Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Souhrn údajů o přípravku - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Abraxane 5 mg/ml prášek pro infuzní suspenzi.

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje paclitaxelum 100 mg ve formě nanočástic vázaných na albumin. Jedna injekční lahvička obsahuje paclitaxelum 250 mg ve formě nanočástic vázaných na albumin.

Jeden ml suspenze po rekonstituci obsahuje paclitaxelum 5 mg ve formě nanočástic vázaných na albumin.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,183 mmol sodíku, což je 4,2 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní suspenzi.

Rekonstituovaná suspenze má pH 6–7,5 a osmolalitu 300-360 mosm/kg.

Prášek je bílý až žlutý.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Abraxane v monoterapii je indikován k léčbě metastazujícího karcinomu prsu u dospělých pacientů, u kterých selhala první linie léčby metastazujícího onemocnění, a pro pacienty, pro něž není standardní léčba obsahující antracykliny indikována (viz bod 4.4).

Abraxane v kombinaci s gemcitabinem je indikován jako lék první linie k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu.

Abraxane v kombinaci s karboplatinou je indikován jako lék první linie k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých pacientů, kteří nejsou kandidáty na potenciálně kurativní chirurgický zákrok a/nebo radiační terapii.

4.2Dávkování a způsob podání

Abraxane smí být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa na pracovištích, která se specializují na podávání cytostatických přípravků. Neměl by nahrazovat jiné formy paklitaxelu a ani by jimi neměl být nahrazován.

Dávkování

Karcinom prsu

Doporučená dávka přípravku Abraxane je 260 mg/m2 podávaná nitrožilně po dobu 30 minut každé

3 týdny.

Úpravy dávkování během léčby karcinomu prsu

Pacientům, u nichž se rozvine závažná neutropenie (počet neutrofilů <500 buněk/mm3 po dobu týdne nebo déle) nebo závažná senzorická neuropatie během léčby přípravkem Abraxane, by mělo být dávkování v dalších cyklech sníženo na 220 mg/m2. Po opětovném výskytu závažné neutropenie nebo

závažné senzorické neuropatie by mělo být provedeno další snížení dávky na 180 mg/m2. Abraxane nesmí být podáván, dokud se počet neutrofilů nezvýší na >1 500 buněk/mm3. U senzorické neuropatie 3. stupně je třeba pozastavit léčbu až do návratu na stupeň 1 nebo 2 a ve všech dalších cyklech pokračovat v podávání snížené dávky.

Karcinom pankreatu

Doporučená dávka přípravku Abraxane v kombinaci s gemcitabinem je 125 mg/m2 podávaná nitrožilně po dobu 30 minut 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Doporučená dávka souběžně podávaného gemcitabinu je 1 000 mg/m2 podávaná nitrožilně po dobu 30 minut ihned po ukončení podávání přípravku Abraxane 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu.

Úpravy dávky v průběhu léčby karcinomu pankreatu

Tabulka 1: Úrovně snížení dávky u pacientů s karcinomem pankreatu

Hladina dávky

Dávka přípravku Abraxane

Dávka gemcitabinu (mg/m2)

(mg/m2)

 

 

Celá dávka

1 000

 

 

 

1. úroveň snížení dávky

 

 

 

2. úroveň snížení dávky

 

 

 

Pokud je nutné další snížení

Ukončete léčbu

Ukončete léčbu

dávky

 

 

Tabulka 2: Úpravy dávkování při neutropenii a/nebo trombocytopenii na začátku cyklu nebo v průběhu cyklu u pacientů s karcinomem pankreatu

Den

Počet ANC

 

Počet trombocytů

Dávka

 

Dávka

 

přípravku

 

cyklu

(buňky/mm3)

 

(buňky/mm3)

 

gemcitabinu

 

Abraxane

 

 

 

 

 

 

 

1. den

<1 500

NEBO

<100 000

Odložte podávání

do obnovení

počtu buněk

 

 

 

 

8. den

≥500, ale <1 000

NEBO

≥50 000, ale <75 000

Snižte dávky o 1 úroveň

 

<500

NEBO

<50 000

Nepodávejte dávky

15. den:

Pokud byly dávky 8.

den podány beze změny:

 

 

 

 

 

 

 

Podejte dávku stejné úrovně, jako

 

 

 

 

byla podána 8. den, a následně

 

 

 

 

podejte leukocytární růstové

15. den

≥500, ale <1 000

NEBO

≥50 000, ale <75 000

faktory

 

 

 

 

 

NEBO

 

 

 

 

 

Snižte dávky o 1 úroveň oproti

 

 

 

 

dávkám, které byly podány 8. den

 

<500

NEBO

<50 000

Nepodávejte dávky

15. den:

Pokud byly dávky

podané 8.

den snížené:

 

 

 

 

 

 

 

Vraťte se k úrovni dávek z 1. dne a

 

 

 

 

následně podejte leukocytární

15. den

≥1 000

A

≥75 000

růstové faktory

 

 

 

 

NEBO

 

 

 

 

 

Podejte stejné dávky jako 8. den

 

 

 

 

Podejte dávku stejné úrovně, jako

 

 

 

 

byla podána 8. den, a následně

 

 

 

 

podejte leukocytární růstové

 

≥500, ale <1 000

NEBO

≥50 000, ale <75 000

faktory

 

 

 

 

 

NEBO

 

 

 

 

 

Snižte dávky o 1 úroveň oproti

 

 

 

 

dávkám, které byly podány 8. den

 

<500

NEBO

<50 000

Nepodávejte dávky

15. den: Pokud dávky nebyly 8. den podány:

 

 

 

 

Vraťte se k úrovni dávek z 1. dne a

 

 

 

 

následně podejte leukocytární

15. den

≥1 000

A

≥75 000

růstové faktory

NEBO

 

 

 

 

 

 

 

 

Snižte dávky o 1 úroveň oproti

 

 

 

 

dávkám, které byly podány 1. den

 

 

 

 

Snižte dávky o 1 úroveň a následně

 

 

 

 

podejte leukocytární růstové

 

≥500, ale <1 000

NEBO

≥50 000, ale <75 000

faktory

 

NEBO

 

 

 

 

 

 

 

 

Snižte dávky o 2 úrovně oproti

 

 

 

 

dávkám z 1. dne

 

<500

NEBO

<50 000

Nepodávejte dávky

Zkratky: absolutní počet neutrofilních granulocytů (ANC = Absolute Neutrophil Count); leukocyty (WBC = white blood cells)

Tabulka 3: Úpravy dávkování z důvodu dalších nežádoucích účinků u pacientů s karcinomem pankreatu

 

Nežádoucí účinek

Dávka přípravku Abraxane

Dávka gemcitabinu

 

 

 

 

 

Febrilní neutropenie:

Pozastavte podávání dávek, dokud neustoupí horečka a ANC nebude

 

Stupeň 3 nebo 4

≥1 500; pokračujte na nejbližší nižší úrovni dáveka

 

 

Nepodávejte dávku, dokud

 

 

Periferní neuropatie:

nedojde ke zlepšení na stupeň ≤1;

Podejte stejnou dávku

 

Stupeň 3 nebo 4

pokračujte na nejbližší nižší

 

 

 

 

úrovni dáveka

 

 

Kožní toxicita:

Pokračujte na nejbližší nižší úrovni dáveka;

 

Stupeň 2 nebo 3

pokud nežádoucí účinek přetrvává, ukončete léčbu

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Nepodávejte dávky, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤1;

 

toxicita:

 

Mukositida 3. stupně

pokračujte na nejbližší nižší úrovni dáveka

 

nebo průjem 3. stupně

 

 

 

aÚrovně snížení dávek viz tabulka 1

 

 

Nemalobuněčný karcinom plic

Doporučená dávka přípravku Abraxane je 100 mg/m2 podávaná nitrožilní infuzí po dobu 30 minut 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka karboplatiny je AUC = 6 mg•min/ml pouze 1. den každého 21denního cyklu, přičemž s aplikací se začíná ihned po ukončení podání přípravku

Abraxane.

Úpravy dávkování během léčby nemalobuněčného karcinomu plic:

Abraxane se nemá podávat 1. den cyklu, dokud absolutní počet neutrofilů nedosáhne hodnoty

≥1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů ≥100 000 buněk/mm3. Pro každou následující týdenní dávku přípravku Abraxane musí mít pacienti absolutní počet neutrofilů ≥500 buněk/mm3 a počet krevních destiček >50 000 buněk/mm3, jinak je nutné podání dávky pozastavit, dokud se počty těchto krevních elementů nezvýší. Po zvýšení počtu těchto krevních elementů pokračujte v podávání následující týden podle kritérií uvedených v tabulce 4. Snižte následující dávku, pouze pokud jsou splněna kritéria uvedená v tabulce 4.

Tabulka 4: Snížení dávky z důvodu hematologické toxicity u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Hematologická toxicita

Výskyt

Dávka přípravku

Dávka karboplatiny

 

 

Abraxane1

(AUC mg•min/ml)1

 

 

(mg/m2)

 

Minimální ANC <500/mm3 s

První

4,5

neutropenickou horečkou > 38 °C

 

 

 

 

 

 

 

NEBO

Druhý

 

3,0

Odložení dalšího cyklu kvůli perzistentní

 

 

 

 

neutropenii2 (minimální ANC

 

 

 

 

Třetí

 

Ukončete léčbu

<1 500/mm3)

 

 

 

 

 

NEBO

 

 

 

 

Minimální ANC <500/mm3 po dobu

 

 

 

 

> 1 týden

 

 

 

 

Minimální počet krevních destiček

První

 

4,5

<50 000/mm3

Druhý

 

Ukončete léčbu

11. den 21denního cyklu snižte současně dávku přípravku Abraxane a karboplatiny. 8. nebo 15. den 21denního cyklu snižte dávku přípravku

Abraxane; dávku karboplatiny snižte v následujícím cyklu.

2Maximálně za7 dnů po plánované dávce 1. den následujícího cyklu.

Při kožní toxicitě 2. nebo 3. stupně, průjmu 3. stupně nebo mukositidě 3. stupně je třeba přerušit léčbu, dokud se toxicita nevrátí na stupeň ≤ 1, potom znovu zahajte léčbu podle pokynů uvedených

v tabulce 5. U periferní neuropatie ≥ 3. stupně je třeba pozastavit léčbu až do návratu na stupeň ≤ 1. V léčbě je možné pokračovat na další snížené hladině dávek v následujících cyklech podle pokynů uvedených v tabulce 5. U jakékoli jiné nehematologické toxicity 3. nebo 4 stupně je třeba přeušit léčbu, dokud se toxicita nevrátí na stupeň ≤ 2, potom zahajte léčbu podle pokynů uvedených

v tabulce 5.

Tabulka 5: Snížení dávky z důvodu nehematologické toxicity u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Nehematologická toxicita

Výskyt

Dávka přípravku

Dávka karboplatiny

 

 

Abraxane1

(AUC mg•min/ml)1

 

 

(mg/m2)

 

Kožní toxicita 2. nebo 3. stupně

První

4,5

Průjem 3. stupně

 

 

 

Druhý

3,0

Mukositida 3. stupně

Periferní neuropatie ≥ 3. stupně

 

 

 

Třetí

Ukončete léčbu

Jakákoli jiná nehematologická toxicita 3.

 

 

 

nebo 4. stupně

 

 

 

Kožní toxicita, průjem nebo mukositida

První

Ukončete léčbu

4. stupně

 

 

 

11. den 21denního cyklu snižte současně dávku přípravku Abraxane a karboplatiny. 8. nebo 15. den 21denního cyklu snižte dávku přípravku

Abraxane; dávku karboplatiny snižte v následujícím cyklu.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní hranice normy [ULN] a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ 10 x ULN) není nutná žádná úprava dávkování, bez ohledu na indikaci. Provádějte léčbu stejnými dávkami jako u pacientů s normální funkcí jater.

U pacientů s metastazujícím karcinomem prsu a rovněž u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN) se doporučuje snížit dávku o 20 %. Sníženou dávku lze zvýšit na dávku pro pacienty s normální funkcí jater, pokud pacient toleruje léčbu po dobu alespoň dvou cyklů (viz body 4.4 a 5.2).

Pro pacienty s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu, kteří mají středně těžkou až těžkou poruchu funkce jater, nejsou dostupné dostatečné údaje, na jejichž základě by bylo možné učinit doporučení ohledně dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pro pacienty s celkovým bilirubinem > 5 x ULN nebo AST > 10 x ULN nejsou dostupné dostatečné údaje, na jejichž základě by bylo možné učinit doporučení ohledně dávkování, bez ohledu na indikaci

(viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Úprava počáteční dávky přípravku Abraxane není nutná u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 až < 90 ml/min). Nejsou dostupné dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávkování přípravku Abraxane u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo konečným stadiem renálního selhání (odhadovaná clearance kreatininu

< 30 ml/min) (viz bod 5.2).

Starší osoby

Pro pacienty starší 65 let není doporučeno žádné další snížení dávkování kromě toho, které platí pro všechny pacienty.

Z 229 pacientů v randomizované studii, kterým byl podáván přípravek Abraxane v monoterapii

k léčbě karcinomu prsu, bylo 13 % ve věku nejméně 65 let a < 2 % bylo věku 75 let a více. U pacientů starších 65 let, kterým byl podáván přípravek Abraxane, se nevyskytovaly žádné výrazně častější toxické účinky. Nicméně, následující analýza provedená u 981 pacientů, kterým byl podáván přípravek Abraxane v monoterapii k léčbě metastatického karcinomu prsu, z nichž 15 % bylo ≥ 65 let a 2 % byla ≥ 75 let, prokázala vyšší incidenci epistaxe, průjmu, dehydratace, únavy a periferních otoků u pacientů ≥ 65 let.

Ze 421 pacientů s karcinomem pankreatu v randomizované studii, kterým byl podáván přípravek Abraxane v kombinaci s gemcitabinem, bylo 41 % ve věku 65 let a více a 10 % ve věku 75 let a více. U pacientů ve věku 75 let a starších, kterým byl podáván přípravek Abraxane a gemcitabin, byla vyšší incidence závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby (viz bod 4.4). Pacienti s karcinomem pankreatu ve věku 75 let a starší by měli být před zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).

Z 514 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic v randomizované studii, kterým byl podáván přípravek Abraxane v kombinaci s karboplatinou, bylo 31 % ve věku 65 let a více a 3,5 % ve věku

75 let a více. Příhody myelosuprese, příhody periferní neuropatie a artralgie byly častější u pacientů ve věku 65 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let věku. Existují omezené zkušenosti

s použitím přípravku Abraxane/karboplatiny u pacientů ve věku 75 let a více.

Farmakokinetické/farmakodynamické modely s využitím údajů od 125 pacientů s pokročilými solidními nádory naznačují, že pacienti ≥ 65 let věku mohou být náchylnější k rozvoji neutropenie během prvního léčebného cyklu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Abraxane u dětí a dospívajících ve věku 0-17 let nebyla stanovena. Použití přípravku Abraxane v indikaci metastazujícího karcinomu prsu, karcinomu pankreatu nebo nemalobuněčného karcinomu plic u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Podávejte rekonstituovanou suspenzi přípravku Abraxane nitrožilně pomocí infuzního setu s vestavěným 15 µm filtrem. Po podání se doporučuje propláchnout nitrožilní linku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), aby bylo zajištěno podání celé dávky.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Laktace (viz bod 4.6).

Pacienti, kteří mají před léčbou počet neutrofilů <1 500 buněk/mm3.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Abraxane obsahuje paklitaxel ve formě nanočástic vázaných na albumin. Může mít podstatně odlišné farmakologické vlastnosti v porovnání s dalšími přípravky, které obsahují paklitaxel (viz bod 5.1 a 5.2). Neměl by nahrazovat jiné formy paklitaxelu a ani by jimi neměl být nahrazován.

Hypersenzitivita

Vzácně byl hlášen výskyt těžkých hypersenzitivních reakcí, včetně velmi vzácných anafylaktických reakcí s fatálním průběhem. Jestliže se projeví hypersenzitivní reakce, je nutné neprodleně přerušit podávání přípravku, zahájit symptomatickou léčbu a paklitaxel nesmí být pacientovi znovu podán.

Hematologie

Při léčbě přípravkem Abraxane často dochází k útlumu krvetvorby v kostní dřeni (především k neutropenii). Neutropenie je závislá na dávce a je jí omezena. Během léčby přípravkem Abraxane je nutné často provádět kontrolu krevního obrazu. Další cyklus podávání přípravku Abraxane nelze zahájit, dokud se neutrofilní leukocyty neobnoví na >1 500 buněk/mm3 a trombocyty na

>100 000 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

Neuropatie

Při léčbě přípravkem Abraxane se často vyskytuje senzorická neuropatie, ale výskyt závažných symptomů je méně častý. Výskyt senzorické neuropatie 1. nebo 2. stupně obvykle nevyžaduje snížení dávkování. Jestliže se při podávání přípravku Abraxane v monoterapii vyvine neuropatie 3. stupně, je nutné léčbu pozastavit, dokud neklesne na stupeň 1 až 2; a pro všechny následné cykly se dále doporučuje pokračovat sníženou dávkou přípravku Abraxane (viz bod 4.2). Jestliže se vyvine neuropatie 3. nebo vyššího stupně při podávání kombinace přípravku Abraxane a gemcitabinu, pozastavte podávání přípravku Abraxane; pokračujte v léčbě gemcitabinem ve stejné dávce. Když periferní neuropatie dosáhne stupně 0 nebo 1, pokračujte v podávání přípravku Abraxane ve snížené dávce (viz bod 4.2). Jestliže se vyvine periferní neuropatie 3. nebo vyššího stupně při podávání kombinace přípravku Abraxane a karboplatiny, je nutné léčbu pozastavit, dokud periferní neuropatie neklesne na stupeň 0 nebo 1, a ve všech následných cyklech se pokračuje sníženou dávkou přípravku

Abraxane a karboplatiny (viz bod 4.2).

Sepse

Sepse byla hlášena u 5 % pacientů s neutropenií nebo bez neutropenie, kterým byl podáván přípravek Abraxane v kombinaci s gemcitabinem. Komplikace související se základním onemocněním karcinomem pankreatu, zejména obstrukce žlučovodů nebo přítomnost biliárního stentu, byly identifikovány jako významně se podílející faktory. Jestliže pacient dostane horečku (bez ohledu na počet neutrofilů), zahajte léčbu širokospektrálními antibiotiky. Při febrilní neutropenii pozastavte podávání přípravku Abraxane a gemcitabinu, dokud horečka neustoupí a absolutní počet neutrofilů nedosáhne ≥1 500 buněk/mm3, poté pokračujte v podávání snížených dávek (viz bod 4.2).

Pneumonitida

Pneumonitida se objevila u 1 % pacientů, kde byl přípravek Abraxane podáván v monoterapii, a u 4 % pacientů, kde byl přípravek Abraxane použit v kombinaci s gemcitabinem. Pečlivě sledujte u všech pacientů výskyt známek a příznaků pneumonitidy. Po vyloučení infekční etiologie a po stanovení diagnózy pneumonitidy natrvalo ukončete léčbu přípravkem Abraxane a gemcitabinem a ihned zahajte vhodnou léčbu a učiňte podpůrná opatření (viz bod 4.2).

Poškození jater

Vzhledem k tomu, že toxicita paklitaxelu může být zvýšena při poškození jater, u pacientů

s poškozením jater je třeba opatrnosti při podávání Abraxane. Pacienti s poškozením jater mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zvláště z důvodu myelosuprese; měli by být pozorně sledováni, zda se u nich nevyvine těžká myelosuprese.

Přípravek Abraxane se nedoporučuje u pacientů s celkovým bilirubinem > 5 x ULN nebo

AST > 10 x ULN. Kromě toho se přípravek Abraxane nedoporučuje u pacientů s metastazujícím

adenokarcinomem pankreatu, kteří mají středně těžkou až těžkou poruchu funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 x ULN nebo AST ≤ 10 x ULN) (viz bod 5.2).

Kardiotoxicita

U jedinců, kterým byl podáván Abraxane, byly zaznamenány vzácné případy kongestivního srdečního selhání a dysfunkce levé komory. Většina těchto jedinců byla předtím vystavena léčivým přípravkům s kardiotoxickým účinkem, jako např. antracyklinům, nebo měla v anamnéze srdeční onemocnění.

Lékaři by měli pozorně sledovat pacienty v léčbě přípravkem Abraxane z důvodu možného výskytu srdeční příhody.

Metastázy v CNS

Nebyla zjištěna účinnost a bezpečnost přípravku Abraxane u pacientů s metastázami v centrální nervové soustavě (CNS). Systémová chemoterapie se obecně příliš neuplatňuje v léčbě metastáz v

CNS.

Gastrointestinální symptomy

Jestliže se po podání přípravku Abraxane dostaví nauzea, zvracení nebo průjem, lze podávat běžně užívaná antiemetika a obstipancia.

Pacienti ve věku 75 let a starší

U pacientů ve věku 75 let a starších nebyly prokázány žádné výhody kombinované léčby Abraxane a gemcitabinu ve srovnání s monoterapií gemcitabinem. U velmi starých osob (≥ 75 let), kterým byl podáván přípravek Abraxane a gemcitabin, byla vyšší incidence závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hematologickou toxicitu, periferní neuropatii, sníženou chuť k jídlu a dehydrataci. Pacienti s karcinomem pankreatu ve věku 75 let a více by měli být důkladně vyšetřeni z hlediska své schopnosti tolerovat přípravek

Abraxane v kombinaci s gemcitabinem, se zvláštním ohledem na stav výkonnosti, další choroby a zvýšené riziko infekcí (viz bod 4.2 a 4.8).

Jiné

Ačkoliv jsou k dispozici pouze omezené údaje, nebyla u pacientů s karcinomem pankreatu

s normálními hladinami CA 19-9 před zahájením léčby přípravkem Abraxane a gemcitabinem prokázán jasný prospěch ve smyslu prodlouženého celkového přežití (viz bod 5.1).

Erlotinib nesmí být podáván v kombinaci s přípravkem Abraxane a gemcitabinem (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Po rekonstituci, jeden ml koncentrátu Abraxane obsahuje 0,183 mmol sodíku, což je 4,2 mg sodíku.

Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Vzhledem k absenci farmakokinetických studií lékových interakcí je proto třeba dbát zvýšené opatrnosti při podávání paklitaxelu současně s přípravky, o nichž je známo, že inhibují buď CYP2C8, nebo CYP3A4 (např. ketokonazol a jiná imidazolová antimykotika, erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sachinavir, indinavir a nelfinavir), protože toxicita paklitaxelu může být zvýšena vyšší expozicí paklitaxelu. Podávání paklitaxelu současně s přípravky, o kterých je známo, že indukují buď CYP2C8, nebo CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz, nevirapin) není doporučeno, protože účinnost může být snížena z důvodu nižší expozice paklitaxelu.

Paklitaxel a gemcitabin nepodléhají stejnému metabolickému zpracování. Clearance paklitaxelu primárně určuje metabolismus řízený CYP2C8 a CYP3A4, následovaný exkrecí žlučí, zatímco gemcitabin se inaktivuje cytidin-deaminázou, po níž následuje exkrece močí. Farmakokinetické interakce mezi přípravkem Abraxane a gemcitabinem nebyly u lidí hodnoceny.

U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byla provedena farmakokinetická studie s přípravkem Abraxane a karboplatinou. Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce mezi přípravkem Abraxane a karboplatinou.

Abraxane je indikován v monoterapii pro léčbu karcinomu prsu, v kombinaci s gemcitabinem pro léčbu karcinomu pankreatu nebo v kombinaci s karboplatinou pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic (viz bod 4.1). Abraxane nesmí být používán v kombinaci s dalšími protirakovinovými přípravky.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku by měly během léčby přípravkem Abraxane a ještě l měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Mužům léčeným přípravkem Abraxane se doporučuje nepočít dítě během léčby a ne dříve než šest měsíců po ukončení léčby.

Těhotenství

O užívání paklitaxelu v těhotenství u žen existují jen velmi omezené údaje. Existuje podezření, že paklitaxel podávaný během těhotenství způsobuje těžké vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Abraxane nesmí být užíván v těhotenství a ženami v plodném věku, které nepoužívají účinné antikoncepční metody, s výjimkou případů, kdy klinický stav matky vyžaduje léčbu paklitaxelem.

Kojení

Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnému výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí je podávání přípravku Abraxane během kojení kontraindikováno. Kojení musí být po dobu trvání léčby přerušeno.

Fertilita

Abraxane způsobil neplodnost u samců potkanů (viz bod 5.3). Muži by se před zahájením léčby měli poradit o uchování spermatu, protože po léčbě přípravkem Abraxane existuje možnost trvalé neplodnosti.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Abraxane má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Abraxane může vyvolat nežádoucí reakce, například únavu (velmi často) a závratě (často), které mohou ovlivnit schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba informovat, aby neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali stroje, pokud se cítí unavení nebo pociťují závrať.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější klinicky významné nežádoucí účinky spojené s použitím přípravku Abraxane byly neutropenie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie a gastrointestinální poruchy.

Četnost nežádoucích účinků spojených s podáváním přípravku Abraxane je uvedena v tabulce 6

(Abraxane v monoterapii), v tabulce 7 (Abraxane v kombinaci s gemcitabinem) a v tabulce 9 (Abraxane v kombinaci s karboplatinou).

Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Karcinom prsu (přípravek Abraxane podáván v monoterapii)

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 6 uvádí nežádoucí účinky spojené s podáním přípravku Abraxane pacientům ve studiích, v nichž byl Abraxane podáván v monoterapii v jakékoli dávce při jakékoli indikaci (N = 789).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené při podávání přípravku Abraxane v monoterapii v jakýchkoli dávkách v klinických studiích

Časté: infekce, infekce močových cest, folikulitida, infekce horních cest dýchacích, kandidóza, sinusitida

Infekce a infestace

Méně časté: orální kandidóza, nazofaryngitida celulitida, herpes simplex,

 

virová infekce, pneumonie, infekce spojené se zavedením katétru,

 

mykózy, pásový opar, infekce v místě vpichu, sepse2, neutropenická

 

sepse2

Novotvary benigní,

 

maligní a blíže neurčené

Méně časté: bolesti související s metastázami, nekróza tumoru

(zahrnující cysty a

 

polypy)

 

 

Velmi časté: neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie,

Poruchy krve a

lymfopenie, suprese kostní dřeně

Časté: febrilní neutropenie

lymfatického systému

 

Vzácné: pancytopenie

Poruchy imunitního

Méně časté1: hypersenzitivita

 

systému

Vzácné: závažná hypersenzitivita

 

 

Velmi časté: anorexie

Poruchy metabolismu a Časté: dehydratace, snížená chuť k jídlu, hypokalemie

výživy

Méně časté: hypofosfatemie, retence tekutin, hypalbuminemie,

 

 

polydipsie, hyperglykemie, hypokalcemie, hypoglykemie, hyponatremie

Psychiatrické poruchy

Časté: nespavost, deprese, úzkost

Méně časté: neklid

 

 

Velmi časté: periferní neuropatie, neuropatie, hypestezie, parestezie

 

Časté: periferní senzorická neuropatie, bolest hlavy, dysgeuzie (poruchy

Poruchy nervového

chuti), závratě, periferní motorická neuropatie, ataxie, senzorická

porucha, somnolence

systému

 

 

Méně časté: polyneuropatie, areflexie, dyskinezie, hyporeflexie,

 

neuralgie, ztráta citlivosti, synkopa, posturální závratě, neuropatická

 

bolest, třes

 

Časté: zvýšené slzení, rozmazané vidění, suché oči, keratoconjunctivitis

 

sicca, madaróza

Poruchy oka

Méně časté: podráždění očí, bolest očí, abnormální vidění, snížená ostrost

 

vidění, konjunktivitida, poruchy vidění, svědění očí, keratitida

 

Vzácné: Cystoidní edém makuly2

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: vertigo

Méně časté: otalgie, tinitus

 

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené při podávání přípravku Abraxane v monoterapii v jakýchkoli dávkách v klinických studiích

 

Časté: tachykardie, arytmie, supraventrikulární tachykardie

Srdeční poruchy

Vzácné: bradykardie, zástava srdce, dysfunkce levé komory, kongestivní

 

 

srdeční selhání, atrioventrikulární blokáda2

 

Časté: zrudnutí, návaly horka, hypertenze, lymfedém

Cévní poruchy

Méně časté: hypotenze, studená akra, ortostatická hypotenze

 

Vzácné: trombóza

 

Časté: intersticiální pneumonitida3, dyspnoe, epistaxe, faryngolaryngální

 

bolest, kašel, rýma, rhinorrhea

Respirační, hrudní a

Méně časté: produktivní kašel, námahová dušnost, kongesce sliznic

mediastinální poruchy

vedlejších nosních dutin, oslabené dýchání, pleurální výpotek, alergická

 

 

rýma, chrapot, ucpaný nos, vysychání nosní sliznice, dýchavičnost, plicní

 

embolie, plicní tromboembolie

 

Velmi časté: nauzea, průjem, zvracení, zácpa, stomatitida

 

Časté: bolesti břicha, abdominální distenze, bolesti nadbřišku, dyspepsie,

Gastrointestinální

gastroezofageální reflux, hypestezie v ústní dutině

poruchy

Méně časté: dysfagie, flatulence, glosodynie, sucho v ústech, bolesti

 

 

dásní, řídká stolice, ezofagitida, bolesti v podbřišku, ulcerace úst, bolesti

 

v ústech, rektální krvácení

Poruchy jater a

Méně časté: hepatomegalie

žlučových cest

 

 

Velmi časté: alopecie, vyrážka

 

Časté: porucha nehtů, svědění, suchá kůže, erytém,

 

pigmentace/diskolorace nehtů, hyperpigmentace kůže, onycholýza

 

(uvolnění nehtu z lůžka), změny nehtů

Poruchy kůže a podkožní

Méně časté: bolestivost nehtového lůžka, kopřivka, bolestivost kůže,

fotosenzitivní reakce, porucha pigmentace, svědivá vyrážka, porucha

tkáně

kůže, hyperhidróza, onychomadesis (ztráta nehtů), erytematózní vyrážka,

 

 

celková vyrážka, dermatitida, noční pocení, makulopapulózní vyrážka,

 

vitiligo, hypotrichóza, onemocnění nehtů, celkové svědění, makulární

 

vyrážka, papulózní vyrážka, kožní léze, otoky obličeje

 

Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom2, toxická epidermální

 

nekrolýza2

 

Velmi časté: artralgie, myalgie

Poruchy svalové a

Časté: bolesti v končetinách, bolesti kostí, bolesti zad, svalové křeče,

bolesti končetin

kosterní soustavy a

 

pojivové tkáně

Méně časté: bolesti hrudníku, svalová slabost, bolesti šíje, bolesti třísel,

 

 

svalové spasmy, bolesti svalstva a kostí, bolesti v bocích, nepříjemné

 

pocity v končetinách, svalová slabost

Poruchy ledvin a

Méně časté: dysurie, polakisurie, hematurie, nykturie, polyurie,

močových cest

inkontinence moči

Poruchy reprodukčního

Méně časté: bolesti prsou

systému a prsu

 

Celkové poruchy a

Velmi časté: únava, astenie, horečka

reakce v místě aplikace

 

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené při podávání přípravku Abraxane v monoterapii v jakýchkoli dávkách v klinických studiích

Časté: periferní otoky, záněty sliznice, bolesti, třesavka, edém, slabost, snížená výkonnost, bolesti na hrudníku, onemocnění podobné chřipce, malátnost, letargie, hyperpyrexie

Méně časté: pocit tlaku na hrudi, poruchy chůze, otoky, reakce v místě vpichu

Vzácné: extravazace

Časté: úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, snížení hematokritu, snížení počtu erytrocytů, zvýšení tělesné teploty, zvýšení gama-glutamyltransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi

Vyšetření

Méně časté: zvýšený krevní tlak, nárůst hmotnosti, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení krevní glukózy, zvýšená hladina fosforu v krvi, snížená hladina draslíku v krvi, zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté: pohmožděniny

Poranění, otravy a

procedurální komplikace Vzácné: návrat postradiačních symptomů (radiation recall phenomenon), radiační pneumonitida

MedDRA = slovník medicínské terminologie pro regulační činnosti

SMQ = standardizované dotazy MedDRA; SMQ je seskupení několika termínů preferovaných MedDRA k vystižení medicínského pojmu.

1Četnost hypersenzitivních reakcí je definována na základě jednoznačně určené příčiny ve skupině 789 pacientů.

2Dle hlášení vycházejících ze sledování přípravku Abraxane po uvedení na trh.

3Četnost pneumonitidy se počítá na základě sdružených dat od 1 310 pacientů v klinických hodnoceních s přípravkem Abraxane podávaným v monoterapii k léčbě karcinomu prsu a v dalších indikacích zahrnutých MedDRA SMQ pod pojem intersticiální onemocnění plic. Viz bod

Popis vybraných nežádoucích účinků

Uvádíme výskyt nejčastějších a klinicky významných nežádoucích účinků u 229 nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli léčeni přípravkem Abraxane v dávce 260 mg/m2 jednou za tři týdny, v pivotní klinické studii fáze III.

Poruchy krve a lymfatického systému

Nejčastěji pozorovanou významnou hematologickou toxicitou byla neutropenie (hlášena u 79 % pacientů), která byla rychle reversibilní a byla závislá na dávce; leukopenie byla hlášena u 71 % pacientů. Neutropenie 4. stupně (< 500 buněk/mm3) se vyskytla u 9 % pacientů léčených přípravkem Abraxane. Febrilní neutropenie se vyskytla u 4 pacientů léčených přípravkem Abraxane. Anemie (Hb <10 g/dl) byla pozorována u 46 % pacientů léčených přípravkem Abraxane a ve třech případech byla závažná (Hb <8 g/dl). Lymfopenie byla pozorována u 45 % pacientů.

Poruchy nervového systému

U nemocných léčených přípravkem Abraxane byla četnost a závažnost neurotoxicity obvykle závislá na dávce. Periferní neuropatie (většinou senzorická neuropatie 1. nebo 2. stupně) byla pozorována u 68 % nemocných léčených přípravkem Abraxane, z toho 10 % byla 3. stupně, žádné případy 4. stupně.

Gastrointestinální poruchy

U 29 % nemocných se vyskytla nauzea, u 25 % průjem.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

U > 80 % nemocných léčených přípravkem Abraxane byla pozorována alopecie. Většina případů alopecie se vyskytla do jednoho měsíce po zahájení léčby přípravkem Abraxane. U většiny pacientů, u nichž se vyskytne alopecie, se očekává výrazná ztráta vlasů ≥ 50 %.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie se vyskytla u 32 % nemocných léčených přípravkem Abraxane a v 6 % případů byla závažná. Myalgie se vyskytla u 24 % nemocných léčených přípravkem Abraxane a v 7 % případů byla závažná. Symptomy byly obvykle přechodné, typicky se vyskytovaly tři dny po podání přípravku

Abraxane a do týdne vymizely.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie/únava byla hlášena u 40 % nemocných.

Karcinom pankreatu (přípravek Abraxane podávaný v kombinaci s gemcitabinem)

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky byly hodnoceny u 421 pacientů léčených přípravkem Abraxane v kombinaci

s gemcitabinem a u 402 pacientů léčených gemcitabinem v monoterapii, jako systémová léčba první linie metastazujícího karcinomu pankreatu, v randomizovaném, kontrolovaném, otevřeném hodnocení fáza III. V tabulce 7 jsou uvedeny nežádoucí účinky hodnocené u pacientů s karcinomem pankreatu, kteří byli léčeni přípravkem Abraxane v kombinaci s gemcitabinem.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě přípravkem Abraxane v kombinaci s gemcitabinem (N = 421)

Infekce a infestace

Časté: sepse, pneumonie, orální kandidóza

 

 

 

 

Velmi časté: neutropenie, anemie, trombocytopenie

Poruchy krve a

Časté: pancytopenie

lymfatického systému

Méně časté: trombotická trombocytopenická purpura

 

 

Poruchy metabolismu a

Velmi časté: dehydratace, snížená chuť k jídlu, hypokalemie

výživy

 

Psychiatrické poruchy

Velmi časté: nespavost, deprese

Časté: pocit úzkosti

 

Poruchy nervového

Velmi časté: periferní neuropatie1, dysgeuzie, bolest hlavy, závratě

Méně časté: paralýza VII. hlavového nervu

systému

 

 

 

 

Časté: zvýšené slzení

Poruchy oka

Méně časté: cystoidní makulární edém

 

 

Srdeční poruchy

Časté: kongestivní srdeční selhání, tachykardie

 

 

 

Cévní poruchy

Časté: hypotenze, hypertenze

 

 

 

 

Velmi časté: dyspnoe, epistaxe, kašel

Respirační, hrudní a

Časté: pneumonitida2, ucpaný nos

mediastinální poruchy

Méně časté: sucho v krku, vysychání nosní sliznice

 

 

 

Velmi časté: nauzea, průjem, zvracení, zácpa, bolesti břicha, bolesti

Gastrointestinální

nadbřišku

poruchy

Časté: stomatitida, obstrukce střeva, kolitida, sucho v ústech

 

 

Poruchy jater a

Časté: cholangitida

žlučových cest

 

Poruchy kůže a podkožní

Velmi časté: alopecie, vyrážka

Časté: svědění, suchá kůže, porucha nehtů, zrudnutí

tkáně

 

 

 

Poruchy svalové a

Velmi časté: bolesti v končetinách, artralgie, myalgie

kosterní soustavy a

Časté: svalová slabost, bolesti kostí

pojivové tkáně

 

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě přípravkem Abraxane v kombinaci s gemcitabinem (N = 421)

Poruchy ledvin a

Časté: akutní selhání ledvin

Méně časté: hemolyticko-uremický syndrom

močových cest

 

 

 

Celkové poruchy a

Velmi časté: únava, periferní otoky, horečka, astenie, zimnice

Časté: reakce v místě podání infuze

reakce v místě aplikace

 

 

 

 

Velmi časté: úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení alaninaminotransferázy

Vyšetření

Časté: zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení

 

kreatininu v krvi

 

 

MedDRA = slovník medicínské terminologie pro regulační činnosti; SMQ = standardizované dotazy MedDRA (seskupení několika termínů preferovaných MedDRA k vystižení medicínského pojmu).

1Periferní neuropatie hodnocená za použití SMQ (široký rozsah).

2Pneumonitida se hodnotí za použití SMQ pro intersticiální plicní onemocnění (široký rozsah).

V tomto randomizovaném, kontrolovaném, otevřeném hodnocení fáze III byly nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí do 30 dnů od poslední dávky sledovaného léku, hlášeny u 4 % pacientů, kterým byl podáván přípravek Abraxane v kombinaci s gemcitabinem, a u 4 % pacientů, kteří byli léčeni gemcitabinem v monoterapii.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Uvádíme výskyt nejčastějších a nejdůležitějších nežádoucích účinků u 421 nemocných

s metastazujícím karcinomem pankreatu, kteří byli léčeni přípravkem Abraxane v dávce 125 mg/m2 v kombinaci s gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 podávanými 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v klinické studii fáze III.

Poruchy krve a lymfatického systému

V tabulce 8 je uvedena četnost a závažnost laboratorně zjištěných hematologických abnormalit

u pacientů léčených přípravkem Abraxane v kombinaci s gemcitabinem nebo u pacientů léčených gemcitabinem.

Tabulka 8: Laboratorně zjištěné hematologické abnormality v hodnocení u pacientů s karcinomem pankreatu

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Gemcitabin

 

gemcitabin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Anemiea,b

Neutropenie a,b

Trombocytopenieb,c

a405 pacientů hodnocených ve skupině léčené přípravky Abraxane/gemcitabin

b388 pacientů hodnocených ve skupině léčené gemcitabinem

c404 pacientů hodnocených ve skupině léčené přípravky Abraxane/gemcitabin

Periferní neuropatie

U pacientů léčených přípravkem Abraxane v kombinaci s gemcitabinem byl medián doby do prvního výskytu periferní neuropatie 3. stupně 140 dnů. Medián doby do zlepšení alespoň o 1 stupeň byl

21 dnů a medián doby do zlepšení z periferní neuropatie 3. stupně na stupeň 0 nebo 1 byl 29 dnů. Z pacientů, u kterých byla léčba z důvodu periferní neuropatie přerušena, se bylo schopno 44 % (31/70 pacientů) vrátit k léčbě přípravkem Abraxane ve snížené dávce. Žádný z pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Abraxane v kombinaci s gemcitabinem, neměl periferní neuropatii 4. stupně.

Sepse

Sepse byla hlášena u 5 % pacientů s neutropenií nebo bez neutropenie, kterým byl v průběhu klinického hodnocení léčby karcinomu pankreatu podáván přípravek Abraxane v kombinaci

s gemcitabinem. Jako významné přispívající faktory byly identifikovány komplikace související se

základním onemocněním karcinomem pankreatu, zejména obstrukce žlučovodů nebo přítomnost biliárního stentu. Jestliže pacient dostane horečku (bez ohledu na počet neutrofilů), zahajte léčbu širokospektrálními antibiotiky. Při febrilní neutropenii pozastavte podávání přípravku Abraxane a gemcitabinu, dokud horečka neustoupí a absolutní počet neutrofilů nedosáhne ≥1 500 buněk/mm3, poté pokračujte v podávání snížených dávek (viz bod 4.2).

Pneumonitida

Pneumonitida byla hlášena u 4 % pacientů při použití přípravku Abraxane v kombinaci

s gemcitabinem. Ze 17 hlášených případů pneumonitidy u pacientů léčených přípravkem Abraxane

v kombinaci s gemcitabinem měly 2 fatální následky. Pečlivě sledujte u všech pacientů výskyt známek a příznaků pneumonitidy. Po vyloučení infekční etiologie a po stanovení diagnózy pneumonitidy natrvalo ukončete léčbu přípravkem Abraxane a gemcitabinem a ihned zahajte vhodnou léčbu a učiňte podpůrná opatření (viz bod 4.2).

Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Abraxane podávaný v kombinaci s karboplatinou)

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce 9 jsou uvedeny nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Abraxane v kombinaci s karboplatinou.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky hlášené při podávání přípravku Abraxane v kombinaci s karboplatinou (N = 514)

Infekce a infestace

Časté: pneumonie, bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce

 

močových cest

 

Méně časté: sepse, orální kandidóza

Poruchy krve a

Velmi časté: neutropenie1, trombocytopenie1, anemie1, leukopenie1

lymfatického systému1

Časté: febrilní neutropenie, lymfopenie

 

 

Méně časté: pancytopenie

Poruchy imunitního

Méně časté: léková hypersenzitivita, hypersenzitivita

systému

 

Poruchy metabolismu a

Velmi časté: snížená chuť k jídlu

výživy

Časté: dehydratace

 

Psychiatrické poruchy

Časté: nespavost

Poruchy nervového

Velmi časté: periferní neuropatie2

systému

Časté: dysgeuzie, bolest hlavy, závratě

 

 

 

Poruchy oka

Časté: rozmazané vidění

Cévní poruchy

Časté: hypotenze, hypertenze

 

Méně časté: zarudnutí

Respirační, hrudní a

Velmi časté: dyspnoe

mediastinální poruchy

Časté: hemoptýza, epistaxe, kašel

 

 

Méně časté: pneumonitida3

Gastrointestinální

Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea, zácpa

poruchy

Časté: stomatitida, dyspepsie, bolesti břicha, dysfágie

 

 

 

Poruchy jater a

Časté: hyperbilirubinemie

žlučových cest

 

Poruchy kůže a

Velmi časté: vyrážka, alopecie

podkožní tkáně

Časté: svědění, porucha nehtů

 

 

Méně časté: exfoliace kůže, alergická dermatitida, kopřivka

 

 

Poruchy svalové a

Velmi časté: artralgie, myalgie

kosterní soustavy a

Časté: bolesti zad, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolest

pojivové tkáně

Celkové poruchy a

Velmi časté: únava, astenie, periferní otoky

reakce v místě aplikace

Časté: horečka, bolest na hrudi

 

 

Méně časté: zaněty sliznice, extravazace v místě infuze, zánět v místě

 

infuze, vyrážka v místě infuze

Vyšetření

Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy,

 

zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, úbytek tělesné hmotnosti

 

 

MedDRA = slovník medicínské terminologie pro regulační činnosti: SMQ = standardizované dotazy MedDRA

1Vychází z laboratorních hodnocení: maximální stupeň myeolosuprese (léčená populace)

2Periferní neuropatie se hodnotí za použití SMQ pro neuropatii (široký rozsah)

3Pneumonitida se hodnotí za použití SMQ pro intersticiální plicní onemocnění (široký rozsah)

U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic léčených přípravkem Abraxane a karboplatinou byl medián doby do prvního výskytu periferní neuropatie spojené s léčbou 3. stupně 121 dnů a medián doby do návratu periferní neuropatie související s léčbou 3. stupně na stupeň 1 byl 38 dnů. U žádného pacienta léčeného přípravkem Abraxane a karboplatinou nebyla zaznamenána periferní neuropatie

4. stupně.

Ve větvi s přípravkem Abraxane byly anemie a trombocytopenie hlášeny častěji než ve větvi s přípravkem Taxol (54 % versus 28 %, resp. 45 % versus 27 %).

Toxicita taxanu hlášená pacienty se hodnotila za použití 4 podstupnic funkčního hodnocení při léčbě rakoviny (FACT) – dotazníku pro taxan. Při použití analýzy opakovaného měření byla kombinace přípravku Abraxane a karboplatiny favorizována ve 3 ze 4 podstupnic (periferní neuropatie, bolest rukou/nohou a sluch) (p ≤ 0,002). U poslední podskupiny (otok) nebyl mezi léčebnými větvemi zjištěn rozdíl.

Postmarketingová zkušenost

Během postmarketingového sledování přípravku Abraxane byly pozorovány obrny hlavových nervů, paréza hlasivek a vzácně byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce.

Ve vzácných případech byly v průběhu léčby přípravkem Abraxane hlášeny případy snížené zrakové ostrosti v důsledku cystoidního edému makuly. V případě diagnózy cystoidního edému makuly musí být léčba přípravkem Abraxane přerušena.

Jako součást dlouhodobého sledování přípravku Abraxane byly u některých pacientů dříve léčených kapecitabinem hlášeny případy palmar-plantární erytrodysestezie. Vzhledem k tomu, že tyto příhody byly hlášeny dobrovolně během klinické praxe, nelze učinit pravdivé odhady o jejich četnosti a nebyl zjištěn jejich kauzální vztah.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Při předávkování paklitaxelem není známo žádné antidotum. V případě předávkování musí být pacient pozorně sledován. Léčbu je nutno zaměřit na hlavní očekávané toxické účinky, což je suprese kostní dřeně, mukozitida a periferní neuropatie.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, ATC kód:

L01CD01

Mechanismus účinku

Paklitaxel je antimikrotubulová látka, která podporuje shlukování mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Tato stabilita vede k inhibici normální dynamické reorganizace mikrotubulové sítě, která je nezbytná pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální svazky mikrotubulů v průběhu celého buněčného cyklu a četné hvězdice mikrotubulů během mitózy.

Abraxane obsahuje nanočástice o velikosti přibližně 130 nm, složené z lidského sérového albuminu a paklitaxelu, ve kterých je paklitaxel přítomen v nekrystalické, tj. amorfní formě. Po intravenózním podání dochází k rozpadu nanočástic na rozpustné komplexy paklitaxelu vázaného na albumin o velikosti přibližně 10 nm. O albuminu je známo, že zprostředkovává endotelovou transcytózu složek plasmy kaveolami, a studie in vitro prokázaly, že přítomnost albuminu v přípravku Abraxane zvyšuje transport paklitaxelu skrz endotelové buňky. Předpokládá se, že tento zvýšený kaveolární transport skrze endotel je zprostředkován receptorem albuminu gp-60 a že v oblasti tumoru je zvýšená akumulace paklitaxelu zprostředkována proteinem SPARC (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine), který váže albumin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

Pro podporu využití přípravku Abraxane při metastazujícím karcinomu prsu jsou k dispozici údaje ze skupiny 106 nemocných, nashromážděné ze dvou otevřených studií s jednou léčebnou větví, a ze skupiny 454 nemocných léčených v randomizované srovnávací studii fáze III. Tyto informace jsou uvedeny níže.

Otevřené studie s jednou léčebnou větví

V jedné studii byl Abraxane podáván ve formě 30 minutové infuze v dávce 175 mg/m2 43 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu. Druhá studie používala dávku 300 mg/m2 ve formě 30 minutové infuze podávané 63 nemocným s metastazujícím karcinomem prsu. Pacienti byli léčeni bez předchozí léčby steroidy nebo plánované podpory G-CSF. Cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Léčebná odpověď u všech nemocných činila 39,5 % (95% CI: 24,9 % – 54,2 %) a 47,6 %

(95% CI: 35,3 % - 60,0 %). Medián doby do progrese onemocnění byl 5,3 měsíce (175 mg/m2; 95% CI: 4,6 – 6,2 měsíce) a 6,1 měsíce (300 mg/m2; 95% CI: 4,2 – 9,8 měsíce).

Randomizovaná srovnávací studie

Tato multicentrická studie probíhala u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, léčených každé 3 týdny monoterapií paklitaxelem. Paklitaxel byl podáván v rozpustné formě v dávce 175 mg/m2 jako tříhodinová infuze s premedikací pro prevenci hypersenzitivity (N = 225), nebo jako přípravek

Abraxane v dávce 260 mg/m2 podávaný jako 30minutová infuze bez premedikace (N = 229).

Šedesát čtyři procent nemocných mělo při zařazení do studie zhoršený stav klinické kondice (ECOG 1 nebo 2); 79 % mělo viscerální metastázy a 76 % mělo metastázy na více než 3 místech. Čtrnáct procent nemocných neprodělalo dřívější chemoterapii; 27 % prodělalo chemoterapii pouze

jako adjuvantní léčbu, 40 % pouze pro metastazující onemocnění a 19 % pro metastazující onemocnění i jako adjuvantní léčbu. Padesát devět procent nemocných dostávalo hodnocený léčivý

přípravek jako terapii druhé nebo vyšší než druhé linie. Sedmdesát sedm procent nemocných bylo dříve vystaveno působení antracyklinů.

Výsledky celkového podílu léčebné odpovědi a doby do progrese onemocnění, přežití bez progrese a přežití v závislosti na tom, zda šlo o terapii vyšší než první linie, jsou uvedeny níže.

Tabulka 10: Výsledky celkové léčebné odpovědi, mediánu doby do progrese choroby a přežití bez progrese podle hodnocení výzkumného pracovníka

Parametry účinnosti

Abraxane

Paklitaxel v rozpustné formě

p-hodnota

 

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Podíl léčebné odpovědi [95% CI] (%)

 

 

 

>Terapie první linie

26,5

[18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

 

 

 

 

 

*Medián doby do progrese onemocnění [95% CI] (týdny)

 

 

>Terapie první linie

20,9

[15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

 

 

 

 

 

*Medián přežití bez progrese onemocnění [95% CI] (týdny)

 

 

>Terapie první linie

20,6

[15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

 

 

 

 

 

 

*Přežití [95% CI] (týdny)

 

 

 

 

>Terapie první linie

56,4

[45,1; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

 

 

 

 

 

 

*Tyto údaje jsou založeny na zprávě o klinické studii: CA012-0, dodatek z 23. března 2005

aChí-kvadrát test

bLog-rank test

U 229 pacientů léčených přípravkem Abraxane v randomizovaném kontrolovaném klinickém hodnocení byla posuzována bezpečnost. Neurotoxicita paklitaxelu byla posuzována na základě zlepšení o jeden stupeň kdykoli během léčby u pacientů se 3. stupněm periferní neuropatie. V důsledku kumulativní toxicity přípravku Abraxane nebyl hodnocen přirozený průběh periferní neuropatie a návrat k počátečnímu stavu po více než 6 cyklech léčby a zůstává neznámý.

Karcinom pankreatu

Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená studie s 861 pacienty ke srovnání léčby přípravkem Abraxane/gemcitabinem a monoterapie gemcitabinem jako léčby první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu. Přípravek Abraxane byl podáván pacientům

(N = 431) nitrožilní infuzí po dobu 30-40 minut v dávce 125 mg/m2, potom následovalo podání gemcitabinu nitrožilní infuzí po dobu 30-40 minut v dávce 1 000 mg/m2. Oba léky se podávaly 1., 8. a

15. den každého 28denního cyklu. Ve srovnávací léčebné větvi byl gemcitabin v monoterapii podáván pacientům (N = 430) podle doporučeného dávkování a režimu. Léčba se prováděla do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Ze 431 pacientů s karcinomem pankreatu, kteří byli randomizováni do větve s přípravkem Abraxane v kombinaci s gemcitabinem, byla většina (93 %) běloši, 4 % byli černoši a 2 % byli Asiaté. 16 % mělo stav výkonnosti podle Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) 100; 42 % mělo KPS 90; 35 % mělo KPS 80; 7 % mělo KPS 70 a <1 % pacientů mělo KPS nižší než 70. Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem, anamnézou periferního arteriálního onemocnění a/nebo poruch pojivové tkáně a/nebo intersticiální plicní nemoci byli ze studie vyřazeni.

Medián doby léčby pacientů byl 3,9 měsíců ve větvi s přípravkem Abraxane/gemcitabin a 2,8 měsíců ve větvi s gemcitabinem. 32 % pacientů ve větvi s přípravkem Abraxane/gemcitabin bylo léčeno 6 nebo více měsíců oproti 15 % pacientů ve větvi s gemcitabinem. V léčené populaci byl medián relativní intenzity dávky gemcitabinu 75 % ve větvi s přípravkem Abraxane/gemcitabin a 85 % ve větvi s gemcitabinem. Medián relativní intenzity dávky přípravku Abraxane byl 81 %. Vyšší medián kumulativní dávky gemcitabinu byl zjištěn ve větvi s přípravkem Abraxane/gemcitabin (11

400 mg/m2) ve srovnání s větví s gemcitabinem (9 000 mg/m2).

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (overall survival, OS). Klíčovými sekundárními cílovými parametry bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a celková míra odpovědi (overall response rate, ORR); oba sekundární cílové parametry byly posouzeny nezávislým, centrálním, zaslepeným radiologickým hodnocením za použití kritérií RECIST

(verze 1.0).

Tabulka 11: Výsledky účinnosti z randomizované studie u pacientů s karcinomem pankreatu

(populace intent-to-treat)

 

Abraxane(125 mg/m2)/gemcitabin

 

Gemcitabin

 

(N=431)

 

 

(N=430)

Celkové přežití

 

 

 

 

Počet úmrtí (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Medián celkového přežití,

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

měsíce (95% CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,72 (0,617;

0,835)

 

p-hodnotab

 

<0,0001

 

Míra přežití % (95% CI)

 

 

 

 

v 1. roce

35 % (29,7; 39,5)

 

22 % (18,1; 26,7)

ve 2. roce

9 % (6,2; 13,1)

 

 

4 % (2,3; 7,2)

75. percentil celkového přežití

14,8

 

 

11,4

(měsíce)

 

 

 

 

 

 

Přežití bez progrese

 

 

 

 

Úmrtí nebo progrese, n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Medián přežití bez progrese,

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

měsíce (95% CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,69 (0,581;

0,821)

 

p-hodnotab

 

<0,0001

 

Celková míra odpovědi

 

 

 

 

Potvrzená úplná nebo částečná

99 (23)

 

 

31 (7)

celková odpověď, n (%)

 

 

 

 

 

 

95% CI

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95% CI)

 

3,19 (2,178;

4,662)

 

p-hodnota (chí-kvadrát test)

 

<0,0001

 

CI = interval spolehlivosti, HRA+G/G = poměr rizik přípravku Abraxane+gemcitabinu/gemcitabinu, pA+G/pG = poměr míry odpovědi u přípravku Abraxane+gemcitabinu/gemcitabinu

astratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik

bstratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podle geografických regionů (severní Amerika nebo další), KPS (70 až 80 versus 90 až 100) a přítomnost metastáz v játrech (ano nebo ne).

Bylo zjištěno statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených přípravkem Abraxane/gemcitabin oproti samotnému gemcitabinu s 1,8měsíčním zvýšením mediánu OS, 28% celkovým snížením rizika náhlé smrti, 59% zlepšení v 1roční míře přežití a 125% zlepšení ve 2leté míře přežití.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace intent-to-treat)

1,0

ABRAXANE+gemcitabin

Gemcitabin

Léčebné účinky0,9 na OS favorizovaly větev s přípravkem Abraxane/gemcitabin napříč většinou dříve specifikovaných podskupin (zahrnujících pohlaví, KPS, geografický region, primární lokalizaci karcinomu0,8pankreatu, rozsah nádoru (stage) při diagnóze, přítomnost metastáz v játrech, přítomnost

0,7

íl přežití

0,6

0,5

peritoneální karcinomatózy, provedenou Whippleovu operaci, přítomnost biliárního stentu na začátku léčby, přítomnost metastáz v plicích a počet míst metastáz). U pacientů ve věku ≥75 let byl ve větvi

s přípravkem Abraxane/gemcitabin a ve větvi s gemcitabinem poměr rizik přežití 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). U pacientů s normálními hladinami CA 19-9 na začátku léčby byl poměr rizik přežití 1,07

(95% CI 0,692; 1,661).

U pacientů léčených přípravkem Abraxane/gemcitabin bylo zaznamenáno statisticky významné zlepšení PFS oproti pacientům léčeným samotným gemcitabinem, a to zvýšení mediánu PFS

o 1,8 měsíců.

Nemalobuněčný karcinom plic

U 1 052 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stupně IIIB/IV, kteří do té doby neabsolvovali chemoterapii, byla provedena multicentrická, randomizovaná, otevřená studie. Ve studii se porovnával přípravek Abraxane v kombinaci s karboplatinou oproti paklitaxelu v rozpustné formě v kombinaci

s karboplatinou jako léčba první linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Přes 99 % pacientů mělo stav klinické kondice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)

0 nebo 1. Pacienti s dříve existující neuropatií ≥2. stupně nebo se závažnými zdravotními rizikovými faktory, týkajícími se jakéhokoli hlavního orgánového systému, byli vyloučeni. Přípravek Abraxane byl podáván pacientům (N = 521) nitrožilní infuzí po dobu 30 minut v dávce 100 mg/m2 1., 8. a

15. den každého 21denního cyklu bez jakékoli premedikace steroidy a bez profylaxe faktorem stimulujícím kolonie granulocytů. Karboplatina v dávce AUC = 6 mg•min/ml byla podávána nitrožilně pouze 1. den každého 21denního cyklu, přičemž podávání bylo zahájeno ihned po dokončení podání přípravku Abraxane. Paklitaxel v rozpustné formě byl podáván pacientům (N = 531) v dávce

200 mg/m2 nitrožilní infuzí po dobu 3 hodin se standardní premedikací, ihned následovalo nitrožilní podání karboplatiny v dávce AUC = 6 mg•min/ml. Každý lék byl podán 1. den každého 21denního cyklu. V obou větvích studie byla léčba poskytována, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo rozvoji nepřijatelné toxicity. Medián počtu léčebných cyklů u pacientů v obou větvích studie byl 6.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi, definovaná jako procento pacientů, u kterých bylo dosaženo objektivně potvrzené úplné odpovědi nebo částečné odpovědi, založená na nezávislém, centrálním, zaslepeném, radiologickém hodnocení programem RECIST (verzí 1.0). U pacientů ve větvi s přípravkem Abraxane/karboplatinou byla zaznamenána významně vyšší celková míra odpovědi ve srovnání s pacienty v kontrolní větvi: 33 % versus 25 %, p = 0,005 (tabulka 12). Byl nalezen významný rozdíl v celkové míře odpovědi u větve s přípravkem Abraxane/karboplatinou v porovnání s kontrolní větví u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic skvamózní histologie (N = 450, 41 % vs. 24 %, p < 0,001), tento rozdíl se však neprojevil jako rozdíl v kategorii PFS ani OS. V rámci léčebných skupin nebyl rozdíl v ORR u pacientů s neskvamózní histologií (N=602, 26 % vs 25 %, p=0,808).

Tabulka 12: Celková míra odpovědi v randomizované studii nemalobuněčného karcinomu plic

(populace intent-to-treat)

 

Přípravek Abraxane

 

Paklitaxel v rozpustné

 

(100 mg/m2/týden)

 

formě

 

+ karboplatina

 

(200 mg/m2 každé

 

(N=521)

 

3 týdny)

 

 

 

+ karboplatina

Parametr účinnosti

 

 

(N=531)

Celková míra odpovědi (nezávislé hodnocení)

 

 

 

Potvrzená úplná nebo částečná celková odpověď, n

 

 

 

(%)

170 (33 %)

 

132 (25 %)

95% CI (%)

28,6; 36,7

 

21,2; 28,5

pA/pT (95,1% CI)

1,313

(1,082; 1,593)

p-hodnotaa

 

0,005

CI = interval spolehlivosti; HRA/T = poměr rizik přípravku Abraxane/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě / karboplatiny; pA/pT = poměr míry odpovědi přípravku Abraxane/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě / karboplatiny

a p-hodnota vychází z chí-kvadrát testu.

Mezi oběma léčebnými větvemi nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v přežití bez progrese (zaslepeným hodnocením radiologa) a celkovém přežití. Analýza non-inferiority byla provedena pro PFS a OS s předem stanovenou hranicí non-inferiority 15 %. Kritérium pro non-inferioritu bylo splněno u PFS i OS s horní hranicí 95% intervalu spolehlivosti pro související poměry rizik

s hodnotami nižšími než 1,176 (tabulka 13).

Tabulka 13: Analýzy non-inferiority týkající se přežití bez progrese a celkového přežití v randomizované studii nemalobuněčného karcinomu (populace intent-to-treat)

 

Přípravek Abraxane

Paklitaxel v rozpustné

 

(100 mg/m2/týden)

formě

 

+ karboplatina

(200 mg/m2 každé

 

(N=521)

3 týdny)

 

 

+ karboplatina

Parametr účinnosti

 

(N=531)

Přežití bez progresea (nezávislé hodnocení)

 

 

Úmrtí nebo progrese, n (%)

429 (82 %)

442 (83 %)

Medián PFS (95% CI) (měsíce)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95% CI)

0,949

(0,830; 1,086)

Celkové přežití

 

 

Počet úmrtí, n (%)

360 (69 %)

384 (72 %)

Medián OS (95% CI) (měsíce)

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1% CI)

0,922

(0,797; 1,066)

CI = interval spolehlivosti; HRA/T = poměr rizik přípravku Abraxane/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě / karboplatiny; pA/pT = poměr míry odpovědi přípravku Abraxane/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě / karboplatiny

a Podle metodologických kritérií EMA pro cílový parametr PFS nebyla chybějící pozorování nebo zahájení následné nové terapie použita pro cenzurování.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Abraxane u všech podskupin pediatrické populace, které podstupují léčbu

metastazujícího karcinomu prsu, karcinomu pankreatu a nemalobuněčného karcinomu plic (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika celkově podaného paklitaxelu v infuzích v trvání 30 a 180 minut, přípravku

Abraxane v dávkování 80 až 375 mg/m2, byla stanovena v klinických studiích. Expozice paklitaxelem

(křivka AUC) stoupala lineárně od 2 653 do 16 736 ng.hod/ml při dávkování od 80 do 300 mg/m2.

Ve studii nemocných s pokročilými solidními tumory byly srovnávány farmakokinetické charakteristiky paklitaxelu po intravenózní aplikaci přípravku Abraxane v dávce 260 mg/m2 po dobu 30 minut s charakteristikami paklitaxelu v rozpustné formě v dávce 175 mg/m2, podávaného injekcí po dobu 3 hodin. Z non kompartmentové farmakokinetické analýzy vyplývá, že plazmatická clearance paklitaxelu s přípravkem Abraxane byla větší (43 %) než po injekci paklitaxelu na bázi rozpouštědla a také zde byl vyšší distribuční objem (53 %). Konečné poločasy se nelišily.

Ve studii s opakovaným dávkováním provedené na 12 pacientech, kterým byl intravenózně podáván přípravek Abraxane v dávce 260 mg/m2, byla variabilita mezi pacienty v AUC 19 % (rozmezí =

3,21 % - 37,70 %). Nebyla prokázána akumulace paklitaxelu při vícenásobných léčebných kúrách.

Distribuce

Po podání přípravku Abraxane pacientům se solidními tumory se paklitaxel rovnoměrně distribuuje do krevních buněk a plazmy a ve vysoké míře se váže na bílkoviny krevní plazmy (94 %).

Vazba paklitaxelu na bílkoviny po podání přípravku Abraxane, byla stanovena ultrafiltrací v rámci srovnávací studie u pacienta. Frakce volného paklitaxelu byla signifikantně vyšší u přípravku Abraxane (6,2 %) než u paklitaxelu založeném na bázi rozpouštědla (2,3 %). To vedlo k signifikantně vyšší expozici volným paklitaxelem u přípravku Abraxane ve srovnání s paklitaxelem založeným na bázi rozpouštědla, přestože celková expozice je srovnatelná. To je pravděpodobně způsobeno tím, že paklitaxel není zachycován Cremophor EL micelami, jak je tomu u paklitaxelu založeném na bázi

rozpouštědla. Z publikované literatury vyplývá, že studie in vitro, které zkoumaly vazbu na bílkoviny lidského séra (za použití paklitaxelu v rozmezí koncentrací od 0,1 do 50 µg/ml), naznačují, že přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexametazonu či difenhydraminu neovlivnila vazbu paklitaxelu na bílkoviny.

Z populační farmakokinetické analýzy vyplývá, že celkový distribuční objem je přibližně 1 741 l; velký distribuční objem naznačuje rozsáhlou extravaskulární distribuci a/nebo vazbu paklitaxelu ve tkáních.

Biotransformace a eliminace

Z publikované literatury dále vyplývá, že studie in vitro prováděné s mikrozomy lidských jater a vzorky tkání prokázaly, že paklitaxel je metabolizován především na 6α-hydroxypaklitaxel a na dva vedlejší metabolity, 3’-p-hydroxypaklitaxel a 6α-3’-p-dihydroxypaklitaxel. Tvorbu těchto hydroxylovaných metabolitů katalyzují CYP2C8, CYP3A4, respektive oba typy izoenzymů CYP2C8 i

CYP3A4.

U pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla po 30minutové infuzi přípravku Abraxane v dávce 260 mg/m2 průměrná hodnota kumulativní exkrece nezměněné léčivé látky močí 4 % z celkové podané dávky; méně než 1 % bylo vyloučeno močí ve formě metabolitů 6α-hydroxypaklitaxelu a 3’-p-hydroxypaklitaxelu, což naznačuje rozsáhlou non renální clearance. Paklitaxel se eliminuje zejména metabolismem v játrech a biliární exkrecí.

Při klinickém rozmezí dávek 80 až 300 mg/m2 se průměrná clearance paklitaxelu v plazmě pohybuje v rozmezí 13 až 30 l/h/m2 a průměrný terminální poločas se pohybuje v rozmezí 13 až 27 hodin.

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na populační farmakokinetiku přípravku Abraxane byl studován u pacientů s pokročilými solidními tumory. Do této analýzy byli zahrnuti pacienti s normální funkcí jater

(n = 130) a již existující mírnou (n = 8), středně těžkou (n = 7) nebo těžkou (n = 5) poruchou funkce jater (podle kritérií Organ Dysfunction Working Group NCI). Výsledky prokazují, že mírná porucha funkce jater (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN) nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku paklitaxelu. U pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3 x ULN) nebo těžkou (celkový bilirubin > 3 až ≤ 5 x ULN) poruchou funkce jater dochází k poklesu maximální míry eliminace paklitaxelu o 22 % až 26 % a ke zvýšení průměrné AUC paklitaxelu přibližně o 20 % ve srovnání

s pacienty s normální funkcí jater. Porucha funkce jater nemá žádný účinek na průměrnou Cmax paklitaxelu. Kromě toho je eliminace paklitaxelu nepřímo úměrná množství celkového bilirubinu a přímo úměrná množství sérového albuminu.

Farmakokinetické/farmakodynamické modelování naznačuje, že neexistuje žádná korelace mezi funkcí jater (stanovenou počáteční hladinou albuminu nebo hladinou celkového bilirubinu) a neutropenií po úpravě na expozici přípravku Abraxane.

Nejsou dostupné farmakokinetické údaje pro pacienty s celkovým bilirubinem > 5 x ULN ani pro pacienty s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Do populační farmakokinetické analýzy byli zahrnuti pacienti s normální funkcí ledvin (n = 65) a dříve existující mírnou (n = 61), středně těžkou (n = 23) nebo těžkou (n = 1) poruchou funkce ledvin (podle kritérií FDA 2010 – draft FDA guidance criteria 2010). Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 až < 90 ml/min) nemá žádný klinicky významný účinek na maximální míru eliminace a systémovou expozici (AUC a Cmax) paklitaxelu. Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostatečné a pro pacienty s terminálním selháním ledvin nejsou dostupné.

Starší lidé

Do populační farmakokinetické analýzy pro přípravek Abraxane byli zahrnuti pacienti ve věkovém rozmezí od 24 do 85 let. Bylo prokázáno, že věk nemá významný vliv na maximální míru eliminace a systémovou expozici (AUC a Cmax) paklitaxelu.

Farmakokinetické/farmakodynamické modely s využitím údajů od 125 pacientů s pokročilými solidními nádory naznačují, že pacienti ≥ 65 let věku mohou být náchylnější k rozvoji neutropenie během prvního léčebného cyklu, ačkoliv plazmatická expozice paklitaxelu není ovlivněna věkem.

Ostatní vnitřní faktory

Populační farmakokinetické analýzy pro přípravek Abraxane naznačují, že pohlaví, rasa (asiaté versus běloši) a typ solidního tumoru nemají klinicky významný vliv na systémovou expozici (AUC a Cmax) paklitaxelu. Pacienti s tělesnou hmotností 50 kg měli AUC paklitaxelu přibližně o 25 % nižší než ti, kteří vážili 75 kg. Klinický význam těchto zjištění je nejistý.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál paklitaxelu dosud nebyl prozkoumán. Z publikované literatury však vyplývá,

že paklitaxel podávaný v klinických dávkách je potenciálně kancerogenní a genotoxický na základě farmakodynamického mechanismu jeho působení. Paklitaxel vykazuje klastogenní účinky in vitro (chromozomové aberace lidských lymfocytů) a in vivo (mikronukleární test u myší). Bylo prokázáno, že paklitaxel je genotoxický in vivo (mikronukleární test u myší), nezpůsobil však mutagenitu v Amesově testu nebo v testu genové mutace hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy v buněčné linii CHO z vaječníků křečíka čínského (CHO/HGPRT).

Paklitaxel v dávkách nižších, než je léčebná dávka pro člověka, byl spojen s nízkou fertilitou a fetální toxicitou u potkanů. Studie s přípravkem Abraxane prováděné na zvířatech prokázaly nezvratné toxické účinky na samčí reprodukční orgány při klinicky relevantních hladinách expozice.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Roztok lidského albuminu (obsahuje sodík, natrium-oktanoát a racemický acetyltryptofan).

6.2Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky

3 roky

Stabilita rekonstituované suspenze v injekční lahvičce

Po první rekonstituci musí být suspenze neprodleně opatrně vstříknuta do infuzního vaku. Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 až 8 °C v původním balení v krabičce, chráněna před ostrým světlem. Ve sterilních prostorách je možno použít alternativní ochranu před světlem.

Stabilita rekonstituované suspenze v infuzním vaku

Po rekonstituci musí být rekonstituovaná suspenze v infuzním vaku okamžitě spotřebována. Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě do 25 °C.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužité injekční lahvičky

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Mráz ani chlad nemají nepříznivý vliv na stabilitu přípravku. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaná suspenze

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

50ml injekční lahvička (čiré sklo třídy 1) se zátkou (butylová pryž) a jisticím uzávěrem (hliník) obsahuje paclitaxelum 100 mg ve formě nanočástic vázaných na albumin.

100ml injekční lahvička (čiré sklo třídy 1) se zátkou (butylová pryž) a jisticím uzávěrem (hliník) obsahuje paclitaxelum 250 mg ve formě nanočástic vázaných na albumin.

Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Upozornění pro přípravu a podávání

Paklitaxel je cytotoxická protinádorová léčivá látka. Stejně jako u ostatních potenciálně toxických sloučenin je při zacházení s přípravkem Abraxane nutná zvýšená opatrnost. Doporučuje se používat rukavice, ochranné brýle a ochranný oděv. Dojde-li ke styku suspenze s pokožkou, je třeba zasažené místo neprodleně a důkladně omýt vodou a mýdlem. Jestliže dojde ke styku suspenze se sliznicemi, je nutné je důkladně opláchnout vodou. Abraxane musí připravovat a podávat pouze personál patřičně vyškolený pro zacházení s cytotoxickými látkami. S přípravkem Abraxane nesmějí pracovat těhotné ženy.

Z důvodu možné extravazace se doporučuje v průběhu podávání přípravku pozorně sledovat místo infuze, zda nedochází k infiltraci tkání při podávání léčivého přípravku. Omezení trvání doby infuze přípravku Abraxane na 30 minut podle doporučení snižuje pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků spojených s infuzí.

Rekonstituce a podávání přípravku

Abraxane je dodáván jako sterilní lyofilizovaný prášek pro rekonstituci před použitím. Jeden mililitr suspenze po rekonstituci obsahuje 5 mg paklitaxelu ve formě nanočástic vázaných na albumin.

Injekční lahvička 100 mg: Sterilní injekční stříkačkou je třeba pomalu, nejméně po dobu 1 minuty, vstřikovat do injekční lahvičky s přípravkem Abraxane 20 ml infuzního roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9 %).

Injekční lahvička 250 mg: Sterilní injekční stříkačkou je třeba pomalu, nejméně po dobu 1 minuty, vstřikovat do injekční lahvičky s přípravkem Abraxane 50 ml infuzního roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9 %).

Roztok by měl dopadat na vnitřní stěnu injekční lahvičky. Roztok se nesmí vstřikovat přímo na prášek, způsobilo by to napěnění.

Po dokončení vstřikování roztoku nechte lahvičku stát nejméně 5 minut, aby se prášek důkladně navlhčil. Poté lahvičkou jemně a pomalu otáčejte a/nebo převracejte po dobu nejméně 2 minut, dokud se všechen prášek zcela nerozpustí. Dbejte, aby se nevytvořila pěna. Jestliže dojde k napěnění či shluknutí, musí se roztok nechat alespoň 15 minut odstát, než pěna opadne.

Rekonstituovaná suspenze by měla být mléčná a homogenní, bez viditelných sraženin. Může dojít k drobnému usazování rekonstituované suspenze. Jestliže jsou vidět sraženiny či usazeniny, lahvičku znovu jemně převracejte, aby se před použitím zajistila kompletní resuspenze.

Zkontrolujte, zda suspenze v injekční lahvičce neobsahuje částice. Nepodávejte rekonstituovanou suspenzi, pokud jsou v injekční lahvičce viditelné částice.

Přesný celkový objem dávky suspenze o koncentraci 5 mg/ml pro pacienta je třeba vypočítat a příslušné množství rekonstituovaného přípravku Abraxane vstříknout do prázdného sterilního vaku pro nitrožilní infuzi z PVC nebo jiného materiálu.

Použití zdravotnických prostředků obsahujících silikonový olej jako lubrikant (tj. stříkaček nebo vaků pro nitrožilní infuzi) k rekonstituci a podání přípravku Abraxane může mít za následek tvorbu bílkovinných vláken. Podávejte přípravek Abraxane pomocí infuzního setu s vestavěným 15 µm filtrem, abyste se vyvarovali podání těchto vláken. Použití 15 µm filtru odstraní vlákna a nezmění fyzikální ani chemické vlastnosti rekonstituovaného přípravku.

Použití filtrů s velikostí pórů menší než 15 µm může vést k ucpání filtru.

Pro přípravu či podávání infuzí přípravku Abraxane není nutné použití speciálních nádob nebo souprav bez dioktyl-ftalátu (bis(2-ethylhexyl) ftalátu (DEHP)).

Po podání se doporučuje propláchnout nitrožilní linku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), aby bylo zajištěno podání celé dávky.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. ledna 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 14. ledna 2013

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis