Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Accofil (filgrastim) – Souhrn údajů o přípravku - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Accofil 30 MU/0,5 ml, injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 60 milionů jednotek (MU) (odpovídá 600 mikrogramům [μg]) filgrastimum.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 MU (odpovídá 300 mikrogramům) filgrastimum v 0,5 ml injekčního nebo infuzního roztoku.

Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidskýchcytůgranulo produkovaný v Escherichia coli (BL21) rekombinantní DNA technologií.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok

Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Accofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie. Bezpečnost a účinnost přípravku Accofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Přípravek Accofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC).

Dlouhodobé podávání přípravku Accofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů (ANC) ≤ 0,5 x 109/l a závažné nebo recidivující infekce v anamnéze.

Přípravek Accofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce pro snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné jiné možnosti léčby neutropenie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Accofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) a hematologické zkušenosti a které má potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk.

Dávkování

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den). První dávka přípravku Accofil nesmí být podána dříve než za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 mikrogramů/m2/den (4,0 až 8,4 mikrogramy/kg/den).

Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1–2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání filgrastimu nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den). První dávka filgrastimu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně.

Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto:

Absolutní počet neutrofilů (ANC)

 

Úprava dávky filgrastimu

ANC > 1,0 x 9/l10po dobu

po sobě

Snížit na 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den)

následujících dní

 

 

 

Poté, jestliže ANC zůstává >

Ukončit podávání filgrastimu

x 10/l po

další 3 po sobě následující dni

 

 

 

Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku filgrastimu podle výše uvedeného postupu.

Mobilizace progenitorových buněk v periferní krvi (PBPC)

Pacienti, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu následovanou autologní transplantací PBPC

Doporučená dávka samostatně podávaného filgrastimu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den) po 5–7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: lze provést 1 nebo 2 leukaferézy 5. a 6. den, což často dostačuje. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Filgrastim by měl být podáván až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den) podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy.

K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC

K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den) po dobu 4–5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN)

Kongenitální neutropenie

Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU/kg/den (12 mikrogramů/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie

Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně.

Úprava dávkování: Filgrastim by měl být podáván denně ve formě subkutánní injekce, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1–2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách ≤ 2,4 MU/kg/den (24 mikrogramů/kg/den). Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách vyšších než 2,4 MU/kg/den (24 mikrogramů/kg/den) u pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

Pacienti s infekcí HIV

Pro dosažení zvratu neutropenie

Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU/kg/den (1 mikrogram/kg/den) podávaná denně s titrací až do maxima 0,4 MU/kg/den (4 mikrogramy/kg/den), dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet zachován (ANC > 2,0 x 109/l). V klinických studiích více než 90 % pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhloreverze neutropenie v mediánu 2 dní. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den).

Pro udržení normálních počtů neutrofilů

Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU/den (300 mikrogramů/den) obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU/den (300 mikrogramů/den) 1–7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale zvláštní studie nebyly provedeny v této skupině, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater

Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jaterukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním

Šedesát pět procent pacientů léčených podáváním filgrastimu v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s kongenitální neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii.

Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

Způsob podání

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi ředěnou roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok). Další pokyny k ředění roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok) před infuzí viz bod 6.6. Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání by měla záležet na individuálních klinických okolnostech. V randomizovaných klinických studiích byla používána podkožní dávka 232/denMU/m(230 mikrogramů/m2/den) nebo spíše 4–8,4 mikrogramů/kg/den.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Filgrastim se podává jako intravenózní krátkodobá 30minutová infuze nebo jako subkutánní nebo intravenózní 24hodinová kontinuální infuze, ve všech případech po naředění ve 20 ml roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztoku). Další pokyny k ředění roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok) před infuzí viz bod 6.6.

Pacienti s mobilizací PBPC

Samostatně podávaný filgrastim k mobilizaci PBPC:

Filgrastim lze podat jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi nebo subkutánní injekci. V případě infuzí má být filgrastim naředěn ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

Filgrastim podávaný k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii:

Filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce.

K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC

Filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastimse podává ve formě subkutánní injekce.

Pacienti infikovaní HIV

Pro dosažení zvratu neutropenie a udržování normálního počtu neutrofilů u pacientů s HIV infekcí je filgrastim podáván subkutánně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování.

Filgrastim se nesmí podávat pacientům se závažnou kongenitální neutropenií, u nichž se rozvine leukémie nebo kteří mají známky rozvoje leukémie.

U pacientů, kterým byl podáván filgrastim,byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim.

Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby

protilátek proti

filgrastimu

je obecně

nízká. Jako u všech biologických léčivých látek dochází

k očekávanému

výskytu

vázaných

protilátek;doposud však

jejich

výskyt

nebylspojen

s neutralizující aktivitou.

 

 

 

 

 

Zvláštní opatření u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML)

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech proto není indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.

Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny.

Jiná zvláštní opatření

Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Po podání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální pneumonie. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome). V těchto případech je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Syndrom kapilárního úniku byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypoalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí přijímat standardní protišoková opatření, která mohou zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8).

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Po podání filgrastimu byly zaznamenányméně časté případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienti dostávající filgrastim, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku a/nebo ve špičce ramene, mají podstoupit vyšetření ke stanovení zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Leukocytóza

Počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 mikrogramy/kg/den)Nebyly. hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V průběhu podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně toxických účinků na srdce a plíce a účinků neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik).

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie.Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Jiná zvláštní opatření

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem).

Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 a 5.1).

Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, koja např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace progenitorových buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk

Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a proto je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento minimální výtěžek korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze

pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk. Zvláštní pozornost je nutno věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let.

U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie. Z tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet krevních destiček.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Podávání filgrastimu se musí přerušit nebo se musí snížit dávkování, jestliže se počty leukocytů zvýší na > 70 x 109/l. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí k normě.

U normálních dárců byly po použití G-CSF pozorovány přechodné cytogenetické abnormality. Význam těchto změn není znám. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu však nelze vyloučit. Doporučuje se, aby centra provádějící aferézu systematicky dokumentovala a sledovala dárce kmenových buněk po dobu nejméně 10 let, aby bylo zajištěno sledování dlouhodobé bezpečnosti přípravku.

U zdravých dárců i u pacientů byly po podávání G-CSF hlášeny časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie, a méně časté případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Proto je nutno pečlivě sledovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). U dárců anebo pacientů, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku nebo v horní části levého ramena, je třeba pomýšlet na diagnózu ruptury sleziny.

U normálních dárců byla často hlášena dušnost, jiné plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, a hypoxie) byly hlášeny méně často. V případě podezření nebo potvrzení plicních nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby filgrastimem a poskytnout patřičnou lékařskou péči.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD).

Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Hodnoty krevního obrazu

U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny časté případy trombocytopenie. Počty trombocytů je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit intermitentní přerušování léčby nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů, u nichž se vyvinula trombocytopenie, tj. s počty destiček opakovaně < 100 000/mm3.

Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom

Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie.Před zahájením léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem s nízkou četností (přibližně 3%) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie.Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. Jestliže se u pacientů se závažnou chronickou neutropenií vyvinou cytogenetické abnormality, je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy dalšího podávání filgrastimu; léčba filgrastimem se musí přerušit, objeví-li se MDS nebo leukémie.V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémiiDoporučuje. se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců).

Jiná zvláštní opatření

Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Po podání filgrastimu byly zaznamenányvelmi časté případy splenomegalie a částé případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienti dostávající filgrastim, kteří si stěžují na bolest vlevém nadbřišku a/nebo ve špičce ramene, mají podstoupit vyšetření ke stanovení zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Přímým účinkem léčby filgrastimem je splenomegalie. U 31 % pacientů ve studiích byla zdokumentována hmatná splenomegalie.Ke zvětšení objemu, měřenému radiograficky, docházelo hned na začátku terapie filgrastimem a během léčby mělo tendenci k postupné stabilizaci. Bylo zjištěno, že snížení dávek zpomalilo nebo zastavilo progresi zvětšování sleziny; u 3 % pacientů byla nutná splenektomie. Velikost sleziny je třeba pravidelně hodnotit. Vyšetření břicha palpací by mělo dostačovat ke zjištění abnormálního zvětšení objemu sleziny.

Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Po podání filgrastimu byly zaznamenány časté případy splenomegalie. Pacienti dostávající filgrastim, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku a/nebo ve špičce ramene, mají podstoupit vyšetření ke stanovení zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Hodnoty krevního obrazu

ANC je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 až 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 mikrogramů/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné

výkyvy v hodnotách ANCAby. se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše).

Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi

Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Zvláštní opatření při srpkovité anémii

U pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech smrtelné. Při zvažování použití filgrastimu u pacientů se srpkovitou anémií by lékaři měli postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů.

Všichni pacienti

Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E420) v koncentraci 50 mg/ml. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž (derivát latexu), která může způsobovat alergické reakce.

Za účelem lepší vysledovatelnosti faktorů stimulujících růst kolonií granulocytů (G-CSF) je nutno do lékařské dokumentace pacienta zřetelně uvést obchodní název podávaného přípravku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena.

Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány.

Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence potratů při podání několikanásobku terapeutické dávky a při toxicitěpro matku (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního průniku filgrastimu u těhotných žen.

Použití filgrastimu v těhotenství se nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se filgrastimetabolity/ vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/nezahájit léčbu.

Fertilita

Filgrastim neměl žádný vliv na reprodukci či fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie účinků na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

V klinických hodnoceních pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byly nejčastějším nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolesti, které byly u 10 % pacientů mírné a u 3 % střední intenzity.

Byla rovněž hlášena reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD).

Při mobilizaci PBPC u normálních dárců byly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolesti. U dárců byla pozorována leukocytóza a po podávání filgrastimu a leukaferéze byla u dárců rovněž pozorována trombocytopenie. Také byly hlášeny splenomegalie a ruptura sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů se závažnou chronickou neutropenií, které bylo možno přičíst filgrastimu, byly bolesti kostí, celkové muskuloskeletální bolesti a splenomegalie. U pacientů s kongenitální neutropenií léčených filgrastimem se rozvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie (viz bod 4.4).

Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl hlášen méně často (≥ 1/1000 až < 1/100) u pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii a u zdravých dárců podstupujících mobilizaci periferních progenitorových buněk po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (viz bod 4.4 a podbod C bodu 4.8).

V klinických hodnoceních s podáváním filgrastimu pacientům s infekcí HIV byly jedinými nežádoucími účinky, které byly soustavně pokládány za související s léčbou filgrastimem, muskuloskeletální bolesti, bolesti kostí a bolesti svalů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a spontánně. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Údaje jsou uváděny samostatně pro pacienty s nádorovým onemocněním, pro normální dárce s mobilizací PBPC, pacienty se závažnou chronickou neutropenií a pacienty s HIV, což odráží odlišné profily nežádoucích účinků u těchto populací.

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z následujících údajů o frekvenci:

Velmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté: ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné: ≥ 1/10000 až < 1/1000

Velmi vzácné: < 1/10000

Není známo: nelze odhadnout z dostupných údajů.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Třída orgánového

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

 

 

 

systému

Velmi časté

 

Časté

 

Méně časté

Vzácné

Velmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve

 

 

 

 

 

Krize srpkovité

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

anémiea

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Splenomegaliea

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruptura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slezinya

 

 

 

Poruchy

 

 

 

Hypersensitivita

Reakce

štěpu

 

 

imunitního

 

 

 

na

léčivou

proti hostitelib

 

 

systému

 

 

 

látkua

 

 

 

 

 

Poruchy

Zvýšená

kyseli

 

 

Pseudodnab

 

 

metabolismu

močová v krvi

 

 

 

 

 

 

 

výživy

Zvýšená

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktátdehydrogenáza

 

 

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížená

chuť

k

 

 

 

 

 

 

 

jídlua

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Bolest hlavya

 

 

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cévní poruchy

 

 

 

Hypotenze

Venookluzivní

 

 

 

 

 

 

 

 

onemocněníd

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

objemu tekutin

 

 

 

 

 

 

 

 

Syndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

kapilárního

 

 

 

 

 

 

 

 

únikua

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respirační,

Orofaryngeální

 

Hemoptýzae

Syndrom

 

 

hrudní

bolesta

 

 

 

 

akutní

dechové

 

 

mediastinální

Kašela

 

 

 

 

tísněa

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

Respirační

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dušnost

 

 

 

 

selhánía

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plicní edéma

 

 

 

 

 

 

 

 

Intersticiální

 

 

 

 

 

 

 

 

plicní nemoca

 

 

 

 

 

 

 

 

Plicní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infiltrátya

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvácení

 

 

 

 

 

 

 

 

plic

 

 

 

Třída orgánového

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

systému

 

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Průjema

 

 

 

 

poruchy

 

 

Zvracenía

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zácpaa

 

 

 

 

 

 

 

Nevolnosta

 

 

 

 

Poruchy

jater

Zvýšená

ga-

 

 

 

žlučových cest

glutamyltransferáza

 

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

 

 

Zvýšená alkalická

 

 

 

 

 

 

fosfatáza v krvi

 

 

 

 

Poruchy

kůže a

Vyrážkaa

 

Sweetův

 

 

podkožní tkáně

Alopeciea

 

syndrom

 

 

 

 

 

 

Kožní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitidaa

 

 

Poruchy svalové a

Muskuloskeletální

 

Exacerbace

 

 

kosterní

soustavy

bolestic

 

revmatoidní

 

 

a pojivové tkáně

 

 

artritidy

 

 

Poruchy

ledvin a

 

Dysurie

Močové

 

 

močových cest

 

 

abnormality

 

 

Celkové

poruchy

Asteniea

Bolesti

Bolesta

 

 

a reakce

v místě

Únavaa

hrudníkua

 

 

 

aplikace

 

 

 

 

 

 

Zánět sliznica

aViz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bU pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků) cZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

dPo uvedení na trh byly pozorovány případy při podávání filgrastimu pacientům, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC

eByly pozorovány případy v klinických hodnoceních s filgrastimem

Mobilizace PBPC u normálních dárců

Třída

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

orgánového

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

systému

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve

Trombocytopenie

Splenomegaliea

Ruptura sleziny

 

 

lymfatického

 

 

Krize

 

 

systému

Leukocytóza

 

srpkovitých

 

 

 

 

 

buněka

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Anafylaktická

 

 

imunitního

 

 

reakce

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Zvýšená

Hyperurikémie

 

 

metabolismu

 

laktátdehydrog

 

 

 

výživy

 

enáza v krvi

(zvýšená

 

 

Třída

 

 

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

orgánového

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

systému

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kyselina

 

 

 

 

 

 

 

močová v krvi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Bolest hlavy

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

Cévní poruchy

 

 

 

Syndrom

 

 

 

 

 

 

 

kapilárního

 

 

 

 

 

 

 

únikua

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respirační,

 

 

 

Dušnost

Krvácení

 

 

hrudní

 

 

 

 

plic

 

 

mediastinální

 

 

 

Hemoptýza

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plicní infiltráty

 

 

 

 

 

 

 

Hypoxie

 

 

Poruchy

jater

 

 

Zvýšená

Zvýšená

 

 

žlučových cest

 

 

alkalická

aspartátaminotr

 

 

 

 

 

 

fosfatáza v krvi

ansferáza

 

 

Poruchy

svalové Muskuloskeletální

 

Zhoršení

 

 

a

 

k bolesti*

 

revmatoidní

 

 

soustavy

 

 

 

 

artritidy

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

aviz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

*Zahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Třída orgánového

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

 

systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

 

Vzácné

Velmi

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve

Splenomegalie

Trombocytopenie

Krize

srpkoviých

 

 

lymfatického

Anémie

Ruptura sleziny

buněkaa

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

Hyperurikémie

 

 

 

 

 

metabolismu

Snížení glukózy

 

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

 

Zvýšená

 

 

 

 

 

 

laktátdehydrogenáza

 

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

Poruchy

Bolest hlavy

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

Respirační,

Epistaxe

 

 

 

 

 

hrudní

 

 

 

 

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Třída orgánového

Nežádoucí účinky

 

 

 

systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné Velmi

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Průjem

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

Poruchy jater

Hepatomegalie

 

 

 

žlučových cest

 

 

 

 

Zvýšená alkalick fosfatáza v krvi

Poruchy

kůže

a

Vyrážka

Kožní vaskulitida

podkožní tkáně

 

 

Alopecie

 

 

 

 

 

 

Poruchy svalové a

Muskuloskeletální

Osteoporóza

kosterní

oustavy

bolesti*

 

 

a pojivové tkáně

 

Artralgie

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

ledvin

a

 

Hematurie

Proteinurie

močových cest

 

 

 

 

Celkové

poruchy

 

Reakce v

místě

a reakce

v místě

 

vpichu

 

aplikace

 

 

 

 

 

aviz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

*Zahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Pacienti s infekcí HIV

Třída

 

 

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

orgánového

 

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

systému

 

 

 

 

 

 

vzácné

Poruchy

krve

 

 

Splenomegalie

Krize

 

 

lymfatického

 

 

 

srpkovitých

 

 

systému

 

 

 

 

buněka

 

 

Poruchy

svalov Muskuloskeletální

 

 

 

 

a

 

k bolesti*

 

 

 

 

soustavy

 

 

 

 

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

aviz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

*Zahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz body 4.4 a 5.1).

Případy syndromu kapilárního úniku byly hlášeny v postmarketingovém prostředí s použitím faktoru stimulujícího kolonie ranulocytůg. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním a sepsí, kteří užívali větší množství chemoterapeutických léků nebo prodělávali aferézu (viz bod 4.4).

Pacienti s nádorovým onemocněním

V randomizovaných

placebem kontrolovaných

klinických hodnoceních filgrastim nezvyšoval

incidenci nežádoucích účinků

souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. V těchto klinických

hodnoceních mezi nežádoucí

účinky hlášené se stejnou četností u pacientů s nádorovým

onemocněním léčených

filgrastimem/chemoterapií

a placebem/chemoterapií patřily nevolnost a

zvracení, alopecie, průjem, únava, anorexie, zánět sliznic, bolesti hlavy, kašel, kožní vyrážka, bolesti na hrudníku, generalizovaná slabost, bolest v krku, zácpa a bolest.

U pacientů léčených filgrastimem byla po uvedení na trh hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy). Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4).

Po podání filgrastimu byly zaznamenány méně časté případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4).

U pacientů se na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh vyskytovaly hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po intravenózním podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim by měl být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce.

Po uvedení na trh byly hlášeny u pacientů se srpkovitou anémií ojedinělé případy krize srpkovité anémie (viz bod 4.4). Z údajů získaných v klinických hodnoceních se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna. Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

Mobilizace PBPC u normálních dárců

U zdravých dárců i u pacientů byly po podávání filgrastimu hlášeny časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie, a méně časté případy ruptury sleziny (viz bod 4.4).

Byly hlášeny nežádoucí plicní příhody, jako je například hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty, dušnost a hypoxie (viz bod 4.4).

Méně často byly hlášeny exacerbace artritických příznaků.

Po podání filgrastimu byla u 41 % dárců pozorována leukocytóza (počet bílých krvinek > 50 x 109/l) a přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 109/l) a leukaferéza byla uváděna u 35 % dárců.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Mezi nežádoucí účinky patří splenomegalie, která v menším počtu případů může být progresivní, a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, které možná souvisely s léčbou filgrastimem a v typickém případě se vyskytovaly u < 2 % pacientů se závažnou chronickou neutropenií, byly reakce v místě injekce, bolesti hlavy, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporóza a vyrážka.

Kožní vaskulitida byla při dlouhodobém užívání hlášena u 2 % pacientů se závažnou chronickou neutropenií.

Pacienti s infekcí HIV

U < 3% pacientů bylo uváděno, že splenomegalie souvisela s léčbou filgrastimem. Ve všech případech zvětšení sleziny u pacientů infikovaných HIV bylo při fyzikálním vyšetření zjištěno, že toto zvětšení je mírné nebo střední a klinický průběh byl benigní; u žádného pacienta nebyla stanovena diagnóza hypersplenismu a žádný pacient nepodstoupil splenektomii. Protože zvětšení sleziny je běžný nález u pacientů s infekcí HIV a vyskytuje se v různém stupni u většiny pacientů s AIDS, souvislost s léčbou filgrastimem není jasná (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace.

K dalšímu hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů.

Jiné zvláštní populace

Starší pacienti

Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapiía v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšímidospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití přípravku Accofil u starších osob pro jiné schválené indikace přípravku Accofil.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Případy snížené denzity kostía osteoporózy byly hlášeny upediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem. Frekvence z klinických studií je stanovena jako „častá“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem Accofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytokiny, ATC kód: L03AA02

Accofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Farmakodynamické účinky

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Přípravek Accofil , který obsahuje r-metHuG-CSF (filgrastim), vyvolává během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádnétěchtoz skupin pacientů. Trvání horečky u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno.

Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvánírizika krvácivých komplikací a snížením potřeby transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortality související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortality. V samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních

randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu

proti hostiteli ani na časnou mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a mortality související s léčbou (TRM)

po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně

Publikace

Délka trvání

N

Akutní GvH

Chronická

TRM

 

studie

 

II. – IV. stupně

GvHD

 

Metaanalýza

1986 – 2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

Evropská

1992 – 2002b

1,33

1,29

1,73

retrospektivní

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

studie (2004)

 

 

 

 

 

Mezinárodní

1995 – 2000b

1,11

1,10

1,26

retrospektivní

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

studie (2006)

 

 

 

 

 

aAnalýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie použily GM-CSF

bAnalýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období obdrželi transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC

U normálních dárců dávka 10 mikrogramů/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4–5 po sobě následujících dnů umožňuje odběr ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny dárců po dvou leukaferézách.

Použití filgrastimu u dospělých se závažnou chronickou neutropenií (závažnou kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vede k setrvalému zvýšení ANC v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod.

Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčiv podle plánovaného rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly nad 10 ng/ml.

Distribuce

Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

Eliminace

Bylo prokázáno, že po intravenózním nebo subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze přípravku Accofil po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku a poločasy byly srovnatelné.

Linearita

Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace bez ohledu na to, zda je podán intravenózně nebo subkutánně. Po subkutánním podání doporučených dávek došlo k udržení sérových koncentrací vyšších než 10 ng/ml po dobu 8 až 16 hodin. Objem distribuce v krvi je přibližně 150 ml/kg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl zkoumán ve studiích toxicity s podáním opakovaných dávek po dobu až 1 roku, které prokázaly změny v souvislosti sočekávanými farmakologickými účinky, včetně zvýšeného počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoézy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny byly reverzibilní po přerušení léčby.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly zkoumány u potkanů a králíků. Filgrastim podávaný intravenózně (80µg/kg/den) králíkům během organogeneze vykázal toxicitu pro matku a vyšší míru

samovolných potratů a postimplantačních ztrát a nižší průměrnou velikost živých mláďat a hmotnost plodu.

Na základě hlášených údajů o jiném přípravku obsahujícím filgrastim, podobném přípravku Accofil byly pozorovány srovnatelné poznatky a zvýšený výskyt malformací plodu při dávce 100 µg/kg/den, tj. dávce toxické pro matku, která odpovídala systémové expozici přibližně 50–90krát vyšší, než je expozice pozorovaná u pacientů léčených terapeuticku dávkou 5 µg/kg/den.Nejvyšší dávka přípravku, při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď organismu, z hlediska toxicity embrya/plodu byla vtéto studii 10 µg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3–5krát vyšší než expozice, které byly pozorovány u pacientů léčených terapeutickou dávkou.

U březích potkanů nebyla při dávkách až 575 µg/kg/den pozorována žádná toxicita pro matkunebo pro plodu. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatálního období a období laktace, vykázala opožděnou vnější diferenciaci a opožděný růst (≥ 20 µg/kg/den) a mírně sníženou míru přežití (100 µg/kg/den).

Filgrastim neměl žádný pozorovaný vliv na fertilitu samců a samic potkana.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina octová, koncentrovaná hydroxid sodný

sorbitol (E420) polysorbát 80 voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Accofil nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného.

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

36 měsíců

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita při používání naředěných roztoků připravených pro infuzi po dobu 24 hodin při teplotách 2°C až 8°C. Z mikrobiologického hlediska je třeba použít roztok ihned. Pokud není přípravek okamžitě použit, je za časové intervaly při uchovávání naředěných roztoků a podmínky před použitím odpovědný uživatel. Za normálních okolností nesmí být překročena doba 24 hodin při teplotách 2°C až 8°C, pokud nebylo ředění prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku Accofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 24 hodin nebo přípravek

Accofil více než jednou zmrznul, NESMÍ být používán.

Během doby použitelnosti a pro účely ambulantního použití může pacient jednorázově vyndat přípravek z chladničky a uchovávat ho při pokojové teplotě (do 25°C) po jedno období až 15 dnů. Po

uplynutí této doby nesmí být přípravek znovu vrácen do chladničky, ale musí být zlikvidován.

Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněné injekční stříkačky s injekční jehlou s bezpečnostním krytem jehly nebo bez něho.

Balení obsahující jednu, tři, pět, sedm nebo deset předplněných injekčních stříkaček s blistrem nebo bez blistru a alkoholové vatové tampony. Balení bez blistru neobsahují bezpečnostní kryt jehly. Balení s blistrem jsou pro jednotlivé injekční stříkačky s již nasazeným bezpečnostním krytem jehly. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli a mají na těle stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž (viz bod 4.4). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může se Accofil naředit 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy. V žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci méně než 0,2 MU/ml (2 mikrogramy/ml).

Roztok je třeba před použitím prohlédnout. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte.

Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml (15 mikrogramů/ml) je třeba přidat lidský sérový albumin (HSA, Human Serum Albumin) k dosažení konečné koncentrace 2 mg/ml. Příklad: V konečném objemu 20 ml, který má být podán injekcí, by celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 mikrogramů) měly být použity až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu.

Accofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou Accofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití.

Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy, je Accofil kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu.

Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly

Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou. Tlačte na píst pomalu a až do té doby, kdy byla podána celá dávka a kdy píst se již nedá dále stlačit. Zatímco udržujete tlak na píst, vytáhněte stříkačku s jehlou z pacientova těla. Bezpečnostní kryt zakryje jehlu, jakmile povolíte tlak na píst.

Použití předplněné injekční stříkačky bez ochranného krytu jehly

Podejte dávku standardním způsobem.

Likvidace

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 9. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Accofil 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 96 milionů jednotek (MU) (odpovídá 960 mikrogramům [μg]) filgrastimum.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 48 MU (odpovídá 480 mikrogramům) filgrastimum v 0,5 ml injekčního nebo infuzního roztoku.

Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů produkovaný v Escherichia coli (BL21) rekombinantní DNA technologií

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok

Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Accofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie. Bezpečnost a účinnost přípravku Accofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Přípravek Accofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC).

Dlouhodobé podávání přípravku Accofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů (ANC) ≤ 0,5 x 109/l a závažné nebo recidivující infekce v anamnéze.

Přípravek Accofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce pro snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné jiné možnosti léčby neutropenie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Accofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) a hematologické zkušenosti a které má potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk.

Dávkování

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den). První dávka přípravku Accofil nesmí být podána dříve než za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 mikrogramů/m2/den (4,0 až 8,4 mikrogramy/kg/den).

Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1–2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání filgrastimu nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den). První dávka filgrastimu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně.

Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto:

Absolutní počet neutrofilů (ANC)

 

Úprava dávky filgrastimu

ANC > 1,0 x 9/l10po dobu

po sobě

Snížit na 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den)

následujících dní

 

 

 

Poté, jestliže ANC zůstává > 1

x

Ukončit podávání filgrastimu

10/l po

další 3 po sobě následující dni

 

 

 

Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku filgrastimu podle výše uvedeného postupu.

Mobilizace progenitorových buněk v periferní krvi (PBPC)

Pacienti, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu, následovanou autologní transplantací PBPC

Doporučená dávka samostatně podávaného filgrastimu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den) po 5–7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: lze provést 1 nebo 2 leukaferézy 5 a 6 den, což často dostačuje. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Filgrastim by měl být podáván až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den) podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy.

K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC

K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den) po dobu 4–5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena5 den a má pokračovat do 6 dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN)

Kongenitální neutropenie

Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU/kg/den (12 mikrogramů/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie

Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně.

Úprava dávkování: Filgrastim by měl být podáván denně ve formě subkutánní injekce, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na ěchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1–2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách ≤ 2,4 MU/kg/den (24 mikrogramů/kg/den). Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách vyšších než 2,4 MU/kg/den (24 ikrogramů/kg/den) u pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

Pacienti s infekcí HIV

Pro dosažení zvratu neutropenie

Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU/kg/den (1 mikrogram/kg/den) podávaná denně s titrací až do maxima 0,4 MU/kg/den (4 mikrogramy/kg/den), dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet zachován (ANC> 2,0 x 109/l). V klinických studiích, více než 90 % pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhloreverze neutropenie v mediánu 2 dní. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverzeneutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den).

Pro udržení normálních počtů neutrofilů

Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU/den (300 mikrogramů/den) obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU/den (300 mikrogramů/den) 1–7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale zvláštní studie nebyly provedeny v této skupině, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater

Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním

Šedesát pět procent pacientů léčených podáváním filgrastimu v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s vrozenou neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii.

Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

Způsob podání

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi ředěnou roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok). Další pokyny k ředění roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok) před infuzí viz bod 6.6. Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání by měla záležet na individuálních klinických okolnostech. V randomizovaných klinických studiích byla používána podkožní dávka 232/denMU/m(230 mikrogramů/m2/den) nebo spíše 4–8,4 mikrogramů/kg/den.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Filgrastim se podává jako intravenózní krátkodobá 30minutová infuze nebo jako subkutánní nebo intravenózní 24 hodinová kontinuální infuze, ve všech případech po naředění ve 20 ml roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztoku). Další pokyny k ředění roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok) před infuzí viz bod 6.6.

Pacienti s mobilizací PBPC

Samostatně podávaný filgrastim k mobilizaci PBPC:

Filgrastim lze podat jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi nebo subkutánní injekci. V případě infuzí má být filgrastim naředěn ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

Filgrastim podávaný k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii:

Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce.

K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC

Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce.Pacienti se závažnou hronickou neutropenií

Vrozená, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce.

Pacienti infikovaní HIV

Pro dosažení zvratu neutropenie a udržování normálního počtu neutrofilů u pacientů s HIV infekcí je filgrastim podáván subkutánně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování.

Filgrastim se nesmí podávat pacientům se závažnou kongenitální neutropenií, u nichž se rozvine leukémie nebo kteří mají známky rozvoje leukémie.

U pacientů, kterým byl podáván filgrastim,byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů, kteří zaznamenají klinicky významnou hypersenzitivitu, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim.

Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby

protilátek proti

filgrastimu

je obecně

nízká. Jako u všech

biologických

léčivých

látek

dochází

k očekávanému

výskytu

vázaných

protilátek; doposud

však jejich

výskyt

nebyl

spojen

s neutralizující aktivitou.

 

 

 

 

 

 

Zvláštní opatření u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML)

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech proto není indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.

Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny.

Jiná zvláštní opatření

Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Po podání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální pneumonie. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome). V těchto případech je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Syndrom kapilárního úniku byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypoalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí přijímat standardní protišoková opatření, která mohou zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8).

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Po podání filgrastimu byly zaznamenány méně časté případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienti dostávající filgrastim, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku a/nebo ve špičce ramene, by měli podstoupit vyšetření ke stanovení zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Leukocytóza

Počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 mikrogramy/kg/den)Nebyly. hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgratimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V průběhu podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně toxických účinků na srdce a plíce a účinků neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik).

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie.Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Jiná zvláštní opatření

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem).

Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 a 5.1).

Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání

melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace progenitorových buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk

Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a proto je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů, vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento minimální výtěžek korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk. Zvláštní pozornost je nutno věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let.

U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie. Z tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet krevních destiček.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Podávání filgrastimu se musí přerušit nebo se musí snížit dávkování, jestliže se počty leukocytů zvýší na > 70 x 109/l. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí k normě.

U normálních dárců byly po použití G-CSF pozorovány přechodné cytogenetické abnormality. Význam těchto změn není znám. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu však nelze vyloučit. Doporučuje se, aby centra provádějící aferézu systematicky dokumentovala a sledovala dárce kmenových buněk po dobu nejméně 10 let, aby bylo zajištěno sledování dlouhodobé bezpečnosti přípravku.

U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny časté případy trombocytopenie. U zdravých dárců i u pacientů byly po podávání G-CSF hlášeny časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie, a méně časté případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Proto je nutno pečlivě sledovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). U dárců anebo pacientů, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku nebo v horní části levého ramena, je třeba pomýšlet na diagnózu ruptury sleziny.

U normálních dárců byla často hlášena dušnost, jiné plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, a hypoxie) byly hlášeny méně často. V případě podezření nebo potvrzení plicních nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby filgrastimema poskytnout patřičnou lékařskou péči.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD).

Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Hodnoty krevního obrazu

Počty trombocytů je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit intermitentní přerušování léčby nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů, u nichž se vyvinula trombocytopenie, tj. s počty destiček opakovaně < 100,000/mm3.

Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom

Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie.Před zahájením

léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s nízkou četností (přibližně 3 %) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistáU. podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. Jestliže se u acientůp se závažnou chronickou neutropenií vyvinou cytogenetické abnormality, je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy dalšího podávání filgrastimu; léčba filgrastimem se musí přerušit, objeví-li se MDS nebo leukémie.V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémiiDoporučuje. se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců).

Jiná zvláštní opatření

Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce. Po podání filgrastimu byly zaznamenány velmi časté případy splenomegalie a částé případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Pacienti dostávající filgrastim, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku a/nebo ve špičce ramene, by měli podstoupit vyšetření ke stanovení zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Přímým účinkem léčby filgrastimem je splenomegalie. U 31 % pacientů ve studiích byla zdokumentována hmatná splenomegalie.Ke zvětšení objemu, měřenému radiograficky, docházelo hned na začátku terapie filgrastimem a během léčby mělo tendenci k postupné stabilizaci. Bylo zjištěno, že snížení dávek zpomalilo nebo zastavilo progresi zvětšování sleziny; u 3 % pacientů byla nutná splenektomie. Velikost sleziny je třeba pravidelně hodnotit. Vyšetření břicha palpací by mělo dostačovat ke zjištění abnormálního zvětšení objemu sleziny.

Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Po podání filgrastimu byly zaznamenány časté případy splenomegalie. Pacienti dostávající filgrastim, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku a/nebo ve špičce ramene, by měli podstoupit vyšetření ke stanovení zvětšení sleziny nebo ruptury sleziny.

Hodnoty krevního obrazu

ANC je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 mikrogramů/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné

výkyvy v

hodnotách ANCAby. se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir

u pacienta,

doporučuje

se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou

dávkou

filgrastimu.

 

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše).

Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi

Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Zvláštní opatření při srpkovité anémii

U pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech smrtelné. Při zvažování použití filgrastimu u pacientů se srpkovitou anémií by lékaři měli postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů.

Všichni pacienti

Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E420) v koncentraci 50 mg/ml. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž (derivát latexu), která může způsobovat alergické reakce.

Za účelem lepší vysledovatelnosti faktorů stimulujících růst kolonií granulocytů (G-CSF) je nutno do lékařské dokumentace pacienta zřetelně uvést obchodní název podávaného přípravku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena.

Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány.

Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence ztráty embryí při podání nekolikanásobku terapeutické dávky a při mateřské toxicitě (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního průniku filgrastimu u těhotných žen.

Použití filgrastimu v těhotenství se nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/nezahájit léčbu..

Fertilita

Filgrastim neměl žádný vliv na reprodukci či fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie účinků na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

V klinických hodnoceních pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byly nejčastějším nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolesti, které byly u 10 % pacientů mírné a u 3 % střední intenzity.

Byla rovněž hlášena reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD).

Při mobilizaci PBPC u normálních dárců byly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolesti. U dárců byla pozorována leukocytóza a po podávání filgrastimu a leukaferéze byla u dárců rovněž pozorována trombocytopenie. Také byly hlášeny splenomegalie a ruptura sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů se závažnou chronickou neutropenií, které bylo možno přičíst filgrastimu, byly bolesti kostí, celkové muskuloskeletální bolesti a splenomegalie. U pacientů s kongenitální neutropenií léčených filgrastimem se rozvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie (viz bod 4.4).

Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl hlášen méně často (≥ 1/1000 až < 1/100) u pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii a u zdravých dárců podstupujících mobilizaci periferních progenitorových buněk po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (viz bod 4.4 a podbod C bodu 4.8).

V klinických hodnoceních s podáváním filgrastimu pacientům s infekcí HIV byly jedinými nežádoucími účinky, které byly soustavně pokládány za související s léčbou filgrastimem, muskuloskeletální bolesti, bolesti kostí a bolesti svalů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a spontánně. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Údaje jsou uváděny samostatně pro pacienty s nádorovým onemocněním, pro normální dárce s mobilizací PBPC, pacienty se závažnou chronickou neutropenií a pacienty s HIV, což odráží odlišné profily nežádoucích účinků u těchto populací.

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z následujících údajů o frekvenci:

Velmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté: ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné: ≥ 1/10000 až < 1/1000

Velmi vzácné: < 1/10000

Není známo: nelze odhadnout z dostupných údajů.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Třída orgánového

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

 

 

 

systému

Velmi časté

 

Časté

 

Méně časté

Vzácné

Velmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve

 

 

 

 

 

Krize srpkovité

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

anémiea

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Splenomegaliea

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruptura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slezinya

 

 

 

Poruchy

 

 

 

Hypersensitivita

Reakce

štěpu

 

 

imunitního

 

 

 

na

léčivou

proti hostitelib

 

 

systému

 

 

 

látkua

 

 

 

 

 

Poruchy

Zvýšená

kyseli

 

 

Pseudodnab

 

 

metabolismu

močová v krvi

 

 

 

 

 

 

 

výživy

Zvýšená

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktátdehydrogenáza

 

 

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížená

chuť

k

 

 

 

 

 

 

 

jídlua

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Bolest hlavya

 

 

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cévní poruchy

 

 

 

Hypotenze

Venookluzivní

 

 

 

 

 

 

 

 

onemocněníd

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

objemu tekutin

 

 

 

 

 

 

 

 

Syndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

kapilárního

 

 

 

 

 

 

 

 

únikua

 

 

 

Respirační,

Orofaryngeální

 

Hemoptýzae

Syndrom

 

 

hrudní

bolesta

 

 

 

 

akutní

dechové

 

 

mediastinální

Kašela

 

 

 

 

tísněa

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

Respirační

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dušnost

 

 

 

 

selhánía

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plicní edéma

 

 

 

 

 

 

 

 

Intersticiální

 

 

 

 

 

 

 

 

plicní nemoca

 

 

 

 

 

 

 

 

Plicní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infiltrátya

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvácení

 

 

 

 

 

 

 

 

plic

 

 

 

Gastrointestinální

Průjema

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída orgánového

Nežádoucí účinky

 

 

 

systému

 

 

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

Zvracenía

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zácpaa

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevolnosta

 

 

 

 

Poruchy

jater

 

 

Zvýšená

ga-

 

 

 

žlučových cest

 

 

glutamyl transferáza

 

 

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

Zvýšená

alkalick

 

 

 

 

 

 

 

fosfatáza v krvi

 

 

 

Poruchy

kůže

a

Vyrážkaa

 

Sweetův

 

 

podkožní tkáně

 

 

Alopeciea

 

syndrom

 

 

 

 

 

 

 

Kožní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitidaa

 

 

Poruchy svalové a

Muskuloskeletální

Exacerbace

 

 

kosterní

soustavy

bolestic

 

revmatoidní

 

 

a pojivové tkáně

 

 

 

 

artritidy

 

 

Poruchy

ledvin

a

 

Dysurie

Močové

 

 

močových cest

 

 

 

 

abnormality

 

 

Celkové

poruchy

Asteniea

Bolesti

Bolesta

 

 

a reakce

v místě

Únavaa

hrudníkua

 

 

 

aplikace

 

 

 

 

 

 

 

Zánět sliznica

aViz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bU pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků) cZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

dPo uvedení na trh byly pozorovány případy při podávání filgrastimu pacientům, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC

eByly pozorovány případy v klinických hodnoceních s filgrastimem

Mobilizace PBPC u normálních dárců

Třída

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

orgánového

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

systému

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Trombocytopenie

Splenomegaliea

Ruptura sleziny

 

 

krve

 

 

Krize srpkovité

 

 

lymfatického

Leukocytóza

 

anémiea

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Anafylaktická

 

 

imunitního

 

 

reakce

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Zvýšená

Hyperurikémie

 

 

metabolismu

 

laktátdehydrog

 

 

 

a výživy

 

enáza v krvi

(zvýšená

 

 

 

 

 

kyselina

 

 

 

 

 

močová v krvi)

 

 

Třída

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

orgánového

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

systému

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Bolest hlavy

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Cévní

 

 

Syndrom

 

 

poruchy

 

 

kapilárního

 

 

 

 

 

únikua

 

 

 

 

 

 

 

 

Respirační,

 

Dušnost

Krvácení

 

 

hrudní

 

 

plic

 

 

mediastináln

 

 

Hemoptýza

 

 

í poruchy

 

 

 

 

 

 

 

Plicní infiltráty

 

 

 

 

 

Hypoxie

 

 

Poruchy

 

Zvýšená

Zvýšená

 

 

jater

 

alkalická

aspartátaminotr

 

 

žlučových

 

fosfatáza v krvi

ansferáza

 

 

cest

 

 

 

 

 

Poruchy

Muskuloskeletální

 

Zhoršení

 

 

svalové

bolesti*

 

revmatoidní

 

 

kosterní

 

 

artritidy

 

 

soustavy

 

 

 

 

 

pojivové

 

 

 

 

 

tkáně

 

 

 

 

 

aviz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

*Zahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Třída

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

orgánového

 

 

 

 

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

systému

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Splenomegalie

Ruptura sleziny

Krize srpkovité

 

 

krve

Anémie

 

anémiea

 

 

lymfatického

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

Hyperurikémie

 

 

 

 

metabolismu

Snížení glukózy v krvi

 

 

 

 

a výživy

 

 

 

 

 

Zvýšená

 

 

 

 

 

laktátdehydrogenáza

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Poruchy

Bolest hlavy

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Respirační,

Epistaxe

 

 

 

 

hrudní

 

 

 

 

 

mediastináln

 

 

 

 

 

í poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointesti

Průjem

 

 

 

 

Třída

 

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

orgánového

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

systému

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

 

nální

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Hepatomegalie

 

 

 

 

jater

 

Zvýšená

al

 

 

 

žlučových

 

 

 

 

cest

 

fosfatáza v krvi

 

 

 

 

Poruchy

 

Vyrážka

Kožní

 

 

 

kůže

a

 

vaskulitida

 

 

 

podkožní

 

 

Alopecie

 

 

 

tkáně

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Muskuloskeletální

Osteoporóza

 

 

 

svalové

 

bolesti*

 

 

 

 

kosterní

 

Artralgie

 

 

 

 

soustavy

 

 

 

 

 

pojivové

 

 

 

 

 

 

tkáně

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Hematurie

Proteinurie

 

 

ledvin

 

 

 

 

 

 

močových

 

 

 

 

 

 

cest

 

 

 

 

 

 

Celkové

 

 

Reakce v místě

 

 

 

poruchy

 

 

vpichu

 

 

 

reakce

 

 

 

 

 

 

místě

 

 

 

 

 

 

aplikace

 

 

 

 

 

 

aviz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

*Zahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Pacienti s infekcí HIV

Třída

Nežádoucí účinky

 

 

 

 

orgánového

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

systému

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Splenomegalie

Krize srpkovité

 

 

krve

 

 

anémiea

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy Muskuloskeletální svalové bolesti*

kosterní soustavy pojivové tkáně

aviz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

*Zahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz body 4.4 a 5.1).

Případy syndromu kapilárního úniku byly hlášeny v postmarketingovém prostředí s použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním a sepsí, kteří užívali větší množství chemoterapeutických léků nebo prodělávali aferézu (viz bod 4.4).

Pacienti s nádorovým onemocněním

V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických hodnoceních filgrastim nezvyšoval incidenci nežádoucích účinků souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. V těchto klinických hodnoceních mezi nežádoucí účinky hlášené se stejnou četností u pacientů s nádorovým onemocněním léčených filgrastimem/chemoterapií a placebem/chemoterapií patřily nevolnost a zvracení, alopecie, průjem, únava, anorexie, zánět sliznic, bolesti hlavy, kašel, kožní vyrážka, bolesti

na hrudníku, generalizovaná slabost, bolest v krku, zácpa a bolest.

U pacientů léčených filgrastimem byla po uvedení na trh hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy). Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4).

Po podání filgrastimu byly zaznamenány méně časté případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4).

U pacientů se na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh vyskytovaly hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po intravenózním podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim by měl být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce.

Po uvedení na trh byly hlášeny u pacientů se srpkovitou anémií ojedinělé případy krize srpkovité anémie (viz bod 4.4). Z údajů získaných v klinických hodnoceních se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna. Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

Mobilizace PBPC u normálních dárců

U zdravých dárců i u pacientů byly po podávání filgrastimu hlášeny časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie, a méně časté případy ruptury sleziny (viz bod 4.4).

Byly hlášeny nežádoucí icnípl příhody, jako je například hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty, dušnost a hypoxie (viz bod 4.4).

Méně často byly hlášeny exacerbace artritických příznaků.

Po podání filgrastimu byla u 41 % dárců pozorována leukocytóza (počet bílých krvinek > 50 x 109/l) a přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 109/l) a leukaferéza byla uváděna u 35 % dárců.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Mezi nežádoucí účinky patří splenomegalie, která v menším počtu případů může být progresivní, a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, které možná souvisely s léčbou filgrastimem a v typickém případě se vyskytovaly u < 2 % pacientů se závažnou chronickou neutropenií, byly reakce v místě injekce, bolesti hlavy, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporóza a vyrážka.

Kožní vaskulitida byla při dlouhodobém užívání hlášena u 2 % pacientů se závažnou chronickou neutropenií.

Pacienti s infekcí HIV

U < 3% pacientů bylo uváděno, že splenomegalie souvisela s léčbou filgrastimem. Ve všech případech zvětšení sleziny u pacientů infikovaných HIV bylo při fyzikálním vyšetření zjištěno, že toto zvětšení je mírné nebo střední a klinický průběh byl benigní; u žádného pacienta nebyla stanovena diagnóza hypersplenismu a žádný pacient nepodstoupil splenektomii. Protože zvětšení sleziny je běžný nález u pacientů s infekcí HIV a vyskytuje se v různém stupni u většiny pacientů s AIDS, souvislost s léčbou filgrastimem není jasná (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace.

K dalšímu hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů.

Jiné zvláštní populace

Starší pacienti

Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapií a v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšímidospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití přípravku Accofil u starších osob pro jiné schválené indikace přípravku Accofil.

Dětští pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Případy snížené denzity kostía osteoporózy byly hlášeny upediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem. Frekvence je stanovena jako „častá“ z klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem Accofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytokiny, ATC kód: L03AA02

Accofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Farmakodynamické účinky

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Přípravek Accofil , který obsahuje -rmetHuG-CSF (filgrastim), vyvolává během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno.

Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortality související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortality. V samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních

randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu

proti hostiteli ani na časnou mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a mortality související s léčbou (TRM)

po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně

Publikace

Délka trvání

N

Akutní

GvH

Chronická

TRM

 

studie

 

 

II.

IV.

GvHD

 

 

 

 

 

stupně

 

 

 

 

Metaanalýza

1986 – 2001

a

1,08

 

 

1,02

0,70

 

 

 

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

 

 

 

Evropská

1992 – 2002

b

1,33

 

 

1,29

1,73

 

 

 

retrospektivní

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

 

 

 

studie (2004)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mezinárodní

1995 – 2000

b

1,11

 

 

1,10

1,26

 

 

 

retrospektivní

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

 

 

 

studie (2006)

 

 

 

 

 

 

 

 

aAnalýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie použily GM-CSF

bAnalýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období obdrželi transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC

U normálních dárců dávka 10 mikrogramů/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4–5 po sobě následujících dnů umožňuje odběr ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny dárců po dvou leukaferézách.

Použití filgrastimu u dospělých se závažnou chronickou neutropenií(závažnou kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vede k setrvalému zvýšení ANC v periferní krvi a snížen počtu infekcí a souvisejících příhod.

Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčiv podle plánovaného rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly nad 10 ng/ml.

Distribuce

Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

Eliminace

Bylo prokázáno, že po intravenózním nebo subkutánním podání se clearance mufilgrastiřídí farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze přípravku Accofil po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku a poločasy byly srovnatelné.

Linearita

Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, bez ohledu na to, zda je podán intravenózně nebo subkutánně. Po subkutánním podání doporučených dávek došlo k udržení sérových koncentrací vyšších než 10 ng/ml po dobu 8 až 16 hodin. Objem distribuce vkrvi je přibližně 150 ml/kg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl zkoumán ve studiích toxicityopakovanýmis dávkami po dobu až 1 roku, které prokázaly změny v souvislosti sočekávanými farmakologickými účinky, včetně zvýšeného počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoézy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny byly reverzibilní po přerušení léčby.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly zkoumány u potkanů a králíků. Filgrastim podávaný intravenózně (80µg/kg/den) králíkům během organogeneze vykázal mateřskou toxicitu a vyšší míru samovolných potratů a postimplantačních ztrát a nižší průměrnou velikost živých mláďat a hmotnost plodu.

Na základě hlášených údajů o jiném přípravku obsahujícím filgrastim, podobném přípravku Accofil byly pozorovány srovnatelné poznatky a zvýšený výskyt malformací plodu při dávce 100 µg/kg/den, tj. dávce vyvolávající mateřskou toxicitu, která odpovídala systémové expozici přibližně 50–90krát vyšší, než je expozice pozorovaná u pacientů léčených terapeuticku dávkou 5 µg/kg/den. Nejvyšší dávka přípravku, při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď

organismu, zhlediska toxicity embrya/plodu byla tétov studii 10 µg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3–5krát vyšší než expozice, které byly pozorovány u pacientů léčených terapeutickou dávkou.

U březích potkanů nebyla při dávkách až 575 µg/kg/den pozorována žádná mateřská toxicita nebo toxicita plodu. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatálního období a období laktace, vykázala opožděnou vnější diferenciaci a opožděný růst (≥ 20 µg/kg/den) a mírně sníženou míru přežití (100 µg/kg/den).

Filgrastim neměl žádný pozorovaný vliv na fertilitu samců a samic potkana.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina octová, koncentrovaná hydroxid sodný

sorbitol (E420) polysorbát 80 voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Accofil nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného.

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

36 měsíců

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita při používání naředěných roztoků připravených pro infuzi po dobu 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska je třeba použít roztok ihned. Pokud není přípravek okamžitě použit, je za časové intervaly při uchovávání naředěných roztoků a podmínky před použitím odpovědný uživatel. Za normálních okolností nesmí

být překročena doba 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C, pokud nebylo ředění prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku Accofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 24 hodin nebo přípravek

Accofil více než jednou zmrznul, NESMÍ být používán.

Během doby použitelnosti a pro účely ambulantního použití může pacient jednorázově vyndat přípravek z chladničky a uchovávat ho při pokojové teplotě (do 25°C) po jedno období až 15 dní. Po uplynutí této doby nesmí být přípravek znovu vrácen do chladničky, ale musí být zlikvidován.

Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněné injekční stříkačky s injekční jehlou s bezpečnostním krytem jehly anebo bez něho, Balení obsahující jednu, tři, pět, sedm nebo deset předplněných injekčních stříkaček s blistrem nebo bez blistru a alkoholové vatové tampony. Balení bez blistru neobsahují bezpečnostní kryt jehly. Balení s blistrem jsou pro jednotlivé injekční stříkačky s již nasazeným bezpečnostním krytem jehly. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli a mají na těle stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž (viz bod 4.4). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může se Accofil naředit 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy. V žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci méně než 0,2 MU/ml (2 mikrogramy/ml).

Roztok je třeba před použitím prohlédnout. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte

Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml (15 mikrogramů/ml) je třeba přidat lidský sérový albumin (HSA, Human Serum Albumin) k dosažení konečné koncentrace 2 mg/ml. Příklad: V konečném objemu 20 ml, který má být podán injekcí, by celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 mikrogramů) měly být použity až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu.

Accofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou Accofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití.

Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy, je Accofil kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu.

Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly

Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou. Tlačte na píst pomalu a až do té doby, kdy byla podána celá dávka a kdy píst se již nedá dále stlačit. Zatímco udržujete tlak na píst, vytáhněte stříkačku s jehlou z pacientova těla. Bezpečnostní kryt zakryje jehlu, jakmile povolíte tlak na píst.

Použití předplněné injekční stříkačky bez ochranného krytu jehly

Podejte dávku standardním způsobem.

Likvidace

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 9.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    uvedeny léky na předpis