Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Souhrn údajů o přípravku - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Afinitor 2,5 mg tablety

Afinitor 5 mg tablety

Afinitor 10 mg tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Afinitor 2,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 74 mg laktosy.

Afinitor 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy.

Afinitor 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Afinitor 2,5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “LCL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Afinitor 5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Afinitor 10 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Afinitor je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.

Pankreatické neuroendokrinní tumory

Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory

Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom

Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba Afinitorem by měla být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování

Pro různá dávkovací schemata je Afinitor dostupný jako tablety v síle 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků

Zvládnutí závažných a/nebo nesnesitelných podezřelých nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby Afinitorem. Při výskytu nežádoucích účinků Stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučení úprav dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučení uprav dávkování Afinitoru

Nežádoucí účinek

Závažnost1

Úprava dávky přípravku Afinitor

Neinfekční

Stupeň 2

Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na

pneumonitida

 

štupeň ≤1.

 

 

Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

 

 

Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.

 

Stupeň 3

Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.

 

 

Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se

 

 

znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby.

 

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Stomatitida

Stupeň 2

Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň 1.

 

 

Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.

 

 

Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte

 

 

podávání do zotavení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu

 

 

dávkou 5 mg denně.

 

Stupeň 3

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 1.

 

 

Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

 

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Jiné

Stupeň 2

Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadovaná úprava

nehematologické

 

dávky.

toxicity

 

Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do

(s výjimkou

 

zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.

metabolických

 

Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až

příhod)

 

do zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg

 

 

denně.

 

Stupeň 3

Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň 1.

 

 

Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se

 

 

toxicita znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby.

 

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Metabolické

Stupeň 2

Není vyžadována úprava dávky.

příhody (např.

 

 

hyperglykémie,

 

 

dyslipidémie)

 

 

 

Stupeň 3

Dočasné přerušení podávání.

 

 

Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

 

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Trombocytopenie

Stupeň 2

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 1

 

(<75, ≥50x109/l)

(≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.

 

Stupně 3 & 4

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 1

 

(<50x109/l)

(≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Neutropenie

Stupeň 2

Není vyžadována úprava dávky.

 

(≥1x109/l)

 

 

Stupeň 3

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 2

 

(<1, ≥0,5x109/l)

(≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.

 

Stupeň 4

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň 2

 

(<0,5x109/l)

(≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Febrilní

Stupeň 3

Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 2

neutropenie

 

(≥1,25x109/l) bez horečky.

 

 

Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

 

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Stupnice založená na terminologii National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

 

 

Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0”

 

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥65 let)

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti se zhoršenou funkcí jater

Mírné zhoršení funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.

Střední zhoršení funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.

Závažné zhoršení funkce jater (Child-Pugh C) - Afinitor je doporučen pouze v případě, kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka

2,5 mg denně.

Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), mělo by dojít k úpravě dávky

(viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Afinitoru u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné

údaje.

Způsob podání

Afinitor by měl být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Afinitor tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících Afinitor (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy by se mělo uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonidy (viz “Infekce” níže) by měly být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě Afinitorem bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně závažné (stupeň 2) nebo závažné (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, by měla být zvažována profylaxe pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, plísňovým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti by si měli být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě Afinitorem. Již dříve existující infekce by měly být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby Afinitorem. Během léčby Afinitorem je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby Afinitorem.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní plísňová infekce, musí být léčba Afinitorem okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny

s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků by měla být zvažována profylaxe PJP/PCP.

Přecitlivělost

Přecitlivělost, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudníku nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Ulcerace v dutině ústní

U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány ulcerace v ústech, stomatitida a mukozitida v ústech (viz bod 4.8). V těchto případech se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst by se však neměly používat roztoky obsahující alkohol, peroxid, deriváty jodu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Antimykotika by neměla být použita dříve, než se diagnostikuje plísňová infekce

(viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin

Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen), proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukóza v krvi

Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby Afinitorem a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování je doporučené při souběžném podávání Afinitoru s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, mělo by být před zahájením léčby Afinitorem u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi

Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením léčby Afinitorem je doporučené sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.

Hematologické parametry

Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční neuroendokrinní tumory s karcinoidovým syndromem

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla porovnávána léčba Afinitorem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo dosaženo primárního cíle účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití (OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem.

U pacientů s funkčními neuroendokrinními tumory s karcinoidovým syndromem tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů

U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A

či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Afinitor individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce

Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, měla by se zvážit úprava dávky Afinitoru podle odhadnuté AUC

(viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování

v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory doporučena.

Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pokud je Afinitor užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), měl by být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v souhrnu údajů o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Poškození jater

Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s mírným (Child-Pugh A), středním (Child-Pugh B) a závažným (Child-Pugh C) zhoršením funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů se závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat Afinitor, pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou dostupná žádná klinická data o bezpečnosti a účinnosti, která by podpořila doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poškozením funkce jater.

Očkování

Během léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy (deficit laktázy laponského typu) nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Afinitor užíván v období okolo operace.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle

Interakce – Změna AUC/Cmax

Doporučení k současnému

interakce

everolimu

podávání

 

Geometrický průměr

 

 

(sledované rozmezí)

 

 

 

Silné inhibitory CYP3A4/PgP

 

Ketokonazol

AUC ↑15,3násobná

Souběžná léčba Afinitorem a

 

(rozmezí 11,2-22,5)

silnými inhibitory není doporučena.

 

Cmax ↑4,1násobná

 

 

(rozmezí 2,6-7,0)

 

Itrakonazol,

Nebylo studováno. Lze očekávat

 

posakonazol, vorikonazol

výrazné zvýšení koncentrací

 

Telithromycin,

everolimu.

 

klarithromycin

 

 

Nefazodon

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

sachinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

 

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP

Erythromycin

AUC ↑4,4násobná

Pokud nelze vyloučit souběžnou

 

(rozmezí 2,0-12,6)

léčbu se středně silnými inhibitory

 

Cmax ↑2,0násobná

CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát

 

(rozmezí 0,9-3,5)

opatrnosti. Pokud je u pacientů

Imatinib

AUC 3,7násobná

potřebné současné podávání středně

 

Cmax 2,2násobná

silných inhibitorů CYP3A4 nebo

Verapamil

AUC ↑3,5násobná

PgP, mělo by být zváženo snížení

 

(rozmezí 2,2-6,3)

dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg

 

Cmax ↑2,3násobná

denně. Nicméně nejsou dostupné

 

(rozmezí 1,3-3,8)

klinické údaje spojené s touto

Cyklosporin perorální

AUC ↑2,7násobná

úpravou dávky. Doporučené úpravy

podání

(rozmezí 1,5-4,7)

dávky nemusí být optimální pro

 

Cmax ↑1,8násobná

všechny jedince z důvodu

 

(rozmezí 1,3-2,6)

variability pacientů. Proto je

Flukonazol

Nebylo studováno. Lze očekávat

doporučeno bedlivé sledování

Diltiazem

zvýšenou expozici.

nežádoucích účinků. Při ukončení

Dronedaron

Nebylo studováno. Lze očekávat

podávání středně silného inhibitoru

zvažte vymývací periodu po dobu

 

zvýšenou expozici.

 

 

Amprenavir,

Nebylo studováno. Lze očekávat

nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba

eliminace pro většinu běžně

fosamprenavir

zvýšenou expozice.

užívaných středně silných

 

 

 

 

inhibitorů) před návratem dávky

 

 

Afinitoru na dávku používanou před

 

 

zahájením souběžné léčby.

Grapefruitový džus nebo

Nebylo studováno. Lze očekávat

Kombinace by měla být vyloučena.

jiné potraviny ovlivňující

zvýšenou expozici (účinky se

 

CYP3A4/PgP

mohou výrazně lišit).

 

 

 

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP

 

Rifampicin

AUC ↓63 %

Vyvarujte se souběžné léčbě silnými

 

(rozmezí 0-80 %)

induktory CYP3A4. Pokud je u

 

Cmax ↓58 %

pacientů potřebné souběžné

 

(rozmezí 10-70 %)

podávání silných induktorů

Dexamethason

Nebylo studováno. Lze očekávat

CYP3A4, mělo by být zváženo

 

sníženou expozici.

zvýšení dávky Afinitoru z 10 mg

Karbamazepin,

Nebylo studováno. Lze očekávat

denně až na 20 mg denně

fenobarbital, fenytoin

sníženou expozici.

postupným zvyšováním dávky po

Efavirenz, nevirapin

Nebylo studováno. Lze očekávat

5 mg nebo méně čtvrtý a osmý den

 

sníženou expozici.

od počátku podávání induktoru.

 

 

Tato dávka Afinitoru je predikována

 

 

k vyrovnání AUC na rozmezí

 

 

pozorované bez induktorů. Nicméně

 

 

klinická data spojená s touto

 

 

úpravou dávkování neexistují.

 

 

Pokud je léčba induktorem

 

 

přerušena, zvažte vymývací periodu

 

 

po dobu nejméně 3 až 5 dní

 

 

(dostatečná doba pro výraznou

 

 

enzymovou de-indukci) před

 

 

návratem dávky Afinitoru na dávku

 

 

používanou před zahájením

 

 

souběžné léčby.

 

 

Třezalka tečkovaná

Nebylo studováno. Lze očekávat

Během léčby everolimem by neměly

(Hypericum perforatum)

výrazně sníženou expozici.

být užívány přípravky obsahující

 

 

třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A,

s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu

o 64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených

s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby Afinitor méně účinné. V průběhu léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz

bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, barierové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo

ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají kojit.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek ženského pohlaví byla pozorována amenorhea (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Na základě neklinických studií může být fertilita mužů a žen léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Afinitor může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti by měli být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby

Afinitorem objeví únava.

4.8Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2672 pacientů léčených Afinitorem v deseti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III a pěti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost, hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.

Nejčastější nežádoucí účinky Stupně 3-4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie, hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích reakcí v tabulce

Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Infekce a infestace

Velmi časté

Infekce a *

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Anemie

Časté

Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie

Méně časté

Pancytopenie

Vzácné

Aplazie erytrocytů

Poruchy imunitního systému

Méně časté

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie

Časté

Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,

 

hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie

Psychiatrické poruchy

Časté

Nespavost

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Dysgeuzie, bolesti hlavy

Méně časté

Ageuzie

Poruchy oka

 

Časté

Edém očních víček

Méně časté

Konjunktivitida

Srdeční poruchy

Méně časté

Městnavé srdeční selhání

Cévní poruchy

 

Časté

Hemoragie b, hypertenze

Méně časté

Flush, hluboká žilní trombóza

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

Pneumonitida c, epistaxe, kašel

Časté

Dušnost

Méně časté

Hemoptýza, plicní embolie

Vzácné

Syndrom akutní dechové tísně

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Stomatitida d, průjem, nauzea

Časté

Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie,

 

dysfagie

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka, svědění

Časté

Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze,

 

palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), kožní exfoliace, kožní léze

Vzácné

Angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin*

Méně časté

Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin*

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté

Nepravidelný menstruační cyklus e

Méně časté

Amenorea e

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava, astenie, periferní otoky

Časté

Pyrexie

Méně časté

Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran

Vyšetření

 

Velmi časté

Úbytek tělesné hmotnosti

*Viz také bod “Popis vybraných nežádoucích reakcí”

aZahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů “infekce a infestace” včetně (častých) pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) a hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová myokarditida

bZahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně

cVčetně (častých) pneumonitidy, intersticiální plicní choroby, infiltrace plic a (vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy

dVčetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně častých) glosodynie, glositida

eČetnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech

Popis vybraných nežádoucích reakcí

V klinických studích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních důsledků. Reaktivace infekce je očekávaný účinek během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován

s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Je doporučené sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy amenorhey (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů

(viz bod 4.4).

Starší pacienti

V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených Afinitorem ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní chorobu), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE10

Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301) porovnávající Afinitor a exemestan oproti placebu a exemestanu

u postmenopauzálních žen s HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern

Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový ukazatel byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry

Afinitora

Placeboa

Poměr rizik

p hodnota

 

n=485

n=239

 

 

Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95 % CI)

 

 

Radiologické hodnocení

7,8

3,2

 

0,45

<0,0001

vyšetřujícím

(6,9 až 8,5)

(2,8 až

4,1)

(0,38 až 0,54)

 

Nezávislé radiologické

11,0

4,1

 

0,38

<0,0001

hodnocení

(9,7 až 15,0)

(2,9 až

5,6)

(0,31 až 0,48)

 

Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)

 

 

 

 

Medián celkového přežití

31,0

26,6

0,89

0,1426

 

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

Nejlepší celková odpověď (%) (95 % CI)

 

 

 

 

Míra objektivní odpovědib

12,6%

1,7%

n/ad

<0,0001e

 

(9,8 až 15,9)

(0,5 až

4,2)

 

 

 

 

 

 

 

Míra klinického prospěchuc

51,3%

26,4%

n/ad

<0,0001e

 

(46,8 až 55,9)

(20,9 až

32,4)

 

 

a

Plus exemestan

 

b

Míra objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí

 

c

Míra klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací

 

 

onemocnění ≥24 týdny

d

Není relevantní

 

e

p hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované

 

 

verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické

 

 

 

 

 

hodnocení zkoušejícím)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank hodnota p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierovy mediány

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 měsíce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + exemestan: 3,19 měsíce

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sledované doby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485)

ravěpodobnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + exemestan (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet pacientů v riziku

 

 

 

 

 

 

 

Doba (týdny)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba (týdny)

Everolimus

Placebo

Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy

 

podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly

 

pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet

postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a

napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik oproti

placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324) porovnávající Afinitor s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch Afinitoru oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 2).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie.

Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání Afinitoru. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných

k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populace

Afinitor

 

Placebo

Poměr rizik

p-

 

n=207

 

n=203

(95% CI)

hodnota

Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)

 

 

Radiologické hodnocení

11,04

 

4,60

0,35

<0,0001

investigátorem

(8,41, 13,86)

 

(3,06,

5,39)

(0,27, 0,45)

 

 

 

 

 

Nezávislé radiologické

13,67

 

5,68

0,38

<0,0001

hodnocení

(11,17, 18,79)

 

(5,39,

8,31)

(0,28, 0,51)

 

Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)

 

 

 

 

Medián celkového přežití

44,02

 

37,68

0,94

0,300

 

(35,61, 51,75)

 

(29,14,

45,77)

(0,73, 1,20)

 

Obrázek 2 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera

 

 

 

 

(radiologické hodnocení zkoušejícím)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank hodnota p ≤0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierovy mediány

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 měsíce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo : 4,60 měsíce

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sledované doby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=203)

 

Pravděpodobnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba (měsíce)

 

 

 

 

 

 

 

Počet pacientů v riziku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor

Placebo

Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302) porovnávající Afinitor s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO

PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu 10 mg/den (n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající

Afinitor a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Pacienti v rameni s placebem nebyli v době progrese převedeni na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 3).

Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace

Afinitor

 

Placebo

Poměr rizik

p-hodnotaa

 

n=205

 

n=97

(95% CI)

 

Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nezávislé radiologické

11,01

 

3,91

0,48

<0,0001

hodnocení

(9,2-13,3)

 

(3,6-7,4)

(0,35-0,67)

 

 

 

 

 

Radiologické hodnocení

13,96

 

5,45

0,39

<0,0001

investigátorem

(11,2-17,7)

 

(3,7-7,4)

(0,28-0,54)

 

a Rozvrstvený log-rank test

 

 

 

 

 

Obrázek 3 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera

 

 

 

(nezávislé radiologické hodnocení)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,35, 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierovy

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] měsíce

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] měsíce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravděpodobnost

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-hodnota =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sledované doby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Období (měsíce)

 

 

 

 

 

Počet pacientů v riziku

Doba(měsíce)

Everolimus

Placebo

V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 4).

Placebo + BSC

Obrázek 4 RADIANT-4Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

 

Všichni (N=302)

Věk

<65 let (N=159)

≥65 let (N=143)

 

WHO PS

0 (N=216)

1 (N=86)

 

Předchozí

Ano (N=157)

Ne (N=145)

SSA

Ano (N=77)

Předchozí

 

chemoterapie

Ne (N=225)

 

Primární místo

Plíce (N=90)

Ileum (N=71)

tumoru

Non-ileum* (N=141)

 

Stupeň tumoru

Stupeň 1 (N=194)

Stupeň 2 (N=107)

 

Nádorová jaterní

≤10% (N=228)

zátěž

>10% (N=72)

Výchozí hodnoty

>2xULN (N=139)

≤2xULN (N=138)

CgA

>ULN (N=87)

Výchozí hodnoty

≤ULN (N=188)

NSE

 

Everolimus + BSC

Ve prospěch

*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu

ULN: Horní hranice normálu CgA: Chromogranin A

NSE: Neuron-specifická enoláza

Poměr rizik (95% CI) dle Coxova modelu

V předem plánované interim analýze celkového přežití (OS) po 101 úmrtích (ze 191 potřebných pro konečnou analýzu) a při 33měsíčním sledování bylo pozorováno zlepšení v rameni s everolimem; nicméně nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v OS (HR=0,73 [95% CI: 0,48-1,11; p=0,071]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (≥ 1 bod) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (≥ 7 bodů).

Pokročilý renální karcinom

Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus 10 mg/den a placebo, v obou případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinibem, sorafenibem nebo sunitinibem a sorafenibem). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem- α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, objektivní míru odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cíle.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 užívat Afinitor (n=277) nebo placebo (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.

Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cíle, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67 % snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 7 a obrázek 5).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace

n

Afinitor

Placebo

Poměr

p-

 

 

n=277

n=139

rizik(95%CI)

hodnota

 

 

Medián přežití bez progrese

 

 

 

 

onemocnění (měsíce) (95 % CI)

 

 

Primární analýza

 

 

 

 

 

Všichni (zaslepená,

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

nezávislá centrální

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

hodnotící komise)

 

 

 

 

 

Podpůrná/analýza sensitivity

 

 

 

 

Všichni (lokální

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

hodnocení zkoušejícím)

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)

 

Příznivé riziko

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Střední riziko

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Vysoké riziko

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Rozvrstvený log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obrázek 5 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá centrální kontrola)

Pravděpodobnost (%)

Počet pacientů dosud v riziku Čas (měsíce)

Afinitor

Placebo

Cenzurovaná období

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Poměr rizik = 0,33

95 % CI [0,25; 0,43]

Kaplan-Meier mediány

Everolimus: 4,90 měsíce

Placebo: 1,87 měsíce

Logrank hodnota p = <0,0001

Čas (měsíce)

6měsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % pro léčbu Afinitorem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali Afinitor, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině s Afinitorem).

Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání Afinitoru v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli

s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s Afinitorem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz

bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy

U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu 10 mg

(měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkým poškozením jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů zkoušených ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměr clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně

30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu

v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní účinná látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byl rovnovážný stav AUC0-τ

v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislý. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Zvláštní populace

Poškození jater

Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích

s jednorázovým perorálním podáním Afinitoru tablet u 8 a 34 subjektů s poškozenou funkcí jater oproti subjektům s normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkým poškozením jater

(Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílným poškozením funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s mírným poškozením jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středním poškozením jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů se závažným poškozením jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poškozením jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poškozením jater je doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Poškození ledvin

V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Poškození ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnilo farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů.

Starší pacienti

V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27-85 roků) na clearance everolimu.

Etnická příslušnost

U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; slinivka (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně, perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtností plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E321)

Magnesium-stearát

Monohydrát laktosy

Hypromelosa

Krospovidon typ A

Laktosa

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC blistr obsahující 10 tablet.

Afinitor 2,5 mg tablety

Balení obsahují 30 nebo 90 tablet.

Afinitor 5 mg tablety

Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.

Afinitor 10 mg tablety

Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Afinitor 2,5 mg tablety

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tablety

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tablety

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. srpna 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis