Obsahy článků
- 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
- 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
- 3. LÉKOVÁ FORMA
- 4. KLINICKÉ ÚDAJE
- 4.1 Terapeutické indikace
- 4.2 Dávkování a způsob podání
- 4.3 Kontraindikace
- 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
- 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
- 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
- 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
- 4.8 Nežádoucí účinky
- 4.9 Předávkování
- 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
- 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
- 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
- 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
- 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
- 10. DATUM REVIZE TEXTU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Afinitor 2,5 mg tablety
Afinitor 5 mg tablety
Afinitor 10 mg tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Afinitor 2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 74 mg laktosy.
Afinitor 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy.
Afinitor 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Afinitor 2,5 mg tablety
Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “LCL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.
Afinitor 5 mg tablety
Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.
Afinitor 10 mg tablety
Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Afinitor je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.
Pankreatické neuroendokrinní tumory
Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.
Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).
Renální karcinom
Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během
4.2Dávkování a způsob podání
Léčba Afinitorem by měla být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorové terapie.
Dávkování
Pro různá dávkovací schemata je Afinitor dostupný jako tablety v síle 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.
Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity.
V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.
Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo nesnesitelných podezřelých nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby Afinitorem. Při výskytu nežádoucích účinků Stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.
Tabulka 1 shrnuje doporučení úprav dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučení uprav dávkování Afinitoru
Nežádoucí účinek | Závažnost1 | Úprava dávky přípravku Afinitor |
Neinfekční | Stupeň 2 | Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na |
pneumonitida |
| štupeň ≤1. |
|
| Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
|
| Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů. |
| Stupeň 3 | Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1. |
|
| Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se |
|
| znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby. |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. |
Stomatitida | Stupeň 2 | Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň 1. |
|
| Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. |
|
| Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte |
|
| podávání do zotavení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu |
|
| dávkou 5 mg denně. |
| Stupeň 3 | Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 1. |
|
| Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. |
Jiné | Stupeň 2 | Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadovaná úprava |
nehematologické |
| dávky. |
toxicity |
| Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do |
(s výjimkou |
| zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. |
metabolických |
| Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až |
příhod) |
| do zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg |
|
| denně. |
| Stupeň 3 | Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň 1. |
|
| Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se |
|
| toxicita znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby. |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. |
Metabolické | Stupeň 2 | Není vyžadována úprava dávky. |
příhody (např. |
|
|
hyperglykémie, |
|
|
dyslipidémie) |
|
|
| Stupeň 3 | Dočasné přerušení podávání. |
|
| Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. |
Trombocytopenie | Stupeň 2 | Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 1 |
| (<75, ≥50x109/l) | (≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. |
| Stupně 3 & 4 | Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 1 |
| (<50x109/l) | (≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
Neutropenie | Stupeň 2 | Není vyžadována úprava dávky. |
| (≥1x109/l) |
|
| Stupeň 3 | Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 2 |
| (<1, ≥0,5x109/l) | (≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. |
| Stupeň 4 | Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 2 |
| (<0,5x109/l) | (≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
Febrilní | Stupeň 3 | Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 2 |
neutropenie |
| (≥1,25x109/l) bez horečky. |
|
| Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. |
Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology | |
| |
| Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” |
|
Zvláštní populace
Starší pacienti (≥65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pacienti se zhoršenou funkcí jater
Mírné zhoršení funkce jater
Střední zhoršení funkce jater
Závažné zhoršení funkce jater
2,5 mg denně.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta
(viz také body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost Afinitoru u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.
Způsob podání
Afinitor by měl být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Afinitor tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících Afinitor (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy by se mělo uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonidy (viz “Infekce” níže) by měly být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.
Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě Afinitorem bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně závažné (stupeň 2) nebo závažné (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.
U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, by měla být zvažována profylaxe pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, plísňovým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.
Lékaři i pacienti by si měli být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě Afinitorem. Již dříve existující infekce by měly být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby Afinitorem. Během léčby Afinitorem je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby Afinitorem.
Jestliže je diagnostikována systémová invazivní plísňová infekce, musí být léčba Afinitorem okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.
U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny
s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků by měla být zvažována profylaxe PJP/PCP.
Přecitlivělost
Přecitlivělost, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudníku nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).
Ulcerace v dutině ústní
U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány ulcerace v ústech, stomatitida a mukozitida v ústech (viz bod 4.8). V těchto případech se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst by se však neměly používat roztoky obsahující alkohol, peroxid, deriváty jodu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Antimykotika by neměla být použita dříve, než se diagnostikuje plísňová infekce
(viz bod 4.5).
Případy selhání ledvin
U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.
Laboratorní vyšetření a monitorování
- Votubia - everolimus
Uvedeny léky na předpis . Látka: "Everolimus"
Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen), proteinů v moči a sérového kreatininu.
Glukóza v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby Afinitorem a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování je doporučené při souběžném podávání Afinitoru s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, mělo by být před zahájením léčby Afinitorem u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.
Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením léčby Afinitorem je doporučené sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.
Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.
Funkční neuroendokrinní tumory s karcinoidovým syndromem
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla porovnávána léčba Afinitorem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo dosaženo primárního cíle účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití (OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem.
U pacientů s funkčními neuroendokrinními tumory s karcinoidovým syndromem tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.
Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A
či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Afinitor individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).
Interakce
Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy
(viz bod 4.5).
Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování
v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory doporučena.
Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pokud je Afinitor užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), měl by být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v souhrnu údajů o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).
Poškození jater
Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s mírným
U pacientů se závažným poškozením funkce jater

V současné době nejsou dostupná žádná klinická data o bezpečnosti a účinnosti, která by podpořila doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poškozením funkce jater.
Očkování
Během léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy (deficit laktázy laponského typu) nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Komplikace při hojení ran
Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Afinitor užíván v období okolo operace.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.
Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.
Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.
Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.
Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus
Léčivá látka dle | Interakce – Změna AUC/Cmax | Doporučení k současnému |
interakce | everolimu | podávání |
| Geometrický průměr |
|
| (sledované rozmezí) |
|
|
| |
Silné inhibitory CYP3A4/PgP |
| |
Ketokonazol | AUC ↑15,3násobná | Souběžná léčba Afinitorem a |
| (rozmezí | silnými inhibitory není doporučena. |
| Cmax ↑4,1násobná |
|
| (rozmezí |
|
Itrakonazol, | Nebylo studováno. Lze očekávat |
|
posakonazol, vorikonazol | výrazné zvýšení koncentrací |
|
Telithromycin, | everolimu. |
|
klarithromycin |
|
|
Nefazodon |
|
|
Ritonavir, atazanavir, |
|
|
sachinavir, darunavir, |
|
|
indinavir, nelfinavir |
|
|
|
|
|

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin | AUC ↑4,4násobná | Pokud nelze vyloučit souběžnou | |
| (rozmezí | léčbu se středně silnými inhibitory | |
| Cmax ↑2,0násobná | CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát | |
| (rozmezí | opatrnosti. Pokud je u pacientů | |
Imatinib | AUC ↑ 3,7násobná | potřebné současné podávání středně | |
| Cmax ↑ 2,2násobná | silných inhibitorů CYP3A4 nebo | |
Verapamil | AUC ↑3,5násobná | PgP, mělo by být zváženo snížení | |
| (rozmezí | dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg | |
| Cmax ↑2,3násobná | denně. Nicméně nejsou dostupné | |
| (rozmezí | klinické údaje spojené s touto | |
Cyklosporin perorální | AUC ↑2,7násobná | úpravou dávky. Doporučené úpravy | |
podání | (rozmezí | dávky nemusí být optimální pro | |
| Cmax ↑1,8násobná | všechny jedince z důvodu | |
| (rozmezí | variability pacientů. Proto je | |
Flukonazol | Nebylo studováno. Lze očekávat | doporučeno bedlivé sledování | |
Diltiazem | zvýšenou expozici. | nežádoucích účinků. Při ukončení | |
Dronedaron | Nebylo studováno. Lze očekávat | podávání středně silného inhibitoru | |
zvažte vymývací periodu po dobu | |||
| zvýšenou expozici. | ||
|
| ||
Amprenavir, | Nebylo studováno. Lze očekávat | nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba | |
eliminace pro většinu běžně | |||
fosamprenavir | zvýšenou expozice. | ||
užívaných středně silných | |||
|
| ||
|
| inhibitorů) před návratem dávky | |
|
| Afinitoru na dávku používanou před | |
|
| zahájením souběžné léčby. | |
Grapefruitový džus nebo | Nebylo studováno. Lze očekávat | Kombinace by měla být vyloučena. | |
jiné potraviny ovlivňující | zvýšenou expozici (účinky se |
| |
CYP3A4/PgP | mohou výrazně lišit). |
| |
|
| ||
Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP |
| ||
Rifampicin | AUC ↓63 % | Vyvarujte se souběžné léčbě silnými | |
| (rozmezí | induktory CYP3A4. Pokud je u | |
| Cmax ↓58 % | pacientů potřebné souběžné | |
| (rozmezí | podávání silných induktorů | |
Dexamethason | Nebylo studováno. Lze očekávat | CYP3A4, mělo by být zváženo | |
| sníženou expozici. | zvýšení dávky Afinitoru z 10 mg | |
Karbamazepin, | Nebylo studováno. Lze očekávat | denně až na 20 mg denně | |
fenobarbital, fenytoin | sníženou expozici. | postupným zvyšováním dávky po | |
Efavirenz, nevirapin | Nebylo studováno. Lze očekávat | 5 mg nebo méně čtvrtý a osmý den | |
| sníženou expozici. | od počátku podávání induktoru. | |
|
| Tato dávka Afinitoru je predikována | |
|
| k vyrovnání AUC na rozmezí | |
|
| pozorované bez induktorů. Nicméně | |
|
| klinická data spojená s touto | |
|
| úpravou dávkování neexistují. | |
|
| Pokud je léčba induktorem | |
|
| přerušena, zvažte vymývací periodu | |
|
| po dobu nejméně 3 až 5 dní | |
|
| (dostatečná doba pro výraznou | |
|
| enzymovou | |
|
| návratem dávky Afinitoru na dávku | |
|
| používanou před zahájením | |
|
| souběžné léčby. | |
|
|

Třezalka tečkovaná | Nebylo studováno. Lze očekávat | Během léčby everolimem by neměly |
(Hypericum perforatum) | výrazně sníženou expozici. | být užívány přípravky obsahující |
|
| třezalku tečkovanou. |
Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A,
s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení
Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.
Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu
o 64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených
s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby Afinitor méně účinné. V průběhu léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz
bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, barierové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo
ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.
Těhotenství
Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají kojit.
Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek ženského pohlaví byla pozorována amenorhea (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Na základě neklinických studií může být fertilita mužů a žen léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Afinitor může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti by měli být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby
Afinitorem objeví únava.
4.8Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2672 pacientů léčených Afinitorem v deseti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III a pěti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.
Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost, hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.
Nejčastější nežádoucí účinky Stupně
Seznam nežádoucích reakcí v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
Infekce a infestace
Velmi časté | Infekce a * |
Poruchy krve a lymfatického systému | |
Velmi časté | Anemie |
Časté | Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie |
Méně časté | Pancytopenie |
Vzácné | Aplazie erytrocytů |
Poruchy imunitního systému | |
Méně časté | Hypersenzitivita |
Poruchy metabolismu a výživy | |
Velmi časté | Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie |
Časté | Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, |
| hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie |
Psychiatrické poruchy | |
Časté | Nespavost |
Poruchy nervového systému | |
Velmi časté | Dysgeuzie, bolesti hlavy |
Méně časté | Ageuzie |
Poruchy oka |
|
Časté | Edém očních víček |
Méně časté | Konjunktivitida |
Srdeční poruchy | |
Méně časté | Městnavé srdeční selhání |
Cévní poruchy |
|
Časté | Hemoragie b, hypertenze |
Méně časté | Flush, hluboká žilní trombóza |
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
Velmi časté | Pneumonitida c, epistaxe, kašel |
Časté | Dušnost |
Méně časté | Hemoptýza, plicní embolie |
Vzácné | Syndrom akutní dechové tísně |
Gastrointestinální poruchy | |
Velmi časté | Stomatitida d, průjem, nauzea |
Časté | Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie, |
| dysfagie |
Poruchy jater a žlučových cest | |
Časté | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy |
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
Velmi časté | Vyrážka, svědění |
Časté | Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze, |
| palmoplantární erytrodysestezie |
Vzácné | Angioedém |
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
Časté | Artralgie |

Poruchy ledvin a močových cest
Časté | Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin* |
Méně časté | Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin* |
Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
Časté | Nepravidelný menstruační cyklus e |
Méně časté | Amenorea e |
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
Velmi časté | Únava, astenie, periferní otoky |
Časté | Pyrexie |
Méně časté | Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran |
Vyšetření |
|
Velmi časté | Úbytek tělesné hmotnosti |
*Viz také bod “Popis vybraných nežádoucích reakcí”
aZahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů “infekce a infestace” včetně (častých) pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) a hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová myokarditida
bZahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně
cVčetně (častých) pneumonitidy, intersticiální plicní choroby, infiltrace plic a (vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy
dVčetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně častých) glosodynie, glositida
eČetnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech
Popis vybraných nežádoucích reakcí
V klinických studích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních důsledků. Reaktivace infekce je očekávaný účinek během období imunosuprese.
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Je doporučené sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy amenorhey (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).
- Galvus - Novartis Europharm Limited
- Simbrinza - Novartis Europharm Limited
- Votrient - Novartis Europharm Limited
- Exjade - Novartis Europharm Limited
- Revolade - Novartis Europharm Limited
- Tyverb - Novartis Europharm Limited
Uvedeny léky na předpis . Výrobce: "Novartis Europharm Limited"
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů
(viz bod 4.4).
Starší pacienti
V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených Afinitorem ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní chorobu), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE10
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein
Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III
u postmenopauzálních žen s HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.
Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern
Cooperative Oncology Group performance status).
Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí
Výsledky účinnosti pro primární cílový ukazatel byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem.
Tabulka 4
Hodnocené parametry | Afinitora | Placeboa | Poměr rizik | p hodnota | |
| n=485 | n=239 |
|
| |
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95 % CI) |
|
| |||
Radiologické hodnocení | 7,8 | 3,2 |
| 0,45 | <0,0001 |
vyšetřujícím | (6,9 až 8,5) | (2,8 až | 4,1) | (0,38 až 0,54) |
|
Nezávislé radiologické | 11,0 | 4,1 |
| 0,38 | <0,0001 |
hodnocení | (9,7 až 15,0) | (2,9 až | 5,6) | (0,31 až 0,48) |
|
Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI) |
|
|
|
| |
Medián celkového přežití | 31,0 | 26,6 | 0,89 | 0,1426 | |
| (28,0 – 34,6) | (22,6 – 33,1) | (0,73 – 1,10) |
| |
Nejlepší celková odpověď (%) (95 % CI) |
|
|
|
| |
Míra objektivní odpovědib | 12,6% | 1,7% | n/ad | <0,0001e | |
| (9,8 až 15,9) | (0,5 až | 4,2) |
|
|
|
|
|
|
| |
Míra klinického prospěchuc | 51,3% | 26,4% | n/ad | <0,0001e | |
| (46,8 až 55,9) | (20,9 až | 32,4) |
|
|
a | Plus exemestan |
| |
b | Míra objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí |
| |
c | Míra klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací |
| |
| onemocnění ≥24 týdny |
d | Není relevantní |
| |
e | p hodnota je získána exaktním |
| |
| verze permutačního testu dle |

Obrázek 1 |
|
| ||||||||||||||||||||
|
|
| hodnocení zkoušejícím) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Poměr rizik = 0,45 |
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 95% CI [0,38, 0,54] |
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Logrank hodnota p<0,0001 |
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 měsíce |
| ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo + exemestan: 3,19 měsíce |
|
|
| ||||||
(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Sledované doby |
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485) | |||||||||||
ravěpodobnost |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo + exemestan (n/N = 200/239) |
|
| |||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
P |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| |||||||||||||||||||||
Počet pacientů v riziku |
|
|
|
|
|
|
| Doba (týdny) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
Doba (týdny) | ||||||||||||||||||||||
Everolimus | ||||||||||||||||||||||
Placebo | ||||||||||||||||||||||
Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy |
| |||||||||||||||||||||
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly |
| |||||||||||||||||||||
pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet | ||||||||||||||||||||||
postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a | ||||||||||||||||||||||
napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik oproti | ||||||||||||||||||||||
placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních doménách při hodnocení dotazníkem
Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
Studie
Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie.
Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.
Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí
Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání Afinitoru. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných
k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.
Tabulka 5
Populace | Afinitor |
| Placebo | Poměr rizik | p- | |
| n=207 |
| n=203 | (95% CI) | hodnota | |
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) |
|
| ||||
Radiologické hodnocení | 11,04 |
| 4,60 | 0,35 | <0,0001 | |
investigátorem | (8,41, 13,86) |
| (3,06, | 5,39) | (0,27, 0,45) |
|
|
|
|
| |||
Nezávislé radiologické | 13,67 |
| 5,68 | 0,38 | <0,0001 | |
hodnocení | (11,17, 18,79) |
| (5,39, | 8,31) | (0,28, 0,51) |
|
Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI) |
|
|
|
| ||
Medián celkového přežití | 44,02 |
| 37,68 | 0,94 | 0,300 | |
| (35,61, 51,75) |
| (29,14, | 45,77) | (0,73, 1,20) |
|

Obrázek 2 |
|
| ||||||||||||||
|
| (radiologické hodnocení zkoušejícím) |
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Poměr rizik = 0,35 |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 95% CI [0,27, 0,45] |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Logrank hodnota p ≤0,001 |
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Afinitor : 11,04 měsíce |
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo : 4,60 měsíce |
| ||
(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Sledované doby |
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Afinitor (n=207) |
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo (n=203) |
| ||
Pravděpodobnost |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| ||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| Doba (měsíce) |
|
|
|
|
|
|
| |
Počet pacientů v riziku |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Afinitor | ||||||||||||||||
Placebo |
Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života
PS).
Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu 10 mg/den (n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající
Afinitor a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Pacienti v rameni s placebem nebyli v době progrese převedeni na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 3).
Tabulka 6
Populace | Afinitor |
| Placebo | Poměr rizik | |
| n=205 |
| n=97 | (95% CI) |
|
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI) |
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
Nezávislé radiologické | 11,01 |
| 3,91 | 0,48 | <0,0001 |
hodnocení |
|
| |||
|
|
|
| ||
Radiologické hodnocení | 13,96 |
| 5,45 | 0,39 | <0,0001 |
investigátorem |
|
| |||
a Rozvrstvený |
|
|
|
|
|
Obrázek 3 |
| ||||||||||||
|
| (nezávislé radiologické hodnocení) |
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
| Poměr rizik = 0,48 |
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| 95% CI [0,35, 0,67] |
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
(%) |
|
|
|
|
|
|
| Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] měsíce | |||||
|
|
|
|
|
|
| Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] měsíce |
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
Pravděpodobnost |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
| <0,001 |
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Sledované doby |
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
| Everolimus + BSC (n/N = 113/205) |
|
|
|
|
|
| |||||
|
| Placebo + BSC (n/N = 65/97) |
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| |||||||||||||
|
|
|
|
|
|
| Období (měsíce) |
|
|
|
|
|
Počet pacientů v riziku
Doba(měsíce) | |||||||||||||
Everolimus | |||||||||||||
Placebo |
V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI:

Obrázek 4
| Všichni (N=302) | |
Věk | <65 let (N=159) | |
≥65 let (N=143) | ||
| ||
WHO PS | 0 (N=216) | |
1 (N=86) | ||
| ||
Předchozí | Ano (N=157) | |
Ne (N=145) | ||
SSA | ||
Ano (N=77) | ||
Předchozí | ||
| ||
chemoterapie | Ne (N=225) | |
| ||
Primární místo | Plíce (N=90) | |
Ileum (N=71) | ||
tumoru | ||
| ||
Stupeň tumoru | Stupeň 1 (N=194) | |
Stupeň 2 (N=107) | ||
| ||
Nádorová jaterní | ≤10% (N=228) | |
zátěž | >10% (N=72) | |
Výchozí hodnoty | >2xULN (N=139) | |
≤2xULN (N=138) | ||
CgA | ||
>ULN (N=87) | ||
Výchozí hodnoty | ||
≤ULN (N=188) | ||
NSE | ||
|
Everolimus + BSC
Ve prospěch
ULN: Horní hranice normálu CgA: Chromogranin A
NSE:
Poměr rizik (95% CI) dle Coxova modelu
V předem plánované interim analýze celkového přežití (OS) po 101 úmrtích (ze 191 potřebných pro konečnou analýzu) a při 33měsíčním sledování bylo pozorováno zlepšení v rameni s everolimem; nicméně nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v OS (HR=0,73 [95% CI:
Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (≥ 1 bod) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre
Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, objektivní míru odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cíle.
Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 užívat Afinitor (n=277) nebo placebo (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí
Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cíle, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67 % snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 7 a obrázek 5).
Tabulka 7
Populace | n | Afinitor | Placebo | Poměr | p- |
|
| n=277 | n=139 | rizik(95%CI) | hodnota |
|
| Medián přežití bez progrese |
|
| |
|
| onemocnění (měsíce) (95 % CI) |
|
| |
Primární analýza |
|
|
|
|
|
Všichni (zaslepená, | 4,9 | 1,9 | 0,33 | <0,0001a | |
nezávislá centrální |
|
| |||
hodnotící komise) |
|
|
|
|
|
Podpůrná/analýza sensitivity |
|
|
|
| |
Všichni (lokální | 5,5 | 1,9 | 0,32 | <0,0001a | |
hodnocení zkoušejícím) |
|
| |||
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise) |
| ||||
Příznivé riziko | 5,8 | 1,9 | 0,31 | <0,0001 | |
|
|
| |||
Střední riziko | 4,5 | 1,8 | 0,32 | <0,0001 | |
|
|
| |||
Vysoké riziko | 3,6 | 1,8 | 0,44 | 0,007 | |
|
|
| |||
a Rozvrstvený |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|

Obrázek 5
Pravděpodobnost (%)
Počet pacientů dosud v riziku Čas (měsíce)
Afinitor
Placebo
Cenzurovaná období
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Poměr rizik = 0,33
95 % CI [0,25; 0,43]
Everolimus: 4,90 měsíce
Placebo: 1,87 měsíce
Logrank hodnota p = <0,0001
Čas (měsíce)
6měsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % pro léčbu Afinitorem a 9 % pro placebo.
Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali Afinitor, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině s Afinitorem).
Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti:
s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s Afinitorem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz
bod 4.2).
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
- Votubia - L01XE10
Uvedeny léky na předpis . Kód ATC: "L01XE10"
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP.
Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu 10 mg
(měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.
Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkým poškozením jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.
Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů zkoušených ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.
Eliminace
Průměr clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně
30 hodin.
U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní účinná látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.
Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byl rovnovážný stav
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislý. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi
Zvláštní populace
Poškození jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním Afinitoru tablet u 8 a 34 subjektů s poškozenou funkcí jater oproti subjektům s normální funkcí jater.
V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkým poškozením jater
Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílným poškozením funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s mírným poškozením jater
Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poškozením jater na základě jejich
Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poškozením jater je doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).
Poškození ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu
Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku
Etnická příslušnost
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; slinivka (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.
Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.
Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.
Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně, perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4%
Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtností plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.
Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Butylhydroxytoluen (E321)
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Krospovidon typ A
Laktosa
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3 roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5Druh obalu a obsah balení
Al/PA/Al/PVC blistr obsahující 10 tablet.
Afinitor 2,5 mg tablety
Balení obsahují 30 nebo 90 tablet.
Afinitor 5 mg tablety
Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.
Afinitor 10 mg tablety
Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Velká Británie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Afinitor 2,5 mg tablety
EU/1/09/538/009
EU/1/09/538/010
Afinitor 5 mg tablety
EU/1/09/538/001
EU/1/09/538/003
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tablety
EU/1/09/538/004
EU/1/09/538/006
EU/1/09/538/008
9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. srpna 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2014
10.DATUM REVIZE TEXTU
- Mycophenolate mofetil teva
- Sycrest
- Evista
- Lusduna
- Vizamyl
- Pregabalin sandoz
Uvedeny léky na předpis :
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Komentáře