Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – кратка характеристика на продукта - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Наименование на лекарствотоZalmoxis
ATC кодL01
ВеществоAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
ПроизводителMolMed SpA

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zalmoxis 5-20 x 106 клетки/ml инфузионна дисперсия

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

2.1Общо описание

Алогенни T клетки, генетично модифицирани с ретровирусен вектор, кодиращ трункирана форма на рецептора на човешкия неврален растежен фактор с нисък афинитет (human low affinity nerve growth factor receptor, ΔLNGFR) и тимидин киназа на вируса herpes simplex I

(HSV-TK Mut2).

2.2Качествен и количествен състав

Всеки сак Zalmoxis съдържа обем от 10-100 ml замразена дисперсия с концентрация от 5-20 x 106 клетки/ml. Клетките са с човешки произход и са генетично модифицирани с γ-

ретровирусен вектор с дефектна репликация, кодиращ гените за HSV-TK и ΔLNGFR, така че тези секвенции се интегрират в генома на клетките гостоприемник.

Клетъчният състав и окончателният брой на клетките ще варира в зависимост от теглото на пациента. В допълнение към T клетките може да са налични клетки естествени убийци и остатъчни нива от моноцити и B клетки.

Помощно вещество с известно действие

Всеки сак съдържа приблизително 13,3 mmol (305,63 mg) натрий на доза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инфузионна дисперсия Непрозрачна, почти бяла замразена дисперсия.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Zalmoxis е показан като допълнително лечение при трансплантация на хаплоидентични хемопоетични стволови клетки (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) при възрастни пациенти с високорискови хематологични злокачествени заболявания (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Zalmoxis трябва да се прилага под наблюдение на лекар с опит в HSCT за хематологични злокачествени заболявания.

Дозировка

Препоръчителните доза и схема са 1 ± 0,2 x 107 клетки/kg, прилагани като интравенозна инфузия на времеви интервал от 21-49 дни от трансплантацията, при липса на спонтанна имунна реконституция и/или развитие на реакция на присадката срещу приемателя (graft- versus-host disease, GvHD). Допълнителните инфузии се прилагат на приблизително едномесечни интервали най-много четири пъти, докато броят на циркулиращите T лимфоцити е равен или по-голям от 100 на µl.

Zalmoxis не трябва да се прилага, ако циркулиращите T лимфоцити са ≥ 100 на μl в деня на планираната инфузия след трансплантацията на хаплоидентични хемопоетични стволови клетки.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността при деца и юноши (под 18 години) не са установени. Липсват данни. Поради това Zalmoxis не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18 години.

Начин на приложение

Zalmoxis е предназначен единствено за употреба като специфичен за пациента лекарствен продукт за приложение след HSCT и се прилага като интравенозна инфузия.

Zalmoxis трябва да се влива интравенозно за период от 20-60 минути. Трябва да се влее целият обем, съдържащ се в сака.

Ако инфузията трябва да се прекъсне, тя не трябва да се възобновява, ако инфузионният сак е престоял на стайна температура (15 – 30°C) повече от 2 часа.

Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Преди инфузия трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съвпада с основната уникална информация, посочена на етикета върху сака със Zalmoxis и на свързания сертификат за анализ (Certificate of Analysis, CoA).

Сакът трябва да се извади от течния азот, да се постави в опаковка с два сака и да се размрази на водна баня, предварително затоплена на 37°C. Когато клетъчната дисперсия се размрази напълно, сакът се изсушава, дезинфекцира се и е готов за вливане със скорост на инфузията, предписана от лекаря. След като съдържанието на сака се влее, сакът се промива 2 до 3 пъти с разтвор на натриев хлорид, за да се приложи напълно Zalmoxis. Трябва да се влее целият обем, съдържащ се в сака

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Имунна реконституция, дефинирана като циркулиращи T лимфоцити ≥ 100 на μl в деня на планираната инфузия след трансплантацията на хаплоидентични хемопоетични стволови клетки.

GvHD, изискваща системна имуносупресивна терапия.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

Zalmoxis е специфичен за пациента продукт и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. Той не трябва да се прилага, ако се появят някои от следните състояния:

а) инфекции, изискващи прилагане на ганцикловир (GCV) или валганцикловир (VCV) към момента на инфузията;

б) GvHD, изискваща системна имуносупресивна терапия;

в) текуща системна имуносупресивна терапия или прилагане на гранулоцит- колониостимулиращ фактор (G-CSF) след трансплантация на хаплоидентични хемопоетични столови клетки.

При пациентите със състояние а) Zalmoxis може да се приложи 24 часа след прекратяване на антивирусната терапия, а на пациентите със състояния б) и в) Zalmoxis може да се приложи след адекватен период на очистване.

Zalmoxis 5-20 x 106 клетки/ml клетъчна инфузионна дисперсия съдържа 13,3 mmol (305,63 mg) натрий на доза. Това трябва да се има предвид от пациентите, които са на диета с контролиран прием на натрий.

Строго се препоръчва в края на инфузията на Zalmoxis етикетът на продукта да се отлепи от сака и да се постави в досието на пациента.

Лечението трябва да бъде прекратено в случай на поява на каквото и да е събитие с тежест 3-4- та степен, свързано с приложението на Zalmoxis, или нежелано събитие 2-ра степен, което не се подобрява до степен 1 или по-малко през следващите 30 дни.

Zalmoxis е получен от донорни кръвни клетки. Дори ако на донорите е извършено предварително изследване и е установено, че резултатите за преносими инфекциозни заболявания са отрицателни, трябва да се вземат предпазни мерки при работа със Zalmoxis. Медицинските специалисти, работещи със Zalmoxis, трябва да вземат подходящи предпазни мерки (използване на ръкавици и предпазни средства за очи) за избягване на потенциално пренасяне на инфекциозни заболявания.

Случаи, при които Zalmoxis не може да се достави/влее

В някои случаи е възможно пациентът да не може да получи Zalmoxis поради проблеми при производството.

Може да има случаи, в които лекуващият лекар все пак може да смята, че е за предпочитане да се приложи лечението или може да избере алтернативно лечение.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Рискът от вирусоотделяне и вертикално вирусно предаване теоретично е пренебрежим, но не може да бъде изключен. Жените с детероден потенциал трябва да предоставят отрицателен тест за бременност (серумен или уринен) в рамките на 14 дни преди започване на лечението. Пациентите както от мъжки пол, така и от женски пол, които (ще) се лекуват със Zalmoxis,

както и техните партньори, трябва да използват ефективна контрацепция по време на (и до 6 месеца след) лечението със Zalmoxis.

Бременност

Липсват данни от употребата на Zalmoxis при бременни жени.

Не са провеждани проучвания при животни. С оглед на предвидената клинична употреба в контекста на трансплантация на хаплоидентичен костен мозък лечение по време на бременност не се очаква.

Като предпазна мярка Zalmoxis не трябва да се прилага по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Доказано е, че клетките в Zalmoxis може да се задържат в кръвообращението в продължение на години след последното прилагане. Не се очакват нежелани ефекти върху бременността и развиващия се фетус в случай на бременност след приложение на Zalmoxis, тъй като лимфоцитите не преминават през плацентата.

Кърмене

Липсват данни за употребата на Zalmoxis по време на кърмене. Имунните клетки се екскретират в кърмата при хора в малки количества.

Препоръчва се да не се кърми по време на или след лечение със Zalmoxis.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на лечението със Zalmoxis върху фертилитета. Въпреки това, режимите на миелоаблативно кондициониране, извършвани в контекста на трансплантация на хаплоидентичен костен мозък, са свързани със стерилитет.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Zalmoxis не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

С оглед на фармакологията на лекарствения продукт не се очакват вредни ефекти върху такива дейности. При оценка на способностите на пациента за извършване на дейности, които изискват преценка, двигателни или когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът на нежеланите лекарствени реакции на Zalmoxis.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

В клиничното проучване TK007 Zalmoxis се прилага месечно до най-много четири инфузии на 30 пациенти с високорискови хематологични злокачествени заболявания, на които е извършена

HSCT.

Най-честата нежелана реакция, съобщена от пациентите, лекувани със Zalmoxis в клиничното проучване TK007, е остра GvHD.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, документирани при клиничното проучване TK007, са изброени в таблица 1 по системо-органен клас и честота.

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени по ред на намаляваща сериозност.

Таблица 1 Нежелани реакции на Zalmoxis, документирани в проучването TK007

Системо-органен клас

Честота и нежелани реакции

 

Много чести

 

Чести

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 до < 1/10)

Неоплазми – доброкачествени,

 

 

Лимфопролиферативно

злокачествени и неопределени (вкл.

 

 

нарушение след

кисти и полипи)

 

 

трансплантация

Нарушения на имунната система

Остра GvHD (33% от

 

Хронична GvHD

пациентите)

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

Чревно кървене

 

 

 

 

Хепатобилиарни нарушения

 

 

Чернодробна

 

 

недостатъчност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фебрилна неутропения

Нарушения на кръвта и лимфната

 

 

Понижен хемоглобин

система

 

 

Намален брой на

 

 

 

тромбоцитите

Инфекции и инфестации

 

 

Бронхит

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

 

 

Пирексия

мястото на приложение

 

 

 

 

 

Описание на избрани нежелани реакции

Общо остри епизоди на GvHD настъпват при 10 пациенти (33%), с медиана на времето до поява 90 дни след HSCT и 42 дни след последното вливане на Zalmoxis клетки. Тежестта на острата GvHD е определена като степен 1 в един случай (3%), степен 2 в седем случая (23%), степен 3 в един случай (3%) и степен 4 в един случай (3%). Всички събития на остра GvHD отшумяват напълно след продължителност с медиана 12 дни. Само при един пациент (3%) се развива обширна хронична GvHD, която се появява съответно 159 дни и 129 дни от HSCT и последната инфузия и отшумява напълно след 107 дни. Няма свързани с GvHD смъртни случаи или дългосрочни усложнения. Острите и хроничните събития на GvHD се развиват само при пациентите, които са постигнали имунна реконституция.

За лечение на свързаната със Zalmoxis GvHD чрез активиране на суицидния ген пациентите получават GCV интравенозно или VCV перорално за по-голямо удобство на пациента. Всички признаци и симптоми на степен 2 до 4 остра и общирна хронична GvHD напълно отшумяват след период на лечение с GCV или VCV, с медиана 15 дни. Един пациент със степен 1 остра GvHD не получава лечение. При седем пациенти е необходимо добавянето на имуносупресивно лечение, състоящо се от стероиди, микофенолат и/или циклоспорин.

Педиатрична популация Понастоящем не е изследвана конкретна педиатрична група. Само един пациент от мъжки пол

на 17 години с T лимфобластен лимфом е лекуван в проучването TK007 с две инфузии на Zalmoxis. Не се съобщава за нежелани реакции при този пациент.

Други специални популации

В клиничното проучване TK007 само една пациентка на възраст 66 години е лекувана с една инфузия на Zalmoxis. Пациентката не се получила нежелани реакции. Не е установено влияние на възрастта върху употребата на Zalmoxis при пациентите на 65 или повече години.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптомите на предозиране не са известни. При предозиране пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и незабавно трябва да се започне подходящото симптоматично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: все още не е определен

Механизъм на действие

Основният механизъм на действие на Zalmoxis се основава на неговата способност да се инкорпорира и стимулира имунната реконституция.

Zalmoxis се състои от T лимфоцити на донора, които са генетично модифицирани да експресират HSV-TK Mut2 като суициден ген. Това позволява селективно убиване на делящите се клетки при прилагането на предлекарството GCV, което ензимно се фосфорилира чрез HSV- TK до активен аналог, трифосфат. GCV трифосфат конкурентно инхибира инкорпорирането на дезоксигуанозин трифосфат (дГТФ) в удължаването на ДНК, убивайки по този начин пролифериращите клетки.

Ако се получи GvHD, ще бъде приложен GCV/VCV. Активираните, трансдуцирани T лимфоцити, които предизвикват GvHD, трябва да преобразуват GCV до токсичната му форма и в резултат на това да претърпят апоптоза. Тази стратегия позволява директно прицелване в тези T лимфоцити, които инициират GvHD отговора.

Фармакодинамични ефекти

По принцип 30-те лекувани пациенти в клиничното проучване TK007 получават първата си инфузия със Zalmoxis клетките, с медиана на времето 43 дни от датата на HSCT. Медианата на времевия интервал между първата и следващите инфузии със Zalmoxis клетките е 30 дни. Пациентите с имунна реконституция достигат брой на CD3+ клетки ≥ 100/μl с медиана 77 дни след HSCT.

По конкретно при имунна реконституция Zalmoxis представлява голяма част от циркулиращите лимфоцити, докато в по-късните времеви точки частта на Zalmoxis прогресивно намалява и нетрансдуцираните лимфоцити се увеличават от получените от донора прекурсори. Една година след прилагането на Zalmoxis при наличните новореконституирани T клетки доминират нетрансдуцираните клетки с донорен произход, при който се наблюдава поликлонален модел, сравним със здрави лица.

Клинична ефикасност и безопасност

Zalmoxis е оценен в клинично проучване фаза I/II (TK007) при възрастни пациенти с хематологични злокачествени заболявания с висок риск от рецидив, на които е направена трансплантация на стволови клетки от човешки левкоцитен антиген (human leukocyte antigen, HLA)-несъответстващ (хаплоидентичен) донор. Високорисковите хематологични злокачествени заболявания, лекувани със Zalmoxis, включват остра миелоидна левкемия (ОМЛ), вторична ОМЛ, остра лимфобластна левкемия, миелодиспластичен синдром и нехочкинов лимфом.

Планът на лечение се състои в прилагане на генетично модифицирани донорни T лимфоцити (в диапазон от 1 x 106 до 1 x 107 клетки/kg телесно тегло). Основните цели на проучването TK007 са оценка на честотата и времето до имунна реконституция, дефинирана като брой на

циркулиращите CD3+ ≥ 100/μl за две последователни наблюдения, както и честотата на GvHD и отговора към GCV. Критериите за получаване на инфузии със Zalmoxis включват липса както на имунна реконституция, така и на GvHD.

От 30-те пациенти, получили Zalmoxis, при 23 пациенти (77%) се постига имунна реконституция с медиана на времето 31 дни след първата инфузия. При пациентите, постигнали имунна реконституция, се съобщава за смъртност без рецидив (non-relapse mortality, NRM) 17%, като при 35% от тези пациенти не се наблюдава заболяване след 5 години, а 34% са живи след 10 години.

Резултатите от анализи на съответстващи двойки, включващи 36 пациенти, лекувани със Zalmoxis (22 от проучването TK007 и 14 от текущото проучване фаза III TK008) и

127 контролни пациенти, показват, че при пациентите, лекувани със Zalmoxis, преживели първите 3 седмици след трансплантация без рецидив, има полза по отношение на общата преживяемост (overall survival ,OS) за 1 година (40% спрямо 51% (p=0,03)) и NRM за 1 година

(42% спрямо 23% (p=0,04)). Няма значими разлики по отношение на преживяемостта без левкемия и шанса за рецидив.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията със Zalmoxis в една или повече подгрупи на педиатричната популация при следното условие: допълнително лечение при трансплантация на хемопоетични клетки (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Естеството и предвидената употреба на продукта са такива, че конвенционалните фармакокинетични проучвания, включително абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция, не са приложими.

5.3Предклинични данни за безопасност

Не са провеждани конвенционални проучвания за токсичност, карциногенност, мутагенност и репродуктивна токсичност.

Неклиничните данни за безопасност, получени при два различни модела с имунодефицит при животни за GvHD, не показват особени рискове за хора, но позволяват само много ограничена оценка на безопасността. In vitro оценката на онкологичния потенциал посочва, че рискът от злокачествени трансформации е нисък.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Човешки серумен албумин Диметилсулфоксид

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

18 месеца, когато се съхранява в пари на течен азот.

Продуктът трябва да се прилага незабавно след размразяване. Периодът на използване и условията на съхранение по време на употреба не трябва да превишават 2 часа при стайна температура (15 C- 30°C).

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в пари на течен азот.

6.5 Вид и съдържание на опаковката и специални приспособления за употреба, приложение или имплантиране

Една отделна доза за лечение в криосак 50-500 ml от етилен-винил-ацетат в пластмасов сак и след това в метална кутия.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Zalmoxis е специфичен за пациента продукт. Преди инфузия идентичността на пациента трябва да бъде съпоставена с основната уникална информация на донора.

Zalmoxis е получен от донорни кръвни клетки. Дори ако на донорите е извършено предварително изследване и е установено, че резултатите за преносими инфекциозни заболявания са отрицателни, трябва да се вземат предпазни мерки при работа със Zalmoxis (вж. точка 4.4).

Този лекарствен продукт съдържа генетично модифицирани клетки. За неизползвания продукт или отпадъчните материали от него трябва да се спазват местните указания за биобезопасност, приложими за такива продукти.

Работните повърхности и материалите, които потенциално са били в контакт със Zalmoxis, трябва да бъдат деконтаминирани с подходящ дезинфектант.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano

Италия

+39-02-212771

+39-02-21277220

e-mail: info@molmed.com

8.НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1121/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта