Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – кратка характеристика на продукта - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Наименование на лекарствотоYervoy
ATC кодL01XC11
Веществоipilimumab
ПроизводителBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

YERVOY 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml концентрат съдържа 5 mg ипилимумаб (ipilimumab). Един 10 ml флакон съдържа 50 mg ипилимумаб.

Един 40 ml флакон съдържа 200 mg ипилимумаб.

Ипилимумаб е напълно човешко анти-CTLA-4 моноклонално антитяло (IgG1k) произведено в клетки от яйчник на китайски хамстер по рекомбинантна ДНК технология.

Помощни вещества с известно действие:

Всеки ml концентрат съдържа 0,1 mmol натрий, което се равнява на 2,30 mg натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат)

Бистра до слабо опалесцираща, безцветна до бледожълта течност, която може да съдържа малко (на брой) частици и има рН 7,0 и осмоларитет 260-300 mOsm/kg.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

YERVOY е показан за лечение на авансирал меланом (неоперабилен или метастатичен) при възрастни.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и провежда под наблюдението на лекар, специализиран в лечението на ракови заболявания.

Дозировка

Препоръчваната начална доза YERVOY е 3 mg/kg приложени интравенозно за 90 минути на всеки 3 седмици – общо 4 дози. Пациентите трябва да получат целия индукционен режим (4 дози) в зависимост от поносимостта, въпреки появата на нови лезии или разрастване на съществуващи лезии. Оценката на клиничния отговор трябва да се направи само след завършване на индукционната терапия.

Чернодробни функционални тестове (Liver function tests, LFT) и тиреоидни функционални тестове трябва да бъдат оценявани на изходно ниво и преди всяка доза YERVOY. Освен това по време на лечевието с YERVOY е необходимо да се следят всички признаци и симптоми на нежелани реакции, свързани с имунната система, включително диария и колит (вж.

Таблици 1А, 1Б и точка 4.4).

Трайно прекратяване на лечението или отлагане на приложението на дози

Овладяването на имуносвързани нежелани реакции може да наложи отлагане на доза или трайно прекратяване на лечението с YERVOY и започване на системно лечение с високи дози кортикостероиди. В някои случаи, може да се обмисли добавяне на друга имуносупресивна терапия (вж. точка 4.4).

Не се препоръчва намаляване на дозата.

В Таблици 1А и 1Б са дадени насоки за трайно прекратяване на терапията или отлагане на дози. Подробни указания за овладяване на имуносвързани нежелани реакции, са дадени в точка 4.4.

Таблица 1A

Кога да се прекрати трайно лечението с YERVOY

Прекратете трайно лечението с YERVOY при пациенти със следните нежелани реакции. За овладяване на тези нежелани реакции може да се наложи и прилагането на системна високодозова кортикостероидна терапия, ако има доказателства или съмнение, че реакциите са имуносвързани (вж. точка 4.4 за подробни указания).

Тежки или животозастрашаващи нежелани реакции

NCI-CTCAE v3 степенa

 

 

Гастроинтестинални:

 

Тежки симптоми (коремна болка, тежка диария или

 Диария или колит степен 3

значителна промяна в броя на изпражненията, кръв в

или 4

изпражненията, гастроинтестинален кръвоизлив,

 

гастроинтестинална перфорация)

 

 

 

Чернодробни:

 AST или ALT > 8 x ГГН или

Силно повишени стойности на аспартат аминотрансфераза

(AST), аланин аминотрансфераза (ALT), или на общия

 Общ билирубин > 5 x ГГН

билирубин или симптоми на хепатотоксичност

 

 

 

Кожни:

 

Животозастрашаващ кожен обрив (включително синдром

 Обрив степен 4 или пруритус

на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза)

степен 3

или тежък широкоразпространен пруритус, който пречи на

 

ежедневните дейности или изисква медицинска намеса

 

 

 

Неврологични:

 Степен 3 или 4 моторна или

Новонастъпила или влошаваща се тежка моторна или

сензорна невропатия

сензорна невропатия

 

 

 

Други органни системиб:

 ≥ Степен 3 имуносвързани

(например нефрит, пневмонит, панкреатит, неинфекциозен

реакциив

 ≥ Степен 2 за имуносвързани

миокардит)

нарушения на окото, които НЕ

 

 

се повлияват от топикална

 

имуносупресивна терапия

aСтепените на токсичност са в съответствие с критериите за обща терминология на нежеланите реакции на Националния институт по ракови заболявания, версия 3,0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 ) (NCI-CTCAE v3).

бВсички други нежелани реакции, за които има доказателства или съмнения, че са свързани с имунната

система, трябва да се степенуват в съответствие с CTCAE. Решението за прекратяване приема на YERVOY трябва да се основава на тежестта на нежеланите реакции.

вПациенти с тежка (степен 3 или 4) ендокринопатия, контролирана с хормонозаместваща терапия, могат да

продължат лечението. ГГН = горна граница на нормата

 

Таблица 1 Б

Кога да се отложи доза YERVOY

 

 

 

 

 

Отлагане на YERVOY дозаa при пациенти със следните имуносвързани нежелани реакции.

 

Вижте точка 4.4 за подробни указания относно овладяването им.

 

 

 

 

Леки до умерени нежелани реакции

Действие

 

 

 

 

Гастроинтестинални:

1. Отложете доза докато

 

Умерена степен на диария или колит, които или не се

нежеланата реакция отшуми до

 

контролират с медикаментозно лечение, или персистират

степен 1 или степен 0 (или се

 

[5-7 дни] или са рекурентни

възстанови до изходно ниво).

 

 

 

2. Ако отшуми възобновете

 

Чернодробни:

 

 

Умерено повишение в стойностите на трансаминазите

терапията.г

 

3. Ако не отшуми продължете да

 

(AST или ALT > 5 до ≤ 8 x ГГН) или на общия билирубин

 

отлагате приложението на дози

 

(> 3 до ≤ 5 x ГГН)

 

 

 

до отшумяване на нежеланата

 

 

 

 

Кожни:

 

 

 

реакция и след това

 

Умерен до тежък (степен 3)б кожен обрив или

 

възобновете лечението. г

 

разпространен/интензивен пруритус независимо от

4. Преустановете приема на

 

етиологията

 

YERVOY, ако не настъпи

 

 

 

подобрение до степен 1 или

 

Ендокринни:

 

 

Тежки нежелани реакции на ендокринните жлези, като

степен 0, или възстановяване до

 

например хипофизит и тиреоидит, които не се контролират

изходно ниво.

 

адекватно с хормонозаместваща терапия или с

 

 

високодозова имуносупресивна терапия

 

 

 

 

 

 

Неврологични:

 

 

 

Умерена (степен 2)б необяснена моторна невропатия,

 

 

мускулна слабост или сензорна невропатия (продължаваща

 

 

повече от 4 дни)

 

 

 

Други умерени нежелани реакциив

 

a

Не се препоръчва намаляване на дозата на YERVOY.

 

б

 

Степените на токсичност отговарят на критериите за обща терминология на нежеланите реакции на

 

 

Националния институт по ракови заболявания, версия 3.0 (National Cancer Institute Common Terminology

 

Criteria for Adverse Events. Version 3.0 ) (NCI-CTCAE v3).

 

вВсички други нежелани реакции на органни системи, които се считат за имуносвързани, трябва да се степенуват според CTCAE. Решението за отлагане на планирана доза трябва да се основава на тежестта на

нежеланите реакции.

гДо първото настъпило събитие: прилагане на всичките 4 дози или 16 седмици след прилагането на първата доза.

ГГН = горна граница на нормата

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на YERVOY при деца и юноши на възраст до 18 години все още не са установени. YERVOY не трябва да се прилага при деца и юноши под 18-годишна възраст.

Старческа възраст Не се съобщава за големи различия по отношение на безопасност и ефикасност между

пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти (< 65 години). Не е необходимо да се коригира дозата в тази популация.

Бъбречно увреждане

Безопасността и ефикасността на YERVOY не са проучвани при пациенти с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните резултати при тази популация, не е необходимо да се прави корекция на дозата при пациенти с лека до умерена бъбречна дисфункция (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на YERVOY не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане. Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ не е необходимо да се прави корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). YERVOY трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с нива на трансаминазите ≥ 5 x ГГН или ниво на билирубина > 3 x ГГН на изходно ниво (вж. точка 5.1).

Начин на приложение

YERVOY е за интравенозно приложение. Препоръчителният период за инфузия е 90 минути.

YERVOY може да се използва за интравенозно приложение без разреждане или може да се разреди в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор до концентрации между 1 и 4 mg/ml.

YERVOY не трябва да се прилага като интравенозна болус инжекция.

За указания относно разтварянето/разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Имуносвързани реакции

Ипилимумаб се свързва с възпалителни нежелани реакции в резултат на повишена или ексцесивна имунна активност (имуносвързани нежелани реакции), вероятно свързани с механизма на действие. Имуносвързаните нежелани реакции, които могат да бъдат тежки или животозастрашаващи, може да засегнат гастроинтестиналната система, черния дроб, кожата, ендокринната или други органни системи. Макар, че повечето имуносвързани нежелани реакции настъпват през индукционния период на лечението, има съобщения и за такива, които се наблюдават месеци след приложение на последната доза ипилимумаб. Освен ако не е идентифицирана друга етиология, реакции като диария, по-често изхождане, кръв в изпражненията, повишени стойности на чернодробните функционални показатели, обрив и ендокринопатия трябва да се считат за възпалителни и свързани с приема на ипилимумаб. Ранното диагностициране и подходящото лечение са от особено значение за минимизиране на животозастрашаващите усложнения.

Възможно е да се наложи системно приложение на кортикостероиди във високи дози със или без допълнителна имуносупресивна терапия, за овладяване на тежките имуносвързани

нежелани реакции. По-долу са дадени указания за овладяване на специфични за ипилимумаб нежелани имуносвързани реакции.

Гастроинтестинални имуносвързани реакции

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозни имуносвързани гастроинтестинални реакции. При клинични изпитвания се съобщава за смъртни случаи вследствие на гастроинтестинална перфорация (вж. точка 4.8).

При пациенти на монотерапия с ипилимумаб 3 mg/kg в хода на проучване фаза 3 на авансирал (неоперабилен или метастатичен) меланом (MDX010-20, вж. точка 5.1), медианата на времето до поява на тежки или фатални (степен 3-5) гастроинтестинални имуносвързани реакции е 8 седмици (диапазон от 5 до 13 седмици) от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, отшумяване (определено като подобрение до лека степен [степен 1] или по-малко, или до достигане на изходните стойности на тежест) е настъпило в повечето случаи (90%) с медиана на времето от поява до отшумяване 4 седмици (диапазон от 0,6 до 22 седмици).

Пациентите трябва да се проследяват за гастроинтестинални признаци и симптоми, които могат да са показателни за имуносвързан колит или гастроинтестинална перфорация. Клиничните прояви могат да включват диария, честа дефекация, коремна болка или хематохезия, със или без повишена телесна температура. Появата на диария или колит след започване на терапия с ипилимумаб трябва да се подложи веднага на оценка, за да се изключи инфекциозна или друга етиология. При клинични изпитвания имуносвързаният колит се свързва с данни за възпаление на лигавицата със или без улцерации, и лимфоцитна и неутрофилна инфилтрация.

Препоръките за лечение на диария или колит се основават на тежестта на симптомите (по NCI-CTCAE v3 класификация за тежест на нарушенията). Пациенти с лека до умерена (степен 1 или 2) диария (увеличаване броя на изпражненията до 6 на ден) или със съмнение за лек до умерен колит (например коремна болка или кръв в изпражненията) може да продължат лечението с ипилимумаб. Препоръчва се симптоматично лечение (например лоперамид, заместване на течности) и стриктно проследяване. Ако леки до умерени симптоми се появят отново или персистират в продължение на 5-7 дни, планираната доза ипилимумаб трябва да се отложи и да се започне кортикостероидна терапия (например преднизон 1 mg/kg перорално веднъж дневно или негов еквивалент). Ако настъпи отшумяване до степен 0-1 или връщане до изходните стойности, приложението на ипилимумаб може да бъде възобновено (вж. точка 4.2).

Приемът на ипилимумаб трябва трайно да се прекрати при пациенти с тежка (степен 3 или 4) диария или колит (вж. точка 4.2) и незабавно да се започне системна високодозова интравенозна кортикостероидна терапия. (При клинични проучвания се използва метилпреднизолон 2 mg/kg/дневно). След постигане на контрол на диарията и другите симптоми, започването на постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите трябва да се базира на клинична преценка. При клинични изпитвания бързото намаляване на дозата (за периоди < 1 месец) води до повторна поява на диария или колит при някои пациенти. Пациентите трябва да се оценяват за данни за гастроинтестинална перфорация или перитонит. Опитът от клинични изпитвания по отношение на лечението на кортикостероид-рефрактерна диария или колит, е ограничен. Може да се обмисли, обаче, възможността за добавяне на алтернативен имуносупресивен агент към кортикостероидния режим. При клинични изпитвания е била добавена еднократна доза инфликсимаб 5 mg/kg, освен ако не е било противопоказано. Инфликсимаб не трябва да се използва при съмнение за гастроинтестинална перфорация или сепсис (вж. Кратката характеристика на продукта на инфликсимаб).

Имуносвързана хепатотоксичност

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозна имуносвързана хепатотоксичност. При клинични проучвания се съобщава за фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8).

При пациенти на монотерапия с ипилимумаб 3 mg/kg в проучване MDX010-20, времето до настъпване на умерена до тежка или фатална (степен 2-5) имуносвързана хепатотоксичност варира от 3 до 9 седмици от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, времето до отшумяване варира от 0,7 до 2 седмици.

Преди прилагането на всяка доза ипилимумаб е необходимо да се оценяват чернодробните трансаминази и билирубина, тъй като ранните промени в лабораторните показатели могат да бъдат показателни за появата на имуносвързан хепатит (вж. точка 4.2). Възможно е да настъпи повишение в стойностите на чернодробните функционални показатели при липса на клинични симптоми. Необходимо е повишените стойности на AST и ALT, или общия билирубин да бъдат подложени на оценка, за да се изключат други причини за чернодробно увреждане, включително инфекции, прогресия на тумора или съпътстваща терапия, и да се проследяват докато отшумят. Чернодробни биопсии от пациенти с имуносвързана хепатотоксичност показват данни за остро възпаление (неутрофили, лимфоцити и макрофаги).

При пациенти с повишени стойности на AST или ALT в диапазон > 5-≤ 8 x ГГН или на общия билирубин в диапазон > 3-≤ 5 x ГГН, за които се подозира, че са свързани с ипилимумаб, планираната доза ипилимумаб трябва да се отложи и стойностите на чернодробните функционални показатели да се проследяват докато отшумят. След подобряване на стойностите на чернодробните функционални показатели (AST и ALT ≤ 5 x ГГН и нивото на общия билирубин ≤ 3 x ГГН), приложението на ипилимумаб може да бъде възобновено (вж. точка 4.2).

При пациенти с повишени стойности на AST или ALT > 8 x ГГН или билирубин > 5 х ГГН, за които се предполага, че са свързани с ипилимумаб, лечението трябва да се прекрати окончателно (вж. точка 4.2) и незабавно да се приложи системна високодозова интравенозна кортикостероидна терапия (например метилпреднизолон 2 mg/kg/ден или негов еквивалент). При такива пациенти стойностите на чернодробните функционални показатели трябва да се проследяват до нормализирането им. След като симптомите отшумят и стойностите на чернодробните функционални тестове покажат трайно подобрение или се върнат до началните нива, започването на постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите трябва да се базира на клинична преценка. Постепенното намаляване на дозата трябва да става за период от най-малко 1 месец. Повишените стойности на чернодробните функционални показатели по време на намаляване на дозата могат да се овладеят с повишаване на дозата на кортикостероида и по-бавно намаляване на дозата.

При пациенти със значително повишение на чернодробните функционални показатели, които са рефрактерни на кортикостероидна терапия, може да се помисли за добавяне на алтернативно имуносупресивно средство към кортикостероидния режим. При клинични проучвания е използван микофенолат мофетил при пациенти, които не показват клиничен отговор на кортикостероидната терапия или които са имали повишение на чернодробните функционални показатели по време на намаляване дозата на кортикостероидите, което не се овладява с повишаване на дозата на кортикостероидите (вж. Кратката характеристика на продукта на микофенолат мофетил).

Имуносвързани кожни нежелани реакции

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозни кожни нежелани реакции, които могат да бъдат имуносвързани. При клинични изпитвания и по време на постмаркетингова употреба се съобщава за токсична епидермална некролиза (включително случаи с летален изход) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) (вж. точка 4.8).

DRESS представлява обрив с еозинофилия свързан с една или повече от следните характеристики: треска, лимфаденопатия, лицев едем и засягане на вътрешните органи (чернодробно, бъбречно, белодробно). DRESS може да се характеризира с дълъг латентен

период (две до осем седмици) между експозицията на лекарствения продукт и началото на заболяването.

Необходимо е повишено внимание, когато се обмисля употребата на Yervoy при пациент с предходна тежка или животозастрашаваща кожна реакция при имуностимулираща терапия при раково заболяване.

Индуцираните от ипилимумаб обрив и пруритус са преобладаващо леки до умерени (степен 1 или 2) и се повлияват от симптоматично лечение. При пациенти, получаващи

ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия при MDX010-20, с медиана на времето до настъпване на умерени до тежки или фатални (степен 2-5) кожни нежелани реакции е 3 седмици (между 0,9-16 седмици) от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, в повечето случаи (87%) отшумяват с медиана на времето от настъпване до отшумяване 5 седмици (между 0,6-29 седмици).

Индуцираните от ипилимумаб обрив и пруритус трябва да се лекуват в зависимост от тяхната тежест. Пациенти с лека до умерена (степен 1 или 2) кожна нежелана реакция могат да останат на терапия с ипилимумаб със симптоматично лечение (например антихистамини). При пациенти с лек до умерен обрив или пруритус, който персистира 1-2 седмици и не се подобрява от прилагането на локални кортикостероиди, трябва да се приложи терапия с перорални кортикостероиди (например преднизон 1 mg/kg веднъж дневно или еквивалент).

При пациенти с тежка (степен 3) кожна нежелана реакция, планираната доза ипилимумаб трябва да се отложи. Ако първоначалните симптоми се подобрят до леки (степен 1) или отшумят, терапията с ипилимумаб може да бъде възобновена (вж. точка 4.2).

Приложението на ипилимумаб трябва да бъде преустановено окончателно при пациенти с много тежък (степен 4) обрив или тежък (степен 3) пруритус (вж. точка 4.2) и незабавно да се приложи системна високодозова интравенозна кортикостероидна терапия (например метилпреднизолон 2 mg/kg/ден). Щом обривът и сърбежът бъдат овладяни, намаляването на дозата на кортикостероидите трябва да се базира на клинична преценка. Намаляването на дозата трябва да става постепенно за период от най-малко 1 месец.

Имуносвързани неврологични реакции

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозни имуносвързани неврологични нежелани реакции. При клинични изпитвания се съобщава за фатален синдром на Guillain-Barré. Съобщава се и за симптоми подобни на миастения гравис (вж. точка 4.8). Пациентите могат да имат мускулна слабост. Възможно е да настъпи и сензорна невропатия.

Необяснените случаи на моторна невропатия, мускулна слабост или сензорна невропатия, които продължават повече от 4 дни, трябва да бъдат оценени и да се изключат невъзпалителни причини като прогресия на заболяването, инфекции, метаболитен синдром и съпътстваща терапия. При пациенти с умерена (степен 2) невропатия (моторна със или без сензорна), вероятно свързана с ипилимумаб, планираната доза трябва да бъде отложена. Ако неврологичните симптоми се нормализират до стойностите на изходно ниво, пациентът може да възобнови приема на ипилимумаб (вж. точка 4.2).

Лечението с ипилимумаб трябва окончателно да се преустанови при пациенти с тежка (степен 3 или 4) сензорна невропатия, за която се подозира, че е свързана с ипилимумаб (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да се лекуват съгласно институционалните насоки за лечение на сензорна невропатия и се приложи незабавно лечение с интравенозни кортикостероиди (например метилпреднизолон 2 mg/kg/ден).

Признаците за прогресия на моторна невропатия трябва да се считат за имуносвързани и да се овладяват съответно. Лечението с ипилимумаб трябва изобщо да се преустанови при пациенти с тежка (степен 3 или 4) моторна невропатия независимо от причините (вж. точка 4.2).

Имуносвързана ендокринопатия

Ипилимумаб може да причини възпаление на органите на ендокринната система, -проявяващо се като хипофизит, хипопитуитаризъм, адренална недостатъчност и хипотиреоидизъм (вж. точка 4.8), като пациентите развиват неспецифични симптоми, които могат да наподобяват такива, които се проявяват по други причини, например метастази в мозъка или основно заболяване. Най-честите клинични симптоми включват главоболие и умора. Симптомите могат да включват и дефекти в зрителното поле, поведенчески промени, електролитни нарушения и хипотония. Необходимо е да се изключи адренална криза като причина за симптомите на пациента. Клиничният опит при ендокринопатия, свързана с приема на ипилимумаб е ограничен.

При пациенти, получаващи ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия при MDX010-20, времето до настъпване на умерена до много тежка (степен 2-4) имуносвързана ендокринопатия варира от 7 до почти 20 седмици от началото на лечението. Имуносвързаната ендокринопатия,

наблюдавана при клинични изпитвания, обикновено се контролира с имуносупресивна терапия и с хормонозаместваща терапия.

Ако има признаци на адренална криза, например тежка дехидратация, хипотония или шок, се препоръчва незабавно прилагане на интравенозни кортикостероиди с минералокортикоидна активност, и пациентът трябва да се оцени за наличие на сепсис или инфекции. Ако има признаци на адренална недостатъчност, но пациентът не е в адренална криза, необходимо е да се направят допълнителни изследвания, включително лабораторни и образна диагностика. Разчитането на лабораторните резултати за оценка на ендокринната функция може да се извърши преди началото на терапията с кортикостероиди. Ако образното изследване на хипофизата или лабораторните показатели за ендокринната функция не са в норма, препоръчва се кратък курс високодозова кортикостероидна терапия (например дексаметазон 4 mg на всеки 6 часа или еквивалент) за лечение на възпалението на засегнатата жлеза, като планираната доза ипилимумаб трябва да се отложи (вж. точка 4.2). Към момента не е известно

дали лечението с кортикостероиди повлиява обратимо дисфункцията на жлезата. Необходимо е също така да се започне подходяща хормонозаместваща терапия. Може да се наложи прилагането на дългосрочна хормонозаместваща терапия.

След овладяване на симптомите и нормализиране на лабораторните показатели, когато общото подобрение в състоянието на пациента е очевидно, лечението с ипилимумаб може да бъде възобновено и започването на постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите трябва да се базира на клинична преценка. Намаляването на дозата трябва да става постепенно за период от най-малко 1 месец.

Други имуносвързани нежелани реакции

Следните допълнителни нежелани реакции, за които се подозира, че са имуносвързани, се съобщават при пациенти, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия при MDX010-20: увеит, еозинофилия, повишена липаза и гломерулонефрит. Освен това има съобщения за ирит, хемолитична анемия, повишена амилаза, мулти-органна недостатъчност и пневмонит при пациенти, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg + gp100 пептидна ваксина при MDX010-20. В постмаркетингово проучване са съобщени случаи на синдром на Vogt-Koyanagi-Harada (вж. точка 4.8).

Ако тези реакции са тежки (степен 3 или 4), те могат да изискват незабавно прилагане на системна високодозова кортикостероидна терапия и прекратяване на ипилимумаб (вж.

точка 4.2). За свързаните с ипилимумаб увеит, ирит или еписклерит, капките за очи с локален кортикостероид могат да се считат за медицински показани.

Специални популации

Пациенти с очен меланом, първичен меланом на ЦНС и активни мозъчни метастази не са били включени в основното клинично проучване (вж. точка 5.1).

Инфузионна реакция

При клинични изпитвания има изолирани съобщения за тежки инфузионни реакции. В случай на тежка инфузионна реакция инфузията с ипилимумаб трябва да се прекрати и да се приложи съответно лечение. Пациентите с леки до умерени инфузионни реакции могат да получават ипилимумаб при стриктно проследяване. Може да бъде обсъдена премедикация с антипиретик и антихистамин.

Пациенти с автоимунно заболяване

В клиничните проучвания не са оценявани пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване (различно от витилиго и адекватно контролиран ендокринен дефицит като хипотиреоидизъм), включително тези, които се нуждаят от системна имуносупресивна терапия за съществуващо активно автоимунно заболяване или за поддържане на присадката при трансплантация на орган. Ипилимумаб е активатор на Т-клетките, който засилва имунния отговор (вж. точка 5.1) и може да повлияе на имуносупресивната терапия, което до доведе до обостряне на основното заболяване или до повишен риск от отхвърляне на присадения орган. Приложението на ипилимумаб трябва да се избягва при пациенти с активно автоимунно заболяване, при които допълнителното активиране на имунната система е потенциално животозастрашаващо. При пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване, ипилимумаб трябва да се прилага с повишено внимание след внимателно обсъждане на съотношението полза/потелнциален риск на индивидуална база.

Пациенти на диета с контролиран прием на натрий

Всеки ml от този лекарствен продукт съдържа 0,1 mmol (или 2,30 mg) натрий. Това трябва да се вземе под внимание при лечение на пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

Едновременен прием с вемурафениб

В проучване фаза I са съобщени асимптоматични увеличения степен 3 на трансаминазите (ALT/AST > 5 × ГГН) и билирубина (общ билирубин > 3 × ГГН) при едновременно приложение на ипилимумаб (3 mg/kg) и вемурафениб (960 mg BID или 720 mg BID). Въз основа на тези предварителни данни, едновременното приложение на ипилимумаб и вемурафениб не се препоръчва.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ипилимумаб е човешко моноклонално антитяло, което не се метаболизира от цитохром Р450 ензими (CYPs) или от други лекарство-метаболизиращи ензими.

При проведено проучване за лекарствени взаимодействия на ипилимумаб, прилаган самостоятелно или в комбинация с химиотерапия (дакарбазин или паклитаксел/карбоплатин), е оценявано взаимодействието с CYP изоензимите (в частност CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, и CYP3A4) при нелекувани преди това пациенти с авансирал меланом. Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично лекарствено взаимодействие между ипилимумаб и паклитаксел/карбоплатин, дакарбазин или неговия метаболит 5-аминоимидазол-4-карбоксамид

(AIC).

Други форми на взаимодействие

Кортикостероиди

Употребата на системни кортикостероиди в началото, преди започване на терапията с ипилимумаб, трябва да се избягва поради потенциалното им влияние върху фармакодинамичната активност и ефикасност на ипилимумаб. Системни кортикостероиди или други имуносупресори обаче могат да се използват след началото на терапията с ипилимумаб за лечение на имуносвързани нежелани реакции. Употребата на системни кортикостероиди след започване на лечението с ипилимумаб не се отразява върху ефикасността на ипилимумаб.

Антикоагуланти

Има данни, че употребата на антикоагуланти повишава риска от гастроинтестинален кръвоизлив. Тъй като гастроинтестиналният кръвоизлив е нежелана реакция от приложението на ипилимумаб (вж. точка 4.8), пациентите, които се нуждаят от едновременна терапия с антикоагуланти, трябва да бъдат стриктно проследявани.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни относно употребата на ипилимумаб при бременни жени. Репродуктивни проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Човешкият IgG1 преминава плацентната бариера. Потенциалният риск от лечението за развиващия се фетус не е известен. Не се препоръчва употребата на YERVOY при бременни жени или при жени с детероден потенциал, които не използват ефективни контрацептивни средства, освен в случаите, когато клиничната полза надхвърля потенциалния риск.

Кърмене

Доказано е че ипилимумаб присъства в много ниски нива в кърмата на дългоопашати макаци, лекувани по време на бременност. Не е известно дали ипилимумаб се екскретира в кърмата. Екскрецията на IgG в кърмата обикновено е ограничена и IgG има ниска перорална бионаличност. Не се очаква значима системна експозиция на кърмачето, нито някакви ефекти върху новороденото/кърмачето. Все пак поради възможността за нежелани реакции при кърмачетата, трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или терапията с YERVOY, като се вземе под внимание ползата от кърмене за детето и ползата от терапия с YERVOY за жената.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на ипилимумаб върху фертилитета. По тази причина не е известен ефектът на ипилимумаб върху мъжкия и женския фертилитет.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

YERVOY повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

Поради възможните нежелани реакции като умора (вж. точка 4.8), пациентите трябва да бъдат внимателни, когато работят с машини, докато не се уверят, че ипилимумаб няма нежелан ефект върху тях.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Ипилимумаб е прилаган при приблизително 10 000 пациенти в рамките на клинична програма, която оценява неговата употреба в различни дози и видове тумори. Освен ако не е посочено нещо друго, посочените по-долу данни отразяват експозиция на ипилимумаб при 3 mg/kg при клинични изпитвания за меланом. В проучване MDX010-20 фаза 3 (вж. точка 5.1) пациентите са получавали средно по 4 дози (между 1-4).

Употребата на ипилимумаб най-често се свързва с нежелани реакции в резултат на повишена или ексцесивна имунна активност. Повечето от тях, включително тежки реакции, отшумяват след въвеждане на подходящо лечение или при прекратяване на приема на ипилимумаб (вж. точка 4.4 относно овладяване на имуносвързаните нежелани реакции).

При пациенти, получаващи 3 mg/kg ипилимумаб като монотерапия при MDX010-20, най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 10% от пациентите) са били диария, обрив, пруритус, умора, гадене, повръщане, намален апетит и коремна болка. Повечето са били леки до умерени (степен 1 или 2). Терапията с ипилимумаб е била прекратена поради нежелани реакции при 10% от пациентите.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, съобщавани при пациенти с напреднал меланом, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в клинични изпитвания (n= 767), са представени на Таблица 2.

Тези реакции са представени по системо-органни класове и по честота. Честотата се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки

(≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). Във всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната тежест. Честотата на имуносвързаните нежелани реакции при HLA-A2*0201 позитивни пациенти, получавали ипилимумаб в проучването MDX010-20, е сходна с наблюдаваната в рамките на цялостната клинична програма.

Профилът на безопасност на ипилимумаб 3 mg/kg при пациенти без предшестваща химиотерапия, сборно от клинични проучвания фаза 2 и 3 (N= 75; лекувани), и при нелекувани преди това пациенти в две ретроспективни обсервационни проучвания (N= 273 и N= 157) е подобен на профила на безопасност при пациенти с предхождаща терапия за авансирал меланом.

Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти с авансирал рак, лекувани с ипилимумаб

3 mg/kg (n= 767)а

Инфекции и инфестации

Нечести

сепсисб, септичен шокб, инфекция на пикочните пътища, инфекция на

 

дихателните пътища

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Чести

туморна болка

Нечести

паранеопластичен синдром

Нарушения на

кръвта и лимфната система

Чести

анемия, лимфопения

Нечести

хемолитична анемияб, тромбоцитопения, еозинофилия, неутропения

Нарушения на

имунната система

Нечести

свръхчувствителност

Много редки

анафилактична реакция

Нарушения на

ендокринната система

Чести

хипопитуитаризъм (включително хипофизит)в, хипотиреоидизъмв

Нечести

адренална недостатъчноств, вторична адренокортикална недостатъчностг,

 

 

хипертиреоидизъмв, хипогонадизъм

Редки

автоимунен тиреоидитг, тиреоидитг

Нарушения на

метаболизма и храненето

Много чести

намален апетит

Чести

дехидратация, хипокалиемия

Нечести

хипонатриемия, алкалоза, хипофосфатемия, синдром на туморен лизис,

 

хипокалциемияг

Психични нарушения

Чести

състояние на обърканост

Нечести

промени в психическия статус, депресия, понижено либидо

Нарушения на

нервната система

Чести

периферна сензорна невропатия, замайване, главоболие, летаргия

Нечести

синдром на Guillain-Barré б,в, менингит (асептичен), автоимунно заболяване на

 

централната нервна система (енцефалит)г, синкоп, краниална невропатия,

 

мозъчен едем, периферна невропатия, атаксия, тремор, миоклонус, дизартрия

Редки

миастения грависг

Нарушения на

очите

Чести

замъглено виждане, болки в очите

Нечести

увеитв, кръвоизлив в стъкловидното тяло, иритв, едем на окотог, блефаритг,

 

намалена зрителна острота, усещане за чуждо тяло в окото, конюнктивит

С неизвестна

синдром на Vogt-Koyanagi-Harada

честота

 

Сърдечни нарушения

Нечести

аритмия, предсърдно мъждене

Съдови нарушения

Чести

хипотония, зачервяване, горещи вълни

Нечести

васкулит, ангиопатияб, периферна исхемия, ортостатична хипотония

Редки

темпорален артериитг

Респираторни,

гръдни и медиастинални нарушения

Чести

диспнея, кашлица

Нечести

дихателна недостатъчност, остър респираторен дистрессиндромб, белодробен

 

инфилтрат, белодробен едем, пневмонит, алергичен ринит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

диарияв, повръщане, гадене

Чести

гастроинтестинален кръвоизлив, колитб,в, констипация, гастроезофагеална

 

рефлуксна болест, коремна болка, възпаление на лигавицатаг

Нечести

гастроинтестинална перфорацияб,в, перфорация на дебелото червоб,в,

 

интестинална перфорацияб,в, перитонитб, гастроентерит, дивертикулит,

 

панкреатит, ентероколит, язва на стомаха, язва на дебелото черво, езофагит,

 

илеусг

Редки

проктитг

Хепатобилиарни

нарушения

Чести

абнормна чернодробна функция

Нечести

чернодробна недостатъчностб,в, хепатит, хепатомегалия, жълтеница

Нарушения на

кожата и подкожната тъкан

Много чести

обривв, пруритусв

Чести

дерматит, еритема, витилиго, уртикария, екземаг, алопеция, нощно

 

изпотяване, суха кожа

Нечести

токсична епидермална некролизаб,в, левкоцитокластичен васкулит,

 

ексфолиация на кожата, промяна в цвета на косатаг

Редки

еритема мултиформег, псориазисг, лекарствена реакция с еозинофилия и

 

системни симптоми (DRESS)г

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести

артралгия, миалгия, мускулно-скелетни болки, мускулни спазми

Нечести

ревматична полимиалгия, миозитг, артрит, мускулна слабостг

Редки

полимиозитг

Нарушения на

бъбреците и пикочните пътища

Нечести

бъбречна недостатъчностб, гломерулонефритв, автоимунен нефритг, бъбречна

 

тубулна ацидоза, хематурияг

Редки

протеинурияг

Нарушения на

възпроизводителната система и гърдата

Нечести

аменорея

Общи нарушения

и ефекти на мястото на приложение

Много чести

умора, реакция на мястото на инжектиране, пирексия

Чести

втрисане, астения, едем, болка, грипоподобно заболяванег

Нечести

мултиорганна недостатъчностб,в, синдром на системен възпалителен отговорг,

 

инфузионни реакции

Изследвания

 

Чести

повишена аланин аминотрансферазав, повишена аспартат аминотрансферазав,

 

повишена алкална фосфатаза в кръвтаг, повишен билирубин в кръвта,

 

понижено телесно тегло

Нечести

повишена гама глутамилтрансферазаг, повишен креатинин в кръвта, повишен

 

тиреоидостимулиращ хормон в кръвта, понижен кортизол в кръвта, понижен

 

кортикотрофин в кръвта, повишена липазав, повишена амилаза в кръвтав,

 

наличие на антинуклеарни антителаг, понижен тестостерон в кръвта

Редки

понижен тиреоидостимулиращия хормон в кръвтаг, понижен тироксинг,

 

абнормно ниво на пролактин в кръвтаг

a Честотите са базирани на сборни данни от 9 клинични проучвания, изследващи ипилимумаб в доза 3mg/kg при меланом.

бВключително случаи с фатален изход.

вДопълнителна информация относно тези възможни възпалителни нежелани реакции е предоставена в “Описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4. Данните в тези точки са взети от фаза 3 проучване MDX010-20.

гДанните извън завършените 9 клинични изпитвания за меланом са включени в определянето на

честотите.

дПостмаркетингово съобщение (вж. също точка 4.4).

За допълнителни нежелани реакции, неописани в Таблица 2, се съобщава при пациенти, получавали други дози (или < или > 3 mg/kg) ипилимумаб в рамките на клиничните изпитвания за меланом. Тези допълнителни нежелани реакции са с честота < 1%, освен ако не е указано друго: менингизъм, миокардит, перикарден излив, кардиомиопатия, автоимунен хепатит, еритема нодозум, автоимунен панкреатит, хиперпитуитаризъм, хипопаратиреоидизъм, инфекциозен перитонит, еписклерит, склерит, феномен на Рейно, синдром на палмаро-плантарна еритродизестезия, синдром на освобождаване на цитокини, саркоидоза, понижен гонадотрофин в кръвта, левкопения, полицитемия, лимфоцитоза, очен миозит и невросензорен хипоакузис.

Описание на избрани нежелани реакции

Освен където е специално упоменато, данните за следните избрани нежелани реакции се базират на пациенти, които са получавали или ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия (n= 131), или ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с gp100 (n= 380) във фаза 3 проучване за авансирал (неоперабилен или метастатичен) меланом (MDX010-20, вж. точка 5.1). Насоките за овладяване на тези нежелани реакции са описани в точка 4.4.

Имуносвързани гастроинтестинални реакции

Ипилимумаб се свързва със сериозни имуносвързани гастроинтестинални реакции. За фатални случаи поради гастроинтестинална перфорация се съобщава при < 1% от пациентите, лекувани

сипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с gp100.

Вгрупата на лечение с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия, има съобщения за диария и колит с различна тежест, съответно при 27% и 8% от пациентите. Честотата на тежките (степен 3 или 4) случаи на диария и тежък (степен 3 или 4) колит е 5% за всяко заболяване. Медианата на времето до настъпване на тежки или фатални (степен 3 до 5) имуносвързани гастроинтестинални реакции е 8 седмици (от 5 до 13 седмици) от началото на лечението. При лечение съгласно определеното в протокола ръководство, в повечето случаи (90%) реакциите отшумяват (определено като подобрение до леки (степен 1) или по-малко, или до тежестта на изходно ниво), с медиана на времето от настъпване до отшумяване 4 седмици (между 0,6 и 22 седмици). В клинични проучвания имуносвързаният колит се свързва с данни за възпаление на лигавицата, със или без улцерации, и лимфоцитна и неутрофилна инфилтрация.

Имуносвързана хепатотоксичност

Ипилимумаб се свързва със сериозна имуносвързана хепатотоксичност. За фатална чернодробна недостатъчност се съобщава при < 1% от пациентите, получавали ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия.

Повишени нива на AST и ALT с различна тежест са докладвани, съответно при 1% и 2% от пациентите. Няма съобщения за тежки (степен 3 или 4) повишения на нивата AST или ALT. Времето до настъпване на умерена до тежка или фатална (степен 2 до 5) имуносвързана хепатотоксичност варира от 3 до 9 седмици от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, времето до отшумяване варира от 0,7 до 2 седмици. При клинични изпитвания, биопсии от черния дроб на пациенти с имуносвързана хепатотоксичност показват данни за остро възпаление (неутрофили, лимфоцити и макрофаги).

Имуносвързана хепатотоксичност се наблюдава по-често при пациенти получаващи ипилимумаб в доза по-висока от препоръчваната в комбинация с дакарбазин, отколкото при такива получаващи ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия.

Имуносвързани кожни нежелани реакции

Ипилимумаб се свързва със сериозни кожни нежелани реакции, които могат да бъдат имуносвързани. За фатална токсична епидермална некролиза се съобщава при < 1% от пациентите, получавали ипилимумаб в комбинация с gp100 (вж. точка 5.1). При клинични проучвания и по време на постмаркетингова употреба на ипилимумаб, рядко се съобщава за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS).

В групата на лечение с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия, при 26% от пациентите се съобщава за обрив и сърбеж с различна тежест. Индуцираните от ипилимумаб обрив и пруритус са преобладаващо леки (степен 1) или умерени (степен 2) и се повлияват от симптоматично лечение. Медианата на времето до настъпване на умерени до тежки или фатални (степен 2-5) кожни нежелани реакции е 3 седмици (между 0,9-16 седмици) от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, в повечето случаи (87%) отшумяването настъпва с медиана на времето от настъпването до отшумяване 5 седмици (между 0,6-29 седмици) .

Имуномедиирани неврологични реакции

Ипилимумаб се свързва със сериозни имуномедиирани неврологични реакции. За фатален синдром на Guillain-Barré се съобщава при < 1% от пациентите лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с gp100. Има съобщения за симптоми подобни на миастения гравис също при

< 1% от пациентите получавали по-високи дози ипилимумаб в клинични изпитвания.

Имуномедиирана ендокринопатия

В групата на лечение с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия, за хипопитуитаризъм с различна тежест се съобщава при 4% от пациентите. За адренална недостатъчност, хипертиреоидизъм и хипотиреоидизъм с различна тежест се съобщава при 2% от пациентите. При 3% от пациентите се съобщава за тежък (степен 3 или 4) хипопитуитаризъм. Няма съобщения за тежки или много тежки (степен 3 или 4) случаи на адренална недостатъчност, хипертиреоидизъм или хипотиреоидизъм. Времето до настъпване на умерена до много тежка (степен 2 до 4) имуносвързана ендокринопатия варира от 7 до почти 20 седмици от началото на лечението. Наблюдаваната в клинични изпитвания имуносвързана ендокринопатия обикновено се контролира чрез хормонозаместваща терапия.

Други имуносвързани нежелани реакции

За следните допълнителни нежелани реакции, за които се подозира, че са имуномедиирани, се съобщава при < 2% от пациентите лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия: увеит, еозинофилия, повишение на липазата и гломерулонефрит. Освен това при пациенти лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с gp100 пептидна ваксина се съобщава за ирит, хемолитична анемия, повишение на амилазата, мултиорганна недостатъчност и пневмонит.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Не е определена максималната поносима доза ипилимумаб. При клинични изпитвания пациентите получават до 20 mg/kg без явни токсични ефекти.

В случай на предозиране пациентите трябва да се проследяват за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се прилага съответното симптоматично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01XC11.

Механизъм на действие

Цитотоксичният Т-лимфоцитен антиген-4 (CTLA-4) е ключов регулатор на активността на Т-клетките. Ипилимумаб е CTLA-4 имунен инхибитор, който блокира инхибиторните

сигнали за Т-клетките, индуцирани от пътя на CTLA-4, като по този начин увеличава броя на реактивните Т-ефекторни клетки, което провокира увеличаването на директната Т-клетъчна имунна атака срещу туморни клетки. CTLA-4 блокадата може също да редуцира функцията на регулаторните Т-клетки, което може да допринесе за антитуморен имунен отговор. Ипилимумаб може селективно да изчерпи регулаторните Т-клетки на мястото на тумора, което води до повишаване на интратуморното съотношение Т-ефекторни/Т-регулаторни клетки, провокирайки туморна клетъчна смърт.

Фармакодинамични ефекти

При пациенти с меланом, лекувани с ипилимумаб, средният абсолютен брой на лимфоцити в периферната кръв (ALC) нараства през целия индукционен период на дозиране. При фаза 2 проучвания това увеличение е дозозависимо. При проучването MDX010-20 (вж. точка 5.1), ипилимумаб при доза 3 mg/kg със или без gp100 увеличава през целия индукционен период на дозиране ALC, но не се отбелязва значителна промяна в ALC при контролната група пациенти, които са получавали експерименталната gp100 пептидна ваксина самостоятелно. В периферната кръв на пациенти с меланом се наблюдава средно увеличение в процента на активираните HLA-DR+ CD4+ and CD8+ T-клетки след лечение с ипилимумаб, в съответствие с неговия механизъм на действие. След лечение с ипилимумаб се отбелязва и средно увеличение в процента на клетките на централната памет (CCR7+ CD45RA-) CD4+ и CD8+ T-клетки и едно по-малко, но значимо средно увеличение в процента на клетките на ефекторната памет (CCR7- CD45RA-) CD8+ T-клетки.

Имуногенност

По-малко от 2% от пациентите с авансирал меланом, лекувани с ипилимумаб в клинични проучвания фаза 2 и 3, са образували антитела срещу ипилимумаб. Никой не е получил инфузионни или периинфузионни реакции на свръхчувствителност, или анафилактични реакции. Не са открити неутрализиращи антитела срещу ипилимумаб. Като цяло не се наблюдава явна връзка между образуването на антитела и нежеланите реакции.

Клинични изпитвания

Предимството по отношение на общата преживяемост (OS) на ипилимумаб в препоръчваната доза 3 mg/kg при пациенти с предишна терапия на авансирал (неоперабилен или метастатичен) меланом, е демонстрирана във фаза 3 проучване (MDX010-20).Пациенти с очен меланом, първичен меланом на ЦНС, активни мозъчни метастази, човешки имунодефицитен вирус (HIV), хепатит В и хепатит С не са били включени в основното клинично проучване. От клиничните проучвания са изключени пациенти с ECOG статус > 1и меланом на лигавицата. От клиничните изпитвания са изключени и пациенти без метастази в черния дроб, с AST > 2,5 x ГГН на изходно ниво, пациенти с метастази в черния дроб, с AST > 5 x ГГН на изходно ниво и пациенти с общ билирубин ≥ 3 x ГГН на изходно ниво.

За пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване вижте също точка 4.4.

MDX010-20

Едно двойно-сляпо проучване фаза 3 включва пациенти с авансирал (неоперабилен или метастатичен) меланом, които преди това са лекувани с режими, съдържащи едно или повече от следните: IL-2, дакарбазин, темозоломид, фотемустин или карбоплатин. Пациентите са рандомизирани в съотношение 3:1:1 да получават ипилимумаб 3 mg/kg + експерименталната gp100 пептидна ваксина (gp100), ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия или

gp100 самостоятелно. Всички пациенти са били HLA-A2*0201 тип; този HLA тип подкрепя имунните прояви на gp100. Пациентите са включени в проучването независимо от техния BRAF мутационен статус. Пациентите са получавали ипилимумаб през 3 седмици – 4 дози според поносимостта (индукционна терапия). Пациентите с явно увеличен туморен товар преди приключване на индукционния период са продължили с индукционната терапия според поносимостта им, ако са имали адекватен общ статус. Оценката на клиничния отговор на тумора спрямо ипилимумаб е правена приблизително на седмица 12, след приключване на индукционната терапия.

Допълнително лечение с ипилимумаб (повторно лечение) е било предложено на онези, които са развили PD след първоначалния клиничен отговор (PR или CR) или след SD (според модифицираните критерии на СЗО) > 3 месеца от първата оценка на тумора. Първичната крайна точка е била OS в групата на ипилимумаб+ gp100 спрямо групата на gp100 . Основните

вторични крайни точки са били OS в групата на ипилимумаб+ gp100 спрямо групата на ипилимумаб като монотерапия и в групата на ипилимумаб като монотерапия спрямо групата на gp100 .-

Общо 676 пациенти са били рандомизирани: 137 в групата на ипилимумаб като монотерапия, 403 в групата на ипилимумаб + gp100 и 136 в групата на gp100 самостоятелно.

Повечето пациенти са получили 4 дози по време на индукцията. Тридесет и двама пациенти са получили повторно лечение: 8 от групата на ипилимумаб като монотерапия, 23 в групата на ипилимумаб + gp100 и 1 в групата на gp100. Продължителност на проследяването: до 55 месеца. Изходните характеристики са добре балансирани между групите. Медианата на възрастта е била 57 години. По-голямата част (71-73%) от пациентите са били със заболяване степен M1 c, а 37-40% от пациентите са имали повишени изходни стойности на лактат дехидрогеназата (LDH). Общо 77 пациенти са били с анамнеза за предишно лечение на метастази в мозъка.

Режимите с ипилимумаб показват статистически значимо предимство пред контролната група на gp100 по отношение на общата преживяемост. Коефициент на риск (HR) за сравняване на общата преживяемост между групата на ипилимумаб като монотерапия и gp100 е бил 0,66 (95%

доверителен интервал (CI): 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Чрез анализ на подгрупите, наблюдаваната полза за OS е била сходна в повечето подгрупи от пациенти (М [метастази]-стадий, преди интерлевкин-2, изходна LDH, възраст, пол, тип и брой на предшестващи терапии). Все пак при жени над 50 години, данните, потвърждаващи ползата за OS при лечение с ипилимумаб, са ограничени. Ефикасността на ипилимумаб при жени над 50-годишна възраст не е установена. Тъй като анализът на подгрупи включва само малък брой пациенти, не могат да се направят окончателни заключения от тези данни.

Медианата и изчислената степен на OS след 1 и 2 години са представени в Таблица 3.

Таблица 3: Обща преживяемост при проучване MDX010-20

 

 

 

Ипилимумаб 3 mg/kg

gp100a

 

 

 

n= 137

n= 136

Медиана Месеци (95% CI)

10 месеца

6 месеца

(8,0, 13,8)

(5,5, 8,7)

 

 

 

OS след 1

година

% (95% CI)

46% (37,0, 54,1)

25% (18,1, 32,9)

OS след 2

години

% (95% CI)

24% (16,0, 31,.5)

14% (8,0, 20,0)

a

gp100 пептидна ваксина е експериментална контрола.

 

В групата на ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия, медианата на общата преживяемост е била съответно 22 месеца и 8 месеца при пациентите с SD и тези с PD. По времето на този анализ не са достигнати медианите при пациенти с CR или PR.

При пациенти, нуждаещи се от повторна терапия, BORR е 38% (3/8 пациента) в групата на ипилимумаб като монотерапия и 0% в групата на gp100. Степента на контрол на болестта (DCR) (дефинирана като CR+PR+SD) е била съответно 75% (6/8 пациенти) и 0%. Поради ограниченият брой пациенти в тези анализи, не могат да се направят окончателни заключения за ефикасността на ипилимумаб при повторна терапия.

Развитието или поддържането на клинична активност след лечение с ипилимумаб е сходно със или без употреба на системни кортикостероиди.

Други проучвания

OS при ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия е като цяло съпоставима при пациенти без предшестваща химиотерапия, сборно от клинични проучвания фаза 2 и 3 (N= 78;

рандомизирани), и нелекувани преди това пациенти в две ретроспективни обсервационни проучвания (N= 273 и N= 157). В двете обсервационни проучвания, 12,1% и 33,1% от пациентите са имали мозъчни метастази по време на диагностицирането на авансирал меланом. В тези проучвания, изчислената степен на преживяемост от 1 година е била 59,2%

(95% CI: 53,0 – 64,8) и 46,7% (95% CI: 38,1 – 54,9). Изчислената степен на преживяемост от 1, 2

и 3 години при пациенти без предществаща химиотерапия (N= 78), сборно от клинични проучвания фаза 2 и 3, са съответно 54,1% (95% CI: 42,5 - 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 - 42,9) и 23,7% (95% CI: 14,3 – 34,4).

Ползата от дългосрочната преживяемост при лечение с ипилимумаб (3mg/kg) е демонстрирана в обобщен анализ на данните за OS от клинични проучвания при пациенти с предшестваща терапия и нелекувани преди това пациенти с авансирал меланом (N = 965). Кривата на Kaplan- Meier за OS показва достигане на плато около година 3 (степен на OS = 21% [95% CI: 17-24]), което продължава до 10 години при някои пациенти (вж. Фигура 1).

Фигура 1: Обобщен анализ на OS при лечение с ипилимумаб 3 mg/kg

3,0 mg/kg

Обща преживяемост (проценти)

Брой на пациенти с риск

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с YERVOY в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на меланом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на ипилимумаб е проучена при 785 пациенти с авансирал меланом, които са получили индукционни дози от 0,3 до 10 mg/kg прилагани на всеки 3 седмици – 4 дози. Установено е, че Cmax, Cmin и AUC на ипилимумаб са дозопропорционални в проучвания дозов диапазон. При многократно прилагане на ипилимумаб, прилаган на всеки 3 седмици, клирънсът не се променя по време и е наблюдавано минимално системно кумулиране, видно от индекса на кумулиране – 1,5 пъти или по-малко. Ипилимумаб достига стационарно състояние при третата доза. На базата на популационен фармакокинетичен анализ са получени следните средни

(коефициент на вариабилност в проценти) параметри на ипилимумаб: терминален полуживот 15,4 дни (34,4%), системен клирънс 16,8 ml/час (38,1%) и обем на разпределение в стационарно състояние 7,47 l (-10,1%). Средната Cmin на ипилимумаб (коефициент на вариабилност в проценти), достигната в стационарно състояние при индукционен режим 3 mg/kg, е

била 19,4 μg/ml (74,6%).

Клирънсът на ипилимумаб се повишава с повишаване на телесното тегло и при повишена LDH на изходно ниво; въпреки това не се налага корекция на дозата заради повишено ниво на LDH или повишено телесно тегло след приложение на база mg/kg. Клирънсът не се повлиява от възрастта (между -23-88 години), пола, едновременно приложение на будезонид или дакарбазин, функционалното състояние, HLA-A2*0201 статуса, леко чернодробно увреждане, бъбречно увреждане, имуногенност и предшестваща противоракова терапия. Ефектът на расата не е изследван поради недостатъчни данни относно етнически групи, които не са от бялата раса. Не са провеждани контролирани изпитвания за оценка на фармакокинетиката на ипилимумаб при педиатрична популация или при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

На базата на анализ на експозиция-отговор при 497 пациенти с авансирал меланом, OS не се повлиява от предшестващо системно противораково лечение, но се повишава при по-висока Cminss плазмена концентрация на ипилимумаб.

Бъбречно увреждане В популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания при пациенти с

метастатичен меланом, предварително съществуващо леко и умерено бъбречно увреждане не повлиява клирънса на ипилимумаб. Клиничните и фармакокинетични данни при предварително съществуващо тежко бъбречно увреждане са ограничени; евентуалната необходимост от адаптиране на дозата не може да се определи.

Чернодробно увреждане В популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания при пациенти с

метастатичен меланом, предварително съществуващо леко чернодробно увреждане не повлиява клирънса на ипилимумаб. Клиничните и фармакокинетични данни при предварително съществуващо умерено чернодробно увреждане са ограничени; евентуалната необходимост от адаптиране на дозата не може да бъде определена. Не са били идентифицирани в клинични проучвания пациенти с предварително съществуващо тежко чернодробно увреждане.

5.3Предклинични данни за безопасност

При токсикологични проучвания с многократно интравенозно приложение при маймуни, ипилимумаб обикновено се понася добре. Имуномедиирани нежелани реакции са наблюдавани рядко (~ 3%) и включват колит (довел до един смъртен случай), дерматит и остри инфузионни реакции (вероятно поради рязко освобождаване на цитокини поради бързото инжектиране). Намаляване на теглото на щитовидната жлеза и тестисите е наблюдавано при едно проучване, без придружаващи хистологични находки; не е известна клиничната значимост на тази находка.

Ефектите на ипилимумаб върху пренатално и постнатално развитие са изследвани в проучване при дългоопашати макаци. Бременните маймуни са получавали ипилимумаб всеки 3 седмици от началото на органогенеза в първия триместър до раждането, при нива на експозиция (AUC), подобни или по-високи от тези, свързани с клиничната доза от 3 mg/kg ипилимумаб. По време на първите два триместъра от бременността не са открити нежелани ефекти върху репродукцията, свързани с лечението. В началото на третия триместър и при двете групи на ипилимумаб се наблюдават повече случаи на аборти, мъртво раждане, преждевременно раждане (със съответно ниско тегло при раждане), както и смъртност на новородените в сравнение с контролните животни; тези данни за дозозависими. Освен това са установени свързани с развитието външни или висцерални аномалии в урогениталната система на 2

новородени, изложени на ипилимумаб in utero. При едно новородено от женски пол е наблюдавана едностранна ренална агенезия на левия бъбрек и уретер и при едно новородено от мъжки пол - неперфорирана уретра, със свързана уринарна обструкция и подкожен скротален едем. Връзката между тези малформации и лечението е неясна.

Не са провеждани проучвания за оценка на мутагенния и карциногенния потенциал на ипилимумаб. Не са провеждани проучвания за фертилитета.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Трис хидрохлорид (2-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол хидрохлорид) Натриев хлорид Манитол (Е421)

Пентетова киселина (диетилентриаминпентаоцетна киселина) Полисорбат 80 Натриев хидроксид (за корекция на рН)

Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

Неотворен флакон 3 години

След отваряне От микробиологична гледна точка, след като вече е отворен, лекарственият продукт трябва да

се инфузира или да се разреди и използва незабавно като инфузия. Доказана е химична и физична стабилност на неразредения или разреден концентрат (между 1 и 4 mg/ml) в периода на използване за 24 часа при 25°С и от 2°С до 8°С. Ако не се използва незабавно, инфузионният разтвор (неразреден или разреден) може да се съхранява до 24 часа в хладилник (2°С до 8°С) или при стайна температура (20°С до 25°С).

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след първоначално отваряне или разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

10 ml концентрат във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума с покритие) и отчупваща се обкатка (алуминий). Опаковка от 1 флакон.

40 ml концентрат във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума с покритие) и отчупваща се обкатка (алуминий). Опаковка от 1 флакон.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Лекарственият продукт трябва да се приготвя от обучен персонал в съответствие с правилата за добра практика, особено по отношение на асептика.

Изчисляване на дозата:

Предписаната доза за пациента се дава в mg/kg. На базата на тази предписана доза трябва да се изчисли общата доза, която ще бъде прилагана. Възможно е да бъде необходим повече от един флакон YERVOY концентрат за приготвяне на общата доза за пациента.

 Един 10 ml флакон YERVOY концентрат доставя 50 mg ипилимумаб; един 40 ml флакон доставя 200 mg ипилимумаб.

 Общата доза ипилимумаб в mg = теглото на пациента в kg х предписаната доза в mg/kg  Обемът на YERVOY концентрат за приготвяне на дозата (ml) = общата доза в mg,

разделена на 5 (концентрацията на YERVOY концентрат е 5 mg/ml)

Приготвяне на инфузията:

Осигурете асептични условия при приготвяне на инфузията. Инфузията трябва да се приготвя в ламинарен или друг обезопасен бокс при използване на стандартни предпазни средства за безопасна работа с интравенозни агенти.

YERVOY може да се използва за интравенозно приложение:

 без разреждане, след прехвърляне в инфузионен контейнер като се използва подходяща стерилна спринцовка; или

 след разреждане до 5 пъти повече от оригиналния обем на концентрата (до 4 части разтворител на 1 част концентрат). Крайната концентрация трябва да бъде в диапазон от 1 до 4 mg/ml. За разреждане на YERVOY концентрат можете да използвате:

 натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор; или  глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор

СТЪПКА 1

 Оставете необходимия брой флакони YERVOY на стайна температура за около 5 минути.  Огледайте YERVOY концентрат за наличие на частици или промяна в цвета. YERVOY концентрат е бистра до леко опалесцираща, безцветна до бледожълта течност, която

може да съдържа малко (на брой) частици. Не го използвайте при наличие на необичайно количество частици и признаци за промяна в цвета.

 Изтеглете необходимия обем YERVOY концентрат, като използвате подходяща стерилна спринцовка.

СТЪПКА 2  Прехвърлете концентрата в стерилна, изпразнена стъклена бутилка или интравенозен сак

(PVC или не-PVC).

 При необходимост разредете с необходимия обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор. Смесете леко инфузията чрез завъртане с ръка.

Приложение:

YERVOY инфузията не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус инжекция. Прилагайте YERVOY инфузия интравенозно за период от 90 минути.

YERVOY инфузията не трябва да се инфузира по едно и също време в една и съща интравенозна линия с други средства. Използвайте отделна инфузионна линия за инфузията.

Използвайте инфузионна система и in-line стерилен, непирогенен филтър с ниско протеинно свързване (размер на порите от 0,2 μm дo 1,2 μm).

YERVOY инфузията е съвместима с:  PVC инфузионни системи

 Полиетерсулфонови (0,2 μm дo 1,2 μm) и найлонови (0,2 μm) филтри

Промийте линията с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор в края на инфузията.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/11/698/001-002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 13 юли 2011 Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта