията, въпреки че може да се наложи прекъсване или намаляване на дозите.

Диария

Пациентите с тежка диария трябва да се наблюдават внимателно и да се приложат течности и електролитно заместване, ако те се дехидратират. Може да се приложи стандартно антидиарично лечение (напр. лоперамид). Диария степен 2 според NCIC CTC се определя като учестена дефекация до 4 – 6 изхождания на ден или нощни дефекации, а диария степен 3 – като увеличение на дефекациите до 7 – 9 пъти на ден или инконтиненция и малабсорбция. Диария степен 4 представлява увеличение на дефекациите 10 на ден или диария с ясна кръв или необходимост от парентерално поддържане. При необходимост, трябва да се приложи понижение на дозата (вж. точка 4.2).

Дехидратация

Дехидратацията трябва да се предотврати или да се коригира в началото. Пациентите с анорексия, астения, гадене, повръщане или диария може бързо да се дехидратират. Дехидратацията може да доведе до остра бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с вече нарушена бъбречна функция, или когато капецитабин се прилага едновременно с известни нефротоксични лекарствени продукти. Острата бъбречна недостатъчност в резултат на дехидратация може да бъде потенциално летална. При настъпване на дехидратация степен 2 (или по-висока) лечението с капецитабин трябва незабавно да се прекъсне и дехидратацията да се коригира. Лечението не трябва да се възобновява докато пациентът не се рехидратира и докато не се коригират или контролират всички отключващи причини. При необходимост, трябва да се коригира прилаганата доза в зависимост от отключващото нежелано събитие (вж. точка 4.2).

Синдром “ръка-крак”

Синдром “ръка-крак” известен също и като кожна реакция “ръка-крак” или палмарно- плантарна еритродизестезия или като акрална еритема, предизвикана от химиотерапия. Синдромът “ръка-крак” степен 1 се определя като усещане за изтръпване, дизестезия/парестезия, чувство за парене, неболезнено подуване или еритема на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които не нарушават нормалната дейност на пациента.

При степен 2 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава болезнена еритема и подуване на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които нарушават ежедневната активност на пациента.

При степен 3 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава влажна десквамация, улцерация, образуване на мехури и силна болка в ръцете и/или краката и/или изразен дискомфорт, които не позволяват на пациента да работи или да осъществява ежедневната си активност. Персистиращ или тежък синдром “ръка-крак“ (степен 2 и по-висока) може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци, което би могло да повлияе на идентифицирането на пациента. Ако се появи синдром “ръка-крак” от степен 2 или 3, трябва да се прекъсне приложението на капецитабин, докато събитието не изчезне или не намалее интензитетът му до степен 1. След степен 3 на синдрома “ръка-крак” трябва да се намалят следващите дози на капецитабин. Когато капецитабин и цисплатин се прилагат в комбинация, не се препоръчва употребата на витамин B6 (пиридоксин) за симптоматично лечение или вторична профилактика на синдрома “ръка-крак”, поради наличие на публикувани съобщения за намаление на ефикасността на цисплатин. Има известни доказателства, че декспантенол е ефективен за профилактика на синдрома „ръка-крак” при пациенти, лекувани с Xeloda.

Кардиотоксичност Кардиотоксичността се свързва с флуоропиримидиновата терапия, като включва миокарден

инфаркт, ангина, нарушения на сърдечния ритъм, кардиогенен шок, внезапна смърт и електрокардиографски промени (включително много редки случаи на удължаване на QT интервала). Тези нежелани реакции може да са по-чести при пациенти с минала анамнеза за исхемична болест на сърцето. При пациенти, получаващи капецитабин, се съобщава за сърдечни аритмии (включително камерно мъждене, torsade de pointes и брадикардия), ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност и кардиомиопатия. Налага се голяма предпазливост при пациенти с анамнеза за изразено сърдечно заболяване, аритмии и ангина пекторис (вж. точка 4.8).

Хипо- или хиперкалциемия При лечение с капецитабин е имало съобщения за хипо- или хиперкалциемия. Изисква се

предпазливост при пациенти с предшестваща хипо- или хиперкалциемия (вж. точка 4.8).

Заболяване на централната или периферна нервна система Изисква се предпазливост при пациенти със заболяване на централната или периферна нервна система, напр. мозъчни метастази или невропатия (вж. точка 4.8).

Захарен диабет или електролитни нарушения Изисква се предпазливост при пациенти със захарен диабет или електролитни нарушения, тъй

като те може да се влошат по време на лечение с капецитабин.

Антикоагуланти, кумаринови производни При едно проучване за взаимодействия с прилагане на единични дози варфарин е наблюдавано

значително повишение на средната AUC (+57%) на S-варфарин. Тези резултати предполагат взаимодействие, вероятно дължащо се на инхибиране на изоензимната система цитохром Р450 2С9 от капецитабин. При пациентите, получаващи едновременно капецитабин и лечение с перорален антикоагулант, производно на кумарина, трябва да се проследява стриктно отговорът на антикоагуланта (INR или протромбиновото време) и дозата на антикоагуланта да се коригира съответно (вж. точка 4.5).

Чернодробно увреждане Поради липсата на данни по отношение на безопасността и ефикасността при пациенти с

чернодробно увреждане, приложението на капецитабин трябва внимателно да се проследява при пациенти с леко до умерено нарушение на чернодробната функция, независимо от наличието или липсата на чернодробни метастази. Приемането на капецитабин трябва да се прекъсне, ако се появи свързано с лечението повишение на билирубина > 3,0 х ULN или свързано с лечението повишение на чернодробните аминотрансферази (ALT, AST) > 2,5 х ULN. Монотерапията с капецитабин може да се възобнови, когато билирубинът се намали до ≤ 3,0 х ULN или чернодробните аминотрансферази се намалят до ≤ 2,5 х ULN.

Бъбречно увреждане Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 се увеличава при пациенти с умерено

бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min) в сравнение с общата популация (вж.

точки 4.2 и 4.3).

Дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD)

Редките случаи на неочаквана тежка токсичност (напр. стоматит, диария, възпаление на лигавиците, неутропения и невротоксичност), свързана с 5-FU, се дължат на дефицит на DPD активност.

Пациенти с ниска или липсваща активност на DPD, ензим, който участва в разграждането на флуороурацил, са изложени на повишен риск от тежки, животозастрашаващи, или летални нежелани реакции, причинени от флуороурацил. Въпреки, че дефицитът на DPD не може точно да бъде определен, e известно, че пациенти с определени хомозиготни или определени съставни хетерозиготни мутации в локуса на DPYD гена, които могат да предизвикат пълна или почти пълна липса на ензимна активност на DPD (определена чрез лабораторни тестове), имат най- висок риск от животозастрашаваща или летална токсичност и не трябва да се лекуват с Xeloda (вж. точка 4.3). Няма доказано безопасна доза за пациенти с пълна липса на активност на DPD.

Пациентите с частичен дефицит на DPD (като тези с хетерозиготни мутации в DPYD гена) и когато се счита, че ползата от Xeloda надхвърля рисковете (като се вземе предвид целесъобразността на алтернативна химиотерапевтична схема без флуоропиримидин), трябва да се лекуват много внимателно, с често проследяване с коригиране на дозата според токсичността. Липсват достатъчно данни, за да се препоръча конкретна доза при пациенти с частична активност на DPD, измерена чрез специфичен тест.

При пациенти с неразпознат дефицит на DPD, лекувани с капецитабин, могат да се появят животозастрашаващи токсични ефекти, проявяващи се като остро предозиране (вж. точка 4.9). В слуай на остра токсичност от степен 2-4, лечението трябва да се прекрати незабавно. Трайно преустановяване трябва да се обмисли въз основа на клиничната оценка на началото, продължителността и тежестта на наблюдаваните токсични прояви.

Очни усложнения Пациентите трябва да се проследяват внимателно за очни нрушения като кератит и нарушения

на роговицата, особено ако имат предишна анамнеза за очни нарушения. Очните нарушения трябва да се лекуват по подходящия начин.

Тежки кожни реакции

Xeloda може да предизвика тежки кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Приложението на Xeloda трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които получат тежка кожна реакция по време на лечението.

Тъй като този лекарствен продукт съдържа като помощно вещество безводна лактоза, той не трябва да се прилага при пациенти с редки наследствени състояния на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Субстрати на цитохром P-450 2C9

Освен с варфарин, не са провеждани официални проучвания за взаимодействията между капецитабин и други субстрати на CYP 2C9. Трябва да се внимава, когато капецитабин се прилага едновременно със субстрати на 2C9 (напр. фенитоин). Вижте също взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина по-долу, и точка 4.4.

Антикоагуланти, производни на кумарина

Изменения в показателите за кръвосъсирване и/или кървене се съобщават при пациенти, приемащи капецитабин едновременно с антикоагуланти, производни на кумарина, като варфарин и фенпрокумон. Тези реакции настъпват през първите няколко дни до няколко месеца от началото на терапията с капецитабин, а в няколко случая – през първия месец след спиране на капецитабин. В едно клинично проучване на фармакокинетичните взаимодействия след прилагане на еднократна доза от 20 mg варфарин, лечението с капецитабин е увеличило AUC на S-варфарин с 57%, като стойностите на INR са се увеличили с 91%. Тъй като метаболизмът на R-варфарин не е бил засегнат, тези резултати показват, че капецитабин оказва низходяща регулация върху изоензим 2С9, но няма ефект върху изоензими 1А2 и 3А4. Пациентите, които приемат антикоагуланти, производни на кумарина, едновременно с капецитабин, трябва да се наблюдават редовно за изменения в показателите за кръвосъсирване (PT или INR) и дозата на антикоагуланта трябва да се коригира съответно.

Фенитоин

Има съобщения за единични случаи на повишени плазмени концентрации на фенитоин, водещи до симптоми на интоксикация, при едновременно прилагане на капецитабин с фенитоин. Пациенти, приемащи фенитоин едновременно с капецитабин, трябва да бъдат проследявани редовно за повишени плазмени концентрации на фенитоин.

Фолинова/фолиева киселина

Проучване върху комбинираното прилагане на капецитабин с фолинова киселина e показало, че фолиновата киселина няма изразен ефект върху фармакокинетиката на капецитабин и неговите метаболити. Фолиновата киселина обаче има ефект върху фармакодинамиката на капецитабин и токсичността му може да се засили от фолиновата киселина: максималната поносима доза (MTD) на капецитабин, приложена самостоятелно интермитентно, е 3000 mg/m2 на ден и само 2000 mg/m2 на ден при комбиниране на капецитабин с фолинова киселина (30 mg перорално два пъти дневно). Може да се наблюдава засилена токсичност при преминаване от 5-FU/LV към схема с капецитабин. Това може да е от значение също при добавяне на фолиева киселина за дефицит на фолиева киселина поради сходство между фолиновата киселина и фолиевата киселина.

Соривудин и негови аналози

Описано е клинично значимо взаимодействие между соривудин и 5-FU, което е резултат от инхибиране на дихидропиримидин дехидрогеназата от соривудин. Това взаимодействие, което води до повишаване на токсичността на флуоропиримидин, е потенциално летално. Поради това капецитабин не трябва да се прилага едновременно със соривудин или с негови химически сродни аналози като бривудин (вж. точка 4.3). Трябва да има поне 4-седмичен период на изчакване между края на лечението със соривудин или химически сродните му аналози като бривудин, и началото на лечението с капецитабин.

Антиациди

Изследван е ефектът на антиациди, съдържащи алуминиев хидроксид и магнезиев хидроксид, върху фармакокинетиката на капецитабин. Установено е слабо увеличение на плазмените концентрации на капецитабин и на един метаболит (5’-DFCR); не имало ефект върху трите главни метаболита (5’-DFUR, 5-FU и FBAL).

Алопуринол

Наблюдавани са взаимодействия между aлопуринол и 5-FU, с възможно намаление на ефикасността на 5-FU. Едновременното прилагане на aлопуринол и капецитабин трябва да се избягва.

Интерферон алфа

Максималната поносима доза (MTD) на капецитабин e 2000 mg/m2 на ден, когато се комбинира с интерферон алфа-2a (3 MIU/m2 дневно) в сравнение с 3000 mg/m2 на ден, когато капецитабин се прилага самостоятелно.

Лъчелечение

MTD на капецитабин, приложен самостоятелно по интермитентна схема, е 3000 mg/m2 на ден, докато при комбиниране с лъчелечение при рак на деберото черво MTD на капецитабин е 2000 mg/m2 на ден, като се използва или непрекъсната схема или облъчване всеки ден от понеделник до петък при 6-седмичен курс на лъчелечение.

Оксалиплатин

Не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на капецитабин или неговите метаболити, свободна платина или обща платина, когато капецитабин е прилаган в комбинация с оксалиплатин или в комбинация с оксалиплатин и бевацизумаб.

Бевацизумаб

Не е наблюдаван клинично значим ефект на бевацизумаб върху фармакокинетичните показатели на капецитабин или неговите метаболити при наличие на оксалиплатин.

Взаимодействие с храна При всички клинични изпитвания пациентите са били инструктирани да приемат капецитабин

до 30 минути след хранене. Тъй като съществуващите досега данни за безопасност и ефикасност се основават на прилагане с храна, се препоръчва капецитабин да се приема с храна. Прилагането с храна намалява скоростта на абсорбция на капецитабин (вж. точка 5.2).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато

провеждат лечение с капецитабин. Ако пациентката забременее, докато приема капецитабин, потенциалният риск за фетуса трябва да й бъде разяснен. По време на лечението трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.

Бременност Няма клинични изпитвания на капецитабин при бременни жени; може обаче да се предположи,

че е възможно капецитабин да увреди фетуса, ако се приложи при бременни. При проучвания на репродуктивната токсичност при животни прилагането на капецитабин е причинило ембрионална смъртност и тератогенност. Тези данни са очаквани ефекти на флуоропиримидиновите производни. Капецитабин e противопоказан по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали капецитабин се екскретира в кърмата. При лактиращи мишки са установени

значителни количества капецитабин и негови метаболити в млякото. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с капецитабин.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на Xeloda върху фертилитета. Основните проучвания на Xeloda включват жени с детероден потенциал и мъже, само ако са се съгласили да използват ефективен метод за контрол на раждаемостта, за да избегнат забременяване за периода на проучването и за приемлив последващ период.

При проучванията с животни са наблюдавани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Капецитабин повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Капецитабин може да предизвика замайване, умора и гадене.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на капецитабин се основава на данни от над 3000 пациенти, лекувани с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия за множество показания. Профилите на безопасност на капецитабин като монотерапия при популации с метастазирал рак на млечната жлеза, метастазирал колоректален карцином и като адювантна терапия при карцином на дебелото черво са сравними. Вижте точка 5.1 за подробности от основните проучвания, включително дизайна на проучванията и основните резултати по отношение на ефикасността.

Най-често съобщаваните и/или клинично значими, свързани с лечението нежелани лекарствени реакции (НЛР), са стомашно-чревни нарушения (особено диария, гадене, повръщане, коремна болка, стоматит), синдром ръка-крак (палмарно-плантарна еритродизестезия), умора, астения, анорексия, кардиотоксичност, засилване на бъбречната дисфункция при пациенти с предшестваща компрометирана бъбречна функция и тромбоза/емболизъм.

Табличен списък на нежелани реакции

НЛР, за които изследователят счита, че са възможно, вероятно или далечно свързани с прилагането на капецитабин, са изброени в таблица 4 за капецитабин като монотерапия и в таблица 5 за капецитабин, прилаган в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания. Следните названия са използвани за степенуване на НЛР по честота:

много чести (1/10), чести (1/100 до < 1/10), нечести (1/1000 до < 1/100), редки (≥1/10 000

до <1/1 000), много редки (<1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, НЛР се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Монотерапия с капецитабин

В таблица 4 са изброени НЛР, свързани с употребата на капецитабин като монотерапия, които се основават на сборен анализ на данните за безопасност от три големи проучвания, включващи над 1900 пациенти (проучвания M66001, SO14695 и SO14796). НЛР са включени в съответната група по честота в зависимост от общата честота от сборния анализ.

Таблица 4

Обобщение на НЛР, свързани с терапията с капецитабин, съобщавани при

 

пациенти, лекувани с монотерапия с капецитабин

 

Телесна

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки/Много

система

 

Всички

Всички степени

Тежки и/или

редки

 

 

(Постмаркетин

 

 

степени

 

животозастраш

гов опит)

 

 

 

 

аващи (степен 3-

 

 

 

 

 

4) или считани за

 

 

 

 

 

клинично

 

 

 

 

 

значими

 

Инфекции и

 

-

Херпесвирусна

Сепсис, Инфекция

 

инфестации

 

 

инфекция,

на пикочните

 

 

 

 

Назофарингит,

пътища, Целулит,

 

 

 

 

Инфекция на

Тонзилит,

 

 

 

 

долните

Фарингит, Орална

 

 

 

 

дихателни пътища

кандидоза, Грип,

 

 

 

 

 

Гастроентерит,

 

 

 

 

 

Гъбична

 

 

 

 

 

инфекция,

 

 

 

 

 

Инфекция, Зъбен

 

 

 

 

 

абсцес

 

Неоплазми –

 

-

-

Липом

 

доброкачестве

 

 

 

 

 

ни,

 

 

 

 

 

злокачествени

 

 

 

 

 

и неопределени

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

-

Неутропения,

Фебрилна

 

кръвта и

 

 

Анемия

неутропения,

 

лимфната

 

 

 

Панцитопения,

 

система

 

 

 

Гранулоцитопени

 

 

 

 

 

я,

 

 

 

 

 

Тромбоцитопения

 

 

 

 

 

, Левкопения,

 

 

 

 

 

Хемолитична

 

 

 

 

 

анемия,

 

 

 

 

 

Повишение на

 

 

 

 

 

Международното

 

 

 

 

 

нормализирано

 

 

 

 

 

съотношение

 

 

 

 

 

(INR)/удължаване

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

протромбиновото

 

 

 

 

 

време

 

Нарушения на

 

-

-

Свръхчувствителн

 

имунната

 

 

 

ост

 

система

 

 

 

 

 

Телесна

Много чести

Чести

Нечести

Редки/Много

система

Всички

Всички степени

Тежки и/или

редки

 

(Постмаркетин

 

степени

 

животозастраш

гов опит)

 

 

 

аващи (степен 3-

 

 

 

 

4) или считани за

 

 

 

 

клинично

 

 

 

 

значими

 

Нарушения на

Анорексия

Дехидратация,

Диабет,

 

метаболизма и

 

Намалено тегло

Хипокалиемия,

 

храненето

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

апетита,

 

 

 

 

Малнутриция,

 

 

 

 

Хипертриглицери

 

 

 

 

демия

 

Психични

-

Безсъние,

Състояние на

 

нарушения

 

Депресия

объркване,

 

 

 

 

Пристъпи на

 

 

 

 

паника,

 

 

 

 

Потиснато

 

 

 

 

настроение,

 

 

 

 

Намаление на

 

 

 

 

либидото

 

Нарушения на

-

Главоболие,

Афазия,

Токсична

нервната

 

Летаргия,

Нарушение на

левкоенцефалопа

система

 

Замайване,

паметта, Атаксия,

тия (много редки)

 

 

Парестезия,

Синкоп,

 

 

 

Дизгеузия

Нарушения в

 

 

 

 

равновесието,

 

 

 

 

Сетивни

 

 

 

 

нарушения,

 

 

 

 

Периферна

 

 

 

 

невропатия

 

Нарушения на

-

Засилено

Намалена

Стеноза на

очите

 

сълзотечение,

зрителна острота,

слъзния канал

 

 

Конюнктивит,

Диплопия

(редки),

 

 

Очно дразнене

 

Нарушения на

 

 

 

 

роговицата

 

 

 

 

(редки), Кератит

 

 

 

 

(редки),

 

 

 

 

Точковиден

 

 

 

 

кератит (редки)

Нарушения на

-

-

Вертиго, Болка в

 

ухото и

 

 

ушите

 

лабиринта

 

 

 

 

Сърдечни

-

-

Нестабилна

Камерно мъждене

нарушения

 

 

ангина, Ангина

(редки),

 

 

 

пекторис,

Удължаване на

 

 

 

Миокардна

QT интервала

 

 

 

исхемия,

(редки), Torsade

 

 

 

Предсърдно

de pointes (редки),

 

 

 

мъждене,

Брадикардия

 

 

 

Аритмия,

(редки),

 

 

 

Тахикардия,

Вазоспазъм

 

 

 

Синусова

(редки)

 

 

 

тахикардия,

 

 

 

 

Сърцебиене

 

Телесна

Много чести

Чести

Нечести

Редки/Много

система

Всички

Всички степени

Тежки и/или

редки

 

(Постмаркетин

 

степени

 

животозастраш

гов опит)

 

 

 

аващи (степен 3-

 

 

 

 

4) или считани за

 

 

 

 

клинично

 

 

 

 

значими

 

Съдови

-

Тромбофлебит

Тромбоза на

 

нарушения

 

 

дълбоките вени,

 

 

 

 

Хипертония,

 

 

 

 

Петехии,

 

 

 

 

Хипотония,

 

 

 

 

Горещи вълни,

 

 

 

 

Студени крайници

 

Респираторни,

-

Диспнея,

Белодробен

 

гръдни и

 

Епистаксис,

емболизъм,

 

медиастинални

 

Кашлица, Ринорея

Пневмоторакс,

 

нарушения

 

 

Хемоптиза,

 

 

 

 

Астма, Диспнея

 

 

 

 

при усилие

 

Стомашно-

Диария,

Стомашно-чревен

Чревна

 

чревни

Повръщане,

кръвоизлив,

обструкция,

 

нарушения

Гадене,

Запек, Болка в

Асцит, Ентерит,

 

 

Стоматит,

горните отдели на

Гастрит,

 

 

Коремна болка

корема,

Дисфагия, Болка в

 

 

 

Диспепсия,

долните отдели на

 

 

 

Метеоризъм,

корема, Езофагит,

 

 

 

Сухота в устата

Коремен

 

 

 

 

дискомфорт,

 

 

 

 

Гастро-

 

 

 

 

езофагеална

 

 

 

 

рефлуксна болест,

 

 

 

 

Колит, Кръв във

 

 

 

 

фекалиите

 

Хепатобилиарн

-

Хипербилирубине

Жълтеница

Чернодробна

и нарушения

 

мия, Отклонения в

 

недостатъчност

 

 

чернодробните

 

(редки),

 

 

функционални

 

Холестатичен

 

 

тестове

 

хепатит (редки)

Нарушения на

Синдром на

Обрив, Алопеция,

Мехури, Язва на

Кожен лупус

кожата и

палмарно-

Еритема, Суха

кожата, Обрив,

еритематозус

подкожната

плантарна

кожа,

Уртикария,

(редки), Тежки

тъкан

еритродизесте

Сърбеж,

Реакция на

кожни реакции,

 

зия**

Хиперпигментаци

фоточувствително

като синдром на

 

 

я на кожата,

ст,

Stevens-Johnson и

 

 

Макуларен обрив,

Палмарна

токсична

 

 

Десквамация на

еритема,

епидермална

 

 

кожата, Дерматит,

Подуване на

некролиза (много

 

 

Нарушение на

лицето,

редки) (вж.

 

 

пигментацията,

Пурпура,

точка 4.4)

 

 

Нарушения на

Синдром на

 

 

 

ноктите

радиационна

 

 

 

 

памет

 

Телесна

Много чести

Чести

Нечести

Редки/Много

система

Всички

Всички степени

Тежки и/или

редки

 

(Постмаркетин

 

степени

 

животозастраш

гов опит)

 

 

 

аващи (степен 3-

 

 

 

 

4) или считани за

 

 

 

 

клинично

 

 

 

 

значими

 

Нарушения на

-

Болка в

Подуване на

 

мускулно-

 

крайниците,

ставите,

 

скелетната

 

Болка в гърба,

Болка в костите,

 

система и

 

Артралгия

Болка на лицето,

 

съединителнат

 

 

Мускулно-

 

а тъкан

 

 

скелетна

 

 

 

 

скованост,

 

 

 

 

Мускулна слабост

 

Нарушения на

-

-

Хидронефроза,

 

бъбреците и

 

 

Инконтиненция

 

пикочните

 

 

на урината,

 

пътища

 

 

Хематурия,

 

 

 

 

Никтурия,

 

 

 

 

Повишение на

 

 

 

 

креатинина в

 

 

 

 

кръвта

 

Нарушения на

-

-

Вагинален

 

възпроизводите

 

 

кръвоизлив

 

лната система

 

 

 

 

и гърдата

 

 

 

 

Общи

Умора, Астения

Пирексия,

Оток, Студени

 

нарушения и

 

Периферен оток,

тръпки,

 

ефекти на

 

Неразположение,

Грипоподобно

 

мястото на

 

Болка в гърдите

заболяване, Ригор,

 

приложение

 

 

Повишение на

 

 

 

 

телесната

 

 

 

 

температура

 

** Въз основа на постмаркетинговия опит, персистиращ или тежък синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци (вж. точка 4.4)

Капецитабин при комбинирана терапия:

В таблица 5 са изброени НЛР, свързани с употребата на капецитабин, прилаган в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания, основаващи се на данни за безопасност от над 3000 пациенти. НЛР са включени в съответната група по честота (много чести или чести) според най-високата честота, наблюдавана в някое от големите клинични изпитвания, и са добавени само когато са наблюдавани в допълнение към тези, отбелязани при монотерапия с капецитабин или са наблюдавани с по-висока честота в сравнение с монотерапия с капецитабин (вж. таблица 4). Нечестите НЛР, съобщени при комбинирана терапия с капецитабин, съответстват на НЛР, съобщени при монотерпия с капецитабин или при монотерапия с лекарствен продукт от комбинацията (по литературни данни и/или от съответната Кратка характеристика на продукта).

Някои от НЛР са реакции, наблюдавани често при лекарствен продукт от комбинацията (напр. периферна сензорна невропатия при доцетаксел или оксалиплатин, хипертония, наблюдавана при бевацизумаб). Не може обаче да се изключи обостряне при терапия с капецитабин.

Таблица 5 Обобщение на НЛР, свързани с терапията с капецитабин, докладвани при пациенти, лекувани с капецитабин в комбинация, в допълнение към тези, наблюдавани при монотерапия с капецитабин, или наблюдавани с по-голяма честота в сравнение с монотерапията с капецитабин

Телесна система

Много чести

Чести

Редки/Много

 

Всички степени

Всички степени

редки

 

(Постмаркетин

 

 

 

гов опит)

Инфекции и

-

Херпес зостер, Инфекция

 

инфестации

 

на пикочните пътища,

 

 

 

Орална кандидоза,

 

 

 

Инфекция на горните

 

 

 

дихателни пътища, Ринит,

 

 

 

Грип, +Инфекция, Херпес

 

 

 

на устата

 

Нарушения на

+Неутропения,

Потискане на костния

 

кръвта и

+Левкопения, +Анемия,

мозък, +Фебрилна

 

лимфната

+Неутропенична треска,

неутропения

 

система

Тромбоцитопения

 

 

Нарушения на

-

Свръхчувствителност

 

имунната

 

 

 

система

 

 

 

Нарушения на

Намален апетит

Хипокалиемия,

 

метаболизма и

 

Хипонатриемия,

 

храненето

 

Хипомагнезиемия,

 

 

 

Хипокалциемия,

 

 

 

Хипергликемия

 

Психични

-

Нарушение на съня,

 

нарушения

 

Тревожност

 

Нарушения на

Парестезия, Дизестезия,

Невротоксичност,

 

нервната

Периферна невропатия,

Тремор, Невралгия,

 

система

Периферна сензорна

Реакция на

 

 

невропатия, Дизгеузия,

свръхчувствителност,

 

 

Главоболие

Хипоестезия

 

Нарушения на

Засилено сълзотечение

Зрителни нарушения,

 

очите

 

Сухота в очите, Болка в

 

 

 

очите, Увреждане на

 

 

 

зрението, Замъглено

 

 

 

зрение

 

Нарушения на

-

Шум в ушите,

 

ухото и

 

Понижение на слуха

 

лабиринта

 

 

 

Сърдечни

-

Предсърдно мъждене,

 

нарушения

 

Миокардна

 

 

 

исхемия/инфаркт

 

Съдови

Оток на долните

Зачервяване на лицето,

 

нарушения

крайници, Хипертония,

Хипотония,

 

 

+Емболизъм и тромбоза

Хипертонична криза,

 

 

 

Горещи вълни, Флебит

 

Респираторни,

Възпалено гърло,

Хълцане,

 

гръдни и

Дизестезия на фаринкса

Фаринголарингеална

 

медиастинални

 

болка, Дисфония

 

нарушения

 

 

 

Телесна система

Много чести

Чести

Редки/Много

 

Всички степени

Всички степени

редки

 

(Постмаркетин

 

 

 

гов опит)

Стомашно-

Запек, Диспепсия

Кръвоизлив от горните

 

чревни

 

отдели на стомашно-

 

нарушения

 

чревния тракт,

 

 

 

Язви в устата, Гастрит,

 

 

 

Раздуване на корема,

 

 

 

Гастро-езофагеална

 

 

 

рефлуксна болест, Болки

 

 

 

в устата, Дисфагия,

 

 

 

Ректален кръвоизлив,

 

 

 

Болка в долната част на

 

 

 

корема, Дизестезия на

 

 

 

устата, Парестезия на

 

 

 

устата, Хипоестезия на

 

 

 

устата, Абдоминален

 

 

 

дискомфорт

 

Хепатобилиарни

-

Нарушение на

 

нарушения

 

чернодробната функция

 

Нарушения на

Алопеция, Нарушения на

Хиперхидроза,

 

кожата и

ноктите

Еритематозен обрив,

 

подкожната

 

Уртикария, Нощни

 

тъкан

 

изпотявания

 

Нарушения на

Миалгия, Артралгия,

Болка в челюстта,

 

мускулно-

Болка в крайниците

Мускулни спазми,

 

скелетната

 

Тризмус, Мускулна

 

система и

 

слабост

 

съединителната

 

 

 

тъкан

 

 

 

Нарушения на

-

Хематурия, Протеинурия,

Остра бъбречна

бъбреците и

 

Намален бъбречен

недостатъчност в

пикочните

 

креатининов клирънс,

резултат на

пътища

 

Дизурия

дехидратация

 

 

 

(редки)

Общи нарушения

Пирексия, Слабост,

Възпаление на

 

и ефекти на

+Летаргия, Температурна

лигавиците, Болка в

 

мястото на

непоносимост

крайниците, Болка,

 

приложение

 

Студени тръпки, Гръдна

 

 

 

болка, Грипоподобно

 

 

 

заболяване, +Фебрилитет,

 

 

 

Реакция, свързана с

 

 

 

инфузията, Реакция на

 

 

 

мястото на инжектиране,

 

 

 

Болка на мястото на

 

 

 

инфузията, Болка на

 

 

 

мястото на инжектиране

 

Наранявания,

-

Контузия

 

отравяния и

 

 

 

усложнения,

 

 

 

възникнали в

 

 

 

резултат на

 

 

 

интервенции

 

 

 

+ За всеки термин, честотата се основава на НЛР от всички степени. За термините, отбелязани с “+”, честотата се основава на НЛР степен 3-4. НЛР са включени според най-високата честота, наблюдавана по време на някое от големите комбинирани клинични изпитвания.

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром ръка-крак (вж. точка 4.4)

За капецитабин в доза 1250 mg/m2 два пъти дневно на дни 1 до 14 през 3 седмици е наблюдаван СРК от всички степени с честота от 53% до 60% по време на клиничните изпитвания с капецитабин като монотерапия (обхващащи проучвания като адювантна терапия при рак на дебелото черво, лечение на метастазирал колоректален карцином и лечение на рак на млечната жлеза). Честота от 63% е наблюдавана в рамото на капецитабин/доцетаксел при лечение на метастазирал рак на млечната жлеза. За капецитабин в доза 1000 mg/m2 два пъти дневно на дни 1 до 14 през 3 седмици, е наблюдаван СРК от всички степени с честота от 22% до 30% при комбинираната терапия с капецитабин.

Мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален карцином, карцином на стомаха и рак на млечната жлеза), показва, че СРК (всички степени) възниква при 2066 (43%) пациенти след медианно време от 239 дни [95% СІ 201, 288] след началото на терапията с капецитабин. При всички комбинирани проучвания следните ковариати са статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на СРК: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), намаляване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg), увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици, увеличаване на продължителността на лечението по време на проучването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от

10 години), женски пол и добър статус по ECOG на изходно ниво (0 спрямо ≥ 1).

Диария (вж. точка 4.4)

Капецитабин може да индуцира диария, което е наблюдавано при до 50% от пациентите.

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани проучвания следните ковариати са статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на диария: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), увеличаване на продължителността на лечението по време на проучването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от 10 години) и женски пол. Следните ковариати са статистически значимо свързани с намален риск от развитие на диария: увеличаване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg) и увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици.

Кардиотоксичност (вж. точка 4.4)

Освен НЛР, описани в таблици 4 и 5, следните НЛР с честота под 0,1% са свързани с капецитабин като монотерапия и се основават на сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични изпитвания, включващи 949 пациенти (2 изпитвания фаза III и 5 клинични изпитвания фаза II при метастазирал колоректален карцином и метастазирал рак на млечната жлеза): кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, внезапна смърт и камерни екстрасистоли.

Енцефалопатия

Освен НЛР, описани в таблици 4 и 5, основаващи се на гореспоменатия сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични изпитвания, енцефалопатия също е свързана с употребата на капецитабин като монотерапия с честота под 0,1%.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2)

Анализът на данните за безопасност при пациенти ≥ 60-годишна възраст, лекувани с капецитабин като монотерапия, и анализът при пациенти, лекувани с комбинирана терапия капецитабин плюс доцетаксел, показва повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 и свързаните с лечението сериозни нежелани реакции в сравнение с пациенти < 60-годишна възраст. При пациентите ≥ 60 години, лекувани с

капецитабин плюс доцетаксел, се наблюдават също и повече случаи на оттегляне от лечението поради нежелани реакции, в сравнение с пациенти < 60 години.

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани проучвания увеличаването на възрастта (с увеличения от 10 години) е статистически значимо свързано с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.

Пол

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани проучвания женският пол е статистически значимо свързан с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2):

Анализът на данните за безопасност при пациенти с бъбречно увреждане на изходно ниво, лекувани с капецитабин като монотерапия (при колоректален карцином), показва повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (36% при пациентите без бъбречно увреждане

n = 268, срещу съответно 41% при пациентите с леко увреждане n = 257 и 54% при болните с умерено увреждане n = 59) (вж. точка 5.2). Пациентите с умерено увредена бъбречна функция показват повишена честота на случаи на намаляване на дозата (44%) срещу 33% и 32% при пациенти без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане и повишена честота на случаи на ранно оттегляне от лечението (21% оттегляне през първите два цикъла) срещу 5% и 8% при пациентите без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежеланиа рекация чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Проявите на остро предозиране включват гадене, повръщане, диария, мукозит, стомашно- чревно дразнене и кървене и потискане на костния мозък. Терапевтичното лечение на предозирането трябва да включва обичайните терапевтични и поддържащи медикаментозни интервенции, насочени към коригиране на наличните клинични прояви и предотвратяване на техните възможни усложнения.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: цитостатик (антиметаболит), ATC код: L01BC06

Капецитабин е нецитотоксичен флуоропиримидинов карбамат, който действа като перорално прилаган прекурсор на цитотоксичния агент 5-флуороурацил (5-FU). Капецитабин се активира чрез няколко ензимни стъпала (вж. точка 5.2). Eнзимът, който участва в крайното превръщане в 5-FU – тимидин фосфорилаза (ThyPase), е намерен в туморни тъкани, но и в нормалните тъкани, обикновено в по-ниски концентрации. При модели на човешки раков ксенотрансплантат капецитабин е показал синергичен ефект в комбинация с доцетаксел, което може да се свърже с възходяща регулация на тимидин фосфорилазата от доцетаксел.

Има данни, че метаболизмът на 5-FU в анаболния път блокира реакцията на метилиране на дезоксиуридиловата киселина до тимидилова киселина и по този начин повлиява синтеза на дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК). Включването на 5-FU води също и до инхибиране на РНК и до синтез на белтъците. Тъй като ДНК и РНК са особено важни за клетъчното деление и растеж, ефектът на 5-FU може да води до създаване на тимидинов дефицит, който провокира небалансиран растеж и смърт на клетката. Ефектите на лишаването от ДНК и РНК са най-изразени в тези клетки, които пролиферират по-бързо и които метаболизират 5-FU с по- висока скорост.

Рак на дебелото черво и колоректален карцином

Монотерапия с капецитабин при адювантно лечение на рак на дебелото черво

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза ІІІ

при пациенти с рак на дебелото черво стадий ІІІ (C по Dukes) подкрепят употребата на капецитабин при адювантно лечение на пациенти с рак на дебелото черво (клинично проучване XACT; M66001). При това изпитване 1987 пациенти са били рандомизирани за лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 1- седмичен период на почивка, като тези 3-седмични цикли са продължили 24 седмици) или с 5- FU и левковорин (схема на лечение на клиниката Mayo: 20 mg/m2 левковорин i.v., последван от 425 mg/m2 5-FU болус интравенозно, в дни 1 до 5, през 28 дни в продължение на 24 седмици). Лечението с капецитабин е било поне еквивалентно на i.v. 5-FU/LV по отношение на преживяемост без заболяване при популацията според протокола (коефициент на риск 0,92; 95% СІ 0,80 – 1,06). В цялата рандомизирана популация тестовете за разлика между капецитабин и 5-FU/LV по отношение на преживяемост без заболяване и обща преживяемост са показали рискови коефициенти от 0,88 (95% СІ 0,77 – 1,01; р = 0,068) и 0,86 (95% СІ 0,74 – 1,01; р = 0,060) съответно. Медианата на проследяване по време на анализа е била 6,9 години. При предварително планиран мултивариантен Cox анализ е доказано превъзходството на капецитабин в сравнение с болус 5-FU/LV. Следните фактори са били определени предварително в плана на статистическия анализ за включване в модела: възраст, време от операцията до рандомизирането, пол, изходни нива на CEA, лимфни възли на изходно ниво и страна. Доказано е, че в цялата рандомизирана популация капецитабин превъзхожда 5FU/LV по отношение на преживяемост без заболяване (коефициент на риска 0,849; 95% СІ 0,739 - 0,976; p = 0,0212), както и на общата преживяемост (коефициент на риск 0,828; 95% СІ 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Комбинирана терапия при адювантно лечение на рак на дебелото черво

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза ІІІ

при пациенти с рак на дебелото черво в стадий III (Dukes’ C) подкрепят употребата на капецитабин в комбинация с оксалиплатин (XELOX) като адювантно лечение на пациенти с рак на дебелото черво (проучване NO16968). В това клинично изпитване, 944 пациенти са рандомизирани за 3 цикъла на лечение в продължение на 24 седмици с капецитабин

(1000 mg/m2 два пъти дневно за 2 седмици, последвано от 1 седмица период на почивка) в комбинация с оксалиплатин (130 mg/m2 интравенозна инфузия в продължение на 2 часа в ден 1 през 3 седмици); 942 пациенти са рандомизирани за получаване на болус 5-FU и левковорин. При първичния анализ за DFS при ITT популацията е доказано, че XELOX е значимо по-добра схема на лечение от 5-FU/LV (HR = 0,80; 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Честотата на DFS за

3 години е 71% при XELOX срещу 67% при 5-FU/LV. Анализът на второстепенната крайна точка RFS подкрепя тези резултати с HR от 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) при XELOX срещу 5-FU/LV. XELOX показва тенденция към по-добра OS с HR от 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), което се изразява в 13% намаляване на риска от смърт. Честотата на OS за

5 години е 78% при XELOX срещу 74% при 5-FU/LV. Данните от ефикасността се основават на медианно време на наблюдение от 59 месеца за OS и 57 за DFS. Честотата на оттегляне от клиничното изпитване поради нежелани събития е по-висока в групата с комбинирана терапия XELOX (21%) в сравнение с групата с монотерапия с 5-FU/LV (9%) при ITT популацията.

Монотерапия с капецитабин при метастазирал колоректален карцином

Данните от две многоцентрови, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания фаза ІІІ с идентичен дизайн (SO14695; SO14796) подкрепят прилагането на капецитабин като първа линия на лечение на метастазирал колоректален карцином. При тези клинични изпитвания са били рандомизирани 603 пациенти за лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвани от едноседмична почивка, прилагани като триседмични цикли). Други 604 пациенти са били рандомизирани за лечение с 5-FU и левковорин (схема на лечение на Mayo: 20 mg/m2 левковорин интравенозно, последван от 425 mg/m2 5-FU болус интравенозно, в дни 1 до 5, през 28 дни). Общата степен на обективния отговор на цялата рандомизирана популация (по преценка на изследователя) е била 25,7% (за капецитабин) срещу 16,7% (схема на лечение на Mayo); p < 0,0002. Медианата на времето до прогресиране е била 140 дни (за капецитабин) срещу 144 дни (схема на лечение на Mayo). Медианата на преживяемост е била 392 дни (за капецитабин) срещу 391 дни (схема на лечение на Mayo). Понастоящем няма сравнителни данни за монотерапия с капецитабин при колоректален карцином в сравнение с комбинирани схеми на лечение от първа линия.

Комбинирана терапия при лечение от първа линия на метастазирал колоректален карцином (МКРК)

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза III (NO16966) подкрепят прилагането на капецитабин в комбинация с оксалиплатин или в комбинация с оксалиплатин и бевацизумаб за лечение от първа линия на метастазирал колоректален карцином. Проучването се състои от две части: начална част с 2 рамена, в която 634 пациенти са рандомизирани в две групи с различно лечение, включващо XELOX или FOLFOX-4, и последваща 2x2 факторна част, при която 1401 пациенти са рандомизирани в четири групи с различно лечение, включващи XELOX плюс плацебо, FOLFOX-4 плюс плацебо, XELOX плюс бевацизумаб и FOLFOX-4 плюс бевацизумаб. Вижте в таблица 6 схемите на лечение.

Таблица 6

Схеми на лечение при проучване NO16966 (МКРК)

 

 

Лечение

Начална доза

Схема

 

 

 

 

FOLFOX-4

Оксалиплатин

85 mg/m2

Оксалиплатин на ден 1-ви, през 2

или

 

 

интравенозно 2 ч.

седмици

FOLFOX-4 +

Левковорин

200 mg/m2

Левковорин в дни 1-ви и 2-ри, през

бевацизумаб

 

 

интравенозно 2 ч.

2 седмици

 

5-

 

400 mg/m2

5-флуороурацил интравенозен

 

 

болус/инфузия, всеки на ден 1-ви и

 

флуороурацил

интравенозен болус,

 

2-ри, през 2 седмици

 

 

 

последвано от

 

 

 

 

 

 

 

600 mg/m2 i.v. 22 ч.

 

 

Плацебо или

5 mg/kg

Ден 1-ви, преди FOLFOX-4, през 2

 

бевацизумаб

интравенозно 30-90

седмици

 

 

 

min.

 

XELOX

Оксалиплатин

130 mg/m2

Оксалиплатин на ден 1-ви, през 3

или

 

 

интравенозно 2 ч.

седмици

XELOX+

Капецитабин

1000 mg/m2

Капецитабин перорално два пъти

бевацизумаб

 

 

перорално два пъти

дневно за 2 седмици (последвано

 

 

 

дневно

от 1 седмица без лечение)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо или

7,5 mg/kg

Ден 1-ви, преди XELOX, през 3

 

бевацизумаб

интравенозно 30-90

седмици

 

 

 

min.

 

5-флуороурацил:

интравенозна болус инжекция веднага след левковорин

При общото сравнение e доказана не по-малка ефикасност в рамената с XELOX в сравнение с рамената с FOLFOX-4 по отношение на преживяeмостта без прогресиране на заболяването в популацията пациенти, отговарящи на критериите за включване, и при intent-to-treat

популацията (вж. таблица 7). Резултатите показват, че XELOX е еквивалентен на FOLFOX-4 по отношение на общата преживяемост (вж. таблица 7). В изследователския анализ предварително е заложено сравнение между XELOX плюс бевацизумаб срещу FOLFOX-4 плюс бевацизумаб.

При сравняването на лекуваната подгрупа XELOX плюс бевацизумаб има ефект, подобен на ефекта на FOLFOX-4 плюс бевацизумаб по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването (коефициент на риск 1,01; 97,5% СІ 0,84 - 1,22). Медианният период на проследяване към времето на първичните анализи в intent-to-treat популацията е 1,5 години; данните от анализите след още 1 допълнителна година на проследяване също са включени в таблица 7. Анализът на преживяемостта без прогресиране на заболяването (PFS) с лечение, обаче, не потвърждава резултатите от общия анализ на PFS и общата преживяемост (OS): коефициент на риск на XELOX спрямо FOLFOX-4 е 1,24 с 97,5% СІ 1,07 - 1,44. Въпреки че анализите на чувствителността показват, че разликите в схемите на лечение и времето на оценка на тумора влияят върху анализа на PFS с лечение, не е намерено пълно обяснение на този резултат.

Таблица 7 Ключови резултати от неинфериорния анализ на ефикасността при клинично проучване NO16966

ПЪРВИЧЕН АНАЛИЗ

 

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

 

 

Коефициент

 

Популация

Медиана на времето до събитието (дни)

на риск

 

(97,5% СІ)

 

Показател:

Преживяемост без прогресиране на заболяването

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Показател: Обща преживяемост

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

ДОПЪЛНИТЕЛНО ПРОСЛЕДЯВАНЕ ОТ 1 ГОДИНА

 

 

 

 

 

 

Коефициент

 

Популация

Медиана на времето до събитието (дни)

на риска

 

(97,5% СІ)

 

Показател:

Преживяемост без прогресиране на заболяването

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Показател: Обща преживяемост

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP= популацията пациенти, отговарящи на критериите за включване в клиничното изпитване; **ITT= intent-to-treat популация

В едно рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ (CAIRO) е проучена употребата на капецитабин с начална доза 1000 mg/m2 в продължение на 2 седмици, през 3 седмици, в комбинация с иринотекан като лечение от първа линия при пациенти с метастазирал колоректален карцином. 820 пациенти са рандомизирани да получават последователно лечение (n = 410) или комбинирано лечение (n = 410). Последователното лечение се състои от първа линия на лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни), втора линия с иринотекан (350 mg/m2 на ден 1-ви) и трета линия с комбинация с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни) и

оксалиплатин (130 mg/m2 на ден 1-ви). Комбинираното лечение се състои от първа линия на лечение с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни), комбинирано с иринотекан (250 mg/m2 на ден 1-ви) (XELIRI), и втора линия с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни) плюс оксалиплатин (130 mg/m2 на ден 1-ви). Всички цикли на лечение са прилагани през интервал от 3 седмици. При лечението от първа линия медианата на преживяемост без прогресия в intent-to-treat популацията е 5,8 месеца (95% СІ 5,1 - 6,2 месеца) при монотерапия с капецитабин и 7,8 месеца (95% СІ 7,0 - 8,3 месеца; p = 0,0002) при XELIRI. Колкото и това да е било свързано с повишен риск от гастроинтестинална токсичност и неутропения по време на първа линия на лечение с XELIRI (26% и 11% за XELIRI и с първа линия капецитабин респективно).

Направено е сравнение между XELIRI и 5-FU + иринотекан (FOLFIRI) в три рандомизирани проучвания при пациенти с метастазирал колоректален карцином. Схемата с XELIRI включва капецитабин 1000 mg/m2 два пъти дневно от ден 1 до 14 от триседмичен цикъл, в комбинация с иринотекан 250 mg/m2 на ден 1-ви. В най-голямото проучване (BICC-C) пациентите са били рандомизирани да получават открито FOLFIRI (n=144), 5-FU болус (mIFL) (n=145) или XELIRI (n=141) и допълнително са рандомизирани на двойносляпо лечение с целекоксиб или плацебо. Медианата на PFS е 7,6 месеца за FOLFIRI, 5,9 месеца за mIFL (p=0,004 за сравнението с

FOLFIRI) и 5,8 месеца за XELIRI (p=0,015). Медианата на OS е 23,1 месеца за FOLFIRI,

17,6 месеца за mIFL (p=0,09) и 18,9 месеца за XELIRI (p=0,27). Пациентите, лекувани с XELIRI,

са получили много повече прояви на гастроинтестинална токсичност в сравнение с FOLFIRI (диария 48% и 14% респективно за XELIORI и FOLFIRI).

Впроучването EORTC пациентите са били рандомизирани да получават открито FOLFIRI или XELIRI (n=44), с допълнително рандомизиране на двойносляпо лечение с целекоксиб или плацебо. Медианите на PFS и ОС са били по-малки за XELIRI срещу FOLFIRI (PFS 5,9 срещу 9,6 месеца и ОС 14,8 срещу 19,9 месеца), в допълнение на което в била съобщена много по- висока честота на диария при пациенти, получаващи XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

Впроучването на Skof и сътр. пациентите са били рандомизирани да получвата или FOLFIRI, или XELIRI. Честотата на общата преживяемост е била 49% в рамото на XELIRI и 48% в рамото на FOLFIRI (p=0,76). В края на лечението 37% от пациентите в рамото на XELIRI и 26% от пациентите в рамото на FOLFIRI, са били без доказателства за заболяването (р=0,56). Токсичността е била подобна между леченията с изключение на неутропения, която е била съобщавана по-често при пациентите на FOLFIRI.

Monatgnani и сътр. използват резултатите от горепосочените три проучвания, за да предоставят общ анализ на рандомизираните проучвания, сравняващи схемите FOLFIRI и XELIRI за лечение на МКРК. Значително намаляване на риска от прогресия е свързано с FOLFIRI (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01), отчасти в резултат на лоша поносимост към използвания режим XELIRI.

Данните от рандомизирано клинично проучване (Souglakos и сътр., 2012), сравняващо схемите FOLFIRI + бевацизумаб с XELIRI + бевацизумаб, не показват значими разлики по отношение на PFS или OS между леченията. Пациентите са рандомизирани да получават FOLFIRI плюс бевацизумаб 5 mg/kg (рамо-А, n=167) или XELIRI плюс бевацизумаб 7,5 mg/kg (група-Б, n-166). В това проучване са използвани дози капецитабин 1000 mg/m2 два пъти дневно за 14 дни + иринотекан 250 mg/m2 на ден 1-ви. Медианата на преживяемост без прогресия (PFS) е 10,0 и 8,9 месеца; p=0,64, общата преживяемост е 25,7 и 27,5 месеца; p=0,55 и честотата на отговор е 45,5 и 39,8%; p=0,32 съответно за FOLFIRI-Бев и XELIRI-Бев. Съобщена е значимо по-висока честота на диария, фебрилна неутропения и кожни реакции ръка – крак при пациентите, лекувани с XELIRI + бевацизумаб, отколкото при пациентите лекувани с FOLFIRI + бевацизуамб, със значително увеличено отлагане на лечението, намаляване на дозите и преустановяване на лечението.

Данните от многоцентрови, рандомизирани контролирани фаза II проучвания (AIO KRK 0604) подкрепят употребата на капецитабин при начална доза от 800 mg/m2 за 2 седмици на всеки 3 седмици в комбинация с иринотекан и бевацизумаб като първа линия на лечение на пациенти с метастатичен колоректален рак. 120 пациенти са били рандомизирани на модифициран XELIRI режим с капецитабин (800 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвано от 7-дневен период на почивка), иринотекан (200 mg/m2 като 30 минутна инфузия на ден 1-ви на 3 седмици) и бевацизумаб (7,5 mg/kg като 30 до 90 минутна инфузия на ден 1-ви на 3 седмици); 127 пациенти са били рандомизирани на лечение с капецитабин (1 000 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвано от 7-дневен период на почивка), оксалиплатин (130 mg/m2 като 2-часова инфузия на ден 1-ви на 3 седмици) и бевацизумаб (7,5 mg/kg като 30 до 90-минутна инфузия на ден 1-ви на 3 седмици). След средна продължетелност на проследяването за проучваната популация 26,2 месеца, отговорите към лечението са показани по-долу.

Таблица 8

Ключови резултати за ефикасност за проучване AIO KRK

 

 

XELOX + бевацизумаб

модифициран

 

Коефициент на риск

 

 

XELIRI+

 

95% CI

 

(ITT: N=127)

бевацизумаб

 

P стойност

 

 

(ITT: N= 120)

 

 

Преживяемост

без прогресия след 6 месеца

 

 

 

ITT

76%

84%

 

-

95% CI

69 - 84%

77 - 90%

 

 

 

Медиана на

преживяемост без прогресия

 

 

 

ITT

10,4 месеца

12,1 месеца

 

0,93

95% CI

9,0 - 12,0

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

 

 

 

 

P=0,30

Медиана на обща преживяемост

 

 

 

ITT

24,4 месеца

25,5 месеца

 

0,90

95% CI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

 

 

 

 

P=0,45

Комбинирана терапия при лечение от втора линия на метастазирал колоректален карцином

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза III (NO16967) подкрепят прилагането на капецитабин в комбинация с оксалиплатин за лечение от втора линия на метастазирал колоректален карцином. В това изпитване, 627 пациенти с метастазирал колоректален карцином, които преди това са лекувани с иринотекан в комбинация със схема за приложение на флуоропиримидин като лечение от първа линия, са рандомизирани за лечение с XELOX или FOLFOX-4. За схемата на прилагане на XELOX и FOLFOX-4 (без добавяне на плацебо или бевацизумаб) направете справка в таблица 6. Доказано е, че XELOX има не по-малка ефикасност от FOLFOX-4 по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването в популацията според протокола и в intent- to-treat популацията (вж. таблица 9). Резултатите показват, че XELOX е еквивалентен на FOLFOX-4 по отношение на общата преживяемост (вж. таблица 9). Медианното проследяване към времето на първичните анализи в intent-to-treat популацията е било 2,1 години; данните от анализите след още 6 месеца на проследяване също са включени в таблица 9.

Таблица 9 Ключови резултати от неинфериорния анализ на ефикасността при проучване

NO16967

ПЪРВИЧЕН АНАЛИЗ

 

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

Коефициент

 

Популация

Медиана на времето до събитието (дни)

на риск

 

(95% СІ)

 

Показател:

Преживяемост без прогресиране на заболяването

 

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Показател: Обща преживяемост

 

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

ДОПЪЛНИТЕЛНО ПРОСЛЕДЯВАНЕ ОТ 6 МЕСЕЦА

 

 

 

 

 

 

Коефициент

 

Популация

Медиана на времето до събитието (дни)

на риска

 

(95% СІ)

 

Показател:

Преживяемост без прогресиране на заболяването

 

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Показател: Обща преживяемост

 

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=популация според протокола; **ITT=intent-to-treat популация

Авансирал карцином на стомаха:

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза ІІІ

при пациенти с авансирал карцином на стомаха подкрепят употребата на капецитабин като лечение от първа линия при авансирал карцином на стомаха (ML17032). В това изпитване 160 пациенти са рандомизирани за лечение с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 7-дневен период на почивка) и цисплатин (80 mg/m2 под формата на 2-часова инфузия през 3 седмици). Общо 156 пациенти са били рандомизирани за лечение с 5-FU (800 mg/m2 дневно, продължителна инфузия в дни 1-ви до 5-ти през 3 седмици) и цисплатин (80 mg/m2 под формата на 2-часова инфузия на ден 1-ви през 3 седмици). Резултатите от лечението с капецитабин в комбинация с цисплатин са били не по-лоши от лечението с 5-FU в комбинация с цисплатин по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването при анализа според протокола (коефициент на риск 0,81; 95% СІ 0,63 – 1,04). Медианата на преживяемост без прогресиране на заболяването е била 5,6 месеца (капецитабин + цисплатин) срещу 5,0 месеца (5-FU + цисплатин). Коефициентът на риск за продължителността на преживяемост (обща преживяемост) е подобен на коефициента на риска за преживяемост без прогресиране на заболяването (коефициент на риск 0,85; 95% СІ 0,64 – 1,13). Медианата на продължителност на преживяемостта е била 10,5 месеца (капецитабин + цисплатин) срещу 9,3 месеца (5-FU + цисплатин).

Данните от едно рандомизирано, многоцентрово проучване фаза ІІІ, сравняващо лечението с капецитабин с 5-FU и оксалиплатин с цисплатин при пациенти с авансирал карцином на стомаха, подкрепят употребата на капецитабин като лечение от първа линия при авансирал карцином на стомаха (REAL-2). В това изпитване, 1002 пациенти са рандомизирани при 2x2 факторен дизайн за лечение в едно от следните 4 рамена:

-ECF: епирубицин (50 mg/m2 като болусна инжекция на ден 1-ви през 3 седмици), цисплатин (60 mg/m2 под формата на двучасова инфузия на ден 1-ви през 3 седмици) и 5- FU (200 mg/m2 дневно, прилаган като продължителна инфузия през централен източник).

-ECX: епирубицин (50 mg/m2 като болусна инжекция на ден 1-ви през 3 седмици), цисплатин (60 mg/m2 под формата на двучасова инфузия на ден 1-ви през 3 седмици) и капецитабин (625 mg/m2 два пъти дневно, непрекъснато).

-EOF: епирубицин (50 mg/m2 като болусна инжекция на ден 1-ви през 3 седмици), оксалиплатин (130 mg/m2, приложен под формата на 2-часова инфузия на ден 1-ви през три седмици) и 5-FU (200 mg/m2 дневно, прилаган като продължителна инфузия през централен източник).

-EOX: епирубицин (50 mg/m2 като болусна инжекция на ден 1-ви през 3 седмици), оксалиплатин (130 mg/m2, приложен под формата на 2-часова инфузия на ден 1-ви през три седмици) и капецитабин (625 mg/m2 два пъти дневно, непрекъснато).

Първичните анализи на ефикасността в популацията според протокола показва не по-малка обща преживяемост при схеми на лечение, основаващи са на капецитабин спрямо схеми на лечение, основаващи се на 5-FU (коефициент на риск 0,86; 95% СІ 0,8 - 0,99), и при схеми на лечение, основаващи се на оксалиплатин спрямо схемите на лечение, основаващи се на цисплатин (коефициент на риск 0,92; 95% СІ 0,80 - 1,1). Медианата на обща преживяемост е била 10,9 месеца при схеми на лечение на базата на капецитабин и 9,6 месеца при схеми на базата на 5-FU. Медианата на обща преживяемост е била 10,0 месеца при схеми на лечение на базата на цисплатин и 10,4 месеца при схеми на лечение на базата на оксалиплатин.

Капецитабин е прилаган също и в комбинация с оксалиплатин за лечение на авансирал карцином на стомаха. Проучванията с монотерапия с капецитабин показват, че капецитабин е активен при авансирал карцином на стомаха.

Рак на дебелото черво, колоректален карцином и авансирал карцином на стомаха: мета-анализ Един мета-анализ на шест клинични изпитвания (проучвания SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) подкрепя замяната с капецитабин на моно- и комбинирано лечение с 5-FU при карцином на стомашно-чревния тракт. Обобщеният анализ включва 3 097

пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи капецитабин, и 3074 пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи 5-FU. Медианата на времето на обща преживяемост е

703 дни (95% СІ: 671; 745) при пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи капецитабин, и 683 дни (95% СІ: 646; 715) при пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи 5-FU. Коефициентът на риск за обща преживяемост е 0,94 (95% СІ: 0,89; 1,00, p = 0,0489), което показва, че схемите на лечение, съдържащи капецитабин, са с не по-лоша ефикасност от схемите на лечение, съдържащи 5-FU.

Рак на млечната жлеза:

Комбинирана терапия с капецитабин и доцетаксел при локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза

Данните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза ІІІ

подкрепят употребата на капецитабин в комбинация с доцетаксел за лечение на пациентки с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на цитотоксична химиотерапия, включваща антрациклини. В това изпитване 255 пациентки са били рандомизирани за лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвано от едноседмичен период на почивка, и доцетаксел 75 mg/m2 под формата на едночасова интравенозна инфузия през 3 седмици). 256 пациентки са били рандомизирани за лечение с доцетаксел самостоятелно (100 mg/m2 под формата на едночасова интравенозна инфузия през 3 седмици). Преживяемостта е била по-добра в групата с комбинацията капецитабин + доцетаксел (р = 0,0126). Медианата на преживяемост е била 442 дни (капецитабин + доцетаксел) срещу 352 дни (доцетаксел самостоятелно). Общата степен на обективния отговор на цялата рандомизирана популация (по преценка на изследователя) е била 41,6% (капецитабин + доцетаксел) срещу 29,7% (доцетаксел самостоятелно); р = 0,0058. Времето до прогресиране на заболяването е било по-дълго в групата с комбинацията капецитабин + доцетаксел (р < 0,0001). Медианата на времето до прогресиране е била 186 дни за (капецитабин + доцетаксел) срещу 128 дни (доцетаксел самостоятелно).

Монотерапия с капецитабин след неуспех на лечение с таксани и съдържаща антрациклини химиотерапия, и на пациенти, при които терапията с антрациклини не е показана

Данните от две многоцентрови клинични изпитвания фаза ІІ подкрепят използването на монотерапия с капецитабинпри лечение на пациенти след неуспех на схеми на лечение с таксани и съдържаща антрациклини химиотерапия, или при пациенти, при които продължаването на лечението с антрациклини не е показано. В тези изпитвания общо

236 пациенти са били лекувани с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на две седмици, последвани от едноседмичен период на почивка). Общата степен на обективния отговор (по преценка на изследователя) е била 20% (за първото изпитване) и 25% (за второто изпитване). Медианата на времето до прогресиране е била 93 дни и 98 дни. Медианата на преживяемост е била 384 дни и 373 дни.

Всички показания

Мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин като монотерапия или с капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален карцином, карцином на стомаха и рак на млечната жлеза), показва, че пациенти на капецитабин, които развиват синдром ръка- крак (СРК), имат по-продължителна обща преживяемост в сравнение с пациентите, които не развиват СРК: медиана на общата преживяемост 1100 дни (95% СІ 1007; 1200) спрямо 691 дни

(95% СІ 638; 745) с коефициент на риск 0,61 (95% СІ 0,56; 0,66).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за провеждане на проучвания с Xeloda във всички подгрупи на педиатричната популация при аденокарцином на колон и ректум, стомашен аденокарцином и карцином на гърдата ( вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията)

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на капецитабин e изследвана в дозовия диапазон от 502 – 3514 mg/m2/ден. Параметрите на капецитабин, 5’-дезокси-5-флуороцитидин (5’-DFCR) и на 5’-дезокси-5- флуороуридин (5’-DFUR), определени на първия и на четиринадесетия ден, са били сходни. AUC на 5-FU е била с 30%-35% по-висока на ден 14. Намалението на дозата на капецитабин води до намаляване на системната експозиция на 5-FU, което е по-голямо от пропорционалното на съответната доза поради нелинейната фармакокинетика на активния метаболит.

Абсорбция След перорално приложение капецитабин се абсорбира бързо и в голяма степен, след което

интензивно се превръща в метаболити – 5’-DFCR и 5’-DFUR. Приемането заедно с храна намалява скоростта на абсорбция на капецитабин, но това има незначителен ефект върху AUC за 5’-DFUR и на AUC за следващия метаболит 5-FU. При доза 1250 mg/m2, приемана след хранене на ден 14, максималните плазмени концентрации (Cmax в µg/ml) за капецитабин, 5’- DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL са били съответно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46. Времето до получаване на максималните плазмени концентрации (Tmax в часове) е било 1,50, 2,00, 2,00, 2,00

и 3,34. Стойностите на AUC0-8 в µg•h/ml са били 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3.

Разпределение

Проучванията in vitro с човешка плазма са показали, че капецитабин, 5’-DFCR, 5’DFUR и 5-FU се свързват с плазмените протеини, предимно с албумин, съответно в 54%, 10%, 62% и 10%.

Биотрансформация

Капецитабин се метаболизира най-напред от чернодробната карбоксилестераза до 5'-DFCR, който след това се превръща в 5’-DFUR от цитидин дезаминазата, локализирана предимно в черния дроб и в туморните тъкани. По-нататъшното каталитично активиране на 5’-DFUR се осъществява от тимидин фосфорилазата (ThyPase). Ензимите, които участват в каталитичното активиране, са открити в туморни тъкани, но и в нормални тъкани, макар и обикновено в по- малки концентрации. Последователната ензимна биотрансформация на капецитабин до 5-FU води до получаване на по-високи концентрации в туморните тъкани. При колоректални тумори вероятно генерирането на 5-FU се осъществява в голямата си част в клетките на туморната строма. След перорално приложение на капецитабин при пациенти с колоректален карцином съотношението на концентрацията на 5-FU в колоректалните тумори към тези в съседните тъкани е било 3,2 (с диапазон от 0,9 до 8,0). Съотношението на концентрацията на 5-FU в тумора към тези в плазмата е било 21,4 (с диапазон от 3,9 до 59,9, n = 8), а съотношението между здравите тъкани и плазмата е било 8,9 (с диапазон от 3,0 до 25,8, n = 8). Активността на тимидин фосфорилазата е била измерена и е установено, че в първичен колоректален тумор е била 4 пъти по-висока от тази в съседните нормални тъкани. Според имунохистохимичните проучвания, тимидин фосфорилазата по всяка вероятност е локализирана в голямата си част в клетките на туморната строма.

След това, чрез ензима дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), 5-FU се катаболизира до значително по-слабо токсичния дихидро-5-флуороурацил (FUH2). Дихидропиримидиназата разцепва пиримидиновия пръстен до 5-флуоро-уреидопропионова киселина (FUPA). Накрая бета-уреидопропионазата разцепва FUPA до алфа-флуоро-бета-аланин (FBAL), който се отделя с урината. Активността на дихидропиримидин дехидрогеназата (DPD) е стъпалото, което ограничава скоростта на реакцията. Дефицит на DPD може да доведе до повишена токсичност на капецитабин (вж. точка 4.3 и 4.4).

Елиминиране

Елиминационният полуживот (t½ в часове) на капецитабин, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL е съответно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23. Капецитабин и неговите метаболити се екскретират предимно чрез урината; в урината се намира 95,5% от приложената доза на капецитабин. Екскрецията с фекалиите е минимална (2,6%). Главният метаболит, който се екскретира чрез

урината, е FBAL, представляващ 57% от приложената доза. Около 3% от приетата доза се екскретира чрез урината непроменена.

Комбинирана терапия Клинични изпитвания фаза І, оценяващи ефекта на капецитабин върху фармакокинетиката на

доцетаксел или паклитаксел и обратно, не са показали ефект на капецитабин върху фармакокинетиката на доцетаксел или паклитаксел (Cmax и AUC) и на доцетаксел или паклитаксел върху фармакокинетиката на 5’-DFUR.

Фармакокинетика при специални популации Направен е популационен фармакокинетичен анализ след лечение на 505 пациенти с

колоректален карцином с капецитабин в доза 1250 mg/m2 два пъти на ден. Полът, наличието или липсата на чернодробни метастази преди лечението, общото състояние по Karnofsky, тоталният билирубин, серумният албумин, ASAT и ALAT не са имали статистически значим ефект върху фармакокинетиката на 5’-DFUR, 5-FU и FBAL.

Пациенти с чернодробно увреждане поради чернодробни метастази. Според фармакокинетично проучване при онкоболни с леко до умерено чернодробно увреждане поради чернодробни метастази, бионаличността на капецитабин и експозицията на 5-FU може да са увеличени в сравнение с пациентите без чернодробно увреждане. Няма фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Пациенти с бъбречно увреждане. Резултатите от фармакокинетичното проучване при онкоболни с умерено до тежко бъбречно увреждане не показват ефект на креатининовия клирънс върху фармакокинетиката на интактното лекарство и на 5-FU. Установено е, че креатининовият клирънс повлиява системната експозиция на 5’-DFUR (увеличение на AUC с 35% при намаляване на креатининовия клирънс с 50%) и на FBAL (114% увеличение на AUC при намаление на креатининовия клирънс с 50%). FBAL е метаболит без антипролиферативна активност.

Пациенти в старческа възраст. Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти с широк диапазон на възрастта (от 27 до 86 години), който е включвал 234 (46%) пациенти на възраст 65 години и по-възрастни, e показал, че възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на 5’-DFUR и на 5-FU. AUC на FBAL се увеличава с възрастта (20% увеличение на възрастта води до 15% нарастване на AUC за FBAL). Вероятно това увеличение се дължи на промени в бъбречната функция.

Етнически фактори. След перорално приложение на 825 mg/m2 капецитабин два пъти дневно в

продължение на 14 дни японски пациенти (n = 18) са имали с около 36% по-ниска Cmax и с 24% по-ниска AUC на капецитабин в сравнение с пациенти от бялата раса (n = 22). Японските

пациенти са имали също около 25% по-ниска Cmax и 34% по-ниска AUC на FBAL от белите пациенти. Клиничното значение на тези разлики е неизвестно. Не са наблюдавани значими разлики в експозицията на другите метаболити (5’-DFCR, 5’-DFUR и 5-FU).

5.3Предклинични данни за безопасност

При проучванията за токсичност при многократно приложение, ежедневното перорално приложение на капецитабин на маймуни cynomolgus и на мишки, е довело до токсични ефекти върху стомашно-чревната, лимфоидната и хемопоетична системи, които са типични за флуоропиримидините. Тези токсични ефекти са били обратими. При капецитабин са наблюдавани прояви на кожна токсичност, характеризираща се с дегенеративни/регресивни изменения. Капецитабин не е токсичен за черния дроб и за ЦНС. Сърдечносъдова токсичност (напр. удължаване на PR- и на QT-интервала) е установена при маймуни cynomolgus след интравенозно въвеждане (100 mg/kg), но не и след многократно перорално приложение

(1379 mg/m2 на ден).

Едно двегодишно проучване за карциногенност при мишки не е показало данни за карциногенен ефект на капецитабин.

При стандартните проучвания на фертилитета е наблюдавано нарушение на фертилитета на женски мишки, получаващи капецитабин; този ефект обаче е бил обратим след период без приемане на лекарството. Освен това, при едно 13-седмично проучване са били открити атрофични и дегенеративни промени в репродуктивните органи на мъжки мишки; тези ефекти обаче са били обратими след период без приемане на лекарството (вж. точка 4.6).

При проучвания за тератогенност и ембриотоксичност при мишки е наблюдавано свързано с дозата увеличение на феталните резорбции и на тератогенността. При маймуни са били наблюдавани аборти и ембрионална смъртност при високи дози, но без данни за тератогенност.

Капецитабин няма мутагенно действие in vitro върху бактерии (тест на Ames) или върху клетки от бозайник (тест за генна мутация V79/HPRT на китайски хамстер). Подобно на други нуклеозидни аналози (напр. 5-FU) обаче, капецитабин има кластогенен ефект върху човешки лимфоцити (in vitro) и показва положителна тенденция при микронуклеус-тест на костен мозък от мишки (in vivo).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката безводна лактоза кроскармелоза натрий хипромелоза (3 mPa.s) микрокристална целулоза магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката хипромелоза

титанов диоксид (E171) жълт железен оксид (E172) червен железен оксид (E172) талк

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°С.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Вид: блистери PVC/PVDC

Xeloda 150 mg филмирани таблетки

Опаковка по 60 филмирани таблетки (6 блистера по 10 таблетки)

Xeloda 500 mg филмирани таблетки

Опаковка по 120 филмирани таблетки (12 блистера по 10 таблетки)

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/00/163/001

EU/1/00/163/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 02 феруари 2001 г. Дата на последно подновяване: 02 февруари 2006 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта