Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Alprolix (eftrenonacog alfa) – Souhrn údajů o přípravku - B02BD04

Updated on site: 05-Oct-2017

Název léku Alprolix
Kód ATCB02BD04
Látkaeftrenonacog alfa
VýrobceSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

ALPROLIX 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

ALPROLIX 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

ALPROLIX 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

ALPROLIX 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

ALPROLIX 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ALPROLIX 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně eftrenonacogum alfa 250 IU. Po rekonstituci obsahuje jeden ml injekčního roztoku přibližně eftrenonacogum alfa 50 IU.

ALPROLIX 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně eftrenonacogum alfa 500 IU. Po rekonstituci obsahuje jeden ml injekčního roztoku přibližně eftrenonacogum alfa 100 IU.

ALPROLIX 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně eftrenonacogum alfa 1 000 IU. Po rekonstituci obsahuje jeden ml injekčního roztoku přibližně eftrenonacogum alfa 200 IU.

ALPROLIX 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně eftrenonacogum alfa 2 000 IU. Po rekonstituci obsahuje jeden ml injekčního roztoku přibližně eftrenonacogum alfa 400 IU.

ALPROLIX 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně eftrenonacogum alfa 3 000 IU. Po rekonstituci obsahuje jeden ml injekčního roztoku přibližně eftrenonacogum alfa 600 IU.

Účinnost (IU) se stanovuje podle Evropského lékopisu jednorázovým koagulačním testem proti vlastnímu standardu, který je uveden ve standardu pro faktor IX WHO. Specifická aktivita přípravku ALPROLIX je 55-84 IU/mg proteinu.

Eftrenonacog alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor IX, Fc fuzní protein (rFIXFc)) obsahuje 867 aminokyselin. Je to přípravek faktoru o vysoké čistotě, který se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buněčné linii na humánních embryonálních ledvinách (HEK) bez přídavku jakékoliv bílkoviny lidského či zvířecího původu během kultivace buněk, čištění či konečné úpravy přípravku.

Pomocná látka se známým účinkem: 0,3 mmol (6,4 mg) sodíku v injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: lyofilizovaný, bílý až téměř bílý prášek nebo koláč lyofilizátu.

Rozpouštědlo: roztok je čirý až bezbarvý.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií B (vrozený deficit faktoru IX).

Přípravek ALPROLIX lze používat ve všech věkových skupinách.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba se má provádět pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie.

Dosud neléčení pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku ALPROLIX u dosud neléčených pacientů nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Monitorování léčby

V průběhu léčby je doporučeno provádět příslušné stanovení hladiny faktoru IX za účelem získání vodítka pro velikost podávané dávky i četnost opakovaných aplikací. U jednotlivých pacientů se může jejich odpověď na faktor IX lišit dosahováním různých poločasů a hodnot obnovy. Dávka podle tělesné hmotnosti může vyžadovat úpravu u pacientů s nízkou tělesnou hmotností nebo nadváhou. Zvláště

u velkých chirurgických výkonů je přesné monitorování substituční léčby pomocí koagulačního vyšetření (aktivita faktoru IX v plazmě) nepostradatelné.

Při použití jednorázového vyšetření koagulace na základě in vitro tromboplastinového času (aPTT) pro stanovení aktivity faktoru IX u vzorků krve pacientů mohou být výsledky aktivity faktoru IX významně ovlivněny jak typem aPTT reagencie, tak referenčním standardem použitým v testu. To je zvláště důležité při změně laboratoře a/nebo reagencie používaného v testu.

Měření pomocí jednorázového koagulačního testu s použitím reagencie aPTT na bázi kaolinu pravděpodobně povede k podhodnocení úrovně aktivity.

Dávkování

Dávkování a trvání substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru IX, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet podávaných jednotek rekombinantního faktoru IX Fc se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které jsou stanovené oproti současnému standardu WHO pro léčivé přípravky

obsahující faktor IX. Aktivita FIX v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v IU (vzhledem k mezinárodnímu standardu pro FIX v plazmě).

1 mezinárodní jednotka (IU) aktivity rekombinantního faktoru IX Fc odpovídá množství faktoru IX v 1 ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand

Výpočet požadované dávky rekombinantního faktoru IX Fc vychází z empirického předpokladu, že podání 1 IU faktoru IX na kg tělesné hmotnosti zvýší aktivitu FIX v plazmě o 1 % normální aktivity (IU/dl). Požadovaná dávka se stanoví podle následujícího vzorce:

Požadovaný počet jednotek = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup FIX (%) (IU/dl) x {reciproční hodnota pozorovaného recovery (IU/kg na IU/dl)}

Množství, které se má podat, a frekvence podávání mají vždy směřovat ke klinické účinnosti

v individuálním případě. Pokud je nutná opakovaná dávka pro kontrolu krvácení, má se přihlížet

k prodlouženému poločasu přípravku ALPROLIX (viz bod 5.2). Neočekává se zpoždění doby do dosažení maximální aktivity.

V případě následujících hemoragických příhod nemá aktivita faktoru IX během daného období klesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Tabulka 1 může posloužit jako návod pro stanovení dávky v případech krvácení a při chirurgických výkonech:

Tabulka 1: Návod pro dávkování přípravku ALPROLIX pro léčbu krvácivých příhod a chirurgických výkonů

Stupeň krvácení/typ

Požadovaná hladina

Frekvence dávkování (hodiny) / délka

chirurgického výkonu

FIX (%) (IU/dl)

trvání léčby (dny)

Krvácení

 

 

Časný hemartros, krvácení

20-40

Injekci opakovat každých 48 hodin, dokud se

do svalů nebo do ústní

 

krvácení nezastaví, což se projeví ústupem

dutiny

 

bolesti nebo zahojením.

Rozsáhlejší hemartros,

30-60

Injekci opakovat každých 24 až 48 hodin,

krvácení do svalů nebo

 

dokud bolest a akutní potíže neustoupí.

hematom

 

 

Život ohrožující krvácení

60-100

Injekci opakovat každých 8 až 24 hodin,

 

 

dokud nepomine ohrožení.

 

 

 

Chirurgický výkon

 

 

Menší chirurgický výkon

30-60

Injekci opakovat za 24 hodin, podle potřeby

včetně extrakce zubu

 

až do zahojení 1.

 

 

 

Velký chirurgický výkon

80-100

Injekci opakovat každých 8 až 24 hodin podle

 

(před a po operaci)

potřeby, dokud nedojde k uspokojivému

 

 

zahojení rány, potom pokračovat v léčbě

 

 

nejméně dalších 7 dní a udržovat aktivitu FIX

 

 

mezi 30-60 % (IU/dl).

1 U některých pacientů a za některých okolností může být interval dávkování prodloužen až na 48 hodin (viz bod 5.2 pro farmakokinetické údaje).

Profylaxe

V případě dlouhodobé profylaxe krvácení se doporučuje úvodní režim buď:

50 IU/kg jednou týdně, s úpravou dávky podle odpovědi pacienta nebo

100 IU/kg jednou za každých 10 dnů, s úpravou intervalu mezi dávkami podle odpovědi pacienta.

Nejvyšší doporučená dávka pro profylaxi je 100 IU/kg.

Starší populace

Zkušenosti u pacientů ve věku ≥65 let jsou omezené.

Pediatrická populace

U dětí ve věku do 12 let mohou být nutné vyšší nebo častější dávky a doporučená úvodní dávka je 50-60 IU/kg každých 7 dnů. U dospívajících ve věku 12 let a starších platí stejná doporučení jako u dospělých. Viz body 5.1 a 5.2.

Nejvyšší doporučená dávka pro profylaxi je 100 IU/kg.

Způsob podání

Intravenózní podání.

V případě podání přípravku pacientem nebo pečovatelem je nutné příslušné proškolení.

Přípravek ALPROLIX má být podáván intravenózně injekcí během několika minut. Rychlost podávání má být stanovena podle úrovně pohodlí pacienta a nemá přesáhnout 10 ml/min.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku (rekombinantní lidský koagulační faktor IX a/nebo Fc doménu) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U přípravku ALPROLIX jsou možné reakce z přecitlivělosti alergického typu. Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacienti mají být poučeni, aby okamžitě ukončili používání léčivého přípravku

a kontaktovali svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách reakcí z přecitlivělosti, jako je kopřivka, generalizovaná kopřivka, tlak na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe.

V případě anafylaktického šoku je nutné dodržovat všeobecné lékařské postupy pro léčbu šoku.

Inhibitory

Po opakované léčbě přípravky obsahujícími lidský koagulační faktor IX mají být pacienti monitorováni s ohledem na výskyt neutralizačních protilátek (inhibitorů), které mají být kvantifikovány v Bethesda jednotkách (BU) pomocí vhodného biologického testu.

V literatuře byly zaznamenány údaje prokazující korelaci mezi výskytem inhibitoru faktoru IX a alergickými reakcemi. Pacienti s alergickými reakcemi proto mají být vyšetřeni na přítomnost inhibitoru. Je třeba mít na paměti, že pacienti s inhibitory faktoru IX mohou mít zvýšené riziko anafylaxe při následné expozici faktoru IX.

Z důvodu rizika alergických reakcí na přípravky obsahující faktor IX má být úvodní podání faktoru IX prováděno podle úsudku lékaře a pod dohledem lékaře při zajištění možnosti náležité léčby alergických reakcí.

Tromboembolismus

Z důvodu možného rizika trombotických komplikací u přípravků obsahujících faktor IX má být zahájeno klinické sledování výskytu časných známek trombotické a konsumpční koagulopatie s vhodným biologickým testováním při podávání tohoto přípravku pacientům s onemocněním jater, po operaci, novorozencům nebo pacientům s rizikem trombotické příhody nebo diseminované intravaskulární koagulace (DIK). Přínos léčby přípravkem ALPROLIX v těchto situacích má být zvažován oproti riziku těchto komplikací.

Kardiovaskulární příhody

U pacientů se stávajícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční léčba pomocí FIX zvýšit kardiovaskulární riziko.

Komplikace související s použitím katétru

Pokud je nutné použití centrálního žilního katétru (CŽK), je nutno zvážit riziko komplikací spojené s jeho použitím, včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě zavedení katétru.

Záznam čísla šarže

Důrazně se doporučuje, aby vždy, když je přípravek ALPROLIX podáván pacientovi, byl zaznamenán název a číslo šarže přípravku, aby byla jasná souvislost mezi pacientem a šarží léčivého přípravku.

Pediatrická populace

Uvedená upozornění a preventivní opatření platí pro dospělé i děti.

Upozornění na pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,3 mmol (nebo 6,4 mg) sodíku v injekční lahvičce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravku ALPROLIX s jinými léčivými přípravky. Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení

S přípravkem ALPROLIX se neprováděly reprodukční studie u zvířat. Byla provedena studie placentárního přenosu u myší (viz bod 5.3). Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie B u žen nejsou k dispozici zkušenosti týkající se použití faktoru IX během těhotenství a kojení. Proto má být faktor IX používán během těhotenství a kojení pouze tehdy, pokud je to jednoznačně indikováno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě. U zvířat nebyly provedeny žádné studie fertility s přípravkem ALPROLIX.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ALPROLIX nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vzácně byly pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a píchání v místě podání infuze, třesavku, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tíseň na hrudi, brnění, zvracení, sípání), které mohou

v některých případech vyústit v těžkou anafylaxi (včetně šoku). V některých případech se tyto reakce vyvinuly v závažnou anafylaxi a objevily se v úzké časové souvislosti s objevením inhibitorů faktoru IX (viz také bod 4.4). Byl hlášen nefrotický syndrom po pokusu o navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií B s inhibitory faktoru IX a anamnézou alergické reakce.

U pacientů s hemofilií B se mohou vytvořit neutralizační protilátky (inhibitory) proti faktoru IX. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se jako nedostatečná klinická odpověď. V takových případech se doporučuje vyhledat specializované pracoviště k léčbě hemofilie.

Existuje možné riziko tromboembolických epizod po podání přípravků s obsahem faktoru IX, přičemž toto riziko je vyšší u přípravků s nižší čistotou. Používání přípravků s obsahem faktoru IX s nízkou čistotou bylo spojeno s případy infarktu myokardu, diseminované intravaskulární koagulace, žilní trombózy a plicní embolizace. Používání faktoru IX s vysokou čistotou vzácně souviselo s tromboembolickými komplikacemi.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence v tabulce uvedené níže byly pozorovány u celkem 153 pacientů se závažnou hemofilií B

v klinických studiích fáze III a v prodloužené studii. Celkový počet dnů expozice byl 17 080 s mediánem 100 (rozmezí 1-351) dnů expozice na pacienta.

Tabulka 2 uvedená níže vychází z klasifikace orgánových systémů MedDRA (SOC a preferovaná úroveň termínu).

Frekvence byly hodnoceny podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo

(z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku ALPROLIX v klinických studiích

Třídy orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinky

Kategorie dle

 

 

frekvence

Poruchy metabolismu a výživy

Snížená chuť k jídlu

Méně časté

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Časté

 

Závrať

Méně časté

 

Dysgeuzie

Méně časté

Srdeční poruchy

Palpitace

Méně časté

 

 

 

Cévní poruchy

Hypotenze

Méně časté

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

Orální parestézie

Časté

 

Zápach z úst

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest

Obstrukční uropatie

Časté

 

Hematurie

Méně časté

 

Renální kolika

Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

Méně časté

 

Bolest v místě podání infuze

Méně časté

Pediatrická populace

Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí bude podobná jako u dospělých. Rozsah a věková charakteristika bezpečnostní databáze u dětí je uvedena v bodě 5.1

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Účinky vyšších než doporučených dávek přípravku ALPROLIX nebyly popsány.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hemostatika, koagulační faktor IX, ATC kód: B02BD04

Mechanismus účinku

Faktor IX je glykoprotein s jedním řetězcem s molekulovou hmotností přibližně 68 000 daltonů. Je to koagulační faktor závislý na vitaminu K. Faktor IX je aktivován faktorem XIa ve vnitřním systému koagulační kaskády a komplexem faktoru VII/tkáňového faktoru ve vnějším systému. Aktivovaný faktor IX v kombinaci s aktivovaným faktorem VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X transformuje protrombin na trombin. Trombin následně transformuje fibrinogen na fibrin a dochází k vytvoření

sraženiny. Hemofilie B je pohlavně vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru IX, v důsledku které dochází ke krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo jako následek úrazu při nehodě či chirurgickém zákroku. Substituční léčbou se hladina faktoru IX v plazmě zvýší, díky čemuž je možná přechodná korekce deficitu faktoru a korekce sklonu ke krvácení.

Přípravek ALPROLIX (eftrenonacog alfa) je dlouhodobě působící, plně rekombinantní fuzní protein, který se skládá z lidského koagulačního faktoru IX kovalentně vázaného na Fc doménu lidského imunoglobulinu G1 a je vyráběn rekombinantní DNA technologií.

Fc region lidského imunoglobulinu G1 se váže na neonatální Fc receptor. Tento receptor je exprimován v průběhu života jako součást přirozeně se vyskytujícího mechanismu, který chrání imunoglobuliny před lysozomální degradací navrácením těchto proteinů zpět do oběhu, což vede k jejich dlouhému plazmatickému biologickému poločasu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku ALPROLIX byly hodnoceny ve 2 mezinárodních, otevřených, pivotních studiích - studii fáze 3 označené jako studie I a pediatrické studii fáze 3 označené jako studie II (viz Pediatrická populace).

Studie I srovnávala účinnost každého ze 2 profylaktických režimů léčby (fixní týdenní interval a individualizovaný interval) pro léčbu on demand. Do studie bylo zařazeno celkem 123 dříve léčených mužských pacientů (12 až 71 let) se závažnou hemofilií B (≤2 % aktivity endogenního FIX). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem ALPROLIX a byli sledováni po dobu až 77 týdnů.

V ramenu fixního týdenního intervalu dostávali pacienti přípravek ALPROLIX v rámci běžné profylaxe od dávky 50 IU/kg. V ramenu individualizovaného intervalu dostávali pacienti přípravek ALPROLIX v rámci běžné profylaxe ve fixní dávce 100 IU/kg v intervalu dávkování od podání jednou za 10 dnů. Kromě toho byla ve studii I hodnocena hemostatická účinnost při léčbě epizod krvácení a stanovena hemostatická účinnost během perioperativní léčby u pacientů podstupujících velké chirurgické výkony.

Profylaxe ve fixních týdenních a individualizovaných intervalech:

U hodnotitelných pacientů zařazených do profylaktického ramena s fixním týdenním intervalem ve studii I byl medián týdenní dávky 45,17 IU/kg (interkvartilní rozmezí 38,1-53,7). U hodnotitelných pacientů zařazených do profylaktického ramena s individualizovaným intervalem ve studii I byl medián intervalu podávání 12,53 dnů (interkvartilní rozmezí 10,4-13,4).

U pacientů hodnotitelných z hlediska účinnosti byl medián četnosti krvácení přepočtené na jeden rok

(Annualised Bleeding Rates, ABR) 2,95 (interkvartilní rozmezí (1,01-4,35) u pacientů s profylaxí s fixním týdenním intervalem, 1,38 (interkvartilní rozmezí (0,00-3,43) u pacientů s individualizovaným intervalem a 17,69 (interkvartilní rozmezí 10,77-23,24) u pacientů léčených podle potřeby. Žádné epizody krvácení se nevyskytly u 42 % pacientů léčených v režimu individualizované profylaxe a u 23,0 % pacientů léčených v režimu týdenní profylaxe. Podíl pacientů s ≥1 cílovým kloubem při výchozím stavu ve skupině

s individualizovaným intervalem profylaxe byl nižší než ve skupině s týdenní profylaxí (27,6 % a 57,1 %, v uvedeném pořadí).

Je třeba uvést, že ABR není srovnatelný mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými studiemi.

Léčba krvácení: Ze 636 krvácivých příhod pozorovaných během studie I bylo 90,4 % zvládnuto pomocí 1 injekce a celkem 97,3 % pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci pro léčbu epizody krvácení byl 46,07 (interkvartilní rozmezí 32,86-57,03) IU/kg. Medián celkové dávky pro léčbu epizody krvácení byl 51,47 IU/kg (interkvartilní rozmezí 35,21-61,73) v ramenu týdenní profylaxe, 49,62 IU/kg (35,71-94,82) v ramenu profylaktického individualizovaného intervalu a 46,58 IU/kg (33,33-59,41) v ramenu léčby podle potřeby.

Pediatrická populace

Do studie II bylo zařazeno celkem 30 dříve léčených pediatrických pacientů mužského pohlaví se závažnou hemofilií B (≤2 % aktivity endogenního FIX). Pacienti byli ve věku do 12 let (15 bylo ve věku <6 let a 15 bylo ve věku 6 až <12 let). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem ALPROLIX a byli sledováni po dobu až 52 týdnů.

Všech 30 pacientů bylo léčeno přípravkem ALPROLIX v režimu individualizované profylaktické dávky počínaje 50-60 IU/kg každých 7 dnů s úpravou dávky na maximální dávku 100 IU/kg a intervalem podávání minimálně jednou týdně a maximálně dvakrát týdně.

Režim individualizované profylaxe:

Medián průměrné týdenní dávky přípravku ALPROLIX byl 59,40 IU/kg a (interkvartilní rozmezí 52,95 až 64,78 IU/kg) u pacientů ve věku <6 let a 57,78 IU/kg (interkvartilní rozmezí 51,67 až 65,01 IU/kg)

u pacientů ve věku 6 až <12 let. Medián intervalu podávání byl celkově 6,99 dne (interkvartilní rozmezí 6,94 až 7,03) bez rozdílu ve středním intervalu dávkování mezi věkovými kohortami. S výjimkou jednoho pacienta, jehož poslední předepsaná dávka byla 100 IU/kg každých 5 dnů, byly u dalších 29 pacientů poslední předepsané dávky až 70 IU/kg každých 7 dnů. U 33 % pediatrických pacientů nebyly zaznamenány žádné epizody krvácení.

Medián četnosti krvácení přepočtené na jeden rok u pacientů ve věku <12 let hodnotitelných z hlediska

účinnosti byl 1,97 (interkvartilní rozmezí 0,00-3,13).

Léčba epizod krvácení: Ze 60 krvácivých příhod pozorovaných během studie II bylo 75 % zvládnuto pomocí 1 injekce a celkem 91,7 % pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci pro léčbu epizody krvácení byl 63,51 (interkvartilní rozmezí 48,92-99,44) IU/kg. Medián celkové dávky pro léčbu epizody krvácení byl 68,22 IU/kg (interkvartilní rozmezí 50,89-126,19).

Perioperační léčba (chirurgická profylaxe):

Ve studii I a v prodloužené studii bylo provedeno a vyhodnoceno celkem 29 velkých chirurgických výkonů u 19 pacientů (17 dospělých, 1 dospívající a 1 pediatrický pacient ve věku <12 let). Z 29 velkých chirurgických výkonů vyžadovalo 24 chirurgických výkonů (82,8 %) jednu předoperační dávku pro udržení hemostázy během operace. Medián průměrné dávky na injekci pro udržení hemostázy během operace byl 94,7 IU/kg (rozmezí 49 až 152 IU/kg). Celková dávka v den operace se pohybovala od

51 do 318 IU/kg a celková dávka ve 14denní pooperační fázi se pohybovala od 60 do 1 947 IU/kg.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s přípravkem ALPROLIX byly provedeny u dříve léčených pacientů se závažnou hemofilií B. Údaje prezentované v tomto bodě byly získány v jednorázových testech srážlivosti s použitím reagencie aPTT na bázi křemíku kalibrovaného proti plazmatickým standardům faktoru IX.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u 22 pacientů (≥19 let) léčených přípravkem ALPROLIX (rFIXFc). Po období bez léčby v trvání minimálně 120 hodin (5 dnů) dostali pacienti jednotlivou dávku 50 IU/kg přípravku ALPROLIX. Farmakokinetické vzorky byly shromážděny před dávkou a pak následně v 11 časových bodech až do 240 hodin (10 dnů) po podání dávky. Farmakokinetické parametry non- kompartmentové analýzy po podání dávky 50 IU/kg přípravku ALPROLIX jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry přípravku ALPROLIX (dávka 50 IU/kg)

Farmakokinetické parametry1

ALPROLIX

(95% IS)

 

 

 

 

N=22

Přírůstková recovery (IU/dl na IU/kg)

0,92

(0,77-1,10)

 

 

AUC/Dávka

31,58

(IU*h/dl na IU/kg)

(28,46-35,05)

Cmax (IU/dl)

46,10

(38,56-55,11)

 

 

CL (ml/h/kg)

3,17

(2,85-3,51)

 

 

t½

(h)

77,60

(70,05-85,95)

 

 

t½α

(h)2

5,03

(3,20-7,89)

 

 

t½β

(h)2

82,12

(71,39-94,46)

 

 

MRT (h)

95,82

(88,44-106,21)

 

 

Vss (ml/kg)

303,4

(275,1-334,6)

 

 

Čas do 1 % (dny)2

11,22

(10,20-12,35)

 

 

1Farmakokinetické parametry jsou uvedeny jako geometrický průměr (95% IS)

2Tyto farmakokinetické parametry byly získány kompartmentovou analýzou

Zkratky: IS = interval spolehlivosti; Cmax= maximální aktivita; AUC = plocha pod křivkou aktivita FIX - čas; t½α = distribuční poločas; t½β = eliminační poločas;t½= terminální biologický poločas; CL = clearance; Vss = distribuční objem v ustáleném stavu; MRT = průměrný rezidenční čas.

Eliminační poločas přípravku ALPROLIX (82 hodin) je ovlivněn Fc oblastí, u které bylo na zvířecích modelech prokázáno, že je řízena cyklickými mechanismy neonatálního FC receptoru.

Na základě údajů o aktivitě FIX od 161 pacientů všech věkových skupin (2-76 let) s tělesnou hmotností od

12,5 kg do 186,7 kg ve třech klinických studiích (12 pacientů ve studii fáze 1/2a, 123 pacientů ve studii fáze I a 26 pacientů ve studii fáze II) byl vytvořen populační farmakokinetický model. Odhad CL přípravku ALPROLIX pro typického dospělého pacienta s tělesnou hmotností 70 kg je 2,30 dl/h a distribuční objem přípravku ALPROLIX v ustáleném stavu je 194,8 dl. Pozorovaný profil průměrné (SD) doby aktivity po jedné dávce přípravku ALPROLIX u pacientů s těžkou hemofilií B je uveden níže (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Pozorovaná průměrná (SD) aktivita FIX [IU/dl] po jedné dávce přípravku ALPROLIX1 u pacientů ve věku ≥12 let

Dávka

10 minut

1 h

3 h

6 h

24 h

48 h

96 h

144 h

168 h

192 h

240 h

288 h

(IU/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52,9

34,5

28,7

25,1

15,1

9,7

5,0

3,4

3,2

2,6

2,1

NA

(30,6)

(7,3)

(6,7)

(5,1)

(3,9)

(3,0)

(1,6)

(1,1)

(1,9)

(1,0)

(0,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NA

77,1

NA

36,7

21,8

10,1

NA

4,81

NA

2,86

2,30

(24)

(12,8)

(8,0)

(4,8)

(2,6)

(1,67)

(0,98)

(0,94)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Viz bod 4.2; NA: není k dispozici

Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry přípravku ALPROLIX byly stanoveny pro dospívající ve studii I (odběr vzorků na farmakokinetické vyšetření byl proveden před podáním dávky s následným hodnocením při více časových bodech až do 336 hodin (14 dnů) po podání dávky) a u dětí ve studii II (odběr vzorků na farmakokinetické vyšetření byl proveden před podáním dávky s následným hodnocením při 7 časových bodech až do 168 hodin (7 dnů) po podání dávky). Tabulka 5 uvádí farmakokinetické parametry vypočtené z pediatrických údajů u 35 pacientů ve věku do 18 let.

Tabulka 5: Srovnání FK parametrů přípravku ALPROLIX (rFIXFc) podle věkové kategorie

 

 

 

Studie II

 

Studie I

FK parametry1

<6 let

6 až <12 let

12 až <18 let

(2, 4)

(6, 10)

(12, 17)

 

N = 11

N = 13

N = 11

 

 

 

 

IR

0,5989

0,7170

0,8470

(IU/dl na IU/kg)

(0,5152;

0,6752)

(0,6115;

0,8407)

(0,6767;

1,0600)

AUC/dávka

22,71

28,53

29,50

(IU*h/dl na IU/kg)

(20,32;

25,38)

(24,47;

33,27)

(25,13;

34,63)

t½ (h)

66,49

70,34

82,22

(55,86;

79,14)

(60,95;

81,17)

(72,30;

93,50)

 

MRT (h)

83,65

82,46

93,46

(71,76;

97,51)

(72,65;

93,60)

(81,77; 106,81)

 

CL (ml/h/kg)

4,365

3,505

3,390

(3,901;

4,885)

(3,006;

4,087)

(2,888;

3,979)

 

Vss (ml/kg)

365,1

289,0

316,8

(316,2;

421,6)

(236,7;

352,9)

(267,4;

375,5)

 

1 Farmakokinetické parametry odvozené z non-kompartmentové analýzy jsou uvedeny jako geometrický průměr (95% IS) Zkratky: IS = interval spolehlivosti; IR = přírůstková recovery; AUC = plocha pod křivkou aktivita FIX - čas; t½ = terminální biologický poločas;

MRT = střední rezidenční čas; CL = clearance; Vss = distribuční objem v ustáleném stavu

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě testu trombogenicity u králíků (Wesslerův model stázy) a studií toxicity po opakovaném podávání (které zahrnovaly hodnocení lokální toxicity, samčích reprodukčních orgánů a elektrokardiografické parametry) u potkanů a opic neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie hodnotící genotoxicitu, kancerogenní potenciál, reprodukční toxicitu nebo embryofetální vývoj nebyly provedeny. Ve studii placentárního přenosu bylo prokázáno, že přípravek ALPROLIX prochází u myší placentou v malých množstvích.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Prášek

Sacharosa

Histidin

Mannitol

Polysorbát 20

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Rozpouštědlo

Chlorid sodný

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Je třeba používat pouze dodávanou infuzní soupravu, protože v důsledku adsorpce lidského koagulačního faktoru IX na vnitřní povrch některých injekčních zařízení může dojít k selhání léčby.

6.3Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

4 roky

Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 30°C) po jedno nepřetržité období nepřesahující 6 měsíců. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, je nutné na obalu vyznačit datum, kdy k tomu došlo. Po uchovávání při pokojové teplotě nesmí být přípravek vrácen do chladničky. Přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce nebo šest měsíců po vyjmutí vnějšího obalu z chladničky, cokoli nastane jako první.

Po rekonstituci

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 6 hodin, když je přípravek uchováván při pokojové teplotě (až do 30 °C). Přípravek musí být zlikvidován, pokud není použit během 6 hodin.

Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, přechází zodpovědnost za dobu a podmínky uchovávání přípravku po otevření a před použitím na uživatele. Chraňte před přímým slunečním světlem.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití a podání

Jedno balení obsahuje:

-prášek v injekční lahvičce (sklo třídy 1) s chlorbutylovou pryžovou zátkou,

-5 ml rozpouštědla v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy 1) s brombutylovou pryžovou pístovou zátkou,

-nástavec pístu,

-sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci,

-sterilní infuzní souprava,

-tampón(y) napuštěné alkoholem,

-náplast(i),

-gázový(é) polštářek(ky).

Balení po 1.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek na injekci v každé injekční lahvičce musí být rekonstituován dodávaným rozpouštědlem (roztok chloridu sodného) z předplněné injekční stříkačky pomocí sterilního adaptéru injekční lahvičky na rekonstituci.

S injekční lahvičkou se má jemně kroužit, dokud se všechen prášek nerozpustí.

Pro další informace o rekonstituci a podání si přečtěte příbalovou informaci.

Rekonstituovaný roztok má být čirý až mírně opalescentní a bezbarvý. Rekonstituovaný léčivý přípravek je třeba před podáním zkontrolovat zrakem, zda neobsahuje částečky hmoty a nedošlo ke změně barvy. Nepoužívejte roztoky, které jsou zakalené nebo které obsahují usazeninu.

Tento přípravek je určen pouze pro jedno použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Švédsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1098/001

EU/1/16/1098/002

EU/1/16/1098/003

EU/1/16/1098/004

EU/1/16/1098/005

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. května 2016

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis