Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalasta (olanzapine) – кратка характеристика на продукта - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Наименование на лекарствотоZalasta
ATC кодN05AH03
Веществоolanzapine
ПроизводителKrka

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zalasta 2,5 mg таблетки

Zalasta 5 mg таблетки

Zalasta 7,5 mg таблетки

Zalasta 10 mg таблетки

Zalasta 15 mg таблетки

Zalasta 20 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Zalasta 2,5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 2,5 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 5 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 7,5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 7,5 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 10 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 10 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 15 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 15 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 20 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 20 mg оланзапин (olanzapine).

Помощни вещества с известно действие:

Zalasta 2,5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 40,4 mg лактоза

Zalasta 5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 80,9 mg лактоза

Zalasta 7,5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 121,3 mg лактоза

Zalasta 10 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 161,8 mg лактоза

Zalasta 15 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 242,7 mg лактоза

Zalasta 20 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 323,5 mg лактоза

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Tаблетка

Zalasta 2,5 mg таблетки

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, слабо жълти таблетки с евентуални отделни жълти петънца.

Zalasta 5 mg таблетки

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, слабо жълти таблетки с евентуални отделни жълти петънца и надпис “5”.

Zalasta 7,5 mg таблетки

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, слабо жълти таблетки с евентуални отделни жълти петънца и надпис “7.5”.

Zalasta 10 mg таблетки

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, слабо жълти таблетки с евентуални отделни жълти петънца и надпис “10”.

Zalasta 15 mg таблетки

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, слабо жълти таблетки с евентуални отделни жълти петънца и надпис “15”.

Zalasta 20 mg таблетки

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, слабо жълти таблетки с евентуални отделни жълти петънца и надпис “20”.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Възрастни

Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.

Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължително лечение при пациенти, показали начален терапевтичен отговор.

Оланзапин е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди.

Оланзапин е показан за профилактика на рецидиви на маниен епизод при пациенти с биполарни разстройства, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Възрастни

Шизофрения: Препоръчваната начална доза оланзапин е 10 mg/дневно.

Манийни епизоди: Началната доза е 15 mg като единична дневна доза при монотерапия или 10 mg дневно при комбинирано лечение (вж. точка 5.1.)

Профилактика на рецидив на биполярно разстройство: Препоръчваната начална доза е

10 mg/дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на манийни епизоди, за предпазване от повторната им поява се препоръчва продължаване на терапията със същата доза. При появата на нови епизоди на мания, смесени епизоди или епизоди на депресия, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо), с допълнително лечение на симптомите на нарушение на настроението, ако е клинично показано.

По време на лечението на шизофрения, манийни епизоди и при профилактика на рецидиви на биполярно разстройство, дневната доза може да бъде коригирана постепенно на базата на

индивидуалното клинично състояние, в рамките на 5-20 mg/дневно. Повишаване на дозата до нива над препоръчваната начална доза се препоръчва, само след съответна клинична преоценка и трябва да става най-общо през интервали не по-малки от 24 часа. Оланзапин може да се приема без връзка с храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната. При преустановяване приема на оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.

Специални популации

Старческа възраст

Обикновено не се препоръчва по-ниска от обичайната начална доза (5 mg/дневно), но такава доза може да се има предвид при пациенти на и над 65 години, тогава, когато клиничните фактори го налагат (вж. точка 4.4).

Бъбречно и/или чернодробно увреждане

При такива пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза (5 mg). В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В), началната доза трябва да бъде

5 mg и да се увеличава с повишено внимание.

Пушачи

Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо рутинно да се променя при не-пушачи, спрямо пушачи. Пушенето може да индуцира метаболизма на оланзапин. Препоръчва се клинично мониториране и може да се има предвид повишаване на дозата на оланзапин, ако е необходимо (вж. точка 4.5).

Когато е налице повече от един забавящ метаболизма фактор (женски пол, старческа възраст, непушач), трябва да се има предвид намаляване на началната доза. Повишаването на дозата, когато това е необходимо, трябва да става постепенно при тези пациенти.

(Вижте точка 4.5 и точка 5.2.)

Педиатрична популация

Оланзапин не се препоръчва за употреба от деца и юноши под 18-годишна възраст поради недостатъчни данни за безопасност и ефикасност. При краткосрочни проучвания при пациенти в юношеска възраст е докладвано значимо увеличение на телесното тегло, изменения в нивата на липидите и пролактина в сравнение с проучвания при възрастни пациенти (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1,

и 5.2).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, при които е известно, че има риск от появата на тесноъгълна глаукома.

4.4Специални предупреждения и придпазни мерки при употреба

По време на антипсихотично лечение подобрение в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат строго наблюдавани в този период.

Психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения Оланзапин не се препоръчва за употреба при пациенти с психоза, свързана с демемнция, и/или

поведенчески нарушения поради увеличаване на смъртността и риска от мозъчносъдови инциденти. В плацебо контролирани клинични проучвания (с продължителност 6-12 седмици) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години) с психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения е наблюдавано 2-кратно увеличаване на смъртността при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо (съответно 3,5% спрямо 1,5%). По-високата смъртност не е свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4,4 mg) или с продължителността на лечението. Рисковите фактори, които могат да

предразположат тази популация пациенти към увеличена смъртност, включват възраст > 65 години, дисфагия, седация, нарушено (недостатъчно) хранене и дехидратация, белодробни заболявания (напр., пневмония с или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това честотата на смъртните случаи е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с плацебо-третираните пациенти независимо от тези рискови фактори.

В същите клинични проучвания има съобщения за мозъчносъдови нежелани събития (МСНС, напр., инсулт, преходен исхемичен пристъп), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо съответно (1,3 % спрямо 0,4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или плацебо, при които са наблюдавани мозъчносъдови нежелани събития, са с предшестващи рискови фактори. Възраст > 75 години и съдов/смесен тип деменция са идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. В тези проучвания не е установена ефикасността на оланзапин.

Болест на Паркинсон Употребата на оланзапин за лечение на психози при пациенти с болестта на Паркинсон, свързани

с приема на допаминов агонист, не се препоръчва. В клинични проучвания много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации (вж. точка 4.8), а оланзапин не е по-ефективен от плацебо при лечение на психотични симптоми.

В тези проучвания се изисква пациентите да бъдат първоначално стабилизирани с най-ниската ефективна доза антипаркинсонов лекарствен продукт (допаминов агонист) и да запазят същите антипаркинсонови лекарствени продукти и дозирания по време на проучването. Оланзапин е започван в дози от 2,5 mg/дневно и титриран до максимум 15 mg/дневно по преценка на изследователя.

Невролептичен малигнен синдром (НМС)

НМС е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотични лекарствени продукти. Рядко са докладвани и случаи на НМС, свързани с приема на оланзапин. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в мисловния процес и данни за вегетативна нестабилност (промени в пулса или артериалното налягане, тахикардия, изпотяване и отклонения в сърдечния ритъм). Допълнителните признаци могат да включват повишение на креатин фосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациент развие признаци и симптоми, показателни за НМС, или има неясно температурно състояние без други клинични прояви на НМС, приемът на всички антипсихотични лекарства, включително и на оланзапин, трябва да бъде преустановен.

Хипергликемия и диабет Нечесто е докладвана хипергликемия и/или развитие или влошаване на диабет понякога свързан с

кетоацидоза или кома, включително и случаи с фатален изход (вж. точка 4.8). В някои от случаите е докладвано предшестващо повишаване на теглото, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се съответно клинично проследяване, според използваните указания за употреба на антипсихотични средства, например измерване на кръвната захар на изходно ниво, на 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това ежегодно. Пациентите, лекувани с антипсихотични лекарства, включително Zalasta, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипергликемия (като например полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или тези с рискови фактори за захарен диабет трябва да се мониторират редовно за влошаване на контрола на глюкозата. Теглото трябва да се мониторира редовно, например на изходно ниво, на 4-та, 8-та и 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин, и след това на всеки три месеца.

Промени в липидите Наблюдават се нежелани промени в липидите при пациенти, лекувани с оланзапин, в плацебо

контролирани клинични изпитвания (вж. точка 4.8). Промените в липидите трябва да се лекуват както е клинично уместно, особено при пациенти с дислипидемия и при пациенти с рискови фактори за развитие на нарушения в липидите. При пациентите, лекувани с антипсихотични лекарства, включително Zalasta, трябва да се мониторират редовно нивата на липидите, според

използваните указания за употреба на антипсихотични средства, например на изходно ниво, на 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това на всеки 5 години.

Антихолинергична активност

Въпреки че, при in vitro проучванията оланзапин показва антихолинергична активност, опитът по време на клиничните проучвания, показва ниска честота на подобни случаи. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде предписван с повишено внимание на пациентите с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и подобни състояния.

Чернодробна функция Често е наблюдавано преходно, безсимптомно повишаване на чернодробните аминотрансферази,

аланин трасфераза (ALT) и аспартат трансфераза (AST), особено в началото на лечението. Изисква се повишено внимание при пациентите с повишени ALT и/или AST, при пациентите с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при тези с предходни нарушения на чернодробната функция или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане), лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено.

Неутропения Необходимо е внимание при пациентите, които по някаква причина са с нисък брой левкоцити

и/или неутрофили, при пациентите за които е известно, че получават продукти, водещи до неутропения, при пациентите с анамнеза за подтискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациентите с подтискане на костния мозък поради съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациентите с хипереозинофилия или миелопролиферативни заболявания. Неутропения обикновено се наблюдава често при едновременно приложение на оланзапин с валпроат (вж. точка 4.8).

Прекъсване на лечението Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани

рядко (≥ 0,01% и < 0,1%) при рязко спиране на оланзапин.

QT интервал

В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0,1% до 1%) клинично значими удължавания на QTс-интервала (QT корекция Fridericia [QTcF] ≥ 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГ при пациенти с изходно QTcF < 500 msec) при пациенти, лекувани с оланзапин, които нямат сигнификантни различия в свързаните кардиологични събития в сравнение с плацебо. Необходимо е обаче, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти със синдром на вроден удължен QT, застойна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия.

Тромбоемболизъм Нечесто (≥ 0,1% и < 1%) се съобщава за връзка във времето между лечение с оланзапин и венозен

тромбоемболизъм. Не е установена причинно-следствена връзка между появата на венозния тромбоемболизъм и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения често са налице придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр. обездвижване на пациентите, и да бъдат предприети профилактични мерки.

Общо действие върху ЦНС Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху ЦНС, необходимо е повишено

внимание при комбинирането на продукта с други централнодействащи лекарства и алкохол. Тъй като оланзапин in vitro се проявява като антагонист на допамина, възможно е той да антагонизира ефектите на преките и непреките допаминови агонисти.

Припадъци

Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или които са изложени на фактори, които могат да намалят гърчовия праг. Нечесто са докладвани случаи на гърчове при такива пациенти, които са лекувани с оланзапин. Повечето от тези случаи са били с анамнеза за гърчове или рискови фактори за тяхната поява.

Тардивна дискинезия В сравнителни проучвания с продължителност на лечението до една година оланзапин е свързан

със статистически значимо по-ниска честота на лечение на случаите с поява на дискинезия. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с продължителността на експозицията, поради което в случай на поява на признаци или симптоми на тардивна дискинезия при пациент на оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или дори да се проявят след прекъсване на лечението.

Ортостатична хипотония В клинични проучвания с оланзапин при пациенти в напреднала възраст нечесто е наблюдавана

ортостатична хипотония. Препоръчва се периодично проследяване на артериалното налягане при пациентите на възраст над 65 години.

Внезапна сърдечна смърт В постмаркетингови съобщения при пациенти с оланзапин е съобщавано за случай на внезапна

сърдечна смърт. В ретроспективно обсервационно кохортно проучване рискът от предполагаема внезапна сърдечна смърт при пациенти, лекувани с оланзапин, е приблизително два пъти по-висок от риска при пациентите, които не употребяват антипсихотици. В проучването рискът от оланзапин е съпоставим с риска от атипичните антипсихотици, които са включени в сборен анализ.

Педиатрична популация Оланзапин не е показан за лечение на деца и юноши. Проучвания при пациенти на възраст между

13 и 17 години показват различни нежелани реакции, включително напълняване, промени в метаболитните параметри и увеличаване на пролактиновите нива (вж. точки 4.8 и 5.1).

Лактоза

Zalasta таблетки съдържат лактоза. Пациенти с наследствена обремененост за галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.

Потенциални взаимодействия, повлияващи оланзапин

Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1A2, веществата които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.

Индукция на CYP1A2

Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене и карбамазепин, което може да доведе до понижаване на концентрацията на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено повишаване клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично проследяване и обмисяне възможността за повишаване на дозата оланзапин (вж. точка 4.2).

Инхибиране на CYP1A2

Флувоксамин, специфичен CYP1A2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Сmax на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличаване на площта под кривата на оланзапин е съответно 52% и 108%. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1A2 като ципрофлоксацин трябва да се обмисли по-ниска начална доза.

Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се има предвид, в случай на започнато лечение с инхибитор на CYP1A2.

Намаляване на бионаличността Активният въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50% до 60% и трябва да

се приема най-малко 2 часа преди или след оланзапин.

Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), единични дози дози антиацид (алуминий, магнезий) или циметидин повлияват значително фармакокинетиката на оланзапин.

Влияние на оланзапин върху други лекарствени продукти Оланзапин може да антагонизира ефектите на преките и непреки допаминови агонисти.

Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими in vitro (напр. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в in vivo проучвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма от следните активни вещества: трициклични антидепресанти (повлияващи предимно групата CYР2D6), варфарин (CYP2С9), теофилин (CYP1A2) или диазепам

(CYP3A4 и 2C19).

Не е установено взаимодействие на оланзапин с литий или бипериден, при едновременното им приложение.

Терапевтичното мониториране на плазмените нива на валпроат не показва необходимост от корекция на дозата на валпроат, след включването на оланзапин.

Общо действие върху ЦНС Трябва да се проявява повишено внимание при пациенти, които консумират алкохол или приемат

лекарствени продукти с потискащо действие върху централната нервна система.

Не се препоръчва едновременното приложение на оланзапин с антипаркинсонови лекарствени продукти при пациенти с болестта на Паркинсон и деменция (вж. точка 4.4).

QTc интервал

Оланзапин трябва да се прилага внимателно едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че увеличават QTc-интервала. (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма съответни добре контролирани проучвания върху бременни жени. Пациентките трябва да

бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечението с оланзапин. Въпреки това, поради ограниченият опит при хора, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност, само ако потенциалната полза превишава потенциалния риск за плода.

При новородени, изложени на антипсихотици (включително оланзапин) през третия триместър на бременността има риск от нежелани лекарствени реакции, включващи екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане след раждането, които могат да варират по тежест и продължителност. Докладвани са случай на възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сомнолентност, респираторен дистерс или хранителни разтсройства. Затова, новородените трябва да бъдат внимателно мониторирани.

Кърмене В проучване при здрави, кърмещи жени, е установено, че оланзапин се екскретира с майчиното

мляко. Средната експозиция за кърмачето (mg/kg), при стационарни състояния е определена като 1,8 % от дозата, приета от майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.

Фертилитет Ефекти върху фертилитета не са известни (вж. точка 5.3 за предклинична информация).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като, оланзапин може да доведеде по появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай, на управление на машини, включително моторни превозни средства.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Възрастни

Най-често (наблюдавани при ≥ 1% от пациентите) докладваните нежелани лекарствени реакции, свързани с приложението на оланзапин в клинични изпитвания, са сънливост, наддаване на тегло, еозинофилия, увеличени нива на пролактин, холестерол, глюкоза и триглицериди (вж. точка 4.4), глюкозурия, увеличен апетит, световъртеж, акатизия, паркинсонизъм, левкопения, неутропения (вж точка 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходни безсимптомни увеличения на чернодробните аминотрансферази (вж. точка 4.4), обрив, астения, умора, пирексия, артралгия, повишена алкална фосфатаза, висока стойност на гама- глутамилтрансфераза, висока стойност на пикочна киселина, висока стойност на креатинфосфокиназа и оток.

Списък на нежеланите лекарствени реакции, представен в таблица В представената таблица са изброени нежелани лекарствени реакции и лабораторни изследвания

по данни от спонтанни съобщения и клинични проучвания. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва: Много чести (≥ 1/10), чести

(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки

(< 1/10 000), с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни от спонтани съобщения).

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

 

 

 

 

честота

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

 

 

 

Еозинофилия

 

Тромбоци-

 

 

Левкопения10

 

топения11

 

 

Неутропения10

 

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

 

Свръхчувстви-

 

 

 

 

телност11

 

 

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

 

Повишаване на

Повишени нива на

Развитие или

Хипотермия12

 

теглото1

холестерол2,3

обостряне на

 

 

 

Повишени нива на

диабет, понякога

 

 

 

глюкоза4

свързан с

 

 

 

Повишени нива на

кетоацидоза или

 

 

 

триглицериди2,5

кома,

 

 

 

Глюкозурия

включително

 

 

 

Повишен апетит

фатални случаи

 

 

 

 

(вж. точка 4.4)11

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

Сомнолентност

Замаяност

Гърчове, когато

Невролептичен

 

 

Акатизия6

в повечето

малигнен

 

 

Паркинсонизъм6

случаи е

синдром (вж.

 

 

Дискинезия6

докладвана

точка 4.4)12

 

 

 

анамнеза за

Симптоми на

 

 

 

 

гърчове или

прекъсване12

 

 

 

 

рискови фактори

 

 

 

 

 

за гърчове11

 

 

 

 

 

Дистония

 

 

 

 

 

(включително

 

 

 

 

 

окулогирация)11

 

 

 

 

 

Тардивна

 

 

 

 

 

дискинезия11

 

 

 

 

 

Амнезия9

 

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

 

Синдром на

 

 

 

 

 

неспокойните

 

 

 

 

 

крака

 

 

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

 

 

Брадикардия

Камерна

 

 

 

 

Удължаване на

тахикардия/фи-

 

 

 

 

QTc (вж. точка

брилация,

 

 

 

 

4.4)

внезапна смърт

 

 

 

 

 

(вж. точка

 

 

 

 

 

4.4)11

 

 

Съдови нарушения

 

 

 

 

Ортостатична

 

Тромбоембо-

 

 

 

хипотония10

 

лизъм

 

 

 

 

 

(включително

 

 

 

 

 

белодробен

 

 

 

 

 

емболизъм и

 

 

 

 

 

дълбока венозна

 

 

 

 

 

тромбоза) (вж.

 

 

 

 

 

точка 4.4)

 

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

 

Епистаксис9

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

Леки, преходни

Подуване на

Панкреатит11

 

 

 

антихолинергични

корема9

 

 

 

 

ефекти, включващи

 

 

 

 

 

обстипация и сухота

 

 

 

 

 

в устата

 

 

 

 

Хепато-билиарни нарушения

 

 

 

 

 

Преходни,

 

Хепатит

 

 

 

безсимптомни

 

(включително

 

 

 

повишения на

 

хапато-

 

 

 

чернодробните

 

целуларно,

 

 

 

аминотрансферази

 

холестатично

 

 

 

(ALT, AST), особено

 

или смесено

 

 

 

в началото на

 

чернодробно

 

 

 

лечението (вж. точка

 

увреждане)11

 

 

 

4.4)

 

 

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

 

 

Обрив

Реакция на

 

Лекарствена

 

 

 

фоточувстви-

 

реакция с

 

 

 

телност

 

еозинофилия и

 

 

 

Алопеция

 

системни

 

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

 

(DRESS)

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

 

 

 

Артралгия9

 

Рабдомиолиза11

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

 

 

Инконтиненция

 

 

 

 

на урината,

 

 

 

 

ретенция на

 

 

 

 

урина

 

 

 

 

Затруднено

 

 

 

 

уриниране11

 

 

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

 

 

 

 

 

Синдром на

 

 

 

 

отнемане при

 

 

 

 

новороденото

 

 

 

 

(вж. точка 4.6)

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

 

 

Еректилна

Аменорея

Приапизъм12

 

 

дисфункция при

Уголемяване на

 

 

 

мъже

гърдите

 

 

 

Намалено либидо

Галакторея при

 

 

 

при мъже и жени

жени

 

 

 

 

Гинекомастия/

 

 

 

 

уголемяване на

 

 

 

 

гърдите при

 

 

 

 

мъже

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

Астения

 

 

 

 

Умора

 

 

 

 

Оток

 

 

 

 

Пирексия10

 

 

 

Изследвания

 

 

 

 

Повишена алкална

Повишен общ

 

 

 

фосфатаза10

билирубин

 

 

 

Висока стойност на

 

 

 

 

креатин

 

 

 

 

фосфокиназа11

 

 

 

 

Висока стойност на

 

 

 

 

гама-

 

 

 

 

глутамилтрансфе-

 

 

 

 

раза10

 

 

 

 

Висока стойност на

 

 

 

 

пикочна киселина10

 

 

 

1Клинично сигнификантно повишаване на теглото е наблюдавано през всички изходни категории на Индекса на телесна маса (ИТМ). След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 47 дни) повишаване на теглото ≥ 7% спрямо изходното телесно тегло е много често (22,2 %), ≥ 15% е често (4,2 %), а ≥ 25 % е нечесто (0,8 %). При пациенти с дългосрочна експозиция (поне 48 седмици) е много често наддаване ≥ 7 %, ≥ 15 % и ≥ 25% от изходното им телесно тегло

(съответно, 64,4 %, 31,7 % и 12,3 %).

2Средни повишения в стойностите на липидите на гладно (общ холестерол, LDL холестерол и триглицериди) са по-високи при пациенти без данни за нарушение на изходната регулация на липидите.

3Наблюдава се при нормални изходни нива на гладно (< 5,17 mmol/l), които нарастват до

най-висока стойност (≥ 6,2 mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (≥ 5,17 - < 6,2 mmol) до най-висока стойност (≥ 6,2 mmol) са много чести.

4 Наблюдава се при нормалните изходни нива на гладно (< 5,56 mmol/l), които нарастват до най-

висока стойност (≥ 7 mmol/l). Промени в глюкозата на гладно спрямо граничните изходни стойности (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) до най-висока стойност (≥ 7 mmol/l) са много чести.

5Наблюдава се при нормалните изходни нива на гладно (< 1,69 mmol/l), които нарастват до най- висока стойност (≥ 2,26 mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) до най-висока стойност (≥ 2,26 mmol/l) са много чести.

6В клинични проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин, е по-висока, но не и статистически значимо различна от плацебо. Лекуваните с оланзапин пациенти имат по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидол. При липсата на подробна информация относно предходната анамнеза на индивидуални остри и тардивни екстрапирамидни двигателни нарушения понастоящем не може да се направи заключение, че оланзапин причинява в по-малка степен тардивна дискинезия и/или други екстрапирамидни симптоми.

7Остри симптоми като потене, инсомния, тремор, тревожност, гадене и повръщане са докладвани при внезапно спиране на оланзапин.

8В клинични проучвания до 12 седмици плазмените концентрации на пролактин превишават горната граница на нормалния диапазон при приблизително 30 % от лекуваните с оланзапин пациенти, които имат нормална изходна стойност на пролактин. При повечето от тези пациенти повишенията на стойностите обикновено са умерени и остават под двукратната стойност на горната граница на нормалния диапазон.

9Нежелано събитие, установено от клинични проучвания в интегрираната база данни за оланзапин.

10Както е оценено от измерените стойности от клинични проучвания в интегрираната база данни за оланзапин.

11Нежелано събитие, установено от спонтанни съобщения в постмаркетинговия период с определена честота, като е използвана интегрираната база данни за оланзапин.

12Нежелано събитие, установено от спонтанни съобщения в постмаркетинговия период с изчислена честота на горната граница на 95% доверителен интервал, като е използвана интегрираната база данни за оланзапин.

Дългосрочна експозиция (поне 48 седмици)

При пациентите, които имат нежелани, клинично сигнификантни промени в наддаването на тегло, в хода на времето се повишават глюкозата, общият/LDL/HCL холестерол или триглицеридите. При възрастни пациети, които завършват 9–12-месечно лечение, честотата на нарастване на средните стойности на кръвната захар намалява след приблизително 6 месеца.

Допълнителна информация за специални популации В клинични проучвания при пациенти в напреднала възраст с деменция лечението с оланзапин се

свързва с по-висока честота на смърт и мозъчносъдови нежелани реакции в сравнение с плацебо (вж. точка 4.4). Много чести нежелани реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази група пациенти, са абнормна походка и падания. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритем, зрителни халюцинации и инконтиненция на урина.

При клинични проучвания с пациенти с лекарственоиндуцирана (допаминов агонист) психоза, свързана с болестта на Паркинсон, много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на Паркинсоновата симптоматика и халюцинации.

При едно клинично проучване с пациенти с биполярна мания комбинираното лечение с валпроат и олапзапин води до честота на неутропенията 4,1%; потенциален съдействащ фактор може да са

високи плазмени нива на валпроат. Олапзапин, приложен с литий или валпроат, води до повишена честота ( 10%) на тремор, сухота в устата, повишен апетит и повишаване на теглото. Нарушение в говора също е докладвано често. При лечение с олапзапин в комбинация с литий или дивалпроекс се наблюдава повишение с 7% от изходното телесно тегло при 17,4% от пациентите по време на острото лечение (до 6 седмици). Продължителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) за профилактика на рецидив при пациенти с биполярно разстройство е свързано с повишение с 7% от изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.

Педиатрична популация Олапзапин не е показан за лечение при деца и юноши под 18 години. Макар да не са провеждани

клинични проучвания за сравняване на юношите с възрастните, данните от проучванията при юноши са сравнени с тези от проучванията при възрастни.

Следната таблица обобщава нежеланите реакции, съобщавани с по-голяма честота при пациенти в юношеска възраст (между 13 и 17 години), отколкото при възрастни пациенти, или нежелани реакции, които са установени само при краткосрочни клинични проучвания с пациенти в юношеска възраст. Клинично сигнификантно повишение на теглото (≥ 7%) изглежда се наблюдава по-често в популацията на юношите в сравнение с възрастни със сравнима експозиция. Степента на наддаване на тегло и делът на пациентите юноши, които имат клинично значимо наддаване на тегло, са по-големи при продължителна експозиция (поне 24 седмици), отколкото при краткосрочна експозиция.

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва:

много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10).

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: Повишаване на теглото13, повишени нива на триглицериди14, повишен апетит. Чести: Повишени нива на холестерол15

Нарушения на нервната система

Много чести: Седиране (включително: хиперсомния, летаргия, сомнолентност).

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Сухота в устата

Хепатобилиарни нарушения

Много чести: Повишения на чернодробните аминотрансферази (ALT/AST; вж. точка 4.4).

Изследвания

Много чести: Намален общ билирубин, повишена GGT, повишени плазмени нива на пролактин16.

13След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 22 дни) повишаване на теглото ≥ 7% от изходното телесно тегло (kg) е много често (40,6 %), ≥ 15% от изходното телесно тегло е често (7,1 %), а ≥ 25 % e често (2,5 %). При дългосрочна експозиция (поне 24 седмици) 89,4 % наддават ≥ 7 %, 55,3 % наддават ≥ 15 %, а 29,1 % наддават ≥ 25% от изходното си телесно тегло.

14Наблюдават се за нормални изходни нива на гладно (< 1,016 mmol/l), които нарастват до най- висока стойност (≥ 1,467 mmol/l), и промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) до най-висока стойност

(≥ 1,467 mmol/l).

15Промени в изходните нива на общия холестерол на гладно спрямо нормалните (< 4,39 mmol/l) до най-висока стойност (≥ 5,17 mmol/l) са наблюдавани често. Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) до най-висока стойност

(≥ 5,17 mmol/l) са много чести.

16Повишени плазмени нива на пролактин са докладвани при 47,4% от пациентите в юношеска възраст.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Признаци и симптоми Много чести симптоми при предозиране (честота > 10%) включват тахикардия,

възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми и нарушение на съзнанието, вариращо от седиране до кома.

Други медицински значими последици на предозирането са делир, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритъмни нарушения на сърцето (< 2% от случаите на предозиране) кардиопулмонарен арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 mg, но също е докладвано преживяване след остро предозиране с приблизително 2 g оланзапин перорално.

Лечение За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Могат да

бъдат показани стандартните мерки за лечение на предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Едновременното прилагане на активен въглен е показало намаляване на пероралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.

Трябва да се започне симптоматично лечение и проследяване на жизнените функции в съответствие с клиничното състояние, включително и лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват адреналин, допамин или други симпатикомиметични средства с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечно-съдовата система е необходимо за улавяне на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психолептици, диазепини, оксазепини, тиазепини и оксепини, АТС код: N05AH03.

Фармакодинамични ефекти Оланзапин е антипсихотично, антиманийно и стабилизиращо настроението средство, което

показва широк фармакологичен профил по отношение на множество рецепторни системи.

В преклинични проучвания е доказан афинитетът на оланзапин към редица рецептори

(Ki <100 nM) за серотонин 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; допамин D1, D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори M1-M5; алфа1- адренергични; и хистаминови H1 рецептори. Проучванията

с оланзапин върху поведението на животни показва 5НТ, допаминов и холинергичен антагонизъм, отговарящ на рецептор-свързващия профил. In vitro оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5НТ2, отколкото допаминовите D2 рецептори и по-голяма 5 НТ2 активност в сравнение с D2 активността при in vivo модели. Eлектрофизиологичните изследвания показват, че оланзапин селективно намалява активирането на мезолимбичните (А10) допаминергични неврони, като в същото време ефектът му върху пътищата в стриатума, участващи в моторните функции (А9), е малък. Оланзапин намалява кондиционирания отговор на отбягването, което е тест, показателен за антипсихотична активност в дози по-ниски от тези, водещи до каталепсия, което е характерно за моторните нежелани ефекти. За разлика от някои

други антипсихотични средства, оланзапин усилва отговора в условия на „анксиолитичен” тест.

Проучвания с позитрон-мисионна томография (PET) при здрави доброволци, оланзапин в единична перорална доза (10 mg) показва по-голямо свързване с 5НТ, в сравнение с допаминовите D2 рецептори. Освен това, образно изследване чрез единична фотон-емисионна компютърна томография (SPECT) при пациенти с шизофрения показва, че при пациентите чувствителни към оланзапин има по-малко свързване с D2 в стриатума в сравнение с пациентите, чувствителни към други антипсихотични средства и рисперидон, като тази находка е сравнима с тази при клозапин-чувствителните пациенти.

Клинична ефикасност

Вдве от две плацебо-контролирани и в две от три сравнителни контролирани проучвания при повече от 2 900 пациенти с шизофрения, проявена както с наличието на положителни, така и отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.

Вмултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване върху шизифренията, шизоафективните или подобни нарушения, включващо 1 481 пациента с различна степен на свързани с това симптоми на депресия (изходна средна стойност 16,6 по скалата на Montgomery- Asberg за класифициране на депресията), проспективния вторичен анализ на промяната на изходния спрямо крайния скор на настоението, показва статистически значимо подобрение

(p= 0,001) в полза на оланзапин (-6,0) спрямо халоперидол (-3,1).

При пациенти с манийни епизоди или смесени епизоди при биполарни разстройства, оланзапин показва по-висока ефективност както спрямо плацебо, така и спрямо валпроат семинатрий (дивалпроекс) в намаляване на симптомите на мания за повече от 3 седмици. Оланзапин също показва сравнима с халоперидол ефикасност, изразена с частта пациенти, получили ремисия на симптоми на мания и на депресия за 6 и 12 седмици лечение. В проучване с оланзапин в комбинация с литий или валпроат за минимум 2 седмици, добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) е довело до по-голяма редукция на симптомите на мания в сравнение със самостоятелното приложение на литий или валпроат след 6 седмици.

В 12 месечно проучване при профилактика на рецидиви на манийни епизоди, припациенти, получили ремисия при лечение с оланзапин и рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, оланзапин е показал статистически значимо превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на манийни епизоди при биполярно разстройство. Оланзапин също е показал статистически значимо предимство спрямо плацебо по отношение на предотвратяване на рецидиви както на мания, така и на депресия.

При второ 12 месечно проучване при профилактика рецидиви на манийни епизоди, пациенти, при които е постигната ремисия с комбинирано лечение оланзапин и литий, рандомизирани да получават оланзапин или литий самостоятелно, оланзапин е показал не по-голямо превъзходство спрямо литий по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на биполярно разстройство (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; р=0,055).

При 18-месечно проучване на комбинирано лечение на манийни или смесени епизоди при пациенти, стабилизирани с оланзапин плюс лекарства стабилизиращи настроението (литий или валпроат), продължителното лечение с оланзапин, съвместно с литий или валпроат не е статистически по-добро спрямо литий или валпроат самостоятелно, по отношение отлагане на обострянето на биполярното разстройство, съгласно критериите за синдрома.

Педиатрична популация Контролираните данни за ефикасност при юноши (възраст 13 до 17 години) са ограничени до

краткосрочни проучвания при шизофрения (6 седмици) и при мания, свързана с биполярно разстройство тип I (3 седмици), при по-малко от 200 юноши. Оланзапин е използван като флексибилна доза, започваща от 2,5 и стигаща до 20 mg/дневно. При лечение с оланзапин юношите наддават сигнификантно повече на тегло в сравнение с възрастните. Степента на промени в общия холестерол, LDL холестерола, триглицеридите на гладно и пролактина (вж.

точки 4.4 и 4.8) е по-голяма при юноши, отколкото при възрастни. Няма контролирани данни за поддържане на ефекта или за дългосрочна безопасност (вж. точки 4.4 и 4.8). Информацията за дългосрочната безопасност е ограничена главно до отворени, неконтролирани данни.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига максимални плазмени

концентрации между 5-ия и 8-ия час. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност след перорално приложение в сравнение с интравенозно приложение не е определяна.

Разпределение Свързването на оланзапин с плазмените протеини е около 93 % при концентрации в диапазона от

7 до около 1 000 ng/ml. Оланзапин се свързва главно с албумина и с 1-киселия гликопротеин.

Биотрансформация Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране и окисление. Главният метаболит в

кръвта е 10-N-глюкоронид, който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. За образуването на метаболитите N-дезметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми P450-CYP1A2 и P450- CYP2D6. In vivo и двата метаболита показват значително по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в изследвания при животни. Главната фармакологична активност се дължи на изходния оланзапин.

Елиминиране След перорално приложение, средният терминален елиминационен полуживот на оланзапин при

здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.

При здрави индивиди в напреднала възраст (65 г. и повече) средният елиминационен полуживот е удължен в сравнение с по-младите индивиди (51,8 срещу 33,8 часа), а клирънсът е намален (17,5 срещу 18,2 l/час). Фармакокинетичната вариебилност, която се наблюдават при индивидите в напреднала възраст не се отличава от тази при по-младите индивиди. При 44 пациенти с шизофрения на възраст над 65 г. дози от 5 до 20 mg/ден не са били свързани с някакъв различен профил на нежелани събития.

При жени средния елиминационен полуживот е леко удължен (36,7 срещу 32,3 часа) в сравнение с този при мъжете, а клирънсът е редуциран (18,9 срещу 27,3 l/час). Въпреки това, профилът на безопасност на оланзапин (5-20 mg) е сравним между жените (n=467) и мъжете (n=869).

Бъбречно увреждане Не е установена значима разлика в средния елиминационен полуживот (37,7 спрямо 32,4 часа),

както и в клирънса (21,2 спрямо 25,0 l/час) между пациентите с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс <10 ml/min) и здравите индивиди. Проучванията показват, че около 57% от белязания с радиоактивни изотопи оланзапин се установява в урината главно под формата на метаболити.

Пушачи При пушачи с лекостепенна чернодробна дисфункция, средният елиминационен полуживот (39,3

часа) е удължен, а клирънсът (18,0 l/час) намален, в сравнение със здрави непушачи (съответно

48,8 часа и 14,1 l/час).

При непушачи (мъже и жени) средният елиминационен полуживот е удължен (38,6 спрямо 30,4 часа), а клирънсът е намален (18,6 срещу 27,7 l/час) в сравнение с пушачи.

Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при пациентите в напреднала възраст, в сравнение с по-младите индивиди, при жените в сравнение с мъжете, както и при непушачите в сравнение с пушачите. Въпреки това, значимостта на влиянието на възрастта, пола или пушенето върху клирънса на оланзапин и върху неговия полуживот е твърде малка, в сравнение с общата

вариабилност между отделните индивиди.

Не е установена разлика във фармакокинетичните параметри при проучвания проведени с европейци, японци и китайци.

Педиатрична популация Юноши (възраст 13 до 17 години): Фармакокинетиката на оланзапин е подобна при юноши и

възрастни. В клинични проучвания средната експозиция на оланзапин е около 27% по-висока при юноши. Демографските различия между юноши и възрастни включват по-ниско средно телесно тегло и по-малък брой пушачи при юношите. Подобни фактори е възможно да съдействат за по- високата средна експозиция, наблюдавана при юноши.

5.3Предклинични данни за безопасност

Остра (при единична доза) токсичност Признаците на токсичност при перорален прием при гризачите са характерни за мощните

невролептици: хипоактивност, кома, тремор, клонични конвулсии, саливация, и потискане на наддаванете. Средните летални дози са приблизително 210 mg/kg (за мишки) и 175 mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят единична доза до 100 mg/kg без да се наблюдава летален изход. Към клиничните признаци спадат седиране, атаксия, тремор, ускорен сърдечен ритъм, затруднено дишане, миоза, и анорексия. При маймуни единични перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация, а високите дози и до непълна загуба на съзнание.

Токсичност при многократно приложение В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с

продължителност съответно до 1 година, преобладаващи ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими ефекти, които са в резултат на повишени нива на пролактина и включват: намаляване теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и в млечните жлези.

Хематологична токсичност Ефекти върху хематологичните параметри се установяват при всички изследвани видове животни,

включително дозо-зависимо понижение на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично намаление на броя на циркулиращите левкоцитите при плъхове; не се установяват обаче доказателства за костномозъчна цитотоксичност. При ограничен брой кучета, лекувани с дози от 8 или 10 mg/kg/ден (общата експозиция на оланзапин [площ под кривата] е 12 до 15 пъти по- висока от тази при човека, при прием на доза от 12 mg дневно), се наблюдава обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия. При цитопенични кучета не са наблюдавани нежелани ефекти върху прогениторните клетки или пролифериращите клетки в костния мозък.

Репродуктивна токсичност Оланзапин няма тератогенен ефект. Седацията повлиява купулативните способности на мъжките

плъхове. Половият цикъл се засяга при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната доза при хората), а репродуктивните параметри са засегнати при плъхове, на които е давана доза от

3 mg/kg (9 пъти по-висока от максималната доза при човека). В поколението на плъховете, на които е даван оланзапин се наблюдава забавяне в развитието на плода и преходно намаляване нивото на активност на малките животни.

Мутагенност Оланзапин не е показал мутагенност или кластогенност, при проведените пълни стандартни

тестове, включващи бактериалния мутационен тест и in vitro и in vivo тестовете при бозайници.

Карциногенност Резултатите от изследванията върху мишки и плъхове водят до заключението, че оланзапин не е карциногенен.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1.Списък на помощните вещества

Лактоза монохидрат Целулоза на прах

Прежелатинизирано царевично нишесте Царевично нишесте Колоиден силиций, безводен Mагнезиев стеарат

6.2.Несъвместимости

Неприложимо.

6.3.Срок на годност

5 години

6.4. Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

6.5.Вид и съдържание на опаковката

Zalasta 2,5 mg таблетки

Блистер (OPA/Alu/PVC, Alu-фолио): 14, 28, 35, 56 или 70 таблетки в кутия.

Zalasta 5 mg таблетки

Блистер (OPA/Alu/PVC, Alu-фолио): 14, 28, 35, 56 или 70 таблетки в кутия.

Zalasta 7,5 mg таблетки

Блистер (OPA/Alu/PVC, Alu-фолио): 14, 28, 35, 56 или 70 таблетки в кутия.

Zalasta 10 mg таблетки

Блистер (OPA/Alu/PVC, Alu-фолио): 7, 14, 28, 35, 56 или 70 таблетки в кутия.

Zalasta 15 mg таблетки

Блистер (OPA/Alu/PVC, Alu-фолио): 14, 28, 35, 56 или 70 таблетки в кутия.

Zalasta 20 mg таблетки

Блистер (OPA/Alu/PVC, Alu-фолио): 14, 28, 35, 56 или 70 таблетки в кутия.

Не всички опаковки може да са на пазара.

6.6.Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

Всеки неизползван продукт или отпадъчен материал трябва да се унищожава в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Zalasta 2,5 mg таблетки

EU/1/07/415/001-005

Zalasta 5 mg таблетки

EU/1/07/415/006-010

Zalasta 7,5 mg таблетки

EU/1/07/415/011-015

Zalasta 10 mg таблетки

EU/1/07/415/016-021

Zalasta 15 mg таблетки

EU/1/07/415/022-026

Zalasta 20 mg таблетки

EU/1/07/415/027-031

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27 септември 2007 г. Дата на последно подновяване: 26 юли 2012 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ММ/ГГГГ }

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб-сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zalasta 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Zalasta 7,5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Zalasta 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Zalasta 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Zalasta 20 mg таблетки, диспергиращи се в устата

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Zalasta 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всякa таблеткa, диспергиращa се в устата, съдържа 5 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 7,5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всякa таблеткa, диспергиращa се в устата, съдържа 7,5 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всякa таблеткa, диспергиращa се в устата, съдържа 10 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всякa таблеткa, диспергиращa се в устата, съдържа 15 mg оланзапин (olanzapine).

Zalasta 20 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всякa таблеткa, диспергиращa се в устата, съдържа 20 mg оланзапин (olanzapine).

Помощни вещества с известно действие:

Zalasta 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всяка таблетка, диспергираща се в устата, съдържа 0,50 mg аспартам.

Zalasta 7,5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всяка таблетка, диспергираща се в устата, съдържа 0,75 mg аспартам

Zalasta 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всяка таблетка, диспергираща се в устата, съдържа 1,00 mg аспартам

Zalasta 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всяка таблетка, диспергираща се в устата, съдържа 1,50 mg аспартам

Zalasta 20 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Всяка таблетка, диспергираща се в устата, съдържа 2,00 mg аспартам

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка, диспергираща се в устата

Zalasta 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, мраморно жълти таблетки, които могат да бъдат на петънца.

Zalasta 7,5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, мраморно жълти таблетки, които могат да бъдат на петънца.

Zalasta 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, мраморно жълти таблетки, които могат да бъдат на петънца.

Zalasta 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, мраморно жълти таблетки, които могат да бъдат на петънца.

Zalasta 20 mg таблетки, диспергиращи се в устата

Таблетките са: кръгли, леко двойно изпъкнали, мраморно жълти таблетки, които могат да бъдат на петънца.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Възрастни Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.

Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължително лечение при пациенти, показали начален терапевтичен отговор.

Оланзапин е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди.

При пациенти, чиито маниен епизод е реагирал на лечение с оланзапин, оланзапинът се предписва за предотвратяване на повторна поява при пациенти с биполярно разстройство (виж раздел 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Възрастни

Шизофрения: Препоръчваната начална доза оланзапин е 10 mg/дневно.

Манийни епизоди: Началната доза е 15 mg като единична дневна доза при монотерапия или 10 mg дневно при комбинирано лечение (вж. раздел 5.1.)

Профилактика на рецидив на биполярно разстройство: Препоръчваната начална доза е

10 mg/дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на манийни епизоди, за предпазване от повторната им поява, се препоръчва продължаване на терапията със същата доза. При появата на нови епизоди на мания, смесени епизоди или епизоди на депресия, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо), с допълнително лечение на симптомите на нарушение на настроението, ако е клинично показано.

По време на лечението на шизофрения, манийни епизоди и при профилактика на рецидиви на биполярно разстройство, дневната доза може да бъде коригирана постепенно, на базата на индивидуалното клинично състояние, в рамките на 5-20 mg/дневно. Повишаване на дозата, до нива над препоръчваната начална доза, се препоръчва, само след съответна клинична преоценка и трябва да става най-общо през интервали не по-малки от 24 часа. Оланзапин може да се приема без връзка с храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната.

При преустановяване приема на оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.

Zalasta, таблетка, диспергираща се в устата, трябва да бъде поставена в устата, където тя бързо се диспергира в слюнката така, че да бъде лесно преглътната. Отстраняването от устата на цяла диспергираща се в устата таблетка е трудно. Тъй като диспергиращата се в устата таблетка е чуплива, тя трябва да бъде приета веднага след изваждането от блистера. Друга възможност е диспергирането й в пълна чаша вода непосредствено преди приема.

Оланзапин, диспергираща се в устата таблетка е биоеквевалентен на оланзапин таблетки, като

притежава подобна скорост и степен на абсорбция. Той има същата дозировка и честота на приложение както оланзапин таблетки. Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата, може да бъде използван като алтернатива на оланзапин таблетки.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Обикновено не се препоръчва по-ниска от обичайната начална доза (5 mg/дневно), но трябва да се има предвид при пациенти на и над 65 години, тогава, когато клиничните фактори го налагат (вж. раздел 4.4).

Пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане

При такива пациенти трябва да се започне с по-ниска начална доза (5 mg). В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В) началната доза трябва да бъде 5 mg и да се увеличава с повишено внимание.

Пушачи

Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо рутинно да се променя при непушачи, спрямо пушачи. Пушенето може да индуцира метаболизма на оланзапин. Препоръчва се клинично мониториране и може да се има предвид повишаване на дозата на оланзапин, ако е необходимо (вж. точка 4.5).

Когато е налице повече от един забавящ метаболизма фактор (женски пол, старческа възраст, непушачи), трябва да се има предвид намаляване на дозата. Повишаването на дозата, когато това е необходимо, трябва да става постепенно при тези пациенти.

(Вижте точка 4.5 и точка 5.2.)

Педиатрична популация

Оланзапин не се препоръчва за употреба от деца и юноши под 18-годишна възраст поради недостатъчни данни за безопасност и ефикасност. При краткосрочни проучвания при пациенти в юношеска възраст е докладвано значимо увеличение на телесното тегло, изменения в нивата на липидите и пролактина в сравнение с проучвания при възрастни пациенти (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1,

и 5.2).

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещаства, изброени в точка 6.1. Пациенти, за които е известно, че има риск от тесноъгълна глаукома.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

По време на антипсихотично лечение подобрение в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат строго наблюдавани в този период.

Психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения Оланзапин не се препоръчва за употреба при тази специфична група пациенти с психоза, свързана

с деменция, и/или поведенчески нарушения, поради увеличаване на смъртността и риска от мозъчносъдови инциденти. В плацебо контролирани клинични проучвания (с продължителност 6- 12 седмици) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години) с психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения, е наблюдавано 2-кратно увеличаване на смъртността при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо (съответно 3,5% спрямо 1,5%,). По-високата смъртност не е свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4,4 mg) или с продължителността на лечението. Рисковите фактори, които могат да предразположат тази популация пациенти към увеличена смъртност, включват възраст > 65 години, дисфагия, седация, нарушено (недостатъчно) хранене и дехидратация, белодробни

заболявания (напр., пневмония с или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това честотата на смъртните случаи е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с плацебо-третираните пациенти независимо от тези рискови фактори.

В същите клинични проучвания има съобщения за мозъчносъдови нежелани събития (МСНС, напр., инсулт, преходен исхемичен пристъп), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо (съответно 1,3 % спрямо 0,4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или плацебо, при които са наблюдавани мозъчносъдови нежелани събития, са с предшестващи рискови фактори. Възраст > 75 години и съдов/смесен тип деменция са идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. В тези проучвания не е установена ефикасността на оланзапин.

Болест на Паркинсон Употребата на оланзапин за лечение на психози при пациенти с болестта на Паркинсон, свързани

с приема на допаминов агонист, не се препоръчва. В клинични проучвания много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации (вж. точка 4.8), а оланзапин не е по-ефективен от плацебо при лечение на психотични симптоми.

В тези проучвания се изисква пациентите да бъдат първоначално стабилизирани с най-ниската ефективна доза антипаркинсонов лекарствен продукт (допаминов агонист) и да запазят същите антипаркинсонови лекарствени продукти и дозирания по време на проучването. Оланзапин е започван в дози от 2,5 mg/дневно и титриран до максимум 15 mg/дневно по преценка на изследователя.

Невролептичен малигнен синдром (НМС)

НМС е потенциално живото-застрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотични лекарствени продукти. Рядко са докладвани и случаи на НМС, свързани с приема на оланзапин. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в мисловния процес и данни за вегетативна нестабилност (промени в пулса или артериалното налягане, тахикардия, изпотяване и отклонения в сърдечния ритъм). Допълнителните признаци могат да включват повишение на креатин фосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациент развие признаци и симптоми, показателни за НМС, или има неясно температурно състояние без други клинични прояви на НМС, приемът на всички антипсихотични лекарства, включително и на оланзапин, трябва да бъде преустановен.

Хипергликемия и диабет Нечесто са съобщенията за хипергликемия и/или развитие, или обостряне на диабет, понякога

свързан с кетоацидоза или кома, включително и фатален изход (вж. точка 4.8). В някои случаи е докладвано предшестващо повишаване на теглото, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчително е съответно клинично мониториране, според използваните указания за употреба на антипсихотични средства, например измерване на кръвната захар на изходно ниво, на 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това ежегодно. Пациентите, лекувани с антипсихотични лекарства, включително Zalasta, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипергликемия (като например полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или тези с рискови фактори за захарен диабет трябва да се мониторират редовно за влошаване на контрола на глюкозата. Теглото трябва да се мониторира редовно, например на изходно ниво, на 4-та, 8-та и 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това на всеки три месеца.

Промени в липидите Наблюдават се нежелани промени в липидите при пациенти, лекувани с оланзапин в плацебо

контролирани клинични изпитвания (вж. точка 4.8). Промените в липидите трябва да се лекуват както е клинично уместно, особено при пациенти с дислипидемия и при пациенти с рискови фактори за развитие на нарушения в липидите. При пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително Zalasta, трябва да се мониторират редовно нивата на липидите, според използваните указания за употреба на антипсихотични средства, например на изходно ниво, на 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това на всеки 5 години.

Антихолинергична активност

Въпреки че, при in vitro проучванията оланзапин показва антихолинергична активност, опитът при клинични проучвания с пероралната му форма доказва, че честотата на възникване на свързани с това инциденти е ниска. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде изписван с повишено внимание на пациенти с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус, и свързани с това състояния.

Чернодробна функция Често са наблюдавани преходни, безсимптомни покачвания на чернодробните аминотрансферази,

аланин трасфераза (ALT) и аспартат трансфераза (AST), особено в ранния етап на лечението. Изисква се повишено внимание при пациентите с повишени ALT и/или AST, при които се наблюдават признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при пациенти с предишни заболявания, свързани с ограничени функционални резерви на черния дроб или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични медикаменти. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане),трябва да бъде прекъснато лечението с оланзапин.

Неутропения Необходимо е внимание при пациентите, които по някаква причина са с по-нисък брой на

левкоцитите и/или неутрофилите, при пациенти за които е известно, че получават продукти, причиняващи неутропения, при пациенти с анамнеза за лекарствено индуцирано подтискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациенти с подтискане на костния мозък поради съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациенти с хипереозинофилия или миелопролиферативни заболявания. Неутропения обикновено се наблюдава често при едновременно приложение на оланзапин с валпроат (вж. точка 4.8)

Прекъсване на лечението Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани

рядко (≥ 0,01% и < 0,1%) при рязко спиране на оланзапин.

QT интервал

В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0,1% до 1%) клинично значими удължавания на QTс-интервала (QT корекция Fridericia [QTcF] ≥ 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГ при пациенти с изходно QTcF < 500 msec) при пациенти, лекувани с оланзапин, които нямат сигнификантни различия в свързаните кардиологични събития в сравнение с плацебо. Необходимо е обаче, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти със синдром на вроден удължен QT, застойна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия.

Тромбоемболизъм Нечесто (≥ 0,1% и < 1%) се съобщава за връзка във времето между лечение с оланзапин и венозен

тромбоемболизъм. Не е установена причинно-следствена връзка между появата на венозния тромбоемболизъм и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения често са налице придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр., обездвижване на пациентите, и да бъдат предприети профилактични мерки.

Общо действие върху ЦНС Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху ЦНС, необходимо е повишено

внимание при комбинирането на продукта с други централно действащи лекарства и алкохол. Тъй като оланзапин in vitro се проявява като антагонист на допамина, възможно е той да антагонизира ефектите на преките и непреките допаминови агонисти.

Припадъци Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или които са

изложени на фактори, които могат да намалят гърчовия праг. Нечесто са докладвани случаи на

гърчове при такива пациенти, които са лекувани с оланзапин. При повечето от тези случаи е имало анамнеза за гърчове или рискови фактори за тяхната поява.

Тардивна дискинезия В сравнителни проучвания с продължителност на терапията до една година, пероралният

оланзапин е свързан със статистически значима по-ниска честота на появила се по време на лечението дискинезия. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с дълготрайното приложение и затова, ако се проявят белези или симптоми на тардивна дискинезия при пациент на оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или прекъсване на лекарството. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или дори да се проявят след прекъсване на лечението.

Ортостатична хипотония В клинични проучвания с перорален оланзапин при пациенти в напреднала възраст е наблюдавана

нечесто ортостатична хипотония. Препоръчва се периодично проследяване на артериалното налягане при пациентите на възраст повече от 65 години.

Внезапна сърдечна смърт В постмаркетингови съобщения при пациенти с оланзапин е съобщавано за случай на внезапна

сърдечна смърт. В ретроспективно обсервационно кохортно проучване рискът от предполагаема внезапна сърдечна смърт при пациенти, лекувани с оланзапин, е приблизително два пъти по-висок от риска при пациентите, които не употребяват антипсихотици. В проучването рискът от оланзапин е съпоставим с риска от атипичните антипсихотици, които са включени в сборен анализ.

Педиатрична популация Оланзапин не е показан за лечение на деца и юноши. Проучвания при пациенти на възраст между

13 и 17 години показват различни нежелани реакции, включително напълняване, промени в метаболитните параметри и увеличаване на пролактиновите нива (вж. точки 4.8 и 5.1).

Aспартам

Zalasta таблетка, диспергираща се в устата, съдържа аспартам, който е източник на фенилаланин. Той може да бъде вреден за пациентите с фенилкетонурия.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.

Потенциални взаимодействия повлияващи оланзапин

Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1A2, веществата които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим може да повлияе фармакокинетиката на оланзапин.

Индукция на CYP1A2

Метаболизмът на оланзапин може да се индуцира от тютюнопушене и карбамазепин, което може да предизвика намаляване на концентрацията на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено увеличаване на клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично мониториране и при необходимост може да се обсъди увеличаване на дозата оланзапин. (вж. точка 4.2).

Инхибиране на CYP1A2

Флувоксамин, специфичен CYP1A2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Сmax на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличаване на площта под кривата на оланзапин е било 52 % и респективно 108 %. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1A2 като ципрофлоксацин трябва да се обсъди по-ниска начална доза. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се обсъди, ако е започнато лечение с инхибитор на

CYP1A2.

Намаляване на бионаличността Активният въглен намалява бионаличността на оралния оланзапин с 50% до 60% и трябва да се

приема поне 2 часа преди или след оланзапин.

Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), еднократни дози антиацид (алуминий,магнезий) или циметидин повлияват сигнификантно фармакокинетиката на оланзапин.

Влияние на оланзапин върху други лекарствени продукти Оланзапин може да антагонизира ефекта на директните и индиректните допаминови агонисти

(вж. точка 6.2).

Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими in vitro (напр. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в in vivo изследвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма от описаните по-долу лекарствени вещества: трициклични антидепресанти (повлияващи предимно групата CYР2D6), варфарин (CYP2С9), теофилин

(CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2C19).

Не е установено взаимодействие на оланзапин с литий или бипериден, приложени успоредно с него.

Терапевтичното мониториране на плазмените нива на валпроат не показват, че е необходима корекция на дозировката след включването на оланзапин.

Общо действие върху ЦНС Трябва да се проявява повишено внимание при пациенти, които консумират алкохол или приемат

лекарствени продукти с потискащо действие върху централната нервна система.

Не се препоръчва едновременното приложение на оланзапин с антипаркинсонови лекарствени продукти при пациенти с болестта на Паркинсон и деменция (вж. точка 4.4).

QTc интервал

Оланзапин трябва да се прилага внимателно едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че увеличават QTc-интервала (вж. точка 4.4).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма адекватни и добре контролирани проучвания върху бременни жени. Пациентките трябва да

бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечението с оланзапин. Поради ограниченият опит при хора, в такива случаи лекарственият продукт може да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза надвишава потенциалните рискове за плода.

При новородени, изложени на антипсихотици (включително оланзапин) през третия триместър на бременността има риск от нежелани лекарствени реакции, включващи екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане след раждането, които могат да варират по тежест и продължителност. Докладвани са случай на възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сомнолентност, респираторен дистерс или хранителни разтсройства. Затова, новородените трябва да бъдат внимателно мониторирани.

Кърмене В изпитване със здрави, кърмещи жени, оланзапин се е екскретирал с майчиното мляко. Средната

експозиция за деца (mg/kg) при стационарно състояние е изчислена на 1,8 % от дозата, която е приела майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.

Фертилитет Ефекти върху фертилитета не са известни (вж. точка 5.3 за предклинична информация).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като, оланзапин може да доведеде по появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай, на управление на машини, включително моторни превозни средства.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Възрастни

Най-често (наблюдавани при ≥ 1% от пациентите) докладваните нежелани лекарствени реакции, свързани с приложението на оланзапин в клинични изпитвания, са били сънливост, наддаване на тегло, еозинофилия, увеличени нива на пролактин, холестерол, глюкоза и триглицериди (вж.

точка 4.4), глюкозурия, увеличен апетит, световъртеж, акатизия, паркинсонизъм, левкопения, неутропения (вж точка 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходни безсимптомни увеличения на чернодробните аминотрансферази (вж. точка 4.4), обрив, астения, умора, пирексия, артралгия, повишена алкална фосфатаза, висока стойност на гама- глутамилтрансфераза, висока стойност на пикочна киселина, висока стойност на креатинфосфокиназа и оток.

Списък на нежеланите лекарствени реакции, представен в таблица В представената таблица са изброени нежелани лекарствени реакции и лабораторни изследвания

по данни от спонтанни съобщения и клинични проучвания. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва: Много чести (≥ 1/10), чести

(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки

(< 1/10 000), с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни от спонтани съобщения).

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

 

 

Еозинофилия

 

Тромбоцитопения

 

 

Левкопения10

 

 

 

Неутропения10

 

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

 

Свръхчувствителност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

Повишаване

Повишени нива на

Развитие или

Хипотермия12

 

на теглото1

холестерол2,3

обостряне на диабет,

 

 

 

Повишени нива на

понякога свързан с

 

 

 

глюкоза4

кетоацидоза или

 

 

 

Повишени нива на

кома, включително

 

 

 

триглицериди2,5

фатални случаи (вж.

 

 

 

Глюкозурия

точка 4.4)11

 

 

 

Повишен апетит

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

Сомнолентно

Замаяност

Гърчове, когато в

Невролептичен

 

ст

Акатизия6

повечето случаи е

малигнен синдром

 

 

Паркинсонизъм6

докладвана анамнеза

(вж. точка 4.4)12

 

 

Дискинезия6

за гърчове или

Симптоми на

 

 

 

рискови фактори за

прекъсване7,12

 

 

 

гърчове11

 

 

 

 

Дистония

 

 

 

 

(включително

 

 

 

 

окулогирация)11

 

 

 

 

Тардивна

 

 

 

 

дискинезия11

 

 

 

 

Амнезия9

 

 

 

 

Дизартрия

 

 

 

 

Синдром на

 

 

 

 

неспокойните крака

 

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

 

Брадикардия

Камерна

 

 

 

Удължаване на QTc

тахикардия/фибри

 

 

 

интервала (вж. точка

лация, внезапна

 

 

 

4.4)

смърт (вж. точка

 

 

 

 

4.4)11

 

Съдови нарушения

 

 

 

Ортостатична

 

Тромбоемболизъм

 

 

хипотония10

 

(включително

 

 

 

 

белодробен

 

 

 

 

емболизъм и дълбока

 

 

 

 

венозна тромбоза)

 

 

 

 

(вж. точка 4.4)

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

 

 

Епистаксис9

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

Леки, преходни

Подуване на корема9

Панкреатит11

 

 

антихолинергични

 

 

 

 

ефекти, включващи

 

 

 

 

обстипация и сухота

 

 

 

 

в устата

 

 

 

Хепатобилиарни нарушения

 

 

 

 

Преходни,

 

Хепатит

 

 

безсимптомни

 

(включително

 

 

повишения на

 

хапатоцелуларно,

 

 

чернодробните

 

холестатично или

 

 

аминотрансферази

 

смесено

 

 

(ALT, AST), особено

 

чернодробно

 

 

в началото на

 

увреждане)11

 

 

лечението (вж.

 

 

 

 

точка 4.4)

 

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

Обрив

Реакция на

 

Лекарствена

 

 

фоточувствителност

 

реакция с

 

 

Алопеция

 

еозинофилия

 

 

 

 

и системни

 

 

 

 

симптоми

 

 

 

 

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

 

Артралгия9

 

Рабдомиолиза11

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Инконтиненция на урината, ретенция на урина Затруднено уриниране11

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

Синдром на отнемане при новороденот о (вж. точка

4.6)

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Еректилна

Аменорея

Приапизъм12

 

 

дисфункция при

Уголемяване на

 

 

 

мъже

гърдите

 

 

 

Намалено либидо

Галакторея при жени

 

 

 

при мъже и жени

Гинекомастия/уголем

 

 

 

 

яване на гърдите при

 

 

 

 

мъже

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Астения

Умора

Оток Пирексия10

Изследвания

Повишени

Повишена алкална

Повишен общ

 

 

плазмени

фосфатаза10

билирубин

 

 

нива на

Висока стойност на

 

 

 

пролактин8

креатин

 

 

 

 

фосфокиназа11

 

 

 

 

Висока стойност на

 

 

 

 

гама-

 

 

 

 

глутамилтрансфераз

 

 

 

 

а10

 

 

 

 

Висока стойност на

 

 

 

 

пикочна киселина10

 

 

 

1Клинично сигнификантно повишаване на теглото е наблюдавано през всички изходни категории на Индекса на телесна маса (ИТМ). След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 47 дни) повишаване на теглото ≥ 7% спрямо изходното телесно тегло е много често (22,2 %), ≥ 15% е често (4,2 %), а ≥ 25 % е нечесто (0,8 %). При пациенти с дългосрочна експозиция (поне 48 седмици) е много често наддаване ≥ 7 %, ≥ 15 % и ≥ 25% от изходното им телесно тегло

(съответно, 64,4 %, 31,7 % и 12,3 %).

2Средни повишения в стойностите на липидите на гладно (общ холестерол, LDL холестерол и триглицериди) са по-високи при пациенти без данни за нарушение на изходната регулация на липидите.

3Наблюдава се при нормални изходни нива на гладно (< 5,17 mmol/l), които нарастват до

най-висока стойност (≥ 6,2 mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (≥ 5,17 - < 6,2 mmol) до най-висока стойност (≥ 6,2 mmol) са много чести.

4 Наблюдава се при нормалните изходни нива на гладно (< 5,56 mmol/l), които нарастват до най- висока стойност (≥ 7 mmol/l). Промени в глюкозата на гладно спрямо граничните изходни

стойности (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) до най-висока стойност (≥ 7 mmol/l) са много чести.

5Наблюдава се при нормалните изходни нива на гладно (< 1,69 mmol/l), които нарастват до най- висока стойност (≥ 2,26 mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) до най-висока стойност (≥ 2,26 mmol/l) са много чести.

6В клинични проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин, е по-висока, но не и статистически значимо различна от плацебо. Лекуваните с оланзапин пациенти имат по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидол. При липсата на подробна информация относно предходната анамнеза на индивидуални остри и тардивни екстрапирамидни двигателни нарушения понастоящем не може да се направи заключение, че оланзапин причинява в по-малка степен тардивна дискинезия и/или други екстрапирамидни синдроми.

7Остри симптоми като потене, инсомния, тремор, тревожност, гадене и повръщане са докладвани при внезапно спиране на оланзапин.

8В клинични проучвания до 12 седмици плазмените концентрации на пролактин превишават горната граница на нормалния диапазон при приблизително 30 % от лекуваните с оланзапин пациенти, които имат нормална изходна стойност на пролактин. При повечето от тези пациенти повишенията на стойностите обикновено са умерени и остават под двукратната стойност на горната граница на нормалния диапазон.

9Нежелано събитие, установено от клинични проучвания в интегрираната база данни за оланзапин.

10Както е оценено от измерените стойности от клинични проучвания в интегрираната база данни за оланзапин.

11Нежелано събитие, установено от спонтанни съобщения в постмаркетинговия период с определена честота, като е използвана интегрираната база данни за оланзапин.

12Нежелано събитие, установено от спонтанни съобщения в постмаркетинговия период с изчислена честота на горната граница на 95% доверителен интервал, като е използвана интегрираната база данни за оланзапин.

Дългосрочна експозиция (поне 48 седмици)

При пациентите, които имат нежелани, клинично сигнификантни промени в наддаването на тегло, в хода на времето се повишават глюкозата, общият/LDL/HCL холестерол или триглицеридите. При възрастни пациети, които завършват 9-12-месечно лечение, честотата на нарастване на средните стойности на кръвната захар намалява след приблизително 6 месеца.

Допълнителна информация за специални популации В клинични проучвания при пациенти в напреднала възраст с деменция лечението с оланзапин се

свързва с по-висока честота на смърт и мозъчносъдови нежелани реакции в сравнение с плацебо (вж. точка 4.4). Много чести нежелани реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази група пациенти, са абнормна походка и падания. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритем, зрителни халюцинации и инконтиненция на урина.

При клинични проучвания с пациенти с лекарственоиндуцирана (допаминов агонист) психоза, свързана с болестта на Паркинсон, много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на Паркинсоновата симптоматика и халюцинации.

При едно клинично проучване с пациенти с биполярна мания комбинираното лечение с валпроат и олапзапин води до честота на неутропенията 4,1%; потенциален съдействащ фактор може да са високи плазмени нива на валпроат. Олапзапин, приложен с литий или валпроат, води до

повишена честота ( 10%) на тремор, сухота в устата, повишен апетит и повишаване на теглото. Нарушение в говора също е докладвано често. При лечение с олапзапин в комбинация с литий или дивалпроекс се наблюдава повишение с 7% от изходното телесно тегло при 17,4% от пациентите по време на острото лечение (до 6 седмици). Продължителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) за профилактика на рецидив при пациенти с биполярно разстройство е свързано с повишение с 7% от изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.

Педиатрична популация Олапзапин не е показан за лечение при деца и юноши под 18 години. Макар да не са провеждани

клинични проучвания за сравняване на юношите с възрастните, данните от проучванията при юноши са сравнени с тези от проучванията при възрастни.

Следната таблица обобщава нежеланите реакции, съобщавани с по-голяма честота при пациенти в юношеска възраст (между 13 и 17 години), отколкото при възрастни пациенти, или нежелани реакции, които са установени само при краткосрочни клинични проучвания с пациенти в юношеска възраст. Клинично сигнификантно повишение на теглото (≥ 7%) изглежда се наблюдава по-често в популацията на юношите в сравнение с възрастни със сравнима експозиция. Степента на наддаване на тегло и делът на пациентите юноши, които имат клинично значимо наддаване на тегло са по-големи при продължителна експозиция (поне 24 седмици), отколкото при краткосрочна експозиция.

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва:

много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10).

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: Повишаване на теглото13, повишени нива на триглицериди14, повишен апетит. Чести: Повишени нива на холестерол15

Нарушения на нервната система

Много чести: Седиране (включително: хиперсомния, летаргия, сомнолентност).

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Сухота в устата

Хепатобилиарни нарушения

Много чести: Повишения на чернодробните аминотрансферази (ALT/AST; вж. точка 4.4).

Изследвания

Много чести: Намален общ билирубин, повишена GGT, повишени плазмени нива на пролактин16.

13След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 22 дни) повишаване на теглото ≥ 7% от изходното телесно тегло (kg) е много често (40,6 %), ≥ 15% от изходното телесно тегло е често (7,1 %), а ≥ 25 % e често (2,5 %). При дългосрочна експозиция (поне 24 седмици) 89,4 % наддават ≥ 7 %, 55,3 % наддават ≥ 15%, а 29,1 % наддават ≥ 25% от изходното си телесно тегло.

14Наблюдават се за нормални изходни нива на гладно (< 1,016 mmol/l), които нарастват до най- висока стойност (≥ 1,467 mmol/l), и промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) до най-висока стойност

(≥ 1,467 mmol/l).

15Промени в изходните нива на общия холестерол на гладно спрямо нормалните (< 4,39 mmol/l) до най-висока стойност (≥ 5,17 mmol/l) са наблюдавани често. Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) до най-висока стойност

(≥ 5,17 mmol/l) са много чести.

16Повишени плазмени нива на пролактин са докладвани при 47,4% от пациентите в юношеска възраст.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Признаци и симптоми Много чести симптоми при предозиране (честота > 10%) включват тахикардия,

възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми и нарушение на съзнанието, вариращо от седиране до кома.

Други медицински значими последици на предозирането са делир, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритъмни нарушения на сърцето (< 2% от случаите на предозиране) кардиопулмонарен арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 mg, но също е докладвано преживяване след остро предозиране с приблизително 2 g оланзапин перорално.

Лечение За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Могат да

бъдат показани стандартните мерки за лечение на предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Едновременното прилагане на активен въглен е показало намаляване на пероралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.

Трябва да се започне симптоматично лечение и проследяване на жизнените функции в съответствие с клиничното състояние, включително и лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват адреналин, допамин или други симпатикомиметични средства с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечно-съдовата система е необходимо за улавяне на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психолептици, диазепини, оксазепини и тиазепини и оксепини, АТС код: N05AH03.

Фармакодинамични ефекти Оланзапин е антипсихотично, антиманийно и стабилизиращо настроението средство, което

показва широк фармакологичен профил по отношение на множество рецепторни системи.

В преклинични проучвания е доказан афинитетът на оланзапин към редица рецептори

(Ki <100 nM) за серотонин 5-HT2А/2С, 5-HT3, 5-HT6; допамин D1, D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори М15; алфа1- адренергични; и хистаминови H1 рецептори. Проучванията

с оланзапин върху поведението на животни показва 5НТ, допаминов и холинергичен антагонизъм, отговарящ на рецептор-свързващия профил. In vitro оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5-HT2, отколкото допаминовите D2 рецептори и по-голяма 5-HT2 активност в сравнение с D2 активността при in vivo модели. Eлектрофизиологичните изследвания показват, че оланзапин селективно намалява активирането на мезолимбичните (А10) допаминергични неврони, като в същото време ефектът му върху пътищата в стриатума, участващи в моторните функции (А9), е малък. Оланзапин намалява кондиционирания отговор на отбягването, което е тест, показателен за антипсихотична активност в дози по-ниски от тези, водещи до каталепсия, което е характерно за моторните нежелани ефекти. За разлика от някои други антипсихотични средства, оланзапин усилва отговора в условия на „анксиолитичен” тест.

Проучвания с позитрон-емисионна томография (PET) при здрави доброволци, оланзапин в единична перорална доза (10 mg) показва по-голямо свързване с 5-HT, в сравнение с допаминовите D2 рецептори. Освен това, образно изследване чрез единична фотон-емисионна компютърна томография (SPECT) при пациенти с шизофрения показва, че при пациентите чувствителни към оланзапин има по-малко свързване с D2 в стриатума в сравнение с пациентите, чувствителни към други антипсихотични средства и рисперидон, като тази находка е сравнима с тази при клозапин-чувствителните пациенти.

Клинична ефикасност

Вдве от две плацебо-контролирани и в две от три сравнителни контролирани проучвания при повече от 2 900 пациенти с шизофрения, проявена както с наличието на положителни, така и отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.

Вмултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване върху шизифренията, шизоафективните или подобни нарушения, включващо 1 481 пациента с различна степен на свързани с това симптоми на депресия (изходна средна стойност 16,6 по скалата на Montgomery- Asberg за класифициране на депресията), проспективния вторичен анализ на промяната на изходния спрямо крайния скор на настоението, показва статистически значимо подобрение (p=0,001) в полза на оланзапин (-6,0) спрямо халоперидол (-3,1).

При пациенти с манийни епизоди или смесени епизоди при биполарни разстройства, оланзапин показва по-висока ефективност както спрямо плацебо, така и спрямо валпроат семинатрий (дивалпроекс) в намаляване на симптомите на мания за повече от 3 седмици. Оланзапин също показва сравнима с халоперидол ефикасност, изразена с частта пациенти, получили ремисия на симптоми на мания и на депресия за 6 и 12 седмици лечение. В проучване с оланзапин в комбинация с литий или валпроат за минимум 2 седмици, добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) е довело до по-голяма редукция на симптомите на мания в сравнение със самостоятелното приложение на литий или валпроат след 6 седмици.

В 12 месечно проучване при профилактика на рецидиви на манийни епизоди, припациенти, получили ремисия при лечение с оланзапин и рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, оланзапин е показал статистически значимо превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на манийни епизоди при биполярно разстройство. Оланзапин също е показал статистически значимо предимство спрямо плацебо по отношение на предотвратяване на рецидиви както на мания, така и на депресия.

При второ 12 месечно проучване при профилактика рецидиви на манийни епизоди, пациенти, при които е постигната ремисия с комбинирано лечение оланзапин и литий, рандомизирани да получават оланзапин или литий самостоятелно, оланзапин е показал не по-голямо превъзходство спрямо литий по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на биполярно разстройство (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; р=0,055).

При 18-месечно проучване на комбинирано лечение на манийни или смесени епизоди при пациенти, стабилизирани с оланзапин плюс лекарства стабилизиращи настроението (литий или валпроат), продължителното лечение с оланзапин, съвместно с литий или валпроат не е статистически по-добро спрямо литий или валпроат самостоятелно, по отношение отлагане на обострянето на биполярното разстройство, съгласно критериите за синдрома.

Педиатрична популация Контролираните данни за ефикасност при юноши (възраст 13 до 17 години) са ограничен до

краткосрочни проучвания при шизофрения (6 седмици) и при мания, свързана с биполярно разстройство тип I (3 седмици), при по-малко от 200 юноши. Оланзапин е използван като флексибилна доза, започваща от 2,5 и стигаща до 20 mg/дневно. При лечение с оланзапин юношите наддават сигнификантно повече на тегло в сравнение с възрастните. Степента на промени в общия холестерол, LDL холестерола, триглицеридите на гладно и пролактина (вж. точки 4.4 и 4.8) е по-голяма при юноши, отколкото при възрастни. Няма контролирани данни за

поддържане на ефекта за дългосрочна безопасност (вж. точки 4.4 и 4.8). Информацията за дългосрочната безопасност е ограничена главно до отворени, неконтролирани данни.

5.2 Фармакокинетични свойства

Оланзапин таблетка, диспергираща се в устата, е биоеквивалентен на оланзапин таблетки с подобна скорост и степен на абсорбция. Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата, може да бъде използван като алтернатива на оланзапин таблетки.

Абсорбция Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига максимални плазмени

концентрации между 5-ия и 8-ия час. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност след перорално приложение в сравнение с интравенозно приложение не е определяна.

Разпределение Свързването на оланзапин с плазмените протеини е около 93 % при концентрации в диапазона от

7 до около 1 000 ng/ml. Оланзапин се свързва главно с албумина и с 1-киселия гликопротеин.

Биотрансформация Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране и окисление. Главният метаболит в

кръвта е 10-N-глюкоронид, който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. За образуването на метаболитите N-диметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми P450-CYP1A2 и P450- CYP2D6. In vivo и двата метаболита показват значително по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в изследвания при животни. Главната фармакологична активност се дължи на изходното лекарство оланзапин. След перорално приложение средното време на полуживот на оланзапин при здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.

Елиминиране При здрави стари хора (65 години и повече) средното време на полуживот на перорално

приложение на оланзапин е удължено в сравнение с по-млади лица (51,8 срещу 33,8 часа), а клирънсът е намален (17,5 срещу 18,2 l/час). Фармакокинетичната вариабилност, която се наблюдава при старите хора не се отличават от тези при пациенти в зряла възраст. При 44 пациенти с шизофрения на възраст над 65 години дози от 5 до 20 mg/ден не са били свързани с някакви по-особени нежелани събития.

При жените след перорално приложение на оланзапин, средното време на полуживот е леко удължено (36,7 срещу 32,3 часа) в сравнение с това при мъжете, а клирънсът е редуциран (18,9 срещу 27,3 l/час). Въпреки това обаче профилът на безопасност на оланзапин (5-20 mg) е сравним между жени (n=467) и мъже (n=869).

Бъбречно увреждане Не е установена значима разлика в средното време на полуживот (37,7 срещу 32,4 часа), както и в

клирънса на продукта (21,2 срещу 25,0 l/час) между пациенти с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс <10 ml/мин.) и здрави лица. Проучванията показват, че около 57% от белязания с радиоактивни изотопи оланзапин се установява в урината главно под формата на метаболити.

Пушачи При пушачи с лекостепенна чернодробна увреда, след перорално приложение на оланзапин,

средното време на полуживот (39,3 часа) е удължено, а клирънсът (18,0 l/час) намален в сравнение със здрави непушачи (съответно 48,8 часа и 14,1 l/час).

При непушачи (мъже и жени) средният елиминационен полуживот е удължен (38,6 спрямо 30,4 часа), а клирънсът е намален (18,6 срещу 27,7 l/час) в сравнение с пушачи.

Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при стари в сравнение с млади пациенти, при жени в сравнение с мъже, както и при непушачи в сравнение с пушачи. Значимостта на влиянието на

възрастта, пола или пушенето върху клирънса на оланзапин и върху неговия полуживот е твърде малка, в сравнение с общата вариабилност между отделните индивиди.

Не е установена разлика във фармакокинетичните параметри при изследване на европейци, японци и китайци.

Педиатрична популация Юноши (възраст 13 до 17 години): Фармакокинетиката на оланзапин е подобна при юноши и

възрастни. В клинични проучвания средната експозиция на оланзапин е около 27% по-висока при юноши. Демографските различия между юноши и възрастни включват по-ниско средно телесно тегло и по-малък брой пушачи при юношите. Подобни фктори е възможно да съдействат за по- високата средна експозиция, наблюдавана при юноши.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Остра (при единична доза) токсичност Признаците на токсичност при перорален прием при гризачите са характерни за мощните

невролептици: хипоактивност, кома, тремор, клонични конвулсии, саливация, и потискане на наддаванете. Средните летални дози са приблизително 210 mg/kg (за мишки) и 175 mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят единична доза до 100 mg/kg без да се наблюдава летален изход. Към клиничните признаци спадат седиране, атаксия, тремор, ускорен сърдечен ритъм, затруднено дишане, миоза, и анорексия. При маймуни единични перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация, а високите дози и до непълна загуба на съзнание.

Токсичност при многократно приложение В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с

продължителност съответно до 1 година, преобладаващи ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими ефекти, които са в резултат на повишени нива на пролактина и включват: намаляване теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и в млечните жлези.

Хематологична токсичност Ефекти върху хематологичните параметри се установяват при всички изследвани видове животни,

включително дозо-зависимо понижение на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично намаление на броя на циркулиращите левкоцитите при плъхове; не се установяват обаче доказателства за костномозъчна цитотоксичност. При ограничен брой кучета, лекувани с дози от 8 или 10 mg/kg/ден (общата експозиция на оланзапин [площ под кривата] е 12 до 15 пъти по- висока от тази при човека, при прием на доза от 12 mg дневно), се наблюдава обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия. При цитопенични кучета не са наблюдавани нежелани ефекти върху прогениторните клетки или пролифериращите клетки в костния мозък.

Репродуктивна токсичност Оланзапин няма тератогенен ефект. Седацията повлиява купулативните способности на мъжките

плъхове. Половият цикъл се засяга при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната доза при хората), а репродуктивните параметри са засегнати при плъхове, на които е давана доза от

3 mg/kg (9 пъти по-висока от максималната доза при човека). В поколението на плъховете, на които е даван оланзапин се наблюдава забавяне в развитието на плода и преходно намаляване нивото на активност на малките животни.

Мутагенност Оланзапин не е показал мутагенност или кластогенност, при проведените пълни стандартни

тестове, включващи бактериалния мутационен тест и in vitro и in vivo тестовете при бозайници.

Карциногенност Резултатите от изследванията върху мишки и плъхове водят до заключението, че оланзапин не е карциногенен.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Maнитол Mикрокристална целулоза Кросповидон

Слабо заместена хидроксипропилцелулоза Aспартам

Калциев силикат Maгнезиев стеарат

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

5 години

6.4.Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Zalasta таблетки, диспергиращи се в устата се предлагат в кутии по 14, 28, 35, 56 или 70

таблетки в блистер (Alu/OPA/Alu/PVC).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Всеки неизползван продукт или отпадъчен материал трябва да се унищожава в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Zalasta 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

EU/1/07/415/032-036

Zalasta 7,5 mg таблетки, диспергиращи се в устата

EU/1/07/415/037-041

Zalasta 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата

EU/1/07/415/042-046

Zalasta 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата

EU/1/07/415/047-051

Zalasta 20 mg таблетки, диспергиращи се в устата

EU/1/07/415/052-056

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27 септември 2007 г. Дата на последно подновяване: 26 юли 2012 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ММ/ГГГГ }

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската aгенция по лекарствата (ЕМА) http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта