Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – кратка характеристика на продукта - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Наименование на лекарствотоYentreve
ATC кодN06AX21
Веществоduloxetine hydrochloride
ПроизводителEli Lilly Nederland B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

YENTREVE 40 mg твърди стомашно-устойчиви капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 40 mg дулоксетин (duloxetine) (като хидрохлорид).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие: Всяка капсула може да съдържа до 74 mg захароза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърдa стомашно-устойчивa капсулa.

Непрозрачно оранжево тяло, върху което е напечатено ’40mg’ и непрозрачно синьо капаче с надпис ‘9545’ върху него.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

YENTREVE е показан за лечение на умерена до тежка стрес инконтиненция на урината (СИУ) при жени.

YENTREVE е показан при възрастни.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчаната доза YENTREVE е 40 mg два пъти дневно, независимо от храненето. След 2-4 седмици лечение, пациентите трябва да бъдат прегледани отново, за да се прецени ползата и поносимостта на лечението. При някои пациенти може да има полза при започване на лечението с доза от 20 mg два пъти дневно за две седмици, преди повишаване на дозата до препоръчаната доза от 40 mg два пъти дневно. Рязкото повишаване на дозата може да намали, но не и да елиминира риска от гадене и замаяност.

Съществуват и капсули от 20 mg. Въпреки това, има ограничени данни в подкрепа на ефективността на YENTREVE 20 mg два пъти дневно.

Ефективността на YENTREVE не е проучвана за повече от 3 месеца, в плацебо контролирани проучвания. Ползата от лечението трябва да бъде редовно преоценявана.

Комбинирането на YENTREVE с програма за трениране на мускулатурата на таза (PFMT) може да бъде по-ефективно от самостоятелното лечение. Препоръчва се преценяване на възможността за комбиниране на лечението с трениране на мускулатурата на таза.

Чернодробно увреждане

YENTREVE не трябва да се прилага при жени с чернодробно заболяване, водещо до чернодробно увреждане (вижте точка 4.3 и точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена бъбречна дисфункция (креатининов клирънс 30 до 80 ml/min). YENTREVE не трябва да се употребява при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min); вижте точка 4.3).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дулоксетин за лечение на стрес инконтиненция на урината не са изследвани. Липсват данни.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Необходимо е внимание при лечението на пациенти в старческа възраст.

Прекъсване на лечението

Трябва да се избягва рязкото прекъсване. При прекъсване на лечението с YENTREVE дозата трябва да се намалява постепенно за период от най-малко една до две седмици, за да се намали риска от реакции на отнемане (вж. точка 4.4 и точка 4.8). Ако след намаляване на дозата или при прекъсване на лечението се появяват симптоми на непоносимост трябва да се има предвид подновяване на назначената преди това доза. Впоследствие, лекарят може да продължи да намалява дозата, но по-постепенно.

Начин на приложение За перорално приложение.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Чернодробно заболяване, водещо до чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

YENTREVE не трябва да се прилага в комбинация с неселективни, необратими инхибитори на моноаминооксидазата - МАО-инхибитори (вж. точка 4.5).

YENTREVE не трябва да се прилага в комбинация с инхибитори на CYP1A2, като флувоксамин, ципрофлоксацин или еноксацин, тъй като подобно комбиниране води до повишаване на плазмените концентрации на дулоксетин (вж. точка 4.5).

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) (вж. точка 4.4).

Започване на лечение с YENTREVE е противопоказано при пациенти с неконтролирана хипертония поради потенциален риск от хипертонична криза, което би засташило пациентите (вж. точка 4.4 и точка 4.8)

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Мания и припадъци

YENTREVE трябва да се прилага с внимание при пациенти с анамнеза за мания или с диагноза биполярно разстройство и/или припадъци.

Серотонинов синдром

Както при лечение с други серотонинергични лекарствени средства, така и при лечение с дулоксетин може да настъпи серотонинов синдром – едно възможно животозастрашаващо състояние, особено при едновременна употреба на други серотонинергични лекарствени средства (включително SSRIs, SNRIs, трициклични антидепресанти или триптани), с

лекарствени средства, които нарушават метаболизма на серотонина, като MAO-инхибитори, или с антипсихотични лекарствени средства или други допаминови антагонисти, което може да повлияе на серотонинергичните невротрансмитерни системи (вж. точки 4.3 и 4.5).

Симптоми на серотониновия синдром може да са промени в психичния статус (напр., възбуда, халюцинации, кома), вегетативна нестабилност (напр., тахикардия, колебания на кръвното налягане, хипертермия), нервно-мускулни нарушения (напр., хиперрефлексия, липса на координация) и/или стомашно-чревни симптоми (напр., гадене, повръщане, диария).

Ако едновременно лечение с дулоксетин и други серотонинергични лекарствени средства, които могат да повлияят на серотонинергичните и/или допаминергичните невротрансмитерни системи, е клинично оправдано, се препоръчва внимателно наблюдение на пациентите, особено при започване на лечението и повишаването на дозата.

Жълт кантарион

Нежеланите реакции може да са по-чести при едновременното приложение на YENTREVE и растителни лекарствени продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum).

Мидриаза

Съобщавана е мидриаза, свързана с дулоксетин, затова предписването на дулоксетин на пациенти с повишено вътреочно налягане или такива с повишен риск от остра тясноъгълна глаукома трябва да става с внимание.

Кръвно налягане и сърдечна честота

При някои пациенти дулоксетин се свързва с повишаване на артериалното налягане и клинично значима хипертония. Това може да се дължи на норадренергичния ефект на дулоксетин. Докладвани са случаи на хипертонични кризи, особено при пациенти с установена хипертония. Затова при пациентите с установена хипертония и/или друго сърдечно заболяване, се препоръчва проследяване на кръвното налягане, по време на първия месец лечение. Дулоксетин трябва да се прилага с внимание при пациенти, чието състояние може да се влоши от повишаване на сърдечната честота или от повишаване на кръвното налягане. Дулоксетин трябва да се прилага внимателно и с лекарствени продукти, които могат да нарушат неговия метаболизъм (вж. точка 4.5). При пациенти с постоянно повишено кръвно налягане поради прием на дулоксетин трябва да се обсъди понижаване на дозата или постепенно прекратяване на лечението (вж. точка 4.8). При пациенти с неконтролирана хипертония не трябва да се започва лечение с дулоксетин (вж. точка 4.3).

Бъбречно увреждане

Повишени плазмени концентрации на дулоксетин са наблюдавани при пациенти с тежко бъбречно увреждане, подложени на хемодиализа (креатининов клирънс <30 ml/min). За пациенти с тежко бъбречно увреждане вижте точка 4.3. За информация по отношение на пациентите с лека до умерена бъбречна дисфункция вижте точка 4.2.

Кръвоизливи

Докладвани са случаи на аномално кървене, като екхимози, пурпура и кървене от стомашно- чревния тракт при прием на инхибитори на обратното поемане на серотонина (SSRIs) и инхибитори на обратното поемане на серотонин/норадреналин (SNRIs), включително дулоксетин. Препоръчва се внимание при пациентите, приемащи антикоагуланти и/или лекарствени продукти, за които е известно, че повлияват функцията на тромбоцитите (напр., НСПВС или ацетилсалицилова киселина - АСК), както и при пациенти с известна тенденция към кървене.

Прекъсване на лечението

Симптомите на отнемане са чести при прекъсване на лечението, особено в случаите, когато прекъсването се извършва рязко (вж точка 4.8). В клинично проучване нежелани събития, наблюдавани при рязко прекъсване на лечението са докладвани при около 44% от пациентите лекувани с YENTREVE и при 24% от пациентите приемали плацебо.

Рискът от симптоми на отнемане, наблюдавани при SSRI’s и SRNI’s може би зависи от множество фактори, включително продължителността и дозировката на лечението и степента на намаляване на дозата. Най-често наблюдаваните реакции са посочени в точка 4.8. Обикновено, тези симптоми са леки до умерени, въпреки, че при някои от пациентите те може да бъдат тежки по интензивност. Те обикновено възникват в рамките на първите няколко дни от преустановяването на лечението, но са докладвани и редки случаи на такива симптоми при пациенти, пропуснали доза по невнимание. Като цяло, тези симптоми са самоограничаващи се и обикновено преминават в рамките на 2 седмици, но при някои индивиди, те може да са налице по-дълго (2-3 месеца и повече). Ето защо, се препоръчва постепенно намаляване на дозата на дулоксетин при преустановяване на лечението в рамките на не по-малко от 2 седмици, в зависимост от потребностите на пациента (вж. точка 4.2).

Хипонатриемия

При прилагане на YENTREVE е съобщавана хипонатриемия е съобщавана включително случаи със серумен натрий по-нисък от 110 mmol/l. Хипонатриемията може да се дължи на синдрома на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон (СНАДС). Повечето случаи на хипонатриемия са съобщавани при пациенти в старческа възраст, особено в комбинация със скорошна анамнеза за или наличие на състояние, предразполагащо към промени във водния баланс. Необходимо е внимание при пациентите с повишен риск от хипонатриемия; като такива в старческа възраст, пациенти с цироза, дехидратирани пациенти или пациенти на лечение с диуретици.

Депресия, суицидни мисли и поведение

Въпреки, че YENTREVE не е показан за лечение на депресия, неговото активно вещество (дулоксетин) присъства също в списъка като лекарствен продукт – антидепресант. Депресията е свързана с увеличен риск от мисли за самоубийство, самонараняване или самоубийство (суицид-свързани събития). Този риск персистира, докато настъпи значителна ремисия. Тъй като подобрението може да не настъпи по време на първите няколко или повече седмици на лечението, пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно до настъпване на такова подобрение. Всеобщ клиничен опит е, че рискът от самоубийство може да нарастне в ранните етапи на възстановяване. Пациенти с анамнеза за суицид-свързани събития или такива, проявяващи значителна степен на суицидни мисли преди началото на лечението, е извесно, че са с по-висок риск от суицидни мисли или суицидно поведение и трябва да получат внимателно наблюдение по време на лечението. Мета-анализ от плацебо контролирани клинични изпитвания с лекарствени продукти - антидепресанти при психични заболявания показва увеличен риск от суицидно поведение при антидепресантите в сравнение с плацебо при пациенти под 25 годишна възраст.

Случаи на суицидни мисли и суицидно поведение са докладвани по време на лечението с дулоксетин или скоро след преустановяване на лечението (вж. точка 4.8). Лекарите трябва да насърчават пациентите да съобщават за всички мрачни мисли или чувства или депресивни симптоми по всяко време. Ако по време на лечението с YENTREVE, пациента стане тревожен или развие симптоми на депресия, е необходима специализирана медицинска консултация, тъй като депресията е сериозно медицинско състояние. Ако се вземе решение за започване на лечение с антидепресанти, се препоръчва постепенно преустановяване приема на YENTREVE

(вж. точка 4.2).

Употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст

YENTREVE не трябва да се използва за лечение на деца и юноши под 18-годишна възраст. Суицидно поведение (като опити и мисли за самоубийство) и враждебност (предимно агресия, противопоставяне и гняв), са наблюдавани по-често в клинични проучвания при деца и юноши лекувани с антидепресанти, в сравнение с тези приемали плацебо. Ако, въз основа на клинична нужда, независимо от това се вземе решение за лечение, пациентите трябва внимателно да бъдат проследявани за поява на суицидни симптоми. В допълнение, при деца и юноши липсват дългосрочни проучвания за безопасност по отношение на растежа и съзряването, както и когнитивното развитие и поведение.

Лекарствени продукти, съдържащи дулоксетин

Дулоксетин се използва под различни търговски марки за няколко показания (лечение на диабетна невропатна болка, голямо депресивно разстройство, генерализирано тревожно разстройство и уринна стрес инконтиненция). Трябва да се избягва употребата на повече от един от тези продукти.

Хепатит/повишени чернодробни ензими

Съобщавани са случаи на чернодробно увреждане, включително значително повишение на чернодробните ензими (>10 пъти горната граница на нормата), хепатит и жълтеница, с дулоксетин (вж точка 4.8). Повечето от тях настъпват по време на първите месеци лечение. Характерът на чернодробното увреждане е предимно хепатоцелуларен. Дулоксетин трябва да се използва с внимание при пациенти, лекувани с други лекарствени продукти, свързвани с увреждане на черния дроб.

Акатизия/психомоторно безпокойство

Употребата на дулоксетин се свързва с развитие на акатизия, характеризираща се с субективно неприятно или изтощително безпокойство и нужда от често движение, съпроводена от неспособност за седене и стоене на едно място. Това е по-вероятно да се прояви в рамките на първите няколко седмици от лечението. При пациенти, които получат тези симптоми, повишаването на дозата може да бъде вредно.

Захароза

YENTREVE твърди стомашно-устойчиви капсули съдържа захароза. Пациентите с редки наследствени проблеми, като непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захаразо-изомалтазна недостатъчност, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Инхибитори на моноаминооксидазата (MAO-инхибитори): Поради риск от серотонинов синдром, дулоксетин не трябва да се прилага в комбинация с неселективни необратими инхибитори на моно-амино оксидазата (MAO-инхибитори), или в рамките на най-малко 14 дни от преустановяване на лечението с даден МАО-инхибитор. Въз основа на елиминационния полуживот на дулоксетин, е необходимо да изминат най-малко 5 дни след спиране на YENTREVE преди започване на употребата на определен MAO-инхибитор (вж. точка 4.3).

Не се препоръчва едновременната употреба на YENTREVE със селективни обратими МАО-инхибитори, като моклобемид (вж. точка 4.4). Антибиотикът линезолид е обратим неселективен MAO-инхибитор и не трябва да се дава на пациенти, лекувани с YENTREVE (вж. точка 4.4).

Инхибитори на CYP1A2: Тъй като CYP1A2 е включен в метаболизма на дулоксетин, едновременното приложение на YENTREVE с мощни инхибитори на CYP1A2, обикновено води до по-високи концентрации на дулоксетин. Флувоксамин (100 mg веднъж дневно), който е мощен инхибитор на CYP1A2, намалява привидния плазмен клирънс на дулоксетин с около 77% и повишава AUC0-t 6 пъти. Ето защо, YENTREVE не трябва да се прилага в комбинация с мощни инхибитори на CYP1A2, като флувоксамин (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти, действащи върху ЦНС: Препоръчва се повишено внимание при приема на YENTREVE в комбинация с други, действащи върху централната нервна система лекарствени продукти или субстанции, включително алкохол и седативни лекарствени продукти (бензодиазепини, морфиномиметици, антипсихотици, фенобарбитал, седативни антихистамини).

Серотонинергични лекарствени средства: В редки случаи, е съобщавано за появата на серотонинов синдром при пациенти, които приемат SSRIs/SNRIs едновременно със серотонинергични лекарствени средства. Препоръчва се повишено внимание, ако YENTREVE

се използва едновременно със серотонинергични лекарствени средства като SSRIs, SNRIs, трициклични антидепресанти като кломипрамин или амитриптилин, MAO-инхибитори, като моклобемид или линезолид, жълт кантарион (Hypericum perforatum) или триптани, трамадол, петидин и триптофан (вж. точка 4.4).

Ефекти на дулоксетин върху други лекарствени продукти

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP1A2:В клинично проучване,

фармакокинетичните свойства на теофилин, който е субстрат на CYP1A2, не са се повлияли значително от едновременното приложение на дулоксетин (60 mg два пъти дневно).

Лекарствени продукти метаболизирани от CYP2D6: Дулоксетин е умерен инхибитор на

CYP2D6. Когато дулоксетин се прилага в доза от 60 mg два пъти дневно с единична доза дезипрамин, CYP2D6 субстрат, AUC на дезипрамин се увеличава 3 пъти . Съвместното приложение на дулоксетин (40 mg два пъти дневно) повишава равновесната AUC на толтеродин (2 mg два пъти дневно) със 71 %, без да повлиява фармакокинетичните свойства на неговия активен 5-хидроксил метаболит, поради което не се препоръчва промяна на дозата. Препоръчва се повишено внимание при едновременната употреба на YENTREVE с лекарствени продукти, метаболизиращи се предимно через CYP2D6 (рисперидон, трициклични антидепресанти [ТЦАД] като нортриптилин, амитриптилин и имипрамин) особено ако те имат тесен терапевтичен индекс (като флекаинид, пропафенон и метропролол).

Перорални контрацептиви и други стероидни препарати: Резултатите от in vitro проучвания показват, че дулоксетин не води до каталитично активиране на CYP3A. Специфични in vivo проучвания върху лекарствените взаимодействия не са провеждани.

Антикоагуланти и антиагреганти: Изисква се повишено внимание, когато дулоксетин се комбинира с перорални атникоагуланти или антагреганти поради потенциален риск от кървене, което може да се обясни с фармакодинамично взаимодействие. Освен това е съобщавано повишаване на стойностите на INR, когато на пациенти, лекувани с варфарин, се прилага едновременно дулоксетин. Все пак, едновременното прилагане на дулоксетин и варфарин на здрави доброволци, като част от клинично фармакологично проучване, при стационарно състояние не води до клинично значима промяна в INR спрямо изходното ниво или във фармакокинетиката на R- или S- варфарин.

Ефекти на други лекарствени продукти върху дулоксетин Антиацидни лекарства и Н2 антагонисти: Съвместното приложение на дулоксетин с

антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, или на дулоксетин с фамотидин, няма значим ефект върху скоростта или степента на резорбия на дулоксетин след приложение на доза от 40 mg перорално.

Индуктори на CYP1A2: Популационни фармакокинетични анализи показват, че пушачите имат почти 50% по-ниски плазмени коцентрации на дулоксетин, в сравнение с непушачите.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Фертилитет

Дулоксетин няма ефект върху фертилитета при мъже, а ефектите при жени очевидно са само в дози, които причиняват токсичност за майката.

Бременност

Няма достатъчно данни относно употребата на дулоксетин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при нива на системна експозиция (AUC) на дулоксетин по-ниски от максималните в клиничната практика (вж. точка 5.3).

Потенциалният риск при хора не е известен.

Епидемиологичните данни предполагат, че употребата на SSRIs по време на бременност, особено в напреднала бременност, може да повиши риска от персистираща пулмонална хипертония при новороденото (ППХН). Макар в никакви проучвания да не е изследвана връзката на ППХН с лечението със SNRI, този потенциален риск не може да бъде изключен при дулоксетин, вземайки под внимание свързания механизъм на действие (инхибиране на обратното захващане на серотонин).

Както при други серотонергични лекарствени продукти, симптоми на отнемане могат да се наблюдават при новороденото, след прием на дулоксетин от майката в периода около термина. Симптомите на отнемане, наблюдавани при дулоксетин, може да включват хипотония, тремор, нервност, затруднения в храненето, респираторен дистрес и гърчове. Повечето случаи са наблюдавани или при раждането, или в течение на няколко дни след раждането.

YENTREVE трябва да се прилага при бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода. Жените трябва да бъдат съветвани да уведомят своя лекар, ако са бременни или планират бременност по време на лечението.

Кърмене

Дулоксетин се отделя в млякото на кърмещите жени съвсем слабо, на базата на проучване при 6 пациентки с лактация, които не са кърмили своите деца. Приблизителната детска дневна доза на база mg/kg е приблизително 0,14% от дозата на майката (вж. точка 5.2). Тъй като безопасността на дулоксетин при бебета не е установена, употребата на YENTREVE по време на кърмене не се препоръчва.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са извършвани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини. YENTREVE може да бъде свързан със седиране и замаяност. Пациентите трябва да бъдат уведомявани, че ако изпитват седиране или замаяност, трябва да избягват потенциално рискови дейности като шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

а. Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани събития при пациентите, лекувани с YENTREVE в клинични проучвания върху стрес инконтиненция на урината или други нарушения на долния отдел на пикочната система са били гадене, сухота в устата, умора и констипация. Данните от анализа на четири 12-седмични, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти със стрес инконтиненция на урината, включващи 958 пациента лекувани с дулоксетин и 955 пациента, приемали плацебо показва, че появата на нежеланите събития обикновено се е състояла през първата седмица от лечението. По-голяма част от най-честите нежелани събития, обаче са леки до умерени и отзвучават в рамките на 30 дни от тяхната поява (напр., гадене).

б. Резюме на нежеланите лекарствени реакции, представено в таблица

Таблица 1 показва нежеланите реакции, наблюдавани при спонтанни съобщения и плацебо- контролирани клинични проучвания.

Таблица 1: Нежелани реакции

Оценка на честотата: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до 1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100),

редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите ефекти са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

Ларингит

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

Нарушения,

Анафилактич

 

 

 

свързани със

на реакция

 

 

 

свръхчувствите

 

 

 

 

лност

 

 

Нарушения на ендокринната система

 

 

 

 

Хипотиреоидиз

 

 

 

 

ъм

 

 

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

 

Намален

Дехидратация

Хипергликем

 

 

апетит

 

ия

 

 

 

 

(докладвана

 

 

 

 

особено при

 

 

 

 

пациенти-

 

 

 

 

диабетици)

 

 

 

 

Хипонатрием

 

 

 

 

ия

 

 

 

 

СНАДС6

 

Психични нарушения

 

 

 

 

Инсомния

Бруксизъм

Суицидно

 

 

Възбуда

Дезориентация

поведение5,6

 

 

Намалено

Апатия

Суицидна

 

 

либидо

Абнормен

идеация5,7

 

 

Тревожност

оргазъм

Мания6

 

 

Нарушение

Ярки сънища

Халюцинации

 

 

на съня

 

Враждебност

 

 

 

 

и гняв4,6

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

Главоболие

Нервност

Серотонинов

 

 

Замаяност

Нарушение на

синдром6

 

 

Летаргия

вниманието

Конвулсии1,6

 

 

Сомнолентн

Дисгеузия

Миоклония

 

 

ост

Лошо качество

Акатизия6

 

 

Тремор

на съня

Психомоторн

 

 

Парестезия

 

о

 

 

 

 

безпокойство6

 

 

 

 

Екстрапирами

 

 

 

 

дни

 

 

 

 

симптоми6

 

 

 

 

Дискинезия

 

 

 

 

Синдром на

 

 

 

 

неспокойните

 

 

 

 

крака

 

Нарушения на очите

 

 

 

 

Замъглено

Мидриаза

Глаукома

 

 

виждане

Нарушение на

 

 

 

 

зрението

 

 

 

 

Сухота в очите

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Нарушения на ухото и лабиринта

 

 

 

Вертиго

Шум в ушите1

 

 

 

 

Болка в ухото

 

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

 

Палпитации

Надкамерна

 

 

 

Тахикардия

аритмия,

 

 

 

 

главно

 

 

 

 

предсърдно

 

 

 

 

мъждене6

 

Съдови нарушения

 

 

 

 

Хипертония

Синкоп2

Хипертоничн

 

 

3,7

Повишено

а криза3

 

 

Зачервяване

кръвно

Ортостатична

 

 

 

налягане3

хипотония2

 

 

 

 

Периферна

 

 

 

 

студенина

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

 

Прозяване

Напрежение в

 

 

 

 

гърлото

 

 

 

 

Епистаксис

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

Гадене

Диария

Стомашно-

Хематохезия

 

Сухота в

Коремна

чревен

Микроскопск

 

устата

болка

кръвоизлив7

и колит9

 

Констипация

Повръщане

Гастроентерит

 

 

 

Диспепсия

Стоматит

 

 

 

 

Оригване

 

 

 

 

Гастрит

 

 

 

 

Дисфагия

 

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

 

Лош дъх от

 

 

 

 

устата

 

 

Хепато-билиарни нарушения

 

 

 

 

 

Хепатит3

Чернодробна

 

 

 

Повишени

недостатъчно

 

 

 

чернодробни

ст6

 

 

 

ензими (ALT,

Жълтеница6

 

 

 

AST, алкална

 

 

 

 

фосфатаза)

 

 

 

 

Остро

 

 

 

 

чернодробно

 

 

 

 

увреждане

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

Засилено

Обрив

Синдром на

Кожен васкулит

 

потене

Нощно

Stevens-

 

 

 

изпотяване

Johnson6

 

 

 

Уртикария

Ангионеврот

 

 

 

Контактен

ичен оток6

 

 

 

дерматит

Реакции на

 

 

 

Студена пот

фоточувствит

 

 

 

Засилена

елност

 

 

 

тенденция за

 

 

 

 

поява на

 

 

 

 

хематоми

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

 

 

Мускулно-

Потрепване

 

 

 

скелетна болка

на мускули

 

 

 

Мускулно

 

 

 

 

напрежение

 

 

 

 

Мускулен

 

 

 

 

спазъм

 

 

 

 

Тризмус

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

 

 

Затруднено

Задържане на

 

 

 

уриниране

урина6

 

 

 

Дизурия

Полиурия

 

 

 

Никтурия

Намалена

 

 

 

Често

диуреза

 

 

 

уриниране

 

 

 

 

Променен

 

 

 

 

мирис на

 

 

 

 

урината

 

 

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

 

 

Гинекологично

Менструални

 

 

 

кървене

нарушения

 

 

 

Менопаузални

Галакторея

 

 

 

симптоми

Хиперпролак

 

 

 

 

тинемия

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

Умора

Астения

Болка в

Нарушения в

 

 

Втрисане

гърдите7

походката

 

 

 

Припадъци8

 

 

 

 

Абнормни

 

 

 

 

усещания

 

 

 

 

Чувство за студ

 

 

 

 

Жажда

 

 

 

 

Неразположени

 

 

 

 

е

 

 

 

 

Чувство за

 

 

 

 

топлина

 

 

Изследвания

 

 

 

 

 

 

Понижение на

Повишение

 

 

 

теглото

на калия в

 

 

 

Покачване на

кръвта

 

 

 

теглото

 

 

 

 

Увеличаване на

 

 

 

 

холестерола в

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

Повишение на

 

 

 

 

креатин

 

 

 

 

Фосфокиназата

 

 

 

 

в кръвта

 

 

1Случаи на конвулсии и случаи на шум в ушите са съобщавани и след прекъсване на лечението.

2Случаи на ортостатична хипотония и синкоп са съобщавани особено в началото на лечението.

3Вижте точка 4.4

4Случаи на враждебност и гняв са съобщавани особено в началото или след прекъсване на лечението.

5Случаи на суицидна идеация и суицидно поведение са съобщавани при лечение с дулоксетин или скоро след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4)

6Оценена честота на нежелани реакции, съобщени при постмаркетинговото наблюдение; не са наблюдавани в плацебо-контролирани клинични проучвания.

7Не е статистически сигнификантно различна от плацебо.

8Припадъците са по-чести при пациенти в старческа възраст (възраст 65 години).

9Оценената честота се базира на данни от всички клинични проучвания.

в. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции Прекратяването на дулоксетин (особено когато е внезапно) често води до симптоми на

отнемане. Замайване, сензорни нарушения (включително парестезия или усещания, подобни на преминаване на електрически ток, особено в областта на главата), нарушения в съня (включително безсъние и интензивно сънуване), умора, сомнолентност, възбуда или тревожност, гадене и/или повръщане, тремор, главоболие, миалгия, раздразнителност, диария, хиперхидроза и световъртеж са най-често съобщаваните нежелани реакции.

Общо, и за SSRIs и за SNRIs, тези събития са леки до умерени и самоограничаващи се, въпреки че при някои пациенти те може да са тежки и/или продължителни. Затова се препоръчва, когато не се налага повече лечение с дулоксетин да бъде извършено постепенно спиране, чрез намаляване на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).

QT интервалът, коригиран спрямо сърдечната честота, при пациентите, лекувани с дулоксетин, не се различава от този, наблюдаван при плацебо-третираните пациенти. Не са наблюдавани клинично значими различия при измерванията на QT, PR, QRS или QTcB между лекуваните с дулоксетин пациенти и пациентите, третирани с плацебо.

През 12-седмичната остра фаза на три клинични проучвания с дулоксетин при пациенти с диабетна невропатна болка е наблюдавано малко, но статистически значимо повишение в кръвната глюкоза на гладно, при пациентите на лечение с дулоксетин. HbA1 е стабилен и при пациентите лекувани с дулоксетин, и при пациентите лекувани с плацебо. През фазата на удължаване на тези проучвания, продължила до 52 седмици, е налично повишение на HbAи в групата на дулоксетин и в групата на рутинна терапия, но средното повишение е с 0,3% по- голямо в групата на лечение с дулоксетин. Налично е леко повишение в кръвната глюкоза на гладно и на общия холестерол при пациентите лекувани с дулоксетин, докато тези лабораторни изследвания показват леко намаление в групата на рутинна терапия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Съобщени са случаи на предозиране при самостоятелно приложение или в комбинация с други лекарствени продукти с дулоксетин в дози от 5 400 mg. Наблюдавани са няколко докладвани фатални сучаи, главно при комбинирано предозиране, но също и при самостоятелно приложение на дулоксетин в дози около 1 000 mg. Признаците и симптомите на предозиране (дулоксетин самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти) включват сомнолентност, кома, серотонинов синдром, припадъци, повръщане и тахикардия.

Не е известен специфичен антидот на дулоксетин, но при появата на серотонинов синдром, може да се обмисли специфично лечение (като например с ципрохептадин и/или контрол на температурата). Необходимо е осигуряване на свободни дихателни пътища. Препоръчва се проследяване на сърдечната дейност и жизнените показатели, заедно с прилагането на подходящи симптоматични и поддържащи мерки. Стомашна промивка може да бъде показана, в случай, че се приложи скоро след приема или при симптоматични пациенти. Активният въглен може да бъде полезен за ограничаване на абсорбцията. Дулоксетин има голям обем на разпределение, поради което форсираната диуреза, хемоперфузията и обменната перфузия не се очаква да бъдат полезни.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антидепресанти. ATC код: N06AX21

Механизъм на действие

Дулоксетин е комбиниран инхибитор на обратното захващане на серотонина (5-HT) и норадреналина (NА). Той инхибира слабо обратното захващане на допамина, без значим афинитет към хистаминергичните, допаминергичните, холинергичните и адренергичните рецептори.

Фармакодинамични ефекти

В проучвания при животни, повишените нива на 5-HT и NА в сакралната част на гръбначния мозък, водят до повишаване на тонуса на уретрата чрез повишаване на нервната стимулация на половите органи до напречно набраздения мускул на сфинктера на уретрата по време на задръжната фаза на микционния цикъл. Смята се, че с подобен механизъм при жените, водещ до по-силно затваряне на уретрата при задържане на урината при физически стрес, може да бъде обяснена ефективността на дулоксетин при лечение на жени със стрес инконтиненция на урината (СИУ).

Клинична ефикасност и безопасност

Ефективността на дулоксетин 40 mg, прилаган два пъти дневно при лечение на стрес инконтиненция на урината е установена при четири двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания, в които са рандомизирани 1 913 жени (22- до 83-годишна възраст) със СИУ; от тях, 958 пациента са рандомизирани да приемат дулоксетин, а 955 - плацебо. Първичните критерии за ефективност са били честота на епизодите на инконтиненция (IEF), отразена в дневниците на пациента и резултата на специфичното, свързано с инконтиненцията качество на живот (I- QOL).

Честота на епизодите на инконтиненция: Във всичките четири проучвания, при групата на дулоксетин е наблюдавано 50% или повече средно намаление на честотата на епизодите на инконтиненция, в сравнение с 33% при групата на плацебо. Различия са наблюдавани при всяко посещение след 4 седмици (дулоксетин 54% и плацебо 22%), 8 седмици (52% и 29%) и 12 седмици (52% и 33%) от лечението.

В допълнително проучване, ограничено само до пациентите с тежка стрес инконтиненция на урината, всички отговори при лечението с дулоксетин са постигнати в рамките на 2 седмици.

Ефективността на YENTREVE не е проучвана за период по-дълъг от 3 месеца при плацебо контролирани проучвания. Клинична полза от лечението с YENTREVE в сравнение с плацебо не е установена при жени с лека стрес инконтиненция на урината, определена в рандомизираните проучвания като такава с < 14 епизода на инконтиненция седмично. При тези жени, YENTREVE не води до по-голяма полза от тази постигната при по-консервативни ефекти върху поведението.

Качество на живот: Резултатите от въпросник, отнасящ се до свързаното с инконтиненцията качество на живот (I-QOL) показват значително подобрение при пациентите на лечение с дулоксетин, в сравнение с тези от групата на плацебо (подобряване на скора 9,2 спрямо 5,9, p<0,001). При използването на общата скала за подобрение (PGI), значително повече жени използващи дулоксетин смятат, че техните симптоми на стрес инконтиненция на урината са се подобрили от лечението, в сравнение с жените приемащи плацебо (64,6% спрямо 50,1%, p<0,001).

YENTREVE и предшестващо оперативно задържане на урината: Съществуват ограничени данни, които предполагат, че ползите от лечението с YENTREVE не са понижени при жените със стрес инконтиненция на урината, претърпели преди това хирургично задържане на урината.

YENTREVE и трениране на мускулатурата на таза (PFMT): По време на 12-седмично сляпо,

рандомизирано, контролирано проучване, YENTREVE показва по-голяма редукция на честотата на епизодите на инконтиненция, в сравнение с плацебо или само тренирането на мускулатурата на таза. Комбинираното лечение (дулоксетин + трениране мускулатурата на таза) показва по-голямо подобрение, както по отношение на използването на определени попивателни средства (например, дамски превръзки), така и по отношение на показателите на свързаното със специфичното състояние качество на живот, в сравнение със самостоятелното приложение на YENTREVE или само на трениране на мускулатурата на таза.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с Yentreve при всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на стрес инконтиненция на урината. Вижте точка 4.2 за информация относно употребата при деца.

5.2Фармакокинетични свойства

Дулоксетин се прилага като единичен енантиомер. Дулоксетин се метаболизира предимно от оксидативните ензими (CYP1A2 и полиморфен CYP2D6), последвано от конюгиране. Фармакокинетиката на дулоксетин показва голяма вариабилност между отделните индивиди (обикновено 50-60%), дължаща се в известна степен на пола, възрастта, тютюнопушенето и състоянието на метаболизиращата система на CYP2D6.

Абсорбция: Дулоксетин се абсорбира добре при перорално приложение, като Cmax се постига 6 часа след приема. Абсолютната перорална бионаличност на дулоксетин варира от 32% до 80% (средно 50%). Храната удължава времето за достигане на пикова плазмена концентрация от 6 на 10 часа и намалява крайната степен на абсорбция (около 11%). Тези промени не са с някаква клинична значимост.

Разпределение: Дулоксетин се свързва около 96% с плазмените протеини. Дулоксетин се свързва както с албумина, така и с алфа-1 киселинния гликопротеин. Свързването с протеините не се повлиява от наличието на бъбречно или чернодробно увреждане.

Биотрансформация: Дулоксетин се метаболизира в значителна степен и неговите метаболити се отделят основно с урината. CYP2D6 и CYP1A2 катализират образуването на двата основни метаболита, глюкоронов конюгат на 4-хидрокси дулоксетин и сулфатен конюгат на 5- хидрокси,6-метокси дулоксетин. При in vitro проучвания, циркулиращите метаболити на дулоксетин са определени като фармакологично неактивни. Фармакокинетиката на дулоксетин при пациенти, със слаб метаболизъм по отношение на CYP2D6 не е била специално проучена. Ограничените данни, предполагат, че плазмените нива на дулоксетин при тези пациенти са по- високи.

Елиминация: елиминационният полуживот на дулоксетин варира от 8 до 17 часа (средно 12 часа). След интравенозно приложение плазменият клирънс на дулоксетин варира от 22 l/час до 46 l/час (средно 36 l/час) След перорален прием определеният плазмен клирънс на дулоксетин варира от 33 до 261 l/час (средно 101 l/час).

Специални популации Пол: Между мъже и жени са идентифицирани фармакокинетични разлики (аперентният

плазмен клирънс е приблизително 50% по-нисък при жени). Въз основа на припокриване по отношение на клирънса, основаните на пола фармакокинетични разлики не оправдават препоръката за използване на по-ниска доза при жени пациенти.

Възраст: Определени са фармакокинетични различия между по-млади жени и такива в старческа възраст ( 65 години) (AUC нараства с около 25%, а елиминационният полуживот е по-дълъг с около 25% при индивидите в старческа възраст), въпреки, че величината на тези

промени не е значителна, за да оправдае промяна на дозата. Като обща препоръка, лечението в старческа възраст трябва да става с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 4.4).

Бъбречно увреждане: Пациентите с краен стадий на бъбречно недостатъчност, подложени на диализа, имат 2-пъти по-високи стойности на Cmax и AUC на дулоксетин, в сравнение със здрави индивиди. Съществуват ограничени фармакокинетични данни за дулоксетин при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане: Умерената чернодробна недостатъчност (Child Pugh Class B) променя фармакокинетиката на дулоксетин. В сравнение със здрави индивиди, определеният плазмен клирънс на дулоксетин е със 79% по-нисък, определеният краен елиминационен полуживот е 2,3 пъти по-дълъг, а AUC е 3,7 по-висока при пациентите с умерена чернодробна недостатъчност. Фармакокинетиката на дулоксетин и неговите метаболити не е проучвана при пациенти с лека или тежка чернодробна недостатъчност.

Кърмещи жени: Разпределението на дулоксетин е проучено при 6 кърмещи жени, най-малко 12-седмици след раждането. Дулоксетин се открива в кърмата и стационарните концентрации в кърмата са около ¼ от тези в плазмата. Количеството на дулоксетин в кърмата е около

7 µg/дневно при приложение на доза от 40 mg два пъти дневно. Лактацията не въздейства върху фармакокинетиката на дулоксетин.

5.3Предклинични данни за безопасност

Дулоксетин не е генотоксичен и канцерогенен при стандартни тестове при плъхове. Мултинуклеарни клетки са наблюдавани в черния дроб, при липсата на други хистопатологични промени по време на проучвания върху канцерогенността при плъхове. Механизмите в основата на този процес и клиничната значимост не са известни. При женски мишки, приемащи дулоксетин в продължение на 2 години, е наблюдавана повишена честота на хепатоцелуларни аденоми и карциноми, само при високи дози (144 mg/kg/дневно), но това е преценено като вторично в резултат на индукция на чернодробните микрозомни ензими. Релевантността на данните, получени при мишки остава неизвестна за хора. При женски плъхове, примащи дулоксетин преди и по време на оплождането и през ранната бременност е наблюдавано понижение на приема на храна и телесното тегло на майката, нарушение на половото влечение, понижение на чернодробния индекс на новороденото и преживяемостта на потомството, изоставане в развитието на потомството при нива на системна експозиция, оценени като по-високи от тези в клиничната практика (AUC). В ембриотоксично проучване при зайци е наблюдавана по-висока честота на сърдечно-съдовите и скелетни малформации при нива на системна експозиция, по-ниски от максималните в клиничната практика (AUC). Не са наблюдавани малформации при други проучвания с по-високи дози на различна сол на дулоксетин. При проучвания върху пре/постнаталната токсичност при плъхове, дулоксетин води до нежелани ефекти в поведението на потомството при нива на системна експозиция по- ниски от тези в клиничната практика (AUC).

Проучвания при млади плъхове показват преходни ефекти върху невроповеденческите реакции, както и значително намаляване на телесното тегло и консумирането на храна; индукция на чернодробните ензими; и хепатоцелуларна вакуолизация при 45 mg/kg/дневно. Общият профил на токсичност на дулоксетин при млади плъхове е подобен на този при възрастни плъхове. Нивото на липса на нежелани ефекти е определено, че е 20 mg/kg/дневно.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Съдържание на капсулата:

Хипромелоза Хипромелоза ацетат сукцинат

Захароза Захарни сфери Талк

Титанов диоксид (E171) Триетил цитрат

Обвивка на капсулата:

Желатин Натриев лаурил сулфат

Титанов диоксид (E171) Индиго кармин (E132) Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172)

Годно за консумиране черно мастило

Годно за консумиране мастило:

Черен железен оксид - синтетичен (E172) Пропилен гликол Шеллак

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Да не се се съхранява при температура над 30° C.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Поливинилхлорид (PVC), полиетилен (PE) и полихлоротрифлуороетилен (PCTFE) блистери покрити с алуминиево фолио.

Опаковки, съдържащи 28, 56, 98, 140 и 196 (2x98) капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Нидерландия.

8.НОМЕР(А) НА РЕЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първото разрешаване за употреба: 11 август 2004 Дата на последно подновяване: 24 юни 2009

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (EMA): http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

YENTREVE 20 mg твърди стомашно-устойчиви капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 20 mg дулоксетин (duloxetine) (като хидрохлорид).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие: Всяка капсула може да съдържа до 37 mg захароза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърдa стомашно-устойчивa капсулa

Непрозрачно синьо тяло, върху което е напечатено ’20mg’ и непрозрачно синьо капаче с надпис ‘9544’ върху него.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

YENTREVE е показан за лечение на умерена до тежка стрес инконтиненция на урината (СИУ) при жени.

YENTREVE е показан при възрастни.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчаната доза YENTREVE е 40 mg два пъти дневно, независимо от храненето. След 2-4 седмици лечение, пациентите трябва да бъдат прегледани отново, за да се прецени ползата и поносимостта на лечението. При някои пациенти може да има полза при започване на лечението с доза от 20 mg два пъти дневно за две седмици, преди повишаване на дозата до препоръчаната доза от 40 mg два пъти дневно. Рязкото повишаване на дозата може да намали, но не и да елиминира риска от гадене и замаяност.

Въпреки това, има ограничени данни в подкрепа на ефективността на YENTREVE 20 mg два пъти дневно.

Ефективността на YENTREVE не е проучвана за повече от 3 месеца, в плацебо контролирани проучвания. Ползата от лечението трябва да бъде редовно преоценявана.

Комбинирането на YENTREVE с програма за трениране на мускулатурата на таза (PFMT) може да бъде по-ефективно от самостоятелното лечение. Препоръчва се преценяване на възможността за комбиниране на лечението с трениране на мускулатурата на таза.

Чернодрабно увреждане

YENTREVE не трябва да се прилага при жени с чернодробно заболяване, водещо до чернодробно увреждане (вижте точка 4.3 и точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена бъбречна дисфункция (креатининов клирънс 30 до 80 ml/min). YENTREVE не трябва да се употребява при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min; вижте точка 4.3).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дулоксетин за лечение на стрес инконтиненция на урината не са изследвани. Липсват данни.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Необходимо е внимание при лечението на пациенти в старческа възраст.

Прекъсване на лечението:

Трябва да се избягва рязкото прекъсване. При прекъсва на лечение с YENTREVE дозата трябва да се намалява постепенно за период от най-малко една до две седмици, за да се намали риска от реакции на отнемане (вж. точка 4.4 и точка 4.8). Ако след намаляване на дозата или при прекъсване на лечението се появяват симптоми на непоносимост трябва да се има предвид подновяване на назначената преди това доза. Впоследствие, лекарят може да продължи да намалява дозата, но по-постепенно.

Начин на приложение За перорално приложение.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Чернодробно заболяване, водещо до чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

YENTREVE не трябва да се прилага в комбинация с неселективни, необратими инхибитори на моноаминооксидазата - МАО-инхибитори (вж. точка 4.5).

YENTREVE не трябва да се прилага в комбинация с инхибитори на CYP1A2, като флувоксамин, ципрофлоксацин или еноксацин, тъй като подобно комбиниране води до повишаване на плазмените концентрации на дулоксетин (вж. точка 4.5).

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) (вж. точка 4.4).

Започване на лечение с YENTREVE е противопоказано при пациенти с неконтролирана хипертония поради потенциален риск от хипертонична криза, което би засташило пациентите (вж. точка 4.4 и точка 4.8).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Мания и припадъци

YENTREVE трябва да се прилага с внимание при пациенти с анамнеза за мания или с диагноза биполярно разстройство и/или припадъци.

Серотонинов синдром

Както при лечение с други серотонинергични лекарствени средства, така и при лечение с дулоксетин може да настъпи серотонинов синдром – едно възможно животозастрашаващо състояние, особено при едновременна употреба на други серотонинергични лекарствени средства (включително SSRIs, SNRIs, трициклични антидепресанти или триптани), с

лекарствени средства, които нарушават метаболизма на серотонина, като MAO-инхибитори, или с антипсихотични лекарствени средства или други допаминови антагонисти, което може да повлияе на серотонинергичните невротрансмитерни системи (вж. точки 4.3 и 4.5).

Симптоми на серотониновия синдром може да са промени в психичния статус (напр., възбуда, халюцинации, кома), вегетативна нестабилност (напр., тахикардия, колебания на кръвното налягане, хипертермия), нервно-мускулни нарушения (напр., хиперрефлексия, липса на координация) и/или стомашно-чревни симптоми (напр., гадене, повръщане, диария).

Ако едновременно лечение с дулоксетин и други серотонинергични лекарствени средства, които могат да повлияят на серотонинергичните и/или допаминергичните невротрансмитерни системи, е клинично оправдано, се препоръчва внимателно наблюдение на пациентите, особено при започване на лечението и повишаването на дозата.

Жълт кантарион

Нежеланите реакции може да са по-чести при едновременното приложение на YENTREVE и растителни лекарствени продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum).

Мидриаза

Съобщавана е мидриаза, свързана с дулоксетин, затова предписването на YENTREVE на пациенти с повишено вътреочно налягане или такива с повишен риск от остра тясноъгълна глаукома трябва да става с внимание.

Кръвно налягане и сърдечна честота

При някои пациенти дулоксетин се свързва с повишаване на артериалното налягане и клинично значима хипертония. Това може да се дължи на норадренергичния ефект на дулоксетин. Докладвани са случаи на хипертонични кризи, особено при пациенти с установена хипертония. Затова при пациентите с установена хипертония и/или друго сърдечно заболяване, се препоръчва проследяване на кръвното налягане, по време на първия месец лечение. Дулоксетин трябва да се прилага с внимание при пациенти, чието състояние може да се влоши от повишаване на сърдечната честота или от повишаване на кръвното налягане. Дулоксетин трябва да се прилага внимателно и с лекарствени продукти, които могат да нарушат неговия метаболизъм. (вж. точка 4.5). При пациенти с постоянно повишено кръвно налягане поради прием на дулоксетин трябва да се обсъди понижаване на дозата или постепено прекратяване на лечението (вж. точка 4.8). При пациенти с неконтролирана хипертония не трябва да се започва лечение с дулоксетин (вж. точка 4.3).

Бъбречно увреждане

Повишени плазмени концентрации на дулоксетин са наблюдавани при пациенти с тежко бъбречно увреждане, подложени на хемодиализа (креатининов клирънс <30 ml/min). За пациентите с тежко бъбречно увреждане вижте точка 4.3. За информация по отношение на пациентите с лека до умерена бъбречна дисфункция вижте точка 4.2.

Кръвоизливи

Докладвани са случаи на аномално кървене, като екхимози, пурпура и кървене от стомашно- чревния тракт при прием на инхибитори на обратното поемане на серотонина (SSRIs) и инхибитори на обратното поемане на серотонин/норадреналин (SNRIs), включително дулоксетин. Препоръчва се внимание при пациентите приемащи антикоагуланти и/или лекарствени продукти, за които е известно, че повлияват функцията на тромбоцитите (напр., НСПВС или ацетилсалицилова киселина - АСК), както и при пациенти с известна тенденция към кървене.

Прекъсване на лечението

Симптомите на отнемане са чести при прекъсване на лечението, особено в случаите, когато прекъсването се извършва рязко (вж. точка 4.8). В клинично проучване нежелани събития, наблюдавани при рязко прекъсване на лечението са докладвани при около 44% от пациентите лекувани с YENTREVE и при 24% от пациентите приемали плацебо.

Рискът от симптоми на отнемане, наблюдавани при SSRI’s и SRNI’s може би зависи от множество фактори, включително продължителността и дозировката на лечението и степента на намаляване на дозата. Най-често наблюдаваните реакции са посочени в точка 4.8. Обикновено, тези симптоми са леки до умерени, въпреки, че при някои от пациентите те може да бъдат тежки по интензивност. Те обикновено възникват в рамките на първите няколко дни от преустановяването на лечението, но са докладвани и редки случаи на такива симптоми при пациенти, пропуснали доза по невнимание. Като цяло, тези симптоми са самоограничаващи се и обикновено преминават в рамките на 2 седмици, но при някои индивиди, те може да са налице по-дълго (2-3 месеца и повече). Ето защо, се препоръчва постепенно намаляване на дозата на дулоксетин при преустановяване на лечението в рамките на не по-малко от 2 седмици, в зависимост от потребностите на пациента (вж. точка 4.2).

Хипонатриемия

При прилагане на YENTREVE е съобщавана хипонатриемия включително случаи със серумен натрий по-нисък от 110 mmol/l. Хипонатриемията може да се дължи на синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон (СНАДС). Повечето случаи на хипонатриемия са съобщавани при пациенти в старческа възраст, особено в комбинация със скорошна анамнеза за или наличие на състояние, предразполагащо към промени във водния баланс. Необходимо е внимание при пациентите с повишен риск от хипонатриемия; като такива в старческа възраст, пациенти с цироза, дехидратирани пациенти или пациенти на лечение с диуретици.

Депресия, суицидни мисли и поведение

Въпреки, че YENTREVE не е показан за лечение на депресия, неговото активно вещество (дулоксетин) присъства също в списъка като лекарствен продукт – антидепресант. Депресията е свързана с увеличен риск от мисли за самоубийство, самонараняване или самоубийство (суицид-свързани събития). Този риск персистира, докато настъпи значителна ремисия. Тъй като подобрението може да не настъпи по време на първите няколко или повече седмици на лечението, пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно до настъпване на такова подобрение. Всеобщ клиничен опит е, че рискът от самоубийство може да нарастне в ранните етапи на възстановяване. Пациенти с анамнеза за суицид-свързани събития или такива, проявяващи значителна степен на суицидни мисли преди началото на лечението, е извесно, че са с по-висок риск от суицидни мисли или суицидно поведение и трябва да получат внимателно наблюдение по време на лечението. Мета-анализ от плацебо контролирани клинични изпитвания с лекарствени продукти - антидепресанти при психични заболявания показва увеличен риск от суицидно поведение при антидепресантите в сравнение с плацебо при пациенти под 25 годишна възраст.

Случаи на суицидни мисли и суицидно поведение са докладвани по време на лечението с дулоксетин или скоро след преустановяване на лечението (вж. точка 4.8). Лекарите трябва да насърчават пациентите да съобщават за всички мрачни мисли или чувства или депресивни симптоми по всяко време. Ако по време на лечението с YENTREVE, пациента стане тревожен или развие симптоми на депресия, е необходима специализирана медицинска консултация, тъй като депресията е сериозно медицинско състояние. Ако се вземе решение за започване на лечение с антидепресанти, се препоръчва постепенно преустановяване приема на YENTREVE (вж. точка 4.2).

Употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст

YENTREVE не трябва да се използва за лечение на деца и юноши под 18-годишна възраст. Суицидно поведение (като опити и мисли за самоубийство) и враждебност (предимно агресия, противопоставяне и гняв), са наблюдавани по-често в клинични проучвания при деца и юноши лекувани с антидепресанти, в сравнение с тези приемали плацебо. Ако, въз основа на клинична нужда, независимо от това се вземе решение за лечение, пациентите трябва внимателно да бъдат проследявани за поява на суицидни симптоми. В допълнение, при деца и юноши липсват дългосрочни проучвания за безопасност по отношение на растежа и съзряването, както и когнитивното развитие и поведение.

Лекарствени продукти съдържащи дулоксетин

Дулоксетин се използва под различни търговски марки за няколко показания (лечение на диабетна невропатна болка, голямо депресивно разстройство, генерализирано тревожно разстройство и уринна стрес инконтиненция). Трябва да се избягва употребата на повече от един от тези продукти.

Хепатит/повишени чернодробни ензими

Съобщавани са случаи на чернодробно увреждане, включително значително повишение на чернодробните ензими (>10 пъти горната граница на нормата), хепатит и жълтеница, с дулоксетин (вж. точка 4.8). Повечето от тях настъпват по време на първите месеци лечение. Характерът на чернодробното увреждане е предимно хепатоцелуларен. Дулоксетин трябва да се използва с внимание при пациенти, лекувани с други лекарствени продукти, свързвани с увреждане на черния дроб.

Акатизия/психомоторно безпокойство

Употребата на дулоксетин се свързва с развитие на акатизия, характеризираща се с субективно неприятно или изтощително безпокойство и нужда от често движение, съпроводена от неспособност за седене и стоене на едно място. Това е по-вероятно да се прояви в рамките на първите няколко седмици от лечението. При пациенти, които получат тези симптоми, повишаването на дозата може да бъде вредно

Захароза

YENTREVE твърди стомашно-устойчиви капсули съдържа захароза. Пациентите с редки наследствени проблеми, като непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захаразо-изомалтазна недостатъчност, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Инхибитори на моноаминооксидазата (MAO-инхибитори): Поради риска от серотонинов синдром, дулоксетин не трябва да се прилага в комбинация с неселективни необратими инхибитори на моно-амино оксидазата (MAO-инхибитори), или в рамките на най-малко 14 дни от преустановяване на лечението с даден МАО-инхибитор. Въз основа на елиминационния полуживот на дулоксетин, е необходимо да изминат най-малко 5 дни след спиране на YENTREVE преди започване на употребата на определен MAO-инхибитор (вж. точка 4.3).

Не се препоръчва едновременната употреба на YENTREVE със селективни обратими МАО-инхибитори, като моклобемид (вж. точка 4.4). Антибиотикът линезолид е обратим неселективен MAO-инхибитор и не трябва да се дава на пациенти, лекувани с YENTREVE (вж. точка 4.4).

Инхибитори на CYP1A2: Тъй като CYP1A2 включен в метаболизма на дулоксетин, едновременното приложение на YENTREVE с мощни инхибитори на CYP1A2, обикновено води до по-високи концентрации на дулоксетин. Флувоксамин (100 mg веднъж дневно), който е мощен инхибитор на CYP1A2, намалява привидния плазмен клирънс на дулоксетин с около 77% и повишава AUC0-t 6 пъти. Ето защо, YENTREVE не трябва да се прилага в комбинация с мощни инхибитори на CYP1A2, като флувоксамин (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти, дестващи върху ЦНС: Препоръчва се повишено внимание при приема на YENTREVE в комбинация с други, действащи върху централната нервна система лекарствени продукти или субстанции, включително алкохол и седативни лекарствени продукти (бензодиазепини, морфиномиметици, антипсихотици, фенобарбитал, седативни антихистамини).

Серотонинергични лекарствени средства: В редки случаи, е съобщавано за появата на серотонинов синдром при пациенти, които приемат SSRIs/SNRIs едновременно със серотонинергични лекарствени средства. Препоръчва се повишено внимание, ако YENTREVE се използва едновременно със серотонинергични лекарствени средства като SSRIs, SNRIs,

трициклични антидепресанти като кломипрамин или амитриптилин, MAO-инхибитори, като моклобемид или линезолид, жълт кантарион (Hypericum perforatum) или триптани, трамадол, петидин и триптофан (вж. точка 4.4).

Ефекти на дулоксетин върху други лекарствени продукти

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP1A2: В клинично проучване,

фармакокинетичните свойства на теофилин, който е субстрат на CYP1A2 не са се повлияли значително от едновременното приложение на дулоксетин (60 mg два пъти дневно).

Лекарствени продукти метаболизирани от CYP2D6: Дулоксетин е умерен инхибитор на

CYP2D6. Когато дулоксетин се прилага в доза от 60 mg два пъти дневно с единична доза дезипрамин, CYP2D6 субстрат, AUC на дезипрамин се увеличава 3 пъти . Съвместното приложение на дулоксетин (40 mg два пъти дневно) повишава равновесната AUC на толтеродин (2 mg два пъти дневно) със 71%, без да повлиява фармакокинетичните свойства на неговия активен 5-хидроксил метаболит, поради което не се препоръчва промяна на дозата. Препоръчва се внимание при едновременната употреба на дулоксетин с лекарствени продукти, метаболизиращи се предимно через CYP2D6 (рисперидон, трициклични антидепресанти [ТЦАД] катонортриптилин, амитриптилин и имипрамин), в случай, че имат тесен терапевтичен индекс (като флекаинид, пропафенон и метропролол).

Перорални контрацептиви и други стероидни препарати: Резултатите от in vitro проучвания показват, че дулоксетин не води до каталитично активиране на CYP3A. Специфични in vivo проучвания върху лекарствените взаимодействия не са провеждани.

Антикоагуланти и антиагреганти: Изисква се повишено внимание, когато дулоксетин се комбинира с орални атникоагуланти или антагреганти поради потенциален риск от кървене, което може да се обясни с фармакодинамично взаимодействие. Освен това е съобщавано повишаване на стойностите на INR, когато на пациенти, лекувани с варфарин, се прилага едновременно дулоксетин. Все пак, едновременното прилагане на дулоксетин и варфарин на здрави доброволци, като част от клинично фармакологично проучване, при стационарно състояние не води до клинично значима промяна в INR спрямо изходното ниво или във фармакокинетиката на R- или S- варфарин.

Ефекти на други лекарствени продукти върху дулоксетин Антиацидни лекарства и Н2 антагонисти: Съвместното приложение на дулоксетин с

антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, или на дулоксетин с фамотидин, няма значим ефект върху скоростта или степента на резорбия на дулоксетин след приложение на доза от 40 mg перорално.

Индуктори на CYP1A2: Популационни фармакокинетични анализи показват, че пушачите имат почти 50% по-ниски плазмени коцентрации на дулоксетин, в сравнение с непушачите.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Фертилитет

Дулоксетин няма ефект върху фертилитета при мъже, а ефектите при жени очевидно са само в дози, които причиняват токсичност за майката.

Бременност

Няма достатъчно данни относно употребата на дулоксетин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при нива на системна експозиция (AUC) на дулоксетин по-ниски от максималните в клиничната практика (вж. точка 5.3).

Потенциалният риск при хора не е известен.

Епидемиологичните данни предполагат, че употребата на SSRIs по време на бременност, особено в напреднала бременност, може да повиши риска от персистираща пулмонална

хипертония при новороденото (ППХН). Макар в никакви проучвания да не е изследвана връзката на ППХН с лечението със SNRI, този потенциален риск не може да бъде изключен при дулоксетин, вземайки под внимание свързания механизъм на действие (инхибиране на обратното захващане на серотонин).

Както при други серотонергични лекарствени продукти, симптоми на отнемане могат да се наблюдават при новороденото, след прием на дулоксетин от майката в периода около термина. Симптомите на отнемане, наблюдавани при дулоксетин, може да включват хипотония, тремор, нервност, затруднения в храненето, респираторен дистрес и гърчове. Повечето случаи са наблюдавани или при раждането, или в течение на няколко дни след раждането.

YENTREVE трябва да се прилага при бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода. Жените трябва да бъдат съветвани да уведомят своя лекар, ако са бременни или планират бременност по време на лечението.

Кърмене

Дулоксетин се отделя в млякото на кърмещите жени съвсем слабо, на базата на проучване при 6 пациентки с лактация, които не са кърмили своите деца. Приблизителната детска дневна доза на база mg/kg е приблизително 0,14% от дозата на майката (вж точка 5.2). Тъй като безопасността на дулоксетин при бебета не е установена, употребата на YENTREVE по време на кърмене не се препоръчва.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са извършвани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини. XERISTAR може да бъде свързана със седиране и замаяност. Пациентите трябва да бъдат уведомявани, че ако изпитват седиране или замаяност, трябва да избягват потенциално рискови дейности като шофиране или работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

а. Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани събития при пациентите, лекувани с YENTREVE в клинични проучвания върху стрес инконтиненция на урината или други нарушения на долния отдел на пикочната система са били гадене, сухота в устата и умора, безсъние,.Данните от анализа на четири 12-седмични, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти със стрес инконтиненция на урината, включващи 958 пациента лекувани с дулоксетин и 955 пациента приемали плацебо показва, че появата на нежеланите събития обикновено се е състояла през първата седмица от лечението. По-голяма част от най-честите нежелани събития, обаче са леки до умерени и отзвучават в рамките на 30 дни от тяхната поява (напр., гадене).

б. Резюме на нежеланите лекарствени реакции, представено в таблица

Таблица 1 показва нежеланите реакции, наблюдавани при спонтанни съобщения и плацебо- контролирани клинични проучвания.

Таблица 1: Нежелани реакции

Оценка на честотата са определени като: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до 1/10), нечести

( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите ефекти са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

Ларингит

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

Нарушения,

Анафилактич

 

 

 

свързани със

на реакция

 

 

 

свръхчувствите

 

 

 

 

лност

 

 

Нарушения на ендокринната система

 

 

 

 

Хипотиреоидиз

 

 

 

 

ъм

 

 

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

 

Намален

Дехидратация

Хипергликем

 

 

апетит

 

ия

 

 

 

 

(докладвана

 

 

 

 

особено при

 

 

 

 

пациенти-

 

 

 

 

диабетици)

 

 

 

 

Хипонатрием

 

 

 

 

ия

 

 

 

 

СНАДС6

 

Психични нарушения

 

 

 

 

Инсомния

Бруксизъм

Суицидно

 

 

Възбуда

Дезориентация

поведение5,6

 

 

Намалено

Апатия

Суицидна

 

 

либидо

Абнормен

идеация5,7

 

 

Тревожност

Оргазъм

Мания6

 

 

Нарушение

Ярки сънища

Халюцинации

 

 

на съня

 

Враждебност

 

 

 

 

и гняв4,6

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

Главоболие

Нервност

Серотонинов

 

 

Замаяност

Нарушение на

синдром6

 

 

Летаргия

вниманието

Конвулсии1,6

 

 

Сомнолентн

Дисгеузия

Миоклония

 

 

ост

Лошо качество

Акатизия6

 

 

Тремор

на съня

Психомоторн

 

 

Парестезия

 

о

 

 

 

 

безпокойство6

 

 

 

 

Екстрапирами

 

 

 

 

дни

 

 

 

 

симптоми6

 

 

 

 

Дискинезия

 

 

 

 

Синдром на

 

 

 

 

неспокойните

 

 

 

 

крака

 

Нарушения на очите

 

 

 

 

Замъглено

Мидриаза

Глаукома

 

 

виждане

Нарушение на

 

 

 

 

зрението

 

 

 

 

Сухота в очите

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Нарушения на ухото и лабиринта

 

 

 

Вертиго

Шум в ушите1

 

 

 

 

Болка в ухото

 

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

 

Палпитации

Надкамерна

 

 

 

Тахикардия

аритмия,

 

 

 

 

главно

 

 

 

 

предсърдно

 

 

 

 

мъждене6

 

Съдови нарушения

 

 

 

 

Хипертония

Синкоп2

Хипертоничн

 

 

3,7

Повишено

а криза3

 

 

Зачервяване

кръвно

Ортостатична

 

 

 

налягане3

хипотония2

 

 

 

 

Периферна

 

 

 

 

студенина

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

 

Прозяване

Напрежение в

 

 

 

 

гърлото

 

 

 

 

Епистаксис

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

Гадене

Диария

Стомашно-

Хематохезия

 

Сухота в

Коремна

чревен

Микроскопск

 

устата

болка

кръвоизлив7

и колит9

 

Констипация

Повръщане

Гастроентерит

 

 

 

Диспепсия

Стоматит

 

 

 

 

Оригване

 

 

 

 

Гастрит

 

 

 

 

Дисфагия

 

 

 

 

Метеоризъм

 

 

 

 

Лош дъх от

 

 

 

 

устата

 

 

Хепато-билиарни нарушения

 

 

 

 

 

Хепатит3

Чернодробна

 

 

 

Повишени

недостатъчно

 

 

 

чернодробни

ст6

 

 

 

ензими (ALT,

Жълтеница6

 

 

 

AST, алкална

 

 

 

 

фосфатаза)

 

 

 

 

Остро

 

 

 

 

чернодробно

 

 

 

 

увреждане

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

Засилено

Обрив

Синдром на

Кожен васкулит

 

потене

Нощно

Stevens-

 

 

 

изпотяване

Johnson6

 

 

 

Уртикария

Ангионеврот

 

 

 

Контактен

ичен оток6

 

 

 

дерматит

Реакции на

 

 

 

Студена пот

фоточувствит

 

 

 

Засилена

елност

 

 

 

тенденция за

 

 

 

 

поява на

 

 

 

 

хематоми

 

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

 

 

Мускулно-

Потрепване

 

 

 

скелетна болка

на мускули

 

 

 

Мускулно

 

 

 

 

напрежение

 

 

 

 

Мускулен

 

 

 

 

спазъм

 

 

 

 

Тризмус

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

 

 

Затруднено

Задържане на

 

 

 

уриниране

урина6

 

 

 

Дизурия

Полиурия

 

 

 

Никтурия

Намалена

 

 

 

Често

диуреза

 

 

 

уриниране

 

 

 

 

Променен

 

 

 

 

мирис на

 

 

 

 

урината

 

 

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

 

 

Гинекологично

Менструални

 

 

 

кървене

нарушения

 

 

 

Менопаузални

Галакторея

 

 

 

симптоми

Хиперпролак

 

 

 

 

тинемия

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

Умора

Астения

Болка в

Нарушения в

 

 

Втрисане

гърдите7

походката

 

 

 

Припадъци8

 

 

 

 

Абнормни

 

 

 

 

усещания

 

 

 

 

Чувство за студ

 

 

 

 

Жажда

 

 

 

 

Неразположени

 

 

 

 

е

 

 

 

 

Чувство за

 

 

 

 

топлина

 

 

Изследвания

 

 

 

 

 

 

Понижение на

Повишение

 

 

 

теглото

на калия в

 

 

 

Покачване на

кръвта

 

 

 

теглото

 

 

 

 

Увеличаване на

 

 

 

 

холестерола в

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

Повишение на

 

 

 

 

креатин

 

 

 

 

фосфокиназата

 

 

 

 

в кръвта

 

 

1Случаи на конвулсии и случаи на шум в ушите са съобщавани и след прекъсване на лечението.

2Случаи на ортостатична хипотония и синкоп са съобщавани особено в началото на лечението.

3Вижте точка 4.4

4Случаи на враждебност и гняв са съобщавани особено в началото или след прекъсване на лечението.

5Случаи на суицидна идеация и суицидно поведение са съобщавани при лечение с дулоксетин или скоро след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4)

6Оценена честота на нежелани реакции, съобщени при постмаркетинговото наблюдение; не са наблюдавани в плацебо-контролирани клинични проучвания.

7Не е статистически сигнификантно различна от плацебо.

8Припадъците са по-чести при пациенти в старческа възраст (възраст 65 години).

9Оценената честота се базира на данни от всички клинични проучвания.

в. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Прекратяването на дулоксетин (особено когато е внезапно) често води до симптоми на отнемане. Замайване, сензорни нарушения (включително парестезия или усещания, подобни на преминаване на електрически ток, особено в областта на главата), нарушения в съня (включително безсъние и интензивно сънуване), умора, сомнолентност, възбуда или тревожност, гадене и/или повръщане, тремор, главоболие, миалгия, раздразнителност, диария, хиперхидроза и световъртеж са най-често съобщаваните нежелани реакции.

Общо, и за SSRIs и за SNRIs, тези събития са леки до умерени и самоограничаващи се, въпреки че при някои пациенти те може да са тежки и/или продължителни. Затова се препоръчва, когато не се налага повече лечение с дулоксетин да бъде извършено постепенно спиране, чрез намаляване на дозата (вж. точка 4.2 и точка 4.4).

QT интервалът, коригиран спрямо сърдечната честота, при пациентите, лекувани с дулоксетин не се различава от този, наблюдаван при плацебо-третираните пациенти. Не са наблюдавани клинично значими различия при измерванията на QT, PR, QRS или QTcB между лекуваните с дулоксетин пациенти и пациентите, третирани с плацебо.

През 12-седмичната остра фаза на три клинични проучвания с дулоксетин при пациенти с диабетна невропатна болка е наблюдавано малко, но статистически значимо повишение в кръвната глюкоза на гладно, при пациентите на лечение с дулоксетин. HbAе стабилен и при пациентите лекувани с дулоксетин, и при пациентите лекувани с плацебо. През фазата на удължаване на тези проучвания, продължила до 52 седмици, е налично повишение на HbAи в групата на дулоксетин и в групата на рутинна терапия, но средното повишение е с 0,3% по- голямо в групата на лечение с дулоксетин. Налично е леко повишение в кръвната глюкоза на гладно и на общия холестерол при пациентите лекувани с дулоксетин, докато тези лабораторни изследвания показват леко намаление в групата на рутинна терапия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Съобщени са случаи на предозиране при самостоятелно приложение или в комбинация с други лекарствени продукти с дулоксетин в дози от 5 400 mg. Наблюдавани са няколко фатални сучаи, главно при комбинирано предозиране, но също и при самостоятелно приложение на дулоксетин в дози около 1 000 mg. Признаците и симптомите на предозиране (дулоксетин самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти) включват сомнолентност, кома, серотонинов синдром, гърчове , повръщане и тахикардия.

Не е известен специфичен антидот на дулокетин, но при появата на серотонинов синдром, може да се обмисли специфично лечение (като например с ципрохептадин и/или контрол на температурата). Необходимо е осигуряване на свободни дихателни пътища. Препоръчва се проследяване на сърдечната дейност и жизнените показатели, заедно с прилагането на подходящи симптоматични и поддържащи мерки. Стомашна промивка може да бъде показана, в случай, че се приложи скоро след приема или при симптоматични пациенти. Активният въглен може да бъде полезен за ограничаване на абсорбцията. Дулоксетин има голям обем на разпределение, поради което форсираната диуреза, хемоперфузията и обменната перфузия не се очаква да бъдат полезни.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антидепресанти. ATC код: N06AX21

Механизъм на действие

Дулоксетин е комбиниран инхибитор на обратното захващане на серотонина (5-HT) и норадреналин (NА). Той инхибира слабо обратното захващане на допамина, без значим афинитет към хистаминергичните, допаминергичните, холинергичните и адренергичните рецептори.

Фармакодинамични ефекти

В проучвания при животни, повишените нива на 5-HT и NА в сакралната част на гръбначния мозък, водят до повишаване на тонуса на уретрата чрез повишаване на нервната стимулация на половите органи до напречно набраздения мускул на сфинктера на уретрата по време на задръжната фаза на микционния цикъл. Смята се, че с подобен механизъм при жените, водещ до по-силно затваряне на уретрата при задържане на урината при физически стрес, може да бъде обяснена ефективността на дулоксетин при лечение на жени със стрес инконтиненция на урината (СИУ).

Клинична ефикасност и безопасност

Ефективността на дулоксетин 40 mg, прилаган два пъти дневно при лечение на стрес инконтиненция на урината е установена при четири двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания, в които са рандомизирани 1 913 жени (22- до 83-годишна възраст) със СИУ; от тях, 9,58 пациента са рандомизирани да приемат дулоксетин, а 955 - плацебо. Първичните критерии за ефективност са били честота на епизодите на инконтиненция (IEF), отразена в дневниците на пациента и резултата на специфичното, свързано с инконтиненцията качество на живот (I- QOL).

Честота на епизодите на инконтиненция: Във всичките четири проучвания, при групата на дулоксетин е наблюдавано 50% или повече средно намаление на честотата на епизодите на инконтиненция, в сравнение с 33% при групата на плацебо. Различия са наблюдавани при всяко посещение след 4 седмици (дулоксетин 54% и плацебо 22%), 8 седмици (52% и 29%) и 12 седмици (52% и 33%) от лечението.

В допълнително проучване, ограничено само до пациентите с тежка стрес инконтиненция на урината, всички отговори при лечението с дулоксетин са постигнати в рамките на 2 седмици.

Ефективността на YENTREVE не е проучвана за период по-дълъг от 3 месеца при плацебо контролирани проучвания. Клинична полза от лечението с YENTREVE в сравнение с плацебо не е установена при жени с лека стрес инконтиненция на урината, определена в рандомизираните проучвания като такава с < 14 епизода на инконтиненция седмично. При тези жени, YENTREVE не води до по-голяма полза от тази постигната при по-консервативни ефекти върху поведението.

Качество на живот: Резултатите от въпросник, отнасящ се до свързаното с инконтиненцията качество на живот (I-QOL) показват значително подобрение при пациентите на лечение с дулоксетин, в сравнение с тези от групата на плацебо (подобряване на скора 9,2 спрямо 5,9, p<0,001). При използването на общата скала за подобрение (PGI), значително повече жени използващи дулоксетин смятат, че техните симптоми на стрес инконтиненция на урината са се подобрили от лечението, в сравнение с жените приемащи плацебо (64,6% спрямо 50,1%, p<0,001).

YENTREVE и предшестващо оперативно задържане на урината: Съществуват ограничени данни, които предполагат, че ползите от лечението с YENTREVE не са понижени при жените със стрес инконтиненция на урината, претърпели преди това хирургично задържане на урината.

YENTREVE и трениране на мускулатурата на таза: По време на 12-седмично сляпо,

рандомизирано, контролирано проучване, YENTREVE показва по-голяма редукция на честотата на епизодите на инконтиненция, в сравнение с плацебо или само тренирането на мускулатурата на таза. Комбинираното лечение (дулоксетин + трениране мускулатурата на таза) показва по-голямо подобрение, както по отношение на използването на определени попивателни средства (например, дамски превръзки), така и по отношение на показателите на свързаното със специфичното състояние качество на живот, в сравнение със самостоятелното приложение на YENTREVE или само на трениране на мускулатурата на таза.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с Yentreve всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на голямо депресивно нарушение, диабетна невропатна болка и генерализирано тревожно разстройство. Вижте точка 4.2 за информация относно употребата при деца.

5.2 Фармакокинетични свойства

Дулоксетин се прилага като единичен енантиомер. Дулоксетин се метаболизира предимно от оксидативните ензими (CYP1A2 и полиморфен CYP2D6), последвано от конюгиране. Фармакокинетиката на дулоксетин показва голяма вариибилност между отделните индивиди (обикновено 50-60%), дължаща се в известна степен на пола, възрастта, тютюнопушенето и състоянието на метаболизиращата система на CYP2D6.

Абсорбция: Дулоксетин се абсорбира добре при перорално приложение, като Cmax се постига 6 часа след приема. Абсолютната перорална бионаличност на дулоксетин варира от 32% до 80% (средно 50%). Храната удължава времето за достигане на пикова плазмена концентрация от 6 на 10 часа и намалява крайната степен на абсорбция (около 11%). Тези промени не са с някаква клинична значимост.

Разпределение: Дулоксетин се свързва около 96% с плазмените протеини. Дулоксетин се свързва както с албумина, така и с алфа-1 киселинния гликопротеин. Свързването с протеините не се повлиява от наличието на бъбречно или чернодробно увреждане.

Биотрансформация: Дулоксетин се метаболизира в значителна степен и неговите метаболити се отделят основно с урината. CYP2D6 и CYP1A2 катализират образуването на двата основни метаболита глюкоронов конюгат на 4-хидрокси дулоксетин и сулфатен конюгат на 5- хидрокси,6-метокси дулоксетин. При in vitro проучвания, циркулиращите метаболити на дулоксетин са определени като фармакологично неактивни. Фармакокинетиката на дулоксетин при пациенти, със слаб метаболизъм по отношение на CYP2D6 не е била специално проучена. Ограничените данни, предполагат, че плазмените нива на дулоксетин при тези пациенти са по- високи.

Елиминиране: елиминационният полуживот на дулоксетин варира от 8 до 17 часа (средно 12 часа). След интравенозно приложение плазменият клирънс на дулоксетин варира от 22 l/час до 46 l/час (средно 36 l/час) След перорален прием определеният плазмен клирънс на дулоксетин варира от 33 до 261 l/час (средно 101 l/час).

Специални популации Пол: Между мъже и жени са идентифицирани фармакокинетични разлики (аперентният

плазмен клирънс е приблизително 50% по-нисък при жени). Въз основа на припокриване по отношение на клирънса, основаните на пола фармакокинетични разлики не оправдават препоръката за използване на по-ниска доза при жени пациенти.

Възраст: Определени са фармакокинетични различия между по-млади жени и такива в старческа възраст ( 65 години) (AUC нараства с около 25%, а елиминационният полуживот е по-дълъг с около 25% при индивидите в старческа възраст), въпреки, че величината на тези

промени не е значителна, за да оправдае промяна на дозата. Като обща препоръка, лечението в старческа възраст трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.2 и точка 4.4).

Бъбречно увреждане: Пациентите с краен стадий на бъбречно недостатъчност, подложени на диализа, имат 2-пъти по-високи стойности на Cmax и AUC на дулоксетин, в сравнение със здрави индивиди. Съществуват ограничени фармакокинетични данни за дулоксетин при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане: Умерената чернодрабна недостатъчност (Child Pugh Class B) променя фармакокинетиката на дулоксетин. В сравнение със здрави индивиди, определеният плазмен клирънс на дулоксетин е със 79% по-нисък, определеният краен елиминационен полеживот е 2.3 пъти по-дълъг, а AUC е 3.7 по-висока при пациентите с умерена чернодробна недостатъчност. Фармакокинетиката на дулоксетин и неговите метаболити не е проучвана при пациенти с лека или тежка чернодробна недостатъчност.

Кърмещи жени: Разпределението на дулоксетин е проучено при 6 кърмещи жени, най-малко 12-седмици след раждането. Дулоксетин се открива в кърмата и стационарните концентрации в кърмата са около ¼ от тези в плазмата. Количеството на дулоксетин в кърмата е около

7 µg/дневно при приложение на доза от 40 mg два пъти дневно. Лактацията не въздейства върху фармакокинетиката на дулоксетин.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Дулоксетин не е генотоксичен и канцерогенен при стандартни тестове при плъхове. Мултинуклеарни клетки са наблюдавани в черния дроб, при липсата на други хистопатологични промени по време на проучвания върху канцерогенността при плъхове. Механизмите в основата на този процес и клиничната значимост не са известни. При женски мишки, приемащи дулоксетин в продължение на 2 години, е наблюдавана повишена честота на хепатоцелуларни аденоми и карциноми, само при високи дози (144 mg/kg/дневно), но това е преценено като вторично в резултат на индукция на чернодробните микрозомни ензими. Релевантността на данните, получени при мишки остава неизвестна за хора. При женски плъхове, примащи дулоксетин преди и по време на оплождането и през ранната бременност е наблюдавано понижение на приема на храна и телесното тегло на майката, нарушение на половото влечение, понижение на чернодробния индекс на новороденото и преживяемостта на потомството, изоставане в развитието на потомството при нива на системна експозиция, оценени като по-високи от тези в клиничната практика (AUC). В ембриотоксично проучване при зайци е наблюдавана по-висока честота на сърдечно-съдовите и скелетни малформации при нива на системна експозиция, по-ниски от максималните в клиничната практика (AUC). Не са наблюдавани малформации при други проучвания с по-високи дози на различна сол на дулоксетин. При проучвания върху пре/постнаталната токсичност при плъхове, дулоксетин води до нежелани ефекти в поведението на потомството при нива на системна експозиция по- ниски от тези в клиничната практика (AUC).

Проучвания при млади плъхове показват преходни ефекти върху невроповеденческите реакции, както и значително намаляване на телесното тегло и консумирането на храна; индукция на чернодробните ензими; и хепатоцелуларна вакуолизация при 45 mg/kg/дневно. Общият профил на токсичност на дулоксетин при млади плъхове е подобен на този при възрастни плъхове. Нивото на липса на нежелани ефекти е определено, че е 20 mg/kg/дневно.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Съдържание на капсулата:

Хипромелоза Хипромелоза ацетат сукцинат

Захароза Захарни сфери Талк

Титанов диоксид (E171) Триетил цитрат

Обвивка на капсулата:

Желатин Натриев лаурил сулфат

Титанов диоксид (E171) Индиго кармин (E132)

Годно за консумиране черно мастило

Годно за консумиране мастило:

Черен железен оксид - синтетичен (E172) Пропилен глекол Шеллак

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Да не се се съхранява при температура над 30° C.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Поливинилхлорид (PVC), полиетилен (PE) и полихлоротрифлуороетилен (PCTFE) блистери покрити с алуминиево фолио.

Опаковки, съдържащи 28, 56 и 98 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Нидерландия.

8. НОМЕР(А) НА РЕЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първото разрешаване за употреба: 11 август 2004 Дата на последно подновяване: 24 юни 2009

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (EMA): http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта