Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vybrat jazyk stránek

Atosiban SUN (atosiban acetate) – Souhrn údajů o přípravku - G02CX01

Updated on site: 05-Oct-2017

Název léku Atosiban SUN
Kód ATCG02CX01
Látkaatosiban acetate
VýrobceSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atosiban SUN 6,75 mg/0,9 ml injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 0,9 ml roztoku obsahuje atosibanum 6,75 mg (ve formě acetátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý roztok bez částic.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Atosiban je indikován k oddálení hrozícího předčasného porodu u těhotných dospělých žen, které splňují následující podmínky:

-pravidelné kontrakce dělohy trvající aspoň 30 sekund a vyskytující se s frekvencí ≥ 4 za 30 minut

-dilatace cervixu v rozmezí 1 až 3 cm (0-3 u nullipar) a zkrácení čípku ≥ 50 %

-gestační věk od 24 do 33 ukončených týdnů

-normální tepová frekvence plodu

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu atosibanem by měl zahájit a vést lékař se zkušenostmi s léčbou předčasného porodu.

Atosiban se podává nitrožilně, a to postupně ve třech fázích: úvodní bolusová dávka (6,75 mg) injekčního roztoku atosibanu 6,75 mg/0,9 ml, po které ihned následuje tříhodinová kontinuální infuze vysoké dávky (úvodní saturační infuze 300 mikrogramů/min) atosibanu 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok, dále následovaná infuzí nižší dávky atosibanu 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok, s rychlostí 100 mikrogramů/min s trváním až po dobu 45 hodin. Trvání léčby nemá přesáhnout 48 hodin. Celková aplikovaná dávka v průběhu jednoho plného cyklu léčby by neměla překročit

330,75 mg atosibanu.

Intravenózní léčba aplikací úvodního bolusu by měla být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy hrozícího předčasného porodu. Po aplikaci bolusu pokračuje infuzní podání (viz Souhrn údajů o přípravku Atosiban SUN 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok). V případě přetrvávání děložních kontrakcí během léčby atosibanem je třeba zvážit možnosti alternativní léčby.

Následující tabulka ukazuje úplné schéma dávkování ve formě bolusové injekce následované infuzemi:

Krok

Režim

Rychlost infuze

Dávka atosibanu

Intravenózní bolus 0,9 ml

Neuplatňuje se

6,75 mg

 

injekce podávaná po dobu 1

 

 

 

minuty

 

 

3hodinová úvodní intravenózní

24 ml/hodinu (300 µg/min)

54 mg

 

saturační infuze

 

 

Následně po dobu až 45 hodin

8 ml/hodinu (100 µg/min)

Až do 270 mg

 

intravenózní infuze

 

 

Opakování léčby

V případě potřeby opakování léčby atosibanem by měla být léčba opět zahájena intravenózním bolusem injekčního roztoku atosibanu 6,75 mg/0,9 ml, následovaným infuzí atosibanu 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Nejsou zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám s poruchou funkce jater nebo ledvin. Porucha renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek s poruchou funkce jater je nutno používat atosiban s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost atosibanu u těhotných žen ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné

žádné údaje.

Způsob podání

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Atosiban se nesmí použít v těchto případech:

-Gestační věk do 24 nebo nad 33 ukončených týdnů

-Předčasné prasknutí plodových obalů po 30. týdnu gestace

-Abnormální tepová frekvence plodu

-Předporodní děložní krvácení vyžadující okamžitý porod

-Eklampsie a závažná preeklampsie vyžadující porod

-Intrauterinní úmrtí plodu

-Podezření na intrauterinní infekci plodu

-Placenta praevia

-Abruptio placentae

-Jakýkoliv stav matky nebo plodu, u kterého by pokračování těhotenství představovalo nepřijatelné riziko

-Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při použití atosibanu v případech, kdy nelze vyloučit předčasné prasknutí plodových obalů, je třeba důkladně zvážit prospěch oddálení porodu vůči možnému riziku chorioamnionitidy.

Nejsou zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám s poruchou funkce jater nebo ledvin. Porucha renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek s poruchou funkce jater je nutno používat atosiban s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Vzhledem k nízkému počtu léčených pacientek existují pouze omezené klinické zkušenosti s použitím atosibanu u vícečetné gravidity a v gestačním věku mezi 24. a 27. týdnem. Přínos atosibanu pro tyto pacientky je proto nejistý.

Opakování léčby atosibanem je možné, ale klinické zkušenosti s vícečetným opakováním léčby (do 3 opakování) jsou omezené (viz bod 4.2).

V případě intrauterinní růstové retardace plodu závisí rozhodnutí o pokračování nebo opakování léčby atosibanem na zhodnocení zralosti plodu.

Během podávání atosibanu a v případě přetrvávajících děložních kontrakcí je třeba zvážit vhodnost monitorování děložních kontrakcí a tepové frekvence plodu.

Jako antagonista oxytocinu může atosiban teoreticky podporovat relaxaci dělohy a poporodní krvácení. Z tohoto důvodu je vhodné monitorovat ztrátu krve rodičky po porodu. V průběhu klinických studií však nebyla neadekvátní poporodní kontrakce dělohy pozorována.

Je známo, že vícečetné těhotenství a léčivé přípravky s tokolytickými účinky, jako jsou blokátory kalciových kanálů a betamimetika, jsou spojeny se zvýšeným rizikem plicního edému. Proto by měl být atosiban v případě vícečetného těhotenství a/nebo při současném podání dalších léčivých přípravků s tokolytickými účinky užíván s opatrností (viz bod 4.8).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je nepravděpodobné, že by se atosiban podílel na interakcích mezi léky zprostředkovaných cytochromem P450, protože výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že atosiban není substrátem pro systém cytochromu P450 a nepůsobí jako inhibitor enzymů cytochromu P450 metabolizujících léčivou látku.

Studie interakcí s použitím labetalolu a betametasonu byly provedeny u zdravých dobrovolnic. Mezi atosibanem a betametasonem, popř. labetalolem, nebyla zjištěna žádná klinicky relevantní interakce.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Atosiban je možno aplikovat jen v případě, že hrozící předčasný porod byl diagnostikován mezi ukončeným 24. a 33. gestačním týdnem.

Kojení

Jestliže během těhotenství žena dosud kojí své předchozí dítě, je nutno při léčbě atosibanem kojení ukončit, protože oxytocin uvolňovaný při kojení může zvýšit děložní kontraktilitu a tak působit proti účinkům tokolytické léčby.

Při klinických studiích s atosibanem nebyl pozorován žádný vliv na kojení. Bylo zjištěno, že malá množství atosibanu přecházejí z plazmy do mléka kojících žen.

Fertilita

Studie embryofetální toxicity neprokázaly toxické účinky atosibanu. Nebyly prováděny žádné studie týkající se fertility a časného embryonálního vývoje (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky atosibanu byly popsány u matek, které se zúčastnily klinických studií s atosibanem. Pozorované nežádoucí účinky byly celkově mírné intenzity a byly zaznamenány u 48 % pacientek léčených atosibanem během klinických studií. Pozorované nežádoucí účinky byly většinou mírné. U matek byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem nauzea (14 %).

U novorozenců neodhalily klinické studie žádné specifické nežádoucí účinky atosibanu. Nežádoucí účinky u kojenců měly normální variabilitu a jejich incidence byla srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků při použití placeba nebo léku ze skupiny betamimetik.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících pravidel: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000). V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí podle klesající závažnosti.

MedDRA systémová orgánová

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

třída (SOC)

 

 

 

 

Poruchy imunitního systému

 

 

 

Alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

 

Hyperglykémie

 

 

Psychiatrické poruchy

 

 

Nespavost

 

Poruchy nervového systému

 

Bolest hlavy,

 

 

 

 

závratě

 

 

Srdeční poruchy

 

Tachykardie

 

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze, návaly

 

 

 

 

horka

 

 

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Zvracení

 

 

Poruchy kůže a podkožní

 

 

Svědění,

 

tkáně

 

 

vyrážka

 

Poruchy reprodukčního

 

 

 

Děložní krvácení,

systému a prsu

 

 

 

atonie dělohy

Celkové poruchy a reakce v

 

Místní reakce na

Pyrexie

 

místě aplikace

 

injekci

 

 

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Respirační příhody jako dyspnoe a plicní edém byly hlášeny po uvedení přípravku na trh zejména v souvislosti se současným podáním dalších léčivých přípravků s tokolytickými účinky, jako jsou blokátory kalciových kanálů a betamimetika, anebo v souvislosti s vícečetným těhotenstvím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování atosibanem, bez specifických známek či symptomů. Není známá žádná specifická léčba v případě předávkování.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná gynekologika, ATC kód: G02CX01

Atosiban SUN obsahuje atosibanum (INN), syntetický peptid ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]- oxytocin), který je kompetitivním antagonistou lidského oxytocinu na receptorové úrovni. U potkanů a morčat byla prokázána vazba na oxytocinové receptory, snížení frekvence kontrakcí a tonu svaloviny dělohy, výsledkem čehož bylo potlačení děložních kontrakcí. Rovněž byla prokázána vazba na receptory vazopresinu, čímž docházelo k inhibici efektu vazopresinu. U zvířat nevykazoval atosiban žádné účinky na kardiovaskulární systém.

Při předčasném porodu u člověka atosiban v doporučených dávkách antagonizuje kontrakce dělohy a navozuje její nečinnost. Začátek relaxace dělohy po podání atosibanu je rychlý, děložní kontrakce se významně zmírní v průběhu 10 minut a děložní nečinnost (≤ 4 kontrakce za hodinu) přetrvává po dobu

12 hodin.

Klinické studie fáze III. (CAP-001) zahrnují údaje od 742 žen, u kterých byl diagnostikován hrozící předčasný porod mezi 23. až 33. týdnem gestace a které z tohoto důvodu dostávaly bud' atosiban (v dávkování, které je uvedeno v tomto dokumentu), nebo lék ze skupiny β-agonistů (dávkově titrovaný).

Primární cílový parametr: primárním kritériem účinnosti v uvedených studiích bylo procento žen, u kterých nedošlo k porodu a které přitom nevyžadovaly alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby. Údaje ukazují, že 59,6 % (n=201) žen léčených atosibanem a 47,7 % (n=163) žen léčených β-agonistou (p=0,0004) neporodilo a nevyžadovalo alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby. Většina selhání léčby ve studiích CAP-001 byla způsobena špatnou snášenlivostí léčby. Selhání léčby způsobené nedostatečnou účinností bylo signifikantně (p=0,0003) častější u atosibanu (n=48, 14,2 %) než v případě β-agonistou léčených žen (n=20, 5,8 %). Ve studiích CAP-001 zjištěná pravděpodobnost, že žena neporodí a zároveň nevyžaduje alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby, byla podobná pro atosibanem i betamimetikem léčené ženy v gestačním věku 24 až 28 týdnů. Tento nález je však založen na velmi malém vzorku pacientek (n=129 pacientek).

Sekundární cílové parametry: sekundárním kritériem účinnosti bylo procento žen, které neporodily do 48 hodin po zahájení léčby. V tomto parametru nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi skupinou žen léčených atosibanem a skupinou žen léčených betamimetikem.

Průměrný (SD) gestační věk v době porodu byl stejný ve skupině atosibanu 35,6 (3,9) týdnů i ve skupině β-agonisty 35,3 (4,2) týdnů (p=0,37). Počet novorozenců přijatých na novorozeneckou jednotku intenzivní péče byl též podobný pro obě skupiny (přibližně 30 %). Stejně byla podobná délka pobytu na jednotce intenzivní péče i počet novorozenců na ventilační terapii. Průměrná (SD) porodní hmotnost byla 2491 (813) gramů v atosibanové skupině a 2461 (831) gramů ve skupině léčené β- agonistou (p=0,58).

Nebyl zjištěn rozdíl mezi stavem plodu ani matky na konci studií v obou skupinách, ovšem klinické studie neměly dostatečnou sílu, aby mohly případný rozdíl vyloučit.

Z celkového počtu 361 žen, které byly léčeny atosibanem ve studiích fáze III, byla u 73 léčba opakována minimálně 1krát, u 8 žen minimálně 2krát a u 2 žen byla léčba opakována 3krát (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost atosibanu nebyla u žen s dobou těhotenství kratší než 24 dokončených týdnů potvrzena kontrolovanými randomizovanými studiemi, léčba této skupiny pacientek atosibanem se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Ve studii, kde bylo podáváno placebo, činila fetální/dětská úmrtnost 5/295 (1,7 %) ve skupině užívající placebo a 15/288 (5,2 %) ve skupině užívající atosiban, z čehož ke dvěma úmrtím došlo v pátém a osmém měsíci věku dítěte. K 11 z 15 úmrtí ve skupině užívající atosiban došlo u těhotných

žen s dobou těhotenství 20 až 24 týdnů, i když v této podskupině bylo rozložení pacientek nerovnoměrné (19 žen užívalo atosiban, 4 placebo). U žen s dobou těhotenství delší než 24 týdnů nenastal žádný rozdíl v úmrtnosti (1,7 % ve skupině užívající placebo a 1,5 % v skupině užívající atosiban).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých netěhotných žen, které dostávaly infuze atosibanu (10 až 300 mikrogramů/min po dobu 12 hodin) se plazmatické koncentrace v ustáleném stavu zvyšovaly přímo úměrně k dávce.

Clearance, distribuční objem a poločas byly nezávislé na podané dávce.

Absorpce

U žen s hrozícím předčasným porodem léčených infuzemi atosibanu (300 mikrogramů/min po dobu 6 až 12 hodin) bylo dosaženo ustálené plazmatické koncentrace do 1 hodiny po zahájení infuze (průměr

442 ± 73 ng/ml, rozsah od 298 do 533 ng/ml).

Po ukončení infuze došlo k rychlému poklesu plazmatické koncentrace atosibanu s počátečním poločasem (tα) 0,21 ± 0,01 hodiny a terminálním poločasem (tβ) 1,7 ± 0,3 hodiny. Průměrná hodnota clearance byla 41,8 ± 8,2 litru/h.

Distribuce

Průměrný distribuční objem byl 18,3 ± 6,8 litru.

Vazba atosibanu na plazmatické bílkoviny u těhotných žen se pohybovala od 46 do 48 %. Není známo, zda je významný rozdíl mezi volnou frakcí atosibanu v děložním a fetálním kompartmentu. Atosiban neproniká do červených krvinek.

Atosiban prochází placentou. Po infuzi atosibanu 300 µg/min u zdravých těhotných žen v době porodu byl poměr plazmatických koncentrací atosibanu u plodu/matky 0,12.

Biotransformace

U lidí byly identifikovány 2 metabolity atosibanu v plazmě a moči. Poměr koncentrace hlavního metabolitu M1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) ke koncentraci atosibanu v plazmě byl 1,4 ve druhé hodině infuze a 2,8 na konci podané infuze. Není známo, zda se

M1 kumuluje ve tkáních.

Eliminace

Atosiban byl v moči zjištěn jen v malých množstvích, jeho koncentrace v moči byla přibližně 50krát nižší než koncentrace M1. Podíl atosibanu vyloučeného stolicí není znám. Hlavní metabolit M1 je přibližně 10krát slabší než atosiban při inhibici oxytocinem indukovaných děložních kontrakcí in vitro. Metabolit M1 se vylučuje do mateřského mléka (viz odstavec 4.6).

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Nejsou zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám s poruchou funkce jater nebo ledvin. Porucha renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek s poruchou funkce jater je nutno používat atosiban s opatrností (viz bod 4.2 a 4.4).

Není známo, zda atosiban inhibuje izoformy jaterního cytochromu P450 u lidí (viz bod 4.5).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Během 2týdenních studií intravenózní toxicity (u potkanů a psů) v dávkách přibližně 10krát vyšších než je terapeutická dávka u lidí, ani během 3měsíčních studií toxicity u potkanů a psů (do

20 mg/kg/den s.c.) nebyly pozorovány žádné systémové toxické účinky. Nejvyšší subkutánně podaná dávka atosibanu, která nezpůsobovala žádné nežádoucí účinky, byla přibližně 2krát vyšší než terapeutická dávka u lidí.

Nebyly prováděny žádné studie fertility a časného embryonálního vývoje. Studie reprodukční toxicity s podáváním od implantace až do pozdního stadia těhotenství neprokázaly žádný vliv na matky a plody. Expozice plodů potkanů byla přibližně 4krát vyšší než expozice, které je vystaven lidský plod během intravenózní infuze u žen. Studie na zvířatech prokázaly inhibici laktace, kterou lze u inhibitoru účinku oxytocinu očekávat.

Atosiban nebyl onkogenní ani mutagenní při testech in vitro a in vivo.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Mannitol

Kyselina chlorovodíková 1 M

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

2 roky.

Po otevření injekční lahvičky musí být přípravek okamžitě spotřebován.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5Druh obalu a obsah balení

Jedna lahvička injekčního roztoku obsahuje 0,9 ml roztoku, což odpovídá 6,75 mg atosibanu. Skleněná, bezbarvá válcovitá injekční lahvička (typ I) uzavřená šedou zátkou s přírubou z brombutylové pryže a flip off fialovým hliníkovým uzávěrem.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím je třeba injekční lahvičky vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice nebo zda roztok nezměnil barvu.

Příprava úvodní intravenózní injekce:

Z 0,9ml injekční lahvičky atosibanu 6,75 mg/0,9 ml injekční roztok aspirujte 0,9 ml roztoku a aplikujte pomalu jako intravenózní bolus po dobu 1 minuty na porodnické jednotce za odpovídajícího lékařského dohledu. Atosiban 6,75 mg/0,9 ml injekční roztok musí být okamžitě použit.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/852/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července 2013

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atosiban SUN 37,5 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 5 ml roztoku obsahuje atosibanum 37,5 mg (ve formě acetátu).

Jeden ml roztoku obsahuje 7,5 mg atosibanu.

Po rozpuštění je koncentrace atosibanu 0,75 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Čirý, bezbarvý roztok bez částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Atosiban je indikován k oddálení hrozícího předčasného porodu u těhotných dospělých žen, které splňují následující podmínky:

-pravidelné kontrakce dělohy trvající aspoň 30 sekund a vyskytující se s frekvencí ≥ 4 za 30 minut

-dilatace cervixu v rozmezí 1 až 3 cm (0-3 u nullipar) a zkrácení čípku ≥ 50 %

-gestační věk od 24 do 33 ukončených týdnů

-normální tepová frekvence plodu

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu atosibanem by měl zahájit a vést lékař se zkušenostmi s léčbou předčasného porodu.

Atosiban se podává nitrožilně, a to postupně ve třech fázích: úvodní bolusová dávka (6,75 mg) injekčního roztoku atosibanu 6,75 mg/0,9 ml, po které ihned následuje tříhodinová kontinuální infuze vysoké dávky (úvodní saturační infuze 300 mikrogramů/min) atosibanu 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok, dále následovaná infuzí nižší dávky atosibanu 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok, s rychlostí 100 mikrogramů/min s trváním až po dobu 45 hodin. Trvání léčby nemá přesáhnout 48 hodin. Celková aplikovaná dávka v průběhu jednoho plného cyklu léčby by neměla překročit

330,75 mg atosibanu.

Intravenózní léčba aplikací injekce úvodního bolusu atosibanu 6,75 mg/0,9 ml injekční roztok (viz Souhrn údajů o přípravku) by měla být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy hrozícího předčasného porodu. Po aplikaci bolusu pokračuje infuzní podání. V případě přetrvávání děložních kontrakcí během léčby atosibanem je třeba zvážit možnosti alternativní léčby.

Následující tabulka ukazuje úplné schéma dávkování ve formě bolusové injekce následované infuzemi:

Krok

Režim

Rychlost infuze

Dávka atosibanu

Intravenózní bolus 0,9 ml

Neuplatňuje se

6,75 mg

 

injekce podávaná po dobu 1

 

 

 

minuty

 

 

3 hodinová úvodní intravenózní

24 ml/hodinu (300 µg/min)

54 mg

 

saturační infuze

 

 

Následně po dobu až 45 hodin

8 ml/hodinu (100 µg/min)

Až do 270 mg

 

intravenózní infuze

 

 

Opakování léčby

V případě potřeby opakování léčby atosibanem by měla být léčba opět zahájena intravenózním bolusem injekčního roztoku atosibanu 6,75 mg/0,9 ml, následovaným infuzí atosibanu 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Nejsou zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám s poruchou funkce jater nebo ledvin. Porucha renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek s poruchou funkce jater je nutno používat atosiban s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost atosibanu u těhotných žen ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Atosiban se nesmí použít v těchto případech:

-Gestační věk do 24 nebo nad 33 ukončených týdnů

-Předčasné prasknutí plodových obalů po 30. týdnu gestace

-Abnormální tepová frekvence plodu

-Předporodní děložní krvácení vyžadující okamžitý porod

-Eklampsie a závažná preeklampsie vyžadující porod

-Intrauterinní úmrtí plodu

-Podezření na intrauterinní infekci plodu

-Placenta praevia

-Abruptio placentae

-Jakýkoliv stav matky nebo plodu, u kterého by pokračování těhotenství představovalo nepřijatelné riziko

-Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při použití atosibanu v případech, kdy nelze vyloučit předčasné prasknutí plodových obalů, je třeba důkladně zvážit prospěch oddálení porodu vůči možnému riziku chorioamnionitidy.

Nejsou zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám s poruchou funkce jater nebo ledvin. Porucha renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek s poruchou funkce jater je nutno používat atosiban s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Vzhledem k nízkému počtu léčených pacientek existují pouze omezené klinické zkušenosti s použitím atosibanu u vícečetné gravidity a v gestačním věku mezi 24. a 27. týdnem. Přínos atosibanu pro tyto pacientky je proto nejistý.

Opakování léčby atosibanem je možné, ale klinické zkušenosti s vícečetným opakováním léčby (do 3 opakování) jsou omezené (viz bod 4.2).

V případě intrauterinní růstové retardace plodu závisí rozhodnutí o pokračování nebo opakování léčby atosibanem na zhodnocení zralosti plodu.

Během podávání atosibanu a v případě přetrvávajících děložních kontrakcí je třeba zvážit vhodnost monitorování děložních kontrakcí a tepové frekvence plodu.

Jako antagonista oxytocinu může atosiban teoreticky podporovat relaxaci dělohy a poporodní krvácení. Z tohoto důvodu je vhodné monitorovat ztrátu krve rodičky po porodu. V průběhu klinických studií však nebyla neadekvátní poporodní kontrakce dělohy pozorována.

Je známo, že vícečetné těhotenství a léčivé přípravky s tokolytickými účinky, jako jsou blokátory kalciových kanálů a betamimetika, jsou spojeny se zvýšeným rizikem plicního edému. Proto by měl být atosiban v případě vícečetného těhotenství a/nebo při současném podání dalších léčivých přípravků s tokolytickými účinky užíván s opatrností (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je nepravděpodobné, že by se atosiban podílel na interakcích mezi léky zprostředkovaných cytochromem P450, protože výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že atosiban není substrátem pro systém cytochromu P450 a nepůsobí jako inhibitor enzymů cytochromu P450 metabolizujících léčivou látku.

Studie interakcí s použitím labetalolu a betametasonu byly provedeny u zdravých dobrovolnic. Mezi atosibanem a betametasonem, popř. labetalolem, nebyla zjištěna žádná klinicky relevantní interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Atosiban je možno aplikovat jen v případě, že hrozící předčasný porod byl diagnostikován mezi ukončeným 24. a 33. gestačním týdnem.

Kojení

Jestliže během těhotenství žena dosud kojí své předchozí dítě, je nutno při léčbě atosibanem kojení ukončit, protože oxytocin uvolňovaný při kojení může zvýšit děložní kontraktilitu a tak působit proti účinkům tokolytické léčby.

Při klinických studiích s atosibanem nebyl pozorován žádný vliv na kojení. Bylo zjištěno, že malá množství atosibanu přecházejí z plazmy do mléka kojících žen.

Fertilita

Studie embryofetální toxicity neprokázaly toxické účinky atosibanu. Nebyly prováděny žádné studie týkající se fertility a časného embryonálního vývoje (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky atosibanu byly popsány u matek, které se zúčastnily klinických studií s atosibanem. Pozorované nežádoucí účinky byly celkově mírné intenzity a byly zaznamenány u 48 % pacientek léčených atosibanem během klinických studií. Pozorované nežádoucí účinky byly většinou mírné. U matek byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem nauzea (14 %).

U novorozenců neodhalily klinické studie žádné specifické nežádoucí účinky atosibanu. Nežádoucí účinky u kojenců měly normální variabilitu a jejich incidence byla srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků při použití placeba nebo léku ze skupiny betamimetik.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících pravidel: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000). V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí podle klesající závažnosti.

MedDRA systémová orgánová

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

třída (SOC)

 

 

 

 

Poruchy imunitního systému

 

 

 

Alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

 

Hyperglykémie

 

 

Psychiatrické poruchy

 

 

Nespavost

 

Poruchy nervového systému

 

Bolest hlavy,

 

 

 

 

závratě

 

 

Srdeční poruchy

 

Tachykardie

 

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze, návaly

 

 

 

 

horka

 

 

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Zvracení

 

 

Poruchy kůže a podkožní

 

 

Svědění,

 

tkáně

 

 

vyrážka

 

Poruchy reprodukčního

 

 

 

Děložní krvácení,

systému a prsu

 

 

 

atonie dělohy

Celkové poruchy a reakce v

 

Místní reakce na

Pyrexie

 

místě aplikace

 

injekci

 

 

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Respirační příhody jako dyspnoe a plicní edém byly hlášeny po uvedení přípravku na trh zejména v souvislosti se současným podáním dalších léčivých přípravků s tokolytickými účinky, jako jsou blokátory kalciových kanálů a betamimetika, anebo v souvislosti s vícečetným těhotenstvím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování atosibanem, bez specifických známek či symptomů. Není známá žádná specifická léčba v případě předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná gynekologika, ATC kód: G02CX01

Atosiban SUN obsahuje atosibanum (INN), syntetický peptid ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]- oxytocin), který je kompetitivním antagonistou lidského oxytocinu na receptorové úrovni. U potkanů a morčat byla prokázána vazba na oxytocinové receptory, snížení frekvence kontrakcí a tonu svaloviny dělohy, výsledkem čehož bylo potlačení děložních kontrakcí. Rovněž byla prokázána vazba na receptory vazopresinu, čímž docházelo k inhibici efektu vazopresinu. U zvířat nevykazoval atosiban žádné účinky na kardiovaskulární systém.

Při předčasném porodu u člověka atosiban v doporučených dávkách antagonizuje kontrakce dělohy a navozuje její nečinnost. Začátek relaxace dělohy po podání atosibanu je rychlý, děložní kontrakce se významně zmírní v průběhu 10 minut a děložní nečinnost (≤ 4 kontrakce za hodinu) přetrvává po dobu

12 hodin.

Klinické studie fáze III. (CAP-001) zahrnují údaje od 742 žen, u kterých byl diagnostikován hrozící předčasný porod mezi 23. až 33. týdnem gestace a které z tohoto důvodu dostávaly bud' atosiban (v dávkování, které je uvedeno v tomto dokumentu), nebo lék ze skupiny β-agonistů (dávkově titrovaný).

Primární cílový parametr: primárním kritériem účinnosti v uvedených studiích bylo procento žen, u kterých nedošlo k porodu a které přitom nevyžadovaly alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby. Údaje ukazují, že 59,6 % (n=201) žen léčených atosibanem a 47,7 % (n=163) žen léčených β-agonistou (p=0,0004) neporodilo a nevyžadovalo alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby. Většina selhání léčby ve studiích CAP-001 byla způsobena špatnou snášenlivostí léčby. Selhání léčby způsobené nedostatečnou účinností bylo signifikantně (p=0,0003) častější u atosibanu (n=48, 14,2 %) než v případě β-agonistou léčených žen (n=20, 5,8 %). Ve studiích CAP-001 zjištěná pravděpodobnost, že žena neporodí a zároveň nevyžaduje alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby, byla podobná pro atosibanem i betamimetikem léčené ženy v gestačním věku 24 až 28 týdnů. Tento nález je však založen na velmi malém vzorku pacientek (n=129 pacientek).

Sekundární cílové parametry: sekundárním kritériem účinnosti bylo procento žen, které neporodily do 48 hodin po zahájení léčby. V tomto parametru nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi skupinou žen léčených atosibanem a skupinou žen léčených betamimetikem.

Průměrný (SD) gestační věk v době porodu byl stejný ve skupině atosibanu 35,6 (3,9) týdnů i ve skupině β-agonisty 35,3 (4,2) týdnů (p=0,37). Počet novorozenců přijatých na novorozeneckou jednotku intenzivní péče byl též podobný pro obě skupiny (přibližně 30 %). Stejně byla podobná délka pobytu na jednotce intenzivní péče i počet novorozenců na ventilační terapii. Průměrná (SD) porodní hmotnost byla 2491 (813) gramů v atosibanové skupině a 2461 (831) gramů ve skupině léčené β- agonistou (p=0,58).

Nebyl zjištěn rozdíl mezi stavem plodu ani matky na konci studií v obou skupinách, ovšem klinické studie neměly dostatečnou sílu, aby mohly případný rozdíl vyloučit.

Z celkového počtu 361 žen, které byly léčeny atosibanem ve studiích fáze III, byla u 73 léčba opakována minimálně 1krát, u 8 žen minimálně 2krát a u 2 žen byla léčba opakována 3krát (viz bod

4.4).

Vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost atosibanu nebyla u žen s dobou těhotenství kratší než 24 dokončených týdnů potvrzena kontrolovanými randomizovanými studiemi, léčba této skupiny pacientek atosibanem se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Ve studii, kde bylo podáváno placebo, činila fetální/dětská úmrtnost 5/295 (1,7 %) ve skupině užívající placebo a 15/288 (5,2 %) ve skupině užívající atosiban, z čehož ke dvěma úmrtím došlo v pátém a osmém měsíci věku dítěte. K 11 z 15 úmrtí ve skupině užívající atosiban došlo u těhotných

žen s dobou těhotenství 20 až 24 týdnů, i když v této podskupině bylo rozložení pacientek nerovnoměrné (19 žen užívalo atosiban, 4 placebo). U žen s dobou těhotenství delší než 24 týdnů nenastal žádný rozdíl v úmrtnosti (1,7 % ve skupině užívající placebo a 1,5 % v skupině užívající atosiban).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých netěhotných žen, které dostávaly infuze atosibanu (10 až 300 mikrogramů/min po dobu 12 hodin) se plazmatické koncentrace v ustáleném stavu zvyšovaly přímo úměrně k dávce.

Clearance, distribuční objem a poločas byly nezávislé na podané dávce.

Absorpce

U žen s hrozícím předčasným porodem léčených infuzemi atosibanu (300 mikrogramů/min po dobu 6 až 12 hodin) bylo dosaženo ustálené plazmatické koncentrace do 1 hodiny po zahájení infuze (průměr

442 ± 73 ng/ml, rozsah od 298 do 533 ng/ml).

Po ukončení infuze došlo k rychlému poklesu plazmatické koncentrace atosibanu s počátečním poločasem (tα) 0,21 ± 0,01 hodiny a terminálním poločasem (tβ) 1,7 ± 0,3 hodiny. Průměrná hodnota clearance byla 41,8 ± 8,2 litru/h.

Distribuce

Průměrný distribuční objem byl 18,3 ± 6,8 litru.

Vazba atosibanu na plazmatické bílkoviny u těhotných žen se pohybovala od 46 do 48 %. Není známo, zda je významný rozdíl mezi volnou frakcí atosibanu v děložním a fetálním kompartmentu. Atosiban neproniká do červených krvinek.

Atosiban prochází placentou. Po infuzi atosibanu 300 µg/min u zdravých těhotných žen v době porodu byl poměr plazmatických koncentrací atosibanu u plodu/matky 0,12.

Biotransformace

U lidí byly identifikovány 2 metabolity atosibanu v plazmě a moči. Poměr koncentrace hlavního metabolitu M1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) ke koncentraci atosibanu v plazmě byl 1,4 ve druhé hodině infuze a 2,8 na konci podané infuze. Není známo, zda se

M1 kumuluje ve tkáních.

Eliminace

Atosiban byl v moči zjištěn jen v malých množstvích, jeho koncentrace v moči byla přibližně 50krát nižší než koncentrace M1. Podíl atosibanu vyloučeného stolicí není znám. Hlavní metabolit M1 je přibližně 10krát slabší než atosiban při inhibici oxytocinem indukovaných děložních kontrakcí in vitro. Metabolit M1 se vylučuje do mateřského mléka (viz odstavec 4.6).

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Nejsou zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám s poruchou funkce jater nebo ledvin. Porucha renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek s poruchou funkce jater je nutno používat atosiban s opatrností (viz bod 4.2 a 4.4).

Není známo, zda atosiban inhibuje izoformy jaterního cytochromu P450 u lidí (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Během 2týdenních studií intravenózní toxicity (u potkanů a psů) v dávkách přibližně 10krát vyšších než je terapeutická dávka u lidí, ani během 3měsíčních studií toxicity u potkanů a psů (do

20 mg/kg/den s.c.) nebyly pozorovány žádné systémové toxické účinky. Nejvyšší subkutánně podaná dávka atosibanu, která nezpůsobovala žádné nežádoucí účinky, byla přibližně 2krát vyšší než terapeutická dávka u lidí.

Nebyly prováděny žádné studie fertility a časného embryonálního vývoje. Studie reprodukční toxicity s podáváním od implantace až do pozdního stadia těhotenství neprokázaly žádný vliv na matky a plody. Expozice plodů potkanů byla přibližně 4krát vyšší než expozice, které je vystaven lidský plod během intravenózní infuze u žen. Studie na zvířatech prokázaly inhibici laktace, kterou lze u inhibitoru účinku oxytocinu očekávat.

Atosiban nebyl onkogenní ani mutagenní při testech in vitro a in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Kyselina chlorovodíková 1 M

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky kromě těch uvedených v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po otevření injekční lahvičky musí být lék okamžitě naředěn.

Naředěný roztok pro intravenózní aplikaci musí být použit do 24 hodin po přípravě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna injekční lahvička koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 5 ml roztoku, což odpovídá 37,5 mg atosibanu.

Skleněná, bezbarvá válcovitá injekční lahvička (typ I) uzavřená šedou zátkou s přírubou z brombutylové pryže a flip off fialovým hliníkovým uzávěrem.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím je třeba injekční lahvičky vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice nebo zda roztok nezměnil barvu.

Příprava infuzního roztoku pro intravenózní podání:

Pro přípravu intravenózního infuzního roztoku, který následuje po bolusové dávce, musí být atosiban 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok, zředěn jedním z následujících roztoků:

-injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

-Ringerův roztok s laktátem

-5% roztok glukózy (w/v)

Ze 100ml infuzního vaku se odstraní 10 ml roztoku, který se zlikviduje. Nahradí se 10 ml atosibanu 37,5 mg/5 ml, koncentrátu pro infuzní roztok, ze dvou 5ml injekčních lahviček, čímž je dosaženo koncentrace 75 mg atosibanu ve 100 ml infuze.

Naředěný roztok je čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Připravený roztok se aplikuje rychlostí 24 ml/hodinu (tj. 18 mg/h) po dobu 3 hodin, za adekvátního lékařského dohledu na porodnické jednotce. Po 3 hodinách se rychlost infuze sníží na 8 ml/hodinu.

Aby mohla infuze pokračovat, připraví se nových 100 ml stejným způsobem, jak je popsáno výše.

Při použití infuzního vaku o jiném objemu je nutno požadované složky přepočítat na stejný poměr.

K dosažení přesného dávkování je doporučeno použít infuzní dávkovač, který adekvátně nastaví rychlost v kapkách za minutu. Intravenózní mikrodávkovač poskytuje rozmezí infuzních rychlostí, vhodných pro doporučené dávkovací režimy atosibanu.

Pokud je nutné intravenózně podat ve stejné době jiný přípravek, je možné použít k podání stejnou intravenózní kanylu, případně aplikovat přípravek v jiném místě. Toto opatření umožňuje trvalé nezávislé řízení rychlosti infuze.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/852/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis