Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Souhrn údajů o přípravku - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Název léku Betaferon
Kód ATCL03AB08
Látkainterferon beta-1b
VýrobceBayer AG  

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Betaferon 250 mikrogramů/ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rekombinantní interferonum beta-1b* 250 mikrogramů (8,0 milionů IU) v 1 ml naředěného roztoku

Betaferon obsahuje 300 mikrogramů (9,6 milionů IU) rekombinantního interferonu beta-1b v jedné injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Sterilní bílý až téměř bílý prášek.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Betaferon je indikován k léčbě

pacientů s jedinou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, která byla natolik závažná, že k léčbě bylo nutno podat intravenózně kortikoidy. U těchto pacientů byla vyloučena jiná možná diagnóza a bylo u nich stanoveno vysoké riziko klinicky definitivní roztroušené sklerózy (viz bod 5.1).

pacientů s relaps-remitentní formou roztroušené sklerózy se dvěma nebo více relapsy v posledních dvou letech.

pacientů se sekundárně progresivní formou roztroušené sklerózy, u aktivního onemocnění projevujícího se relapsy.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba Betaferonem musí být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou tohoto onemocnění.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka Betaferonu je 250 mikrogramů (8,0 milionů IU) obsažená v 1 ml rekonstituovaného roztoku (viz. bod 6.6 ) aplikovaná subkutánně obden.

Pediatrická populace

Žádné formální klinické nebo farmakokinetické studie nebyly u dětí nebo dospívajících provedeny. Avšak omezená publikovaná data naznačují, že bezpečnostní profil u dospívajících ve věku od 12 do 16 let dostávajících obden dávku 8,0 milionů IU Betaferonu subkutánně je podobný jako u dospělých lidí.

* vyrobený genetickým inženýrstvím z kmene Escherichia coli

Nejsou žádné informace o podávání Betaferonu dětem ve věku do 12 let.Proto by Betaferon neměl být u této skupiny pacientů používán.

Všeobecně se na začátku léčby doporučuje titrace dávky.

Pacient by měl začít dávkou 62,5 mikrogramů (0,25 ml) subkutánně obden a dávka by se měla pomalu zvyšovat do 250 mikrogramů (1,0 ml) obden (viz tabulka A). Dobu titrace lze upravit, pokud dojde k jakémukoliv významnému nežádoucímu účinku.Pro dosažení adekvátní účinnosti by se mělo dosáhnout dávky 250 mikrogramů (1,0 ml) obden.

Tabulka A: Harmonogram pro titraci dávky*

 

Den léčby

Dávka

Objem

1, 3, 5

62,5 mikrogramu

0,25 ml

7, 9, 11

125 mikrogramu

0,5 ml

13, 15, 17

187,5 mikrogramu

0,75 ml

19, 21, 23 a následující

250 mikrogramu

1,0 ml

*Dobu titrace lze upravit, jestliže se vyskytne jakýkoliv závažný nežádoucí účinek.

Optimální dávka nebyla ještě zcela určena.

V současné době není známo, jak dlouho by měl být pacient léčen. Existují data z 5ti letého klinicky kontrolovaného sledování u pacientů s relaps - remitentní RS a z 3 letého klinicky kontrolovaného sledování u pacientů se sekundárně progresivní RS. Účinnost léčby byla prokázána po dobu prvních dvou let u pacientů s relaps - remitentní RS. Dostupná data z léčby v dalších třech letech podporují dostatečnou léčebnou účinnost Betaferonu po celou dobu sledování.

U pacientů s jedinou klinickou příhodou připomínající roztroušenou sklerózu se progrese do klinicky definitivní roztroušené sklerózy výrazně prodloužila na dobu až pěti let.

Léčba se nedoporučuje u pacientů s relaps-remitentní formou roztroušené sklerózy, kteří prodělali méně než 2 relapsy během posledních dvou let, nebo u pacientů se sekundárně progresivní formou, jejichž onemocnění nebylo aktivní v předchozích dvou letech. O déletrvající léčbě musí v individuálních případech rozhodnout lékař.

Pokud pacient neodpovídá na léčbu, například trvalou progresí v EDSS po dobu 6 měsíců, nebo jestliže během jednoho roku i přes léčbu Betaferonem je nezbytné nejméně třikrát aplikovat léčbu ACTH nebo kortikosteroidy, léčba Betaferonem by měla být ukončena.

Způsob podání

Pro subkutánní injekci.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3

Kontraindikace

Zahájení léčby v těhotenství (viz bod 4.6)

Pacienti, kteří mají v anamnéze hypersensitivitu na přirozený či rekombinantní interferon beta, na

 

lidský albumin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti trpící závažnou depresivní poruchou a/nebo suicidálním myšlenkami (viz body 4.4 a 4.8).

Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Poruchy imunitního systému

Podávání cytokinů pacientům s již dříve existující monoklonální gamapatií bylo spojeno s rozvojem syndromu systémového kapilárního průsaku s příznaky podobnými šoku a majícímu za následek smrt.

Gastrointestinální poruchy

Ve vzácných případech byla při užívání Betaferonu pozorována pankreatitida, často spojená s hypertriacylglycerolemií.

Poruchy nervového systému

Betaferon by měl být podáván s opatrností pacientům, kteří trpěli dříve nebo trpí nyní depresivními poruchami, zvláště těm, u kterých se již projevily suicidální myšlenky (viz bod 4.3). Je známo, že deprese a suicidální myšlenky se vyskytují se zvýšenou frekvencí u pacientů trpících roztroušenou sklerózou a ve spojitosti s použitím interferonů. Pacienty, kteří jsou léčeni Betaferonem, je třeba upozornit, že musí okamžitě hlásit svému lékaři jakékoliv známky deprese nebo suicidálních myšlenek. Pacienty trpící depresí je třeba během léčby Betaferonem pečlivě sledovat a náležitě léčit. Případné přerušení léčby Betaferonem by mělo být zváženo (viz také body 4.3 a 4.8).

Betaferon by měl být podáván s opatrností pacientům, kteří mají v anamnéze záchvaty křečí, a těm, kteří užívají antiepileptickou léčbu, zvláště jestliže jejich nemoc není antiepileptiky adekvátně kontrolována (viz body 4.5 a 4.8).

Tento přípravek obsahuje lidský albumin, a proto představuje možné riziko přenosu virových onemocnění. Riziko přenosu Creutzfeld-Jacobovy nemoci ( CJD) nemůže být vyloučeno.

Laboratorní vyšetření

Doporučuje se pravidelně provádět funkční vyšetření štítné žlázy u pacientů s dysfunkcí štítné žlázy v anamnéze nebo pokud existuje klinická indikace.

K běžně požadovanému laboratornímu vyšetření u pacientů s roztroušenou sklerózou se doporučuje provést kompletní rozbor krve a stanovení diferenciálního počtu bílých krvinek, stanovení krevních

destiček, chemického složení krve, včetně jaterních testů (např. AST (SGOT), ALT (SGPT) a γ-GT), před zahájením léčby Betaferonem a v pravidelných intervalech po zahájení léčby, následně pak v pravidelných intervalech po vymizení klinických příznaků.

U pacientů s anémii, trombocytopenií, leukopenií (samostatnou nebo v jakékoliv kombinaci) je nezbytné intenzivnější sledování celkového počtu krvinek s diferenciálním počtem bílých krvinek a počtu destiček. U pacientů, u nichž dojde ke vzniku neutropenie, by sledování mělo být přísnější kvůli riziku horečky či infekce. Byly hlášeny případy trombocytopenie s výrazným poklesem počtu krevních destiček.

Poruchy jater a žlučových cest

V klinických studiích se u pacientů léčených Betaferonem velmi často vyskytlo asymptomatické zvýšení sérových transamináz, ve většině případů bylo mírné a přechodné. Jako u jiných interferonů beta, bylo u pacientů léčených Betaferonem vzácně uváděno závažné poškození jater, včetně případů jaterního selhání. Nejzávažnější případy se vyskytovaly často u pacientů, kteří byli vystaveni jiným lékům a látkám se známou spojitostí s hepatotoxicitou nebo v přítomnosti chorobných stavů (např. metastazující maligní onemocnění, závažná infekce a sepse, abusus alkoholu).

U pacientů by měly být sledovány známky jaterního poškození. Zvýšení sérových transamináz je důvodem k pečlivému monitorování a vyšetření. Je-li zvýšení hladin signifikantní nebo je-li spojeno s klinickými příznaky, jako je například žloutenka, mělo by se zvážit přerušení léčby Betaferonem. Nejsou-li klinické projevy poškození jater, lze po úpravě hladin jaterních enzymů zvážit obnovení terapie při řádném průběžném sledování jaterních funkcí.

Poruchy ledvin a močových cest

Při podávání interferonu beta je třeba zachovávat opatrnost a pečlivě sledovat pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin.

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu spojeného s různými nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Betaferon.

Srdeční poruchy

Také při podávání přípravku Betaferon pacientům, kteří mají preexistující srdeční onemocnění, je třeba opatrnosti. Pacienti s již existujícím signifikantním srdečním onemocněním, například s kongestivním srdečním selháváním, s onemocněním koronárních artérií nebo s arytmií, by měli být sledováni z hlediska případného zhoršování jejich kardiálních funkcí, zejména při zahájení léčby Betaferonem.

I když Betaferon nemá žádnou známou přímo působící kardiální toxicitu, příznaky syndromu připomínajícího chřipku spojované s beta interferony mohou být stresujícím faktorem u pacientů s již dříve existujícím signifikantním kardiálním onemocněním. Po uvedení na trh byly velmi vzácně popsány případy zhoršení kardiálních funkcí u pacientů s již dříve existujícím srdečním onemocněním, které byly dočasně spojeny se zahájením léčby Betaferonem.

Vzácně byly hlášeny případy kardiomyopatie: dojde-li k jejímu výskytu a existuje-li podezření na souvislost s Betaferonem, léčba by měla být ukončena.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Betaferon.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Mohou se objevit závažné hypersenzitivní reakce (vzácné, ale závažné akutní reakce, jako například bronchospazmus, anafylaxe a kopřivka). Pokud jsou reakce závažné, léčba Betaferonem by měla být přerušena a měl by být zahájen odpovídající lékařský zásah.

U pacientů léčených Betaferonem (viz bod 4.8) byla hlášena nekróza v místě vpichu injekce. Může být rozsáhlá a může postihnout i svalové fascie společně s tukovou tkání, a proto může způsobit vznik jizvy. Někdy je třeba odstranit mrtvou tkáň z rány, méně často je nutné provést transplantaci kožního štěpu. Zhojení může trvat až 6 měsíců.

Jestliže u pacienta dojde k jakémukoliv porušení kůže, které může být spojeno například s otokem či vytékáním tekutiny z místa vpichu, pacient by měl být poučen, aby o tom informoval svého lékaře předtím, než bude v injekčním podávání Betaferonu pokračovat.

Má-li pacient vícečetné léze, léčba Betaferonem by měla být přerušena, dokud nedojde ke zhojení. Pacient s jednou lézí může pokračovat v léčbě Betaferonu v případě, že nekróza není příliš rozsáhlá, protože u některých pacientů došlo ke zhojení nekrózy v místě vpichu i bez přerušení léčby Betaferonem.

Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu injekce je třeba upozornit pacienty na to, aby:

-používali aseptickou injekční techniku,

-obměňovali místa injekčního vpichu po každé dávce.

Výskyt reakcí v místě vpichu může být snížen při použit autoinjektoru. V pivotní studii pacientů s jedinou klinickou příhodou připomínající roztroušenou sklerózu byl u většiny pacientů použit autoinjektor. Reakce v místě vpichu stejně jako nekrózy v místě vpichu byly pozorovány méně často v této studii než v jiných pivotních studiích.

Postup při aplikaci samotným pacientem je třeba pravidelně kontrolovat, zvláště pokud se vyskytnou reakce v místě vpichu.

Imunogenita

Jako u všech terapeutických proteinů, i v tomto případě existuje možnost imunogenity. Vzorky séra

v kontrolovaných klinických studiích byly odebírány každé 3 měsíce ke sledování vývoje protilátek proti Betaferonu.

V různých kontrolovaných klinických studiích s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou a sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou došlo u 23 % až 41 % pacientů ke vzniku sérové neutralizační aktivity proti interferonu beta-1b potvrzené nálezem nejméně dvou po sobě následujících pozitivních titrů; u 43 % až 55 % těchto pacientů došlo ke konverzi na stabilní negativní stav protilátek (na základě dvou po sobě jdoucích negativních titrů) během následujícího období sledování příslušných studií.

Rozvoj neutralizační aktivity v těchto studiích je spojen se snížením klinické účinnosti jen s ohledem na množství relapsů. Některé analýzy naznačují, že tento efekt může být vyšší u pacientů s vyšším titrem neutralizační aktivity.

Ve studii s pacienty s jedinou klinickou příhodou připomínající roztroušenou sklerózu byla pozorována neutralizační aktivita, měřená každých 6 měsíců, alespoň jedenkrát u 32 % (89) pacientů léčených okamžitě Betaferonem; z nich se 60 % (53) vrátilo do negativního stavu, jak vyplynulo z posledního dostupného hodnocení za období 5 let. Během této doby byl rozvoj neutralizační aktivity spojen

s výrazným nárůstem nových aktivních lézí a objemu T2 lézí, měřených pomocí magnetické rezonance. Nicméně se předpokládá, že tato skutečnost není spojena se snížením klinické účinnosti (měřeno dobou do vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy (CDMS), dobou do potvrzení progrese EDSS a počtem relapsů).

S rozvojem neutralizační aktivity nebyly spojeny žádné nové nežádoucí účinky.

In vitro byla prokázána zkřížená interakce mezi Betaferonem a přirozeným interferonem beta. Toto testování však neproběhlo in vivo a jeho klinický význam je nejistý. Údaje získané od pacientů, u kterých došlo k rozvoji neutralizační aktivity a kteří dokončili léčbu Betaferonem, jsou nepříliš četné a neprůkazné.

Rozhodnutí vléčbě pokračovat nebo ji ukončit by mělo být založeno na všech aspektech stavu onemocnění pacienta spíše než na samotném stavu neutralizační aktivity.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Účinek podávání 250 mikrogramů (8,0 milionů IU) Betaferonu každý druhý den pacientům s roztroušenou sklerózou na jejich lékový metabolismus je neznámý. Léčba kortikosteroidy nebo ACTH během relapsů po dobu až 28 dnů byla pacienty léčenými Betaferonem dobře tolerována.

Vzhledem k nedostatku klinických zkušeností u pacientů s roztroušenou sklerózou, léčba Betaferonem probíhající současně s podáváním jiných imunomodulancií než kortikosteroidů nebo ACTH se nedoporučuje.

Interferony snižují u lidí i zvířat aktivitu enzymů závislých na jaterním cytochromu P450. Je třeba velké opatrnosti, je-li Betaferon podáván v kombinaci s léky, které mají úzký terapeutický index a jejichž clearance je silně závislá na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika. Velké opatrnosti je třeba také při současné léčbě léky ovlivňujícími hematopoetický systém.

Nebyly prováděny žádné interakční studie s antiepileptiky.

4.6Těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání Betaferonu v těhotenství existují pouze omezené informace. Dostupné údaje naznačují možné zvýšení rizika spontánních potratů. Začínat léčbu v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou kontracepční metodu. Pokud pacientka užívající Betaferon během léčby otěhotní, nebo zamýšlí otěhotnět, musí být informována o možném riziku a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s velkým počtem relapsů před zahájením léčby by mělo být zváženo riziko závažných relapsů po přerušení léčby z důvodu těhotenství oproti možnému riziku spontánního potratu.

Kojení

Není známo, zda se interferon beta-1b vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k nebezpečí závažných nežádoucích reakcí na Betaferon u kojených dětí je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu Betaferonem.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém spojené s užíváním Betaferonu by mohly u vnímavých pacientů ovlivnit schopnost řídit a používat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Na začátku léčby je výskyt nežádoucích účinků častý, ale obecně se s další léčbou zmírňují. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky je komplex příznaků podobných chřipce (horečka, mrazení, bolest kloubů, malátnost, pocení, bolest hlavy nebo bolest svalů), což je hlavně způsobeno farmakologickými účinky léčivého přípravku a reakcí v místě podání injekce. Reakce v místě vpichu injekce se po podání Betaferonu vyskytly často. Zarudnutí, otok, zblednutí, zánět, bolest, hypersenzitivita, nekróza a nespecifické reakce byly signifikantně spojeny s léčbou Betaferonem v dávce 250 mikrogramů (8,0 milionů IU).

Obecně se doporučuje titrace dávky na počátku léčby, aby se zvýšila snášenlivost Betaferonu (viz bod 4.2). Symptomy připomínající chřipku mohou být rovněž sníženy podáním nesteroidních protizánětlivých léčiv. Incidence výskytu reakcí v místě aplikace injekce může být snížena při použití autoinjektoru.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na hlášeních z klinických studií s Betaferonem (Tabulka 1, nežádoucí příhody a laboratorní abnormality) a na hlášeních po zavedení přípravku Betaferon na trh

(Tabulka 2; četnosti hlášení-pokud jsou známy-jsou založeny na klinických studiích (velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až <1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až <1/100, vzácné ≥ 1/10 000 až <1/1 000, velmi vzácné < 1/10 000)). Zkušenosti s Betaferonem u pacientů s roztroušenou sklerózou jsou omezené, proto nežádoucí účinky, které se objevují velmi vzácně, nemusely ještě vůbec být zaznamenány.

Tabulka 1: Nežádoucí příhody a laboratorní abnormality s incidencí 10% a odpovídající procenta při použití placeba; nežádoucí účinky s významnou asociací < 10% založeny na hlášeních z klinických studií.

Třídy orgánových

 

Jediná

Sekundárně

Sekundárně

Relaps-

systémů

 

příhoda

progresivní

progresivní

remitentní

 

 

připomínající

roztroušená

roztroušená

roztroušená

Nežádoucí příhoda

 

roztroušenou

skleróza

skleróza

skleróza

a laboratorní anomálie

 

sklerózu

(evropská

(studie

 

 

 

(BENEFIT) #

studie)

Severní

 

 

 

 

 

Ameriky)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

mikrogramů

mikrogramů

mikrogramů

mikrogramů

 

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infekce a infestace

 

 

 

 

 

Infekce

 

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Absces

 

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Poruchy krve a lymfatického

systému

 

 

 

Snížený počet lymfocytů

 

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

<1 500/mm³ x Λ °

 

 

 

 

 

Snížený celkový počet

 

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

neutrofilů. <1 500/mm³ x Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížený počet leukocytů

 

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

celkem <3 000/mm³ x Λ

 

 

 

 

 

Lymfadenopatie

 

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Poruchy metabolismu a výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížená hladina glukózy

 

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

v krvi (< 55 mg/dl)x

 

 

 

 

 

Psychiatrické poruchy

 

 

 

 

 

Deprese

 

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Úzkost

 

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

 

Bolest hlavyA

 

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Závrať

 

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Nespavost

 

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migréna

 

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestézie

 

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Konjunktivitis

 

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Poruchy vidění Λ

 

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

 

Bolest uší

 

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Srdeční poruchy

 

 

 

 

Palpitace *

 

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Cévní poruchy

 

 

 

 

Vazodilatace

 

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertenze °

 

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

 

 

 

Infekce horních cest

 

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

dýchacích

 

 

 

 

 

Sinusitis

 

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Zhoršení kašle

 

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspnoe *

 

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Gastrointestinální poruchy

 

 

 

 

 

Průjem

 

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Třídy orgánových

Jediná

Sekundárně

Sekundárně

Relaps-

systémů

příhoda

progresivní

progresivní

remitentní

 

připomínající

roztroušená

roztroušená

roztroušená

Nežádoucí příhoda

roztroušenou

skleróza

skleróza

skleróza

a laboratorní anomálie

sklerózu

(evropská

(studie

 

 

(BENEFIT) #

studie)

Severní

 

 

 

 

 

Ameriky)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramů

mikrogramů

mikrogramů

mikrogramů

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Zácpa

1 % (1 %)

12 %

(12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Nauzea

3 % (4 %)

13 %

(13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Zvracení Λ

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Bolest břicha °

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Poruchy jater a žlučových

cest

 

 

 

 

Zvýšená

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alaninaminotransferáza

 

 

 

 

 

(SGPT>5 násobek výchozí

 

 

 

 

 

hodnoty) x Λ * o

 

 

 

 

 

Zvýšená

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

aspartátaminotransferáza

 

 

 

 

 

(SGOT>5 násobek výchozí

 

 

 

 

 

hodnoty) x Λ * o

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

 

 

 

Kožní poruchy

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Vyrážka Λ °

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Hypertonie o

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgie * °

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasténie

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Bolest zad

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Bolest končetin

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Poruchy ledvin a močových

cest

 

 

 

 

Retence moče

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

-

Pozitivní nález proteinů

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

v moči (>1+)x

 

 

 

 

 

Časté močení

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Inkontinence

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Urgentní močení

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysmenorea

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menstruační poruchy *

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metroragie

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotence

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Celkové poruchy a reakce v

místě aplikace

 

 

 

 

Reakce v místě aplikace

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

(různého druhu) Λ * ° §

 

 

 

 

 

Nekróza v místě aplikace *

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

°

 

 

 

 

 

Chřipce podobné příznaky&

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

Λ * °

 

 

 

 

 

Horečka Λ, * o

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Bolest

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

15 % (15 %)
7 % (8 %)
49 % (35 %)
46 % (19 %)
23 % (11 %)
15 % (3 %)
5 % (4 %)
7 % (7 %)
63 % (58 %)
23 % (7 %)
6 % (6 %)
8 % (5 %)
1 % (0 %)
0 % (0 %)
22 % (17 %)
5 % (1 %)
2 % (1 %)
0 % (1 %)
15 % (8 %)
21 % (18 %)
64 % (58 %)
22 % (12 %)
10 % (10 %)
6 % (2 %)
Bolest na hrudi °
Periferní edém
Asténie *
Mrazení Λ* °
Pocení *
Slabost *
x Laboratorní abnormalita
Λ Signifikantně spojeno s léčbou Betaferonem u pacientů s první příhodou připomínající SM, p<0,05 * Signifikantně spojené s léčbou Betaferonem pro relaps-remitentní SM, p < 0,05
Betaferon
250
mikrogramů
(placebo) n=124 (n=123)
Betaferon
250
mikrogramů
(placebo) n=360 (n=358)
Betaferon
250
mikrogramů
(placebo) n=292 (n=176)
Betaferon
250
mikrogramů
(placebo)
n=317(n=308)
Nežádoucí příhoda
a laboratorní anomálie
Relaps- remitentní roztroušená skleróza
Sekundárně
progresivní
roztroušená
skleróza
(evropská
studie)
Sekundárně
progresivní
roztroušená
skleróza
(studie
Severní
Ameriky)
Jediná
příhoda
připomínající
roztroušenou
sklerózu (BENEFIT) #
Třídy orgánových systémů

°Signifikantně spojené s léčbou Betaferonem pro sekundárně progresivní SM, p < 0,05

§Reakce v místě vpichu (různého druhu) zahrnují všechny nežádoucí příhody, které se vyskytly v místě podání, tj. následující stavy: krvácení v místě aplikace, hypersensitivita v místě aplikace,

zánět v místě aplikace, nahromadění látky v místě aplikace, nekróza v místě aplikace, bolest v místě aplikace, reakce v místě aplikace, edém v místě aplikace a atrofie v místě aplikace

& „Chřipce podobné příznaky“ označují chřipkový syndrom a/nebo kombinaci nejméně dvou následujících nežádoucích příhod: mrazení, myalgie, slabost, pocení.

# Během trvání další fáze (follow-up) studie BENEFIT nebyla pozorována žádná změna v

potvrzeném profilu rizika přípravku Betaferon.

Pro popis určitých reakcí a souvisejících stavů se používá nejvhodnější termín dle MedDRA a jeho synonyma.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky (NÚ) zaznamenány při sledování po uvedení přípravku na trh (četnost hlášení-pokud je známa-je založena na údajích z klinických studií (N=1093).

Třídy orgánových

Velmi časté

Časté (≥1/100

 

Méně časté

Vzácné

Frekvence není

systémů

(≥1/10)1

<1/10)1

 

(≥1/1 000

(≥1/10 000

známa

 

 

 

 

<1/100)1

<1/1 000)1

 

Poruchy krve a

 

Anémie

 

Trombocyto-

Trombotická

 

lymfatického

 

 

 

penie

mikroangiopatie

 

systému

 

 

 

 

včetně

 

 

 

 

 

 

trombotické

 

 

 

 

 

 

trombocytopenic

 

 

 

 

 

 

ké purpury

 

 

 

 

 

 

/hemolyticko-

 

 

 

 

 

 

uremického

 

 

 

 

 

 

syndromu3

 

Poruchy

 

 

 

 

Anafylaktické

Syndrom

imunitního systému

 

 

 

 

reakce

propustnosti

 

 

 

 

 

 

kapilár při pre-

 

 

 

 

 

 

existující

 

 

 

 

 

 

monoklonální

 

 

 

 

 

 

gamapatii2

 

 

 

 

 

Třídy orgánových

Velmi časté

Časté (≥1/100

Méně časté

Vzácné

Frekvence není

systémů

(≥1/10)1

<1/10)1

(≥1/1 000

(≥1/10 000

známa

 

 

 

<1/100)1

<1/1 000)1

 

Endokrinní

 

Hypotyreóza

 

Hypertyreóza,

 

poruchy

 

 

 

Porucha štítné

 

 

 

 

 

žlázy

 

Poruchy

 

Zvýšení

Zvýšení

Anorexie2

 

metabolismu a

 

hmotnosti,

triglyceridů

 

 

výživy

 

Snížení

v krvi

 

 

 

 

hmotnosti

 

 

 

Psychiatrické

 

Stav zmatenosti

Suicidální

 

 

poruchy

 

 

pokusy (viz také

 

 

 

 

 

bod 4.4),

 

 

 

 

 

Emoční labilita

 

 

Poruchy nervového

 

 

Křeče

 

 

systému

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Tachykardie

 

Kardiomyopatie2

 

Respirační, hrudní

 

 

 

Bronchospasmus

Plicní arteriální

a mediastinální

 

 

 

hypertenze4

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

 

Pankreatitis

 

poruchy

 

 

 

 

 

Poruchy jater a

 

Zvýšený

Zvýšená

Poškození jater

 

žlučových cest

 

bilirubin v krvi

gamaglutamyl-

(včetně

 

 

 

 

transferáza,

hepatitidy),

 

 

 

 

Hepatitida

Jaterní selhání2

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a

 

Kopřivka,

Poruchy barvy

 

 

podkožní tkáně

 

Svědění,

kůže

 

 

 

 

Alopecie

 

 

 

Poruchy svalové a

Artralgie

 

 

 

Lupus

kosterní soustavy

 

 

 

 

erythematodes

a pojivové tkáně

 

 

 

 

indukovaný léky

Poruchy ledvin a

 

 

Nefrotický

 

 

močových cest

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

Glomeruloskleró

 

 

 

 

 

za (viz bod 4.4)

 

 

 

 

 

2,3

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Menorhagie

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

1 frekvence založené na pozorování v

klinických studiích (velmi časté ≥1/10, časté

 

≥1/100 až <1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100,vzácné ≥1/10 000 až <1/1 000,

 

velmi vzácné < 1/10 000).

 

 

 

 

2 NÚ získané pouze po uvedení na trh.

 

 

 

3Tyto nežádoucí účinky se vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon

 

beta (viz bod 4.4).

 

 

 

 

 

4Tyto nežádoucí účinky se vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon,

 

viz níže Plicní arteriální hypertenze.

 

 

 

Pro popis určitých reakcí a souvisejících stavů se používá nejvhodnější termín dle MedDRA a jeho synonyma.

Plicní arteriální hypertenze

Při použití přípravků obsahujících interferon beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly hlášeny v různých časových obdobích až do doby několik let od začátku léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Interferon beta-1b byl podáván bez závažných nežádoucích účinků ovlivňujících vitální funkce dospělým pacientům s karcinomem v individuálních dávkách až 5 500 mikrogramů (176 milionů IU) intravenózně třikrát týdně.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytokiny, interferony

ATC kód : L03AB08

Mechanismus účinku

Interferony patří do skupiny cytokinů, což jsou přirozeně se vyskytující proteiny. Interferony mají molekulovou hmotnost od 15 000 do 21 000 daltonů. Jsou známy tři velké skupiny interferonů: alfa, beta a gama. Interferon alfa, interferon beta a interferon gama mají překrývající se a přesto odlišnou biologickou účinnost. Účinky interferonu beta-1b jsou druhově specifické, a proto farmakologické informace, které se nejvíce týkají interferonu beta-1b jsou získány ze studií na kulturách lidských buněk nebo ze studií in vivo na lidech.

Interferon beta-1b má antivirovou i imunoregulační aktivitu. Mechanismus účinku interferonu beta-1b u roztroušené sklerózy dosud není přesně znám. Jisté však je, že vlastnosti interferonu beta-1b modifikující biologickou odpověď u roztroušené sklerózy jsou zprostředkovány jeho interakcí se specifickými buněčnými receptory nacházejícími se na povrchu lidských buněk. Vazba interferonu beta-1b na tyto receptory indukuje expresi množství genových produktů, které jsou považovány za mediátory biologického účinku interferonu beta-1b. Množství těchto produktů bylo měřeno v séru a v buněčné frakci krve odebrané pacientům léčeným interferonem beta-1b. Interferon beta-1b snižuje vazebnou afinitu a zvyšuje internalizaci a degradaci receptorů interferonu gama. Interferon beta-1b také zesiluje supresorovou aktivitu mononukleárních buněk v periferní krvi.

Nebyla prováděna žádná zvláštní sledování týkající se vlivu Betaferonu na kardiovaskulární systém, respirační systém a funkci endokrinních orgánů.

Klinická účinnost a bezpečnost

RR - RS

Byla provedena jedna kontrolovaná klinická studie u pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou, kteří byli schopni chodit sami bez pomoci (počáteční EDSS 0 – 5,5). U pacientů dostávajících Betaferon došlo ke snížení frekvence (30%) a závažnosti klinických relapsů, stejně jako i počet hospitalizací vztahujících se k onemocnění MS. Navíc se prodloužil interval bez relapsů. Není důkaz o účinku Betaferonu na trvání relapsů nebo na příznaky mezi dvěma relapsy a nebyl pozorován významný účinek na progresi onemocnění u relaps-remitentní RS.

SP -RS

Byly provedeny dvě klinické studie u 1 657 pacientů trpících sekundárně progresivní formou RS (základní EDSS 3 – 6,5, tj. pacienti byli schopni chodit). Pacienti s mírným onemocnění a pacienti, kteří nebyli schopni chodit, nebyli studováni. Tyto dvě studie přinesly nekonsistentní výsledky pro primární endpoint potvrzení progrese onemocnění představované dobou opoždění progrese invalidity:

První z těchto dvou studií prokázala statisticky významné oddálení progrese (Hazard Ratio – poměr rizika = 0,69, 95% interval spolehlivosti (0,55, 0,86), p=0,0010, odpovídající 31% redukci rizika přisouzené Betaferonu) a oddálení progrese k těžké invaliditě, kdy se pacienti stávají závislí na invalidním vozíku (Hazard Ratio - poměr rizika = 0,61, 95% interval spolehlivosti (0,44, 0,85), p=0,0036, odpovídající 39% redukci rizika přisouzené Betaferonu) u pacientů, kteří byli léčeni Betaferonem. Tento účinek pokračoval po celé období pozorování až do doby 33 měsíců. Tento efekt byl pozorován na všech úrovních hodnocených schopností a byl nezávislý na aktivitě relapsů.

Ve druhé studii hodnotící léčbu Betaferonem u sekundárně progresivní RS nebylo pozorováno žádné časové opoždění progrese postižení. Existují důkazy o tom, že pacienti sledovaní v rámci této studie měli celkově méně aktivní onemocnění než pacienti se sekundárně progresivní RS v první studii.

V retrospektivních meta-analýzách včetně údajů z obou studií byl shledán celkový léčebný účinek, který byl statisticky významný (p=0,0076, 8,0 milionů IU Betaferon versus všichni pacienti léčení placebem).

Retrospektivní analýzy v podskupinách ukázaly, že léčebný efekt na progresi postižení je nejpravděpodobnější u pacientů s aktivním onemocněním před zahájením léčby (Hazard Ratio – poměr rizika = 0,72, 95% interval spolehlivosti (0,59, 0,88), p=0,0011, odpovídající 28% redukce rizika přisouzené účinku Betaferonu u pacientů s relapsy nebo s vyjádřenou EDSS progresí, 8,0 milionů IU Betaferonu versus všichni pacienti léšení placebem).

Z těchto retrospektivních analýz podskupin je zřejmé, že relapsy stejně jako vyjádřená EDSS progrese (EDSS >1 bod nebo >0,5 bodu pro EDSS > =6 v předchozích dvou letech) mohou pomoci identifikovat pacienty s aktivním onemocněním.

V obou studiích pacienti se sekundárně progresivní RS léčení Betaferonem vykazovali snížení četnosti klinických relapsů (30%). O tom, že by Betaferon měl efekt na trvání relapsů, není důkaz.

Jediná klinická příhoda připomínající RS

Jedno kontrolované klinické hodnocení léčby Betaferonem bylo provedeno u pacientů s jedním klinickým projevem připomínajícím roztroušenou sklerózu podpořeným nálezem na MRI (nejméně dvě klinicky němé léze v T2 váženém obraze). Do hodnocení byli zahrnuti pacienti s monofokálním či multifokálním nástupem onemocnění ( tj. pacienti s klinickými projevy jedné nebo přinejmenším dvou lézí centrálního nervového systému). Jiné onemocnění, které by mohlo lépe vysvětlit příznaky pacienta, muselo být vyloučeno.Tato studie se skládala ze dvou fází, fáze kontrolovaná placebem následovaná předem plánovanou další fází (follow-up). Fáze kontrolovaná placebem trvala dva roky nebo až do doby, kdy se u pacienta rozvinula klinicky jednoznačná roztroušená skleróza (CDMS), podle toho, co nastalo dříve. Po fázi kontrolované placebem se pacienti zařadili do předem plánované follow-up fáze s přípravkem Betaferon, aby se vyhodnotily účinky okamžité a pozdější léčby přípravkem Betaferon, na základě porovnání pacientů na začátku randomizovaných do skupiny s Betaferonem („skupina s okamžitou léčbou“) nebo placebem („skupina s pozdější léčbou“). Původní přiřazení zůstalo zaslepeno pacientům i vědeckým pracovníkům.

Tabulka 3: Primární výsledky účinnosti získané ve studii BENEFIT a v další (follow-up) fázi studie BENEFIT.

 

Fáze kontrolovaná

Otevřená další fáze (follow-

Otevřená další fáze

 

placebem, výsledky po 2

up), výsledky po 3 letech

(follow-up), výsledky po 5

 

letech

 

 

 

letech

 

Betaferon

 

Placebo

Okamžitá

Pozdější

Okamžitá

Pozdější

 

250 mcg

 

 

léčba

léčba

léčba

léčba

 

 

 

 

přípravkem

přípravkem

přípravkem

přípravke

 

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

 

Betaferon

m

 

 

n=292

 

n=176

250 mcg

250 mcg

 

250 mcg

Betaferon

 

 

 

 

 

n=292

n=176

 

n=292

250 mcg

 

 

 

 

 

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet pacientů.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kteří dokončili

271 (93 %)

 

249 (85 %)

 

143 (81 %)

 

235 (80 %)

123 (70 %)

fázi zkoušky

 

 

 

(94 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proměnné primární účinnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odhad podle

 

28 %

 

45 %

37 %

 

51 %

46 %

 

57 %

Kaplan-Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížení rizika

 

47 % oproti placebu

41 % oproti pozdější léčbě

37 % proti pozdější léčbě

 

 

 

 

 

Betaferonem

 

Betaferonem

 

Poměr rizika s

 

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

95 % intervalem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spolehlivosti

 

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

log-rank test

 

 

 

 

 

Betaferon prodloužil dobu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do CDMS o 363 dní, z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

255 dní ve skupině s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebem až o 618 dní ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slupině s Betaferonem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(založeno na 25.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

percentilech)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do RS podle McDonaldových kritérií

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odhad podle

 

69 %

 

85 %

Žádný primární endpoint

 

Žádný primární endpoint

Kaplan-Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížení rizika

 

43 % oproti placebu

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizika s

 

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

 

95 % intervalem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spolehlivosti

 

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do potvrzené progrese EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odhad podle

 

Žádný primární endpoint

16 %

 

24 %

25 %

 

29 %

Kaplan-Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížení rizika

 

 

 

 

40 % oproti pozdější léčbě

24 % oproti pozdější léčbě

 

 

 

 

 

Betaferonem

 

Betaferonem

 

Poměr rizika s

 

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

95 % intervalem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spolehlivosti

 

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ve fázi kontrolované placebem Betaferon zpomalil progresi od první klinické příhody do CDMS statisticky signifikantním a klinicky významným způsobem. Robustnost léčebného účinku se rovněž projevila zpomalením progrese roztroušené sklerózy podle McDonaldových kritérií (Tabulka 3).

Analýzy podskupin podle výchozích faktorů prokázaly účinnost v progresi do CDMS ve všech hodnocených podskupinách. Riziko progrese do CDMS během dvou let bylo vyšší u pacientů

s monofokálním onemocněním s více než 9 lézemi v T2 váženém obraze nebo v nálezech, které byly získány vyšetřením mozku metodou MRI se zesílením Gd ve výchozím stavu. U pacientů s multifokálním onemocněním nezáviselo riziko CDMS na nálezech MRI při výchozím stavu, což ukazuje na vysoké riziko CDMS kvůli diseminaci onemocnění, zjištěné klinickými nálezy. Definice vysoce rizikového pacienta není v současné době dostatečně zavedena, přestože spíše konzervativní přístup chápe rizikového pacienta jako pacienta, u kterého je nález alespoň devíti hyperintenzivních lézí v T2 váženém obraze na prvním skenu a alespoň jedné nové léze v T2 váženém obraze nebo jedné nové Gd zesílené léze na následujícím skenu, který nebyl proveden dříve, než za 1 měsíc po prvním skenu. V každém případě by léčba měla být zvažována pouze u pacientů považovaných za vysoce rizikové.

Léčba Betaferonem byla velmi dobře snášena, což indikuje vysoká míra dokončení klinického hodnocení (93 % ve skupině s Betaferonem). Pro zvýšení snášenlivosti Betaferonu byla na počátku terapie použita titrace dávky a byla podávána nesteroidní protizánětlivá léčiva. Navíc většina pacientů ve studii používala autoinjektor.

V další otevřené fázi byl léčebný účinek na CDMS nadále patrný po 3 a 5 letech (Tabulka 3), ačkoli většina pacientů ve skupině s placebem byla léčena přípravkem Betaferon alespoň od druhého roku. Výskyt progrese EDSS (potvrzený nárůst v EDSS alespoň o jeden bod v porovnání s počátečním stavem) byl nižší ve skupině s okamžitou léčbou (Tabulka 3, signifikantní účinek po 3 letech, žádný signifikantní účinek po 5 letech). Většina pacientů v obou léčebných skupinách nezaznamenala potvrzenou progresi invalidity po dobu 5 let. Robustnost léčebného účinku, vztahující se k tomuto parametru, nebylo možné ve skupině s okamžitou léčbou prokázat. Ve spojení s okamžitou léčbou Betaferonem nebyl zaznamenán žádný přínos ke zlepšení kvality života (měřeno pomocí FAMS-Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index).

RR-RS, SP-RS a jediná klinická příhoda připomínající RS

Betaferon ve všech studiích roztroušené sklerózy měl efekt na aktivitu onemocnění (akutní zánět v centrálním nervovém systému a trvalé poškození tkáně) měřeno zobrazením pomocí magnetické rezonance (MRI). Vztah mezi aktivitou RS, měřenou pomocí MRI, a klinickým nálezem není

v současnosti ještě plně pochopen.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny Betaferonu byly sledovány u pacientů a dobrovolníků pomocí částečně specifické bio- eseje.

Po subkutánní injekci 500 mikrogramů (16 milionů IU) interferonu beta-1b byly naměřeny maximální sérové hladiny asi 40 IU/ml za 1 – 8 hodin po podání. Z různých studií byly průměrná clearance a poločas dispoziční fáze ze séra odhadnuty maximálně na 30 ml/min/kg a 5 hodin.

Obden podávané injekce Betaferonu nevedou ke zvýšení sérové hladiny a farmakokinetika se pravděpodobně během léčby nemění.

Absolutní biologická dostupnost z podkožně podávaného interferonu beta-1b byla přibližně 50%.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní toxicity nebyly prováděny. Jelikož hlodavci nereagují na lidský interferon beta, studie opakovaně podávaných dávek byly prováděny na opicích makak rhesus. Byla pozorována přechodná

hypertermie, výrazné přechodné zvýšení počtu lymfocytů a výrazný přechodný pokles trombocytů a segmentovaných neutrofilů. Dlouhodobé studie nebyly prováděny.

Reprodukční studie prováděné na opicích makak rhesus prokázaly maternální toxicitu a zvýšenou míru potratů,s výslednou prenatální mortalitou. U přežívajících zvířat nebyly pozorovány žádné malformace. Sledování fertility nebylo prováděno. Nebyl pozorován vliv na estrální cyklus u opic. Zkušenosti s jinými interferony naznačují možnost poškození mužské i ženské fertility.

V jediné studii na genotoxicitu (Ames test) nebyl pozorován žádný mutagenní efekt. Studie kancerogenity nebyly prováděny. Test na transformaci buněk in vitro neprokázal žádné známky tumorigenního potenciálu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Injekční lahvička (s práškem pro injekční roztok):

Lidský albumin

Mannitol

Rozpouštědlo (roztok chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 % hmotnostně objemových)): Chlorid sodný

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou dodávaného rozpouštědla uvedeného v bodě 6.6.

6.3Doba použitelnosti

2 roky.

Po rekonstituci je doporučeno přípravek bezprostředně použít. Stabilita však byla doložena na 3 hodiny při teplotě 2 - 8 °C.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička (s práškem pro injekční roztok):

injekční lahvička o objemu 3 ml (sklo typ I) s butylovou pryžovou zátkou (typ I) a hliníkovým pertlem.

Rozpouštědlo (s roztokem chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 % hmotnostně objemových)): předplněná injekční stříkačka o objemu 1,2 ml (sklo typ I) s 1,2 ml rozpouštědla.

Velikost balení:

5 injekčních lahviček s práškem a 5 předplněných injekčních stříkaček s rozpouštědlem nebo 15 injekčních lahviček s práškem a 15 předplněných injekčních stříkaček s rozpouštědlem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce

Pro rekonstituci lyofilizovaného interferonu beta-1b použijte dodanou předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem a jehlu ke vstříknutí 1,2 ml rozpouštědla (roztoku chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 % hmotnostně objemových)) do injekční lahvičky s Betaferonem.

Prášek zcela rozpusťte bez třepání.

Po rekonstituci odeberte 1,0 ml injekčníz lahvičky do injekční stříkačky k podání 250 mikrogramů Betaferonu.

Kontrola před použitím

Rekonstituovaný přípravek před použitím opticky zkontrolujte. Naředěný přípravek je bezbarvý až mírně nažloutlý, slabě opalescentní až opalescentní.

Znehodnoťte přípravek před použitím, pokud obsahuje částečky nebo má změněnou barvu.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. listopadu 1995

Datum posledního prodloužení registrace: 31. ledna 2006

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Betaferon 250 mikrogramů/ml, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rekombinantní interferonum beta-1b* 250 mikrogramů (8,0 milionů IU) v 1 ml naředěného roztoku

Betaferon obsahuje 300 mikrogramů (9,6 milionů IU) rekombinantního interferonu beta-1b v jedné injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Sterilní bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Betaferon je indikován k léčbě

pacientů s jedinou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, která byla natolik závažná, že k léčbě bylo nutno podat intravenózně kortikoidy. U těchto pacientů byla vyloučena jiná možná diagnóza a bylo u nich stanoveno vysoké riziko klinicky definitivní roztroušené sklerózy (viz bod 5.1).

pacientů s relaps-remitentní formou roztroušené sklerózy se dvěma nebo více relapsy v posledních dvou letech.

pacientů se sekundárně progresivní formou roztroušené sklerózy, u aktivního onemocnění projevujícího se relapsy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Betaferonem musí být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou tohoto onemocnění.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka Betaferonu je 250 mikrogramů (8,0 milionů IU) obsažená v 1 ml rekonstituovaného roztoku (viz. bod 6.6 ) aplikovaná subkutánně obden.

Pediatrická populace

Žádné formální klinické zkoušky nebo farmakokinetické studie nebyly u dětí nebo dospívajících provedeny. Avšak omezená publikovaná data naznačují, že bezpečnostní profil u dospívajících ve věku od 12 do 16 let dostávajících obden dávku 8,0 milionů IU Betaferonu subkutánně je podobný jako u

* vyrobený genetickým inženýrstvím z kmene Escherichia coli

dospělých lidí. Nejsou žádné informace o podávání Betaferonu dětem ve věku do 12 let. Proto by Betaferon neměl být u této skupiny pacientů používán

Všeobecně se na začátku léčby doporučuje titrace dávky.

Pacient by měl začít dávkou 62,5 mikrogramů (0,25 ml) subkutánně obden a dávka by se měla pomalu zvyšovat do 250 mikrogramů (1,0 ml) obden (viz tabulka A). Dobu titrace lze upravit, pokud dojde k jakémukoliv významnému nežádoucímu účinku.Pro dosažení adekvátní účinnosti by se mělo dosáhnout dávky 250 mikrogramů (1,0 ml) obden.

Titrační balení, které se skládá ze čtyř trojitých balíčků, je k dispozici pro dobu titrace a počáteční léčbu pacienta přípravkem Betaferon. Toto balení pokrývá potřebu pacienta pro prvních 12 injekcí. Trojité balíčky jsou označeny různými barvami (viz bod 6.5).

Tabulka A: Harmonogram pro titraci dávky*

 

Den léčby

Dávka

Objem

1, 3, 5

62,5 mikrogramu

0,25 ml

7, 9, 11

125 mikrogramu

0,5 ml

13, 15, 17

187,5 mikrogramu

0,75 ml

19, 21, 23 a následující

250 mikrogramu

1,0 ml

*Dobu titrace lze upravit, jestliže se vyskytne jakýkoliv závažný nežádoucí účinek.

Optimální dávka nebyla ještě zcela určena.

V současné době není známo, jak dlouho by měl být pacient léčen. Existují data z 5ti letého klinicky kontrolovaného sledování u pacientů s relaps - remitentní RS a z 3 letého klinicky kontrolovaného sledování u pacientů se sekundárně progresivní RS. Účinnost léčby byla prokázána po dobu prvních dvou let u pacientů s relaps - remitentní RS. Dostupná data z léčby v dalších třech letech podporují dostatečnou léčebnou účinnost Betaferonu po celou dobu sledování.

U pacientů s jedinou klinickou příhodou připomínající roztroušenou sklerózu se progrese do klinicky definitivní roztroušené sklerózy výrazně prodloužila na dobu až pěti let

.

Léčba se nedoporučuje u pacientů s relaps-remitentní formou roztroušené sklerózy, kteří prodělali méně než 2 relapsy během posledních dvou let, nebo u pacientů se sekundárně progresivní formou, jejichž onemocnění nebylo aktivní v předchozích dvou letech. O déletrvající léčbě musí v individuálních případech rozhodnout lékař.

Pokud pacient neodpovídá na léčbu, například trvalou progresí v EDSS po dobu 6 měsíců, nebo jestliže během jednoho roku i přes léčbu Betaferonem je nezbytné nejméně třikrát aplikovat léčbu ACTH nebo kortikosteroidy, léčba Betaferonem by měla být ukončena.

Způsob podání

Pro subkutánní injekci.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Zahájení léčby v těhotenství (viz bod 4.6)

Pacienti, kteří mají v anamnéze hypersensitivitu na přirozený či rekombinantní interferon beta, na lidský albumin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti trpící závažnou depresivní poruchou a/nebo suicidálním myšlenkami (viz body 4.4 a 4.8).

Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Poruchy imunitního systému

Podávání cytokinů pacientům s již dříve existující monoklonální gamapatií bylo spojeno s rozvojem syndromu systémového kapilárního průsaku s příznaky podobnými šoku a majícímu za následek smrt.

Gastrointestinální poruchy

Ve vzácných případech byla při užívání Betaferonu pozorována pankreatitida, často spojená s hypertriacylglycerolemií.

Poruchy nervového systému

Betaferon by měl být podáván s opatrností pacientům, kteří trpěli dříve nebo trpí nyní depresivními poruchami, zvláště těm, u kterých se již projevily suicidální myšlenky (viz bod 4.3). Je známo, že deprese a suicidální myšlenky se vyskytují se zvýšenou frekvencí u pacientů trpících roztroušenou sklerózou a ve spojitosti s použitím interferonů. Pacienty, kteří jsou léčeni Betaferonem, je třeba upozornit, že musí okamžitě hlásit svému lékaři jakékoliv známky deprese nebo suicidálních myšlenek. Pacienty trpící depresí je třeba během léčby Betaferonem pečlivě sledovat a náležitě léčit. Případné přerušení léčby Betaferonem by mělo být zváženo (viz také body 4.3 a 4.8).

Betaferon by měl být podáván s opatrností pacientům, kteří mají v anamnéze záchvaty křečí, a těm, kteří užívají antiepileptickou léčbu, zvláště jestliže jejich nemoc není antiepileptiky adekvátně kontrolována (viz body 4.5 a 4.8).

Tento přípravek obsahuje lidský albumin, a proto představuje možné riziko přenosu virových onemocnění. Riziko přenosu Creutzfeld-Jacobovy nemoci ( CJD) nemůže být vyloučeno.

Laboratorní vyšetření

Doporučuje se pravidelně provádět funkční vyšetření štítné žlázy u pacientů s dysfunkcí štítné žlázy v anamnéze nebo pokud existuje klinická indikace.

K běžně požadovanému laboratornímu vyšetření u pacientů s roztroušenou sklerózou se doporučuje provést kompletní rozbor krve a stanovení diferenciálního počtu bílých krvinek, stanovení krevních

destiček, chemického složení krve, včetně jaterních testů (např. AST (SGOT), ALT (SGPT) a γ-GT), před zahájením léčby Betaferonem a v pravidelných intervalech po zahájení léčby, následně pak v pravidelných intervalech po vymizení klinických příznaků.

U pacientů s anémii, trombocytopenií, leukopenií (samostatnou nebo v jakékoliv kombinaci) je nezbytné intenzivnější sledování celkového počtu krvinek s diferenciálním počtem bílých krvinek a počtu destiček. U pacientů, u nichž dojde ke vzniku neutropenie, by sledování mělo být přísnější kvůli riziku horečky či infekce. Byly hlášeny případy trombocytopenie s výrazným poklesem počtu krevních destiček.

Poruchy jater a žlučových cest

V klinických studiích se u pacientů léčených Betaferonem velmi často vyskytlo asymptomatické zvýšení sérových transamináz, ve většině případů bylo mírné a přechodné. Jako u jiných interferonů beta, bylo u pacientů léčených Betaferonem vzácně uváděno závažné poškození jater, včetně případů jaterního selhání. Nejzávažnější případy se vyskytovaly často u pacientů, kteří byli vystaveni jiným lékům a látkám se známou spojitostí s hepatotoxicitou nebo v přítomnosti chorobných stavů (např. metastazující maligní onemocnění, závažná infekce a sepse, abusus alkoholu).

U pacientů by měly být sledovány známky jaterního poškození. Zvýšení sérových transamináz je důvodem k pečlivému monitorování a vyšetření. Je-li zvýšení hladin signifikantní nebo je-li spojeno s klinickými příznaky, jako je například žloutenka, mělo by se zvážit přerušení léčby Betaferonem. Nejsou-li klinické projevy poškození jater, lze po úpravě hladin jaterních enzymů zvážit obnovení terapie při řádném průběžném sledování jaterních funkcí.

Poruchy ledvin a močových cest

Při podávání interferonu beta je třeba zachovávat opatrnost a pečlivě sledovat pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin.

Nefrotický syndrom

Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu spojeného s různými nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Betaferon.

Srdeční poruchy

Také při podávání přípravku Betaferon pacientům, kteří mají preexistující srdeční onemocnění, je třeba opatrnosti. Pacienti s již existujícím signifikantním srdečním onemocněním, například s kongestivním srdečním selháváním, s onemocněním koronárních artérií nebo s arytmií, by měli být sledováni z hlediska případného zhoršování jejich kardiálních funkcí, zejména při zahájení léčby Betaferonem.

I když Betaferon nemá žádnou známou přímo působící kardiální toxicitu, příznaky syndromu připomínajícího chřipku spojované s beta interferony mohou být stresujícím faktorem u pacientů s již dříve existujícím signifikantním kardiálním onemocněním. Po uvedení na trh byly velmi vzácně popsány případy zhoršení kardiálních funkcí u pacientů s již dříve existujícím srdečním onemocněním, které byly dočasně spojeny se zahájením léčby Betaferonem.

Vzácně byly hlášeny případy kardiomyopatie: dojde-li k jejímu výskytu a existuje-li podezření na souvislost s Betaferonem, léčba by měla být ukončena.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Betaferon.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Mohou se objevit závažné hypersenzitivní reakce (vzácné, ale závažné akutní reakce, jako například bronchospazmus, anafylaxe a kopřivka). Pokud jsou reakce závažné, léčba Betaferonem by měla být přerušena a měl by být zahájen odpovídající lékařský zásah.

U pacientů léčených Betaferonem (viz bod 4.8) byla hlášena nekróza v místě vpichu injekce. Může být rozsáhlá a může postihnout i svalové fascie společně s tukovou tkání, a proto může způsobit vznik jizvy. Někdy je třeba odstranit mrtvou tkáň z rány, méně často je nutné provést transplantaci kožního štěpu. Zhojení může trvat až 6 měsíců.

Jestliže u pacienta dojde k jakémukoliv porušení kůže, které může být spojeno například s otokem či vytékáním tekutiny z místa vpichu, pacient by měl být poučen, aby o tom informoval svého lékaře předtím, než bude v injekčním podávání Betaferonu pokračovat.

Má-li pacient vícečetné léze, léčba Betaferonem by měla být přerušena, dokud nedojde ke zhojení. Pacient s jednou lézí může pokračovat v léčbě Betaferonu v případě, že nekróza není příliš rozsáhlá, protože u některých pacientů došlo ke zhojení nekrózy v místě vpichu i bez přerušení léčby Betaferonem.

Pro minimalizaci rizika nekrózy v místě vpichu injekce je třeba upozornit pacienty na to, aby:

-používali aseptickou injekční techniku,

-obměňovali místa injekčního vpichu po každé dávce.

Výskyt reakcí v místě vpichu může být snížen při použit autoinjektoru. V pivotní studii pacientů s jedinou klinickou příhodou připomínající roztroušenou sklerózu byl u většiny pacientů použit autoinjektor. Reakce v místě vpichu stejně jako nekrózy v místě vpichu byly pozorovány méně často v této studii než v jiných pivotních studiích.

Postup při aplikaci samotným pacientem je třeba pravidelně kontrolovat, zvláště pokud se vyskytnou reakce v místě vpichu.

Imunogenita

Jako u všech terapeutických proteinů, i v tomto případě existuje možnost imunogenity. Vzorky séra

v kontrolovaných klinických studiích byly odebírány každé 3 měsíce ke sledování vývoje protilátek proti Betaferonu.

V různých kontrolovaných klinických studiích s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou a sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou došlo u 23 % až 41 % pacientů ke vzniku sérové neutralizační aktivity proti interferonu beta-1b potvrzené nálezem nejméně dvou po sobě následujících pozitivních titrů; u 43 % až 55 % těchto pacientů došlo ke konverzi na stabilní negativní stav protilátek (na základě dvou po sobě jdoucích negativních titrů) během následujícího období sledování příslušných studií.

Rozvoj neutralizační aktivity v těchto studiích je spojen se snížením klinické účinnosti jen s ohledem na množství relapsů. Některé analýzy naznačují, že tento efekt může být vyšší u pacientů s vyšším titrem neutralizační aktivity.

Ve studii s pacienty s jedinou klinickou příhodou připomínající roztroušenou sklerózu byla pozorována neutralizační aktivita, měřená každých 6 měsíců, alespoň jedenkrát u 32% (89) pacientů léčených okamžitě Betaferonem; z nich se 60 % (53) vrátilo do negativního stavu, jak vyplynulo z posledního dostupného hodnocení za období 5 let. Během této doby byl rozvoj neutralizační aktivity spojen

s výrazným nárůstem nových aktivních lézí a objemu T2 lézí, měřených pomocí magnetické rezonance. Nicméně se předpokládá, že tato skutečnost není spojena se snížením klinické účinnosti (měřeno dobou do vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy (CDMS), dobou do potvrzení progrese EDSS a počtem relapsů).

S rozvojem neutralizační aktivity nebyly spojeny žádné nové nežádoucí účinky.

In vitro byla prokázána zkřížená interakce mezi Betaferonem a přirozeným interferonem beta. Toto testování však neproběhlo in vivo a jeho klinický význam je nejistý. Údaje získané od pacientů, u kterých došlo k rozvoji neutralizační aktivity a kteří dokončili léčbu Betaferonem, jsou nepříliš četné a neprůkazné.

Rozhodnutí v léčbě pokračovat nebo ji ukončit by mělo být založeno na všech aspektech stavu onemocnění pacienta spíše než na samotném stavu neutralizační aktivity.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Účinek podávání 250 mikrogramů (8,0 milionů IU) Betaferonu každý druhý den pacientům s roztroušenou sklerózou na jejich lékový metabolismus je neznámý. Léčba kortikosteroidy nebo ACTH během relapsů po dobu až 28 dnů byla pacienty léčenými Betaferonem dobře tolerována.

Vzhledem k nedostatku klinických zkušeností u pacientů s roztroušenou sklerózou, léčba Betaferonem probíhající současně s podáváním jiných imunomodulancií než kortikosteroidů nebo ACTH se nedoporučuje.

Interferony snižují u lidí i zvířat aktivitu enzymů závislých na jaterním cytochromu P450. Je třeba velké opatrnosti, je-li Betaferon podáván v kombinaci s léky, které mají úzký terapeutický index a jejichž clearance je silně závislá na systému jaterního cytochromu P450, např. antiepileptika. Velké opatrnosti je třeba také při současné léčbě léky ovlivňujícími hematopoetický systém.

Nebyly prováděny žádné interakční studie s antiepileptiky.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání Betaferonu v těhotenství existují pouze omezené informace. Dostupné údaje naznačují možné zvýšení rizika spontánních potratů. Začínat léčbu v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby vhodnou kontracepční metodu. Pokud pacientka užívající Betaferon během léčby otěhotní, nebo zamýšlí otěhotnět, musí být informována o možném riziku a mělo by být zváženo ukončení léčby (viz bod 5.3). U pacientek s velkým počtem relapsů před zahájením léčby by mělo být zváženo riziko závažných relapsů po přerušení léčby z důvodu těhotenství oproti možnému riziku spontánního potratu.

Kojení

Není známo, zda se interferon beta-1b vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k nebezpečí závažných nežádoucích reakcí na Betaferon u kojených dětí je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu Betaferonem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém spojené s užíváním Betaferonu by mohly u vnímavých pacientů ovlivnit schopnost řídit a používat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Na začátku léčby je výskyt nežádoucích účinků častý, ale obecně se s další léčbou zmírňují. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky je komplex příznaků podobných chřipce (horečka, mrazení, bolest kloubů, malátnost, pocení, bolest hlavy nebo bolest svalů), což je hlavně způsobeno farmakologickými účinky léčivého přípravku a reakcí v místě podání injekce. Reakce v místě vpichu injekce se po podání Betaferonu vyskytly často. Zarudnutí, otok, zblednutí, zánět, bolest, hypersenzitivita, nekróza a nespecifické reakce byly signifikantně spojeny s léčbou Betaferonem v dávce 250 mikrogramů

(8,0 milionů IU).

Obecně se doporučuje titrace dávky na počátku léčby, aby se zvýšila snášenlivost Betaferonu (viz bod 4.2). Symptomy připomínající chřipku mohou být rovněž sníženy podáním nesteroidních protizánětlivých léčiv. Incidence výskytu reakcí v místě aplikace injekce může být snížena při použití autoinjektoru.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na hlášeních z klinických studií s Betaferonem (Tabulka 1, nežádoucí příhody a laboratorní abnormality) a na hlášeních po zavedení přípravku Betaferon na trh

(Tabulka 2; četnosti hlášení-pokud jsou známy- jsou založeny na klinických studiích (velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až <1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až <1/100, vzácné ≥ 1/10 000 až <1/1 000, velmi vzácné <

1/10 000)). Zkušenosti s Betaferonem u pacientů s roztroušenou sklerózou jsou omezené, proto nežádoucí účinky, které se objevují velmi vzácně, nemusely ještě vůbec být zaznamenány.

Tabulka 1: Nežádoucí příhody a laboratorní abnormality s incidencí 10% a odpovídající procenta při použití placeba; nežádoucí účinky s významnou asociací < 10% založeny na hlášeních z klinických studií.

Třídy orgánových

 

Jediná

Sekundárně

Sekundárně

Relaps-

systémů

 

příhoda

progresivní

progresivní

remitentní

 

 

připomínající

roztroušená

roztroušená

roztroušená

Nežádoucí příhoda

 

roztroušenou

skleróza

skleróza

skleróza

a laboratorní anomálie

 

sklerózu

(evropská

(studie

 

 

 

(BENEFIT) #

studie)

Severní

 

 

 

 

 

Ameriky)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

mikrogramů

mikrogramů

mikrogramů

mikrogramů

 

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infekce a infestace

 

 

 

 

 

Infekce

 

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Absces

 

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Poruchy krve a lymfatického

systému

 

 

 

Snížený počet lymfocytů

 

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

<1 500/mm³ x Λ °

 

 

 

 

 

Snížený celkový počet

 

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

neutrofilů. <1 500/mm³ x Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížený počet leukocytů

 

11 %(2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %

celkem <3 000/mm³ x Λ

 

 

 

 

 

Lymfadenopatie

 

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Poruchy metabolismu a výživy

 

 

 

Snížená hladina glukózy

 

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

v krvi (< 55 mg/dl)x

 

 

 

 

 

Psychiatrické poruchy

 

 

 

 

Deprese

 

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Úzkost

 

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

 

Bolest hlavyA

 

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Závrať

 

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Nespavost

 

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migréna

 

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestézie

 

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Konjunktivitis

 

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Poruchy vidění Λ

 

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

 

 

Bolest uší

 

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Srdeční poruchy

 

 

 

 

Palpitace *

 

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Cévní poruchy

 

 

 

 

Vazodilatace

 

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertenze °

 

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

 

 

 

Infekce horních cest

 

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

dýchacích

 

 

 

 

 

Třídy orgánových

Jediná

Sekundárně

Sekundárně

Relaps-

systémů

příhoda

progresivní

progresivní

remitentní

 

připomínající

roztroušená

roztroušená

roztroušená

Nežádoucí příhoda

roztroušenou

skleróza

skleróza

skleróza

a laboratorní anomálie

sklerózu

(evropská

(studie

 

 

(BENEFIT) #

studie)

Severní

 

 

 

 

Ameriky)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramů

mikrogramů

mikrogramů

mikrogramů

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Sinusitis

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Zhoršení kašle

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspnoe *

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Gastrointestinální poruchy

 

 

 

 

Průjem

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Zácpa

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Nauzea

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Zvracení Λ

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Bolest břicha °

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Poruchy jater a žlučových

cest

 

 

 

Zvýšená

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alaninaminotransferáza

 

 

 

 

(SGPT>5 násobek výchozí

 

 

 

 

hodnoty) x Λ * o

 

 

 

 

Zvýšená

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

aspartátaminotransferáza

 

 

 

 

(SGOT>5 násobek výchozí

 

 

 

 

hodnoty) x Λ * o

 

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

 

 

Kožní poruchy

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Vyrážka Λ °

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Hypertonie o

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgie * °

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasténie

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Bolest zad

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Bolest končetin

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Poruchy ledvin a močových

cest

 

 

 

Retence moče

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

-

Pozitivní nález proteinů

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

v moči (>1+)x

 

 

 

 

Časté močení

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Inkontinence

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Urgentní močení

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

 

 

 

Dysmenorea

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menstruační poruchy *

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metroragie

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotence

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Celkové poruchy a reakce v

místě aplikace

 

 

 

Reakce v místě aplikace

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

(různého druhu) Λ * ° §

 

 

 

 

13 % (5 %)
4 % (4 %)
1 % (0 %)
0 % (0 %)
22 % (17 %)
5 % (1 %)
2 % (1 %)
0 % (1 %)
40 % (13 %)
31 % (25 %)
5 % (4 %)
7 % (7 %)
63 % (58 %)
23 % (7 %)
6 % (6 %)
8 % (5 %)
29 % (24 %)
59 % (59 %)
15 % (8 %)
21 %(18 %)
64 % (58 %)
22 % (12 %)
10 % (10 %)
6 % (2 %)
59 % (41 %)
52 % (48 %)
15 % (15 %)
7 % (8 %)
49 % (35 %)
46 % (19 %)
23 % (11 %)
15 % (3 %)
44 % (18 %)
61 % (40 %)
43 % (33 %)
52 % (48 %)
1 % (0 %)
5 % (0 %)
6 % (0 %)
5 % (0 %)
Nekróza v místě aplikace *
°
Chřipce podobné příznaky&
Λ * °
Horečka Λ, * o
Bolest
Bolest na hrudi °
Periferní edém
Asténie *
Mrazení Λ* °
Pocení *
Slabost *
x Laboratorní abnormalita
Λ Signifikantně spojeno s léčbou Betaferonem u pacientů s první příhodou připomínající SM, p<0,05 * Signifikantně spojené s léčbou Betaferonem pro relaps-remitentní SM, p < 0,05
Betaferon
250
mikrogramů
(placebo) n=292 (n=176)
Betaferon
250
mikrogramů
(placebo) n=360 (n=358)
Betaferon
250
mikrogramů
(placebo)
n=317(n=308)
Betaferon
250
mikrogramů
(placebo) n=124 (n=123)
Nežádoucí příhoda
a laboratorní anomálie
Sekundárně
progresivní
roztroušená
skleróza
(evropská
studie)
Sekundárně
progresivní
roztroušená
skleróza
(studie
Severní
Ameriky)
Relaps- remitentní roztroušená skleróza
Jediná
příhoda
připomínající
roztroušenou
sklerózu (BENEFIT) #
Třídy orgánových systémů

°Signifikantně spojené s léčbou Betaferonem pro sekundárně progresivní SM, p < 0,05

§Reakce v místě vpichu (různého druhu) zahrnují všechny nežádoucí příhody, které se vyskytly v místě podání, tj. následující stavy: krvácení v místě aplikace, hypersensitivita v místě aplikace,

zánět v místě aplikace, nahromadění látky v místě aplikace, nekróza v místě aplikace, bolest v místě aplikace, reakce v místě aplikace, edém v místě aplikace a atrofie v místě aplikace

& „Chřipce podobné příznaky“ označují chřipkový syndrom a/nebo kombinaci nejméně dvou následujících nežádoucích příhod: mrazení, myalgie, slabost, pocení.

# Během trvání další fáze (follow-up) studie BENEFIT nebyla pozorována žádná změna v

potvrzeném profilu rizika přípravku Betaferon.

Pro popis určitých reakcí a souvisejících stavů se používá nejvhodnější termín dle MedDRA a jeho synonyma.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky (NÚ) zaznamenány při sledování po uvedení přípravku na trh (četnost hlášení-pokud je známa-je založena na údajích z klinických studií (N=1093).

Třídy orgánových

Velmi časté

Časté (≥1/100

 

Méně časté

Vzácné

Frekvence

systémů

(≥1/10)1

<1/10)1

 

(≥1/1 000

(≥1/10 000

není známa

 

 

 

 

<1/100)1

<1/1 000)1

 

Poruchy krve a

 

Anémie

 

Trombocyto-

Trombotická

 

lymfatického

 

 

 

penie

mikroangiopatie

 

systému

 

 

 

 

včetně

 

 

 

 

 

 

trombotické

 

 

 

 

 

 

trombocytopenic

 

 

 

 

 

 

ké purpury

 

 

 

 

 

 

/hemolyticko-

 

 

 

 

 

 

uremického

 

 

 

 

 

 

syndromu3

 

 

 

 

 

 

Třídy orgánových

Velmi časté

Časté (≥1/100

Méně časté

Vzácné

Frekvence

systémů

(≥1/10)1

<1/10)1

(≥1/1 000

(≥1/10 000

není známa

 

 

 

<1/100)1

<1/1 000)1

 

Poruchy

 

 

 

Anafylaktické

Syndrom

imunitního systému

 

 

 

reakce

propustnosti

 

 

 

 

 

kapilár při pre-

 

 

 

 

 

existující

 

 

 

 

 

monoklonální

 

 

 

 

 

gamapatii2

Endokrinní

 

Hypotyreóza

 

Hypertyreóza,

 

poruchy

 

 

 

Porucha štítné

 

 

 

 

 

žlázy

 

Poruchy

 

Zvýšení

Zvýšení

Anorexie2

 

metabolismu a

 

hmotnosti,

triglyceridů

 

 

výživy

 

Snížení

v krvi

 

 

 

 

hmotnosti

 

 

 

Psychiatrické

 

Stav zmatenosti

Suicidální

 

 

poruchy

 

 

pokusy (viz také

 

 

 

 

 

bod 4.4),

 

 

 

 

 

Emoční labilita

 

 

Poruchy nervového

 

 

Křeče

 

 

systému

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Tachykardie

 

Kardiomyopatie2

 

Respirační, hrudní

 

 

 

Bronchospasmus

Plicní arteriální

a mediastinální

 

 

 

hypertenze4

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

 

Pankreatitis

 

poruchy

 

 

 

 

 

Poruchy jater a

 

Zvýšený

Zvýšená

Poškození jater

 

žlučových cest

 

bilirubin v krvi

gamaglutamyl-

(včetně

 

 

 

 

transferáza,

hepatitidy),

 

 

 

 

Hepatitida

Jaterní selhání2

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a

 

Kopřivka,

Poruchy barvy

 

 

podkožní tkáně

 

Svědění,

kůže

 

 

 

 

Alopecie

 

 

 

Poruchy svalové a

Artralgie

 

 

 

Lupus

kosterní soustavy

 

 

 

 

erythematodes

a pojivové tkáně

 

 

 

 

indukovaný

 

 

 

 

 

léky

Poruchy ledvin a

 

 

Nefrotický

 

 

močových cest

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

Glomeruloskleró

 

 

 

 

 

za (viz bod 4.4)2,3

 

 

Poruchy

 

Menorhagie

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

1frekvence založené na pozorování v

klinických studiích (velmi časté ≥1/10, časté ≥1/100

 

až <1/10, méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100,vzácné ≥1/10000 až <1/1000, velmi vzácné

 

< 1/10000).

 

 

 

 

 

2NÚ získané pouze po uvedení na trh.

 

 

 

3Tyto nežádoucí účinky se vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon

 

beta (viz bod 4.4).

 

 

 

 

 

4Tyto nežádoucí účinky se vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon,

 

viz níže Plicní arteriální hypertenze.

 

 

 

Pro popis určitých reakcí a souvisejících stavů se používá nejvhodnější termín dle MedDRA a jeho synonyma.

Plicní arteriální hypertenze

Při použití přípravků obsahujících interferon beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly hlášeny v různých časových obdobích až do doby několik let od začátku léčby interferonem beta.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Interferon beta-1b byl podáván bez závažných nežádoucích účinků ovlivňujících vitální funkce dospělým pacientům s karcinomem v individuálních dávkách až 5 500 mikrogramů (176 milionů IU) intravenózně třikrát týdně.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:cytokiny, interferony

ATC kód : L03AB08

Mechanismus účinku

Interferony patří do skupiny cytokinů, což jsou přirozeně se vyskytující proteiny. Interferony mají molekulovou hmotnost od 15 000 do 21 000 daltonů. Jsou známy tři velké skupiny interferonů: alfa, beta a gama. Interferon alfa, interferon beta a interferon gama mají překrývající se a přesto odlišnou biologickou účinnost. Účinky interferonu beta-1b jsou druhově specifické, a proto farmakologické informace, které se nejvíce týkají interferonu beta-1b jsou získány ze studií na kulturách lidských buněk nebo ze studií in vivo na lidech.

Interferon beta-1b má antivirovou i imunoregulační aktivitu. Mechanismus účinku interferonu beta-1b u roztroušené sklerózy dosud není přesně znám. Jisté však je, že vlastnosti interferonu beta-1b modifikující biologickou odpověď u roztroušené sklerózy jsou zprostředkovány jeho interakcí se specifickými buněčnými receptory nacházejícími se na povrchu lidských buněk. Vazba interferonu beta-1b na tyto receptory indukuje expresi množství genových produktů, které jsou považovány za mediátory biologického účinku interferonu beta-1b. Množství těchto produktů bylo měřeno v séru a v buněčné frakci krve odebrané pacientům léčeným interferonem beta-1b. Interferon beta-1b snižuje vazebnou afinitu a zvyšuje internalizaci a degradaci receptorů interferonu gama. Interferon beta-1b také zesiluje supresorovou aktivitu mononukleárních buněk v periferní krvi.

Nebyla prováděna žádná zvláštní sledování týkající se vlivu Betaferonu na kardiovaskulární systém, respirační systém a funkci endokrinních orgánů.

Klinická účinnost a bezpečnost

RR - RS

Byla provedena jedna kontrolovaná klinická studie u pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou, kteří byli schopni chodit sami bez pomoci (počáteční EDSS 0 – 5,5). U pacientů dostávajících Betaferon došlo ke snížení frekvence (30 %) a závažnosti klinických relapsů, stejně jako i počet hospitalizací vztahujících se k onemocnění MS. Navíc se prodloužil interval bez relapsů. Není důkaz o účinku Betaferonu na trvání relapsů nebo na příznaky mezi dvěma relapsy a nebyl pozorován významný účinek na progresi onemocnění u relaps-remitentní RS.

SP -RS

Byly provedeny dvě klinické studie u 1 657 pacientů trpících sekundárně progresivní formou RS (základní EDSS 3 – 6,5, tj. pacienti byli schopni chodit). Pacienti s mírným onemocnění a pacienti, kteří nebyli schopni chodit, nebyli studováni. Tyto dvě studie přinesly nekonsistentní výsledky pro primární endpoint potvrzení progrese onemocnění představované dobou opoždění progrese invalidity:

První z těchto dvou studií prokázala statisticky významné oddálení progrese (Hazard Ratio – poměr rizika = 0,69, 95 % interval spolehlivosti (0,55, 0,86), p=0,0010, odpovídající 31 % redukci rizika přisouzené Betaferonu) a oddálení progrese k těžké invaliditě, kdy se pacienti stávají závislí na invalidním vozíku (Hazard Ratio - poměr rizika = 0,61, 95 % interval spolehlivosti (0,44, 0,85), p=0,0036, odpovídající 39 % redukci rizika přisouzené Betaferonu) u pacientů, kteří byli léčeni Betaferonem. Tento účinek pokračoval po celé období pozorování až do doby 33 měsíců. Tento efekt byl pozorován na všech úrovních hodnocených schopností a byl nezávislý na aktivitě relapsů.

Ve druhé studii hodnotící léčbu Betaferonem u sekundárně progresivní RS nebylo pozorováno žádné časové opoždění progrese postižení. Existují důkazy o tom, že pacienti sledovaní v rámci této studie měli celkově méně aktivní onemocnění než pacienti se sekundárně progresivní RS v první studii.

V retrospektivních meta-analýzách včetně údajů z obou studií byl shledán celkový léčebný účinek, který byl statisticky významný (p=0,0076, 8,0 milionů IU Betaferon versus všichni pacienti léčení placebem).

Retrospektivní analýzy v podskupinách ukázaly, že léčebný efekt na progresi postižení je nejpravděpodobnější u pacientů s aktivním onemocněním před zahájením léčby (Hazard Ratio – poměr rizika = 0,72, 95 % interval spolehlivosti (0,59, 0,88), p=0,0011, odpovídající 28 % redukce rizika přisouzené účinku Betaferonu u pacientů s relapsy nebo s vyjádřenou EDSS progresí, 8,0 milionů IU Betaferonu versus všichni pacienti léšení placebem).

Z těchto retrospektivních analýz podskupin je zřejmé, že relapsy stejně jako vyjádřená EDSS progrese (EDSS >1 bod nebo >0,5 bodu pro EDSS > =6 v předchozích dvou letech) mohou pomoci identifikovat pacienty s aktivním onemocněním.

V obou studiích pacienti se sekundárně progresivní RS léčení Betaferonem vykazovali snížení četnosti klinických relapsů (30 %). O tom, že by Betaferon měl efekt na trvání relapsů, není důkaz.

Jediná klinická příhoda připomínající RS

Jedno kontrolované klinické hodnocení léčby Betaferonem bylo provedeno u pacientů s jedním klinickým projevem připomínajícím roztroušenou sklerózu podpořeným nálezem na MRI (nejméně dvě klinicky němé léze v T2 váženém obraze). Do hodnocení byli zahrnuti pacienti s monofokálním či multifokálním nástupem onemocnění ( tj. pacienti s klinickými projevy jedné nebo přinejmenším dvou lézí centrálního nervového systému). Jiné onemocnění, které by mohlo lépe vysvětlit příznaky pacienta, muselo být vyloučeno. Tato studie se skládala ze dvou fází, fáze kontrolovaná placebem následovaná předem plánovanou další fází (follow-up). Fáze kontrolovaná placebem trvala dva roky nebo až do doby, kdy se u pacienta rozvinula klinicky jednoznačná roztroušená skleróza (CDMS), podle toho, co nastalo dříve. Po fázi kontrolované placebem, se pacienti zařadili do předem plánované follow-up fáze s přípravkem Betaferon, aby se vyhodnotily účinky okamžité a pozdější léčby přípravkem Betaferon, na základě porovnání pacientů na začátku randomizovaných do skupiny s Betaferonem („skupina s okamžitou

léčbou“) nebo placebem („skupina s pozdější léčbou“). Původní přiřazení zůstalo zaslepeno pacientům i vědeckým pracovníkům.

Tabulka 3: Primární výsledky účinnosti získané ve studii BENEFIT a v další (follow-up) fázi studie BENEFIT.

 

 

Fáze kontrolovaná placebem,

Otevřená další fáze (follow-

 

Otevřená další fáze

 

 

výsledky po 2 letech

up), výsledky po 3 letech

 

(follow-up), výsledky po 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

letech

 

 

Betaferon

Placebo

Okamžitá

Pozdější

 

Okamžitá

Pozdější

 

 

250 mcg

 

léčba

léčba

 

léčba

léčba

 

 

 

 

přípravkem

přípravkem

 

přípravkem

přípravke

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

 

Betaferon

m

 

 

n=292

n=176

250 mcg

250 mcg

 

250 mcg

Betaferon

 

 

 

 

n=292

n=176

 

n=292

250 mcg

 

 

 

 

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet

 

271 (93 %)

249 (85 %)

 

143 (81 %)

 

 

235 (80 %)

123 (70 %)

pacientů. kteří

 

 

 

 

dokončili fázi

 

 

(94 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

zkoušky

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proměnné primární účinnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odhad podle

 

28 %

45 %

37 %

 

51 %

 

46 %

 

57 %

Kaplan-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížení rizika

 

47 % oproti placebu

 

41 % oproti pozdější léčbě

 

37 % proti pozdější léčbě

 

 

 

 

Betaferonem

 

 

Betaferonem

 

Poměr rizika

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

 

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

s 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalem

 

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

 

p = 0,0027

 

spolehlivosti

 

 

 

 

 

log-rank test

Betaferon prodloužil dobu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CDMS o 363 dní, z 255 dní ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skupině s placebem až o 618

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dní ve slupině s Betaferonem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(založeno na 25. percentilech)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do RS podle McDonaldových kritérií

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odhad podle

 

69 %

85 %

Žádný primární endpoint

 

 

Žádný primární endpoint

Kaplan-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížení rizika

 

43 % oproti placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizika

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

 

 

s 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalem

 

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spolehlivosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank test

Doba do potvrzené progrese EDSS

Odhad podle

Žádný primární endpoint

16 %

 

24 %

25 %

 

29 %

Kaplan-

 

 

 

 

 

 

 

Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snížení rizika

 

40 % oproti pozdější léčbě

24 % oproti pozdější léčbě

 

 

Betaferonem

 

Betaferonem

 

Poměr rizika

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

s 95%

 

 

 

 

 

 

 

intervalem

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

spolehlivosti

 

 

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ve fázi kontrolované placebem Betaferon zpomalil progresi od první klinické příhody do CDMS statisticky signifikantním a klinicky významným způsobem. Robustnost léčebného účinku se rovněž projevila zpomalením progrese roztroušené sklerózy podle McDonaldových kritérií (Tabulka 3).

Analýzy podskupin podle výchozích faktorů prokázaly účinnost na progresi do CDMS ve všech hodnocených podskupinách. Riziko progrese do CDMS během dvou let bylo vyšší u pacientů

s monofokálním onemocněním s více než 9 lézemi v T2 váženém obraze nebo v nálezech, které byly získány vyšetřením mozku metodou MRI se zesílením Gd ve výchozím stavu. U pacientů s multifokálním onemocněním nezáviselo riziko CDMS na nálezech MRI při výchozím stavu, což ukazuje na vysoké riziko CDMS kvůli diseminaci onemocnění, zjištěné klinickými nálezy. Definice vysoce rizikového pacienta není v současné době dostatečně zavedena, přestože spíše konzervativní přístup chápe rizikového pacienta jako pacienta, u kterého je nález alespoň devíti hyperintenzivních lézí v T2 váženém obraze na prvním skenu a alespoň jedné nové léze v T2 váženém obraze nebo jedné nové Gd zesílené léze na následujícím skenu, který nebyl proveden dříve, než za 1 měsíc po prvním skenu. V každém případě by léčba měla být zvažována pouze u pacientů považovaných za vysoce rizikové.

Léčba Betaferonem byla velmi dobře snášena, což indikuje vysoká míra dokončení klinického hodnocení (93 % ve skupině s Betaferonem). Pro zvýšení snášenlivosti Betaferonu byla na počátku terapie použita titrace dávky a byla podávána nesteroidní protizánětlivá léčiva. Navíc většina pacientů ve studii používala autoinjektor.

V další otevřené fázi byl léčebný účinek na CDMS nadále patrný po 3 a 5 letech (Tabulka 3), ačkoli většina pacientů ve skupině s placebem byla léčena přípravkem Betaferon alespoň od druhého roku. Výskyt progrese EDSS (potvrzený nárůst v EDSS alespoň o jeden bod v porovnání s počátečním stavem) byl nižší ve skupině s okamžitou léčbou (Tabulka 3, signifikantní účinek po 3 letech, žádný signifikantní účinek po 5 letech). Většina pacientů v obou léčebných skupinách nezaznamenala potvrzenou progresi invalidity po dobu 5 let. Robustnost léčebného účinku, vztahující se k tomuto parametru, nebylo možné ve skupině s okamžitou léčbou prokázat. Ve spojení s okamžitou léčbou Betaferonem nebyl zaznamenán žádný přínos ke zlepšení kvality života (měřeno pomocí FAMS-Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index).

RR-RS, SP-RS a jediná klinická příhoda připomínající RS

Betaferon ve všech studiích roztroušené sklerózy měl efekt na aktivitu onemocnění (akutní zánět v centrálním nervovém systému a trvalé poškození tkáně) měřeno zobrazením pomocí magnetické

rezonance (MRI). Vztah mezi aktivitou RS, měřenou pomocí MRI, a klinickým nálezem není v současnosti ještě plně pochopen.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny Betaferonu byly sledovány u pacientů a dobrovolníků pomocí částečně specifické bio- eseje.

Po subkutánní injekci 500 mikrogramů (16 milionů IU) interferonu beta-1b byly naměřeny maximální sérové hladiny asi 40 IU/ml za 1 – 8 hodin po podání. Z různých studií byly průměrná clearance a poločas dispoziční fáze ze séra odhadnuty maximálně na 30 ml/min/kg a 5 hodin.

Obden podávané injekce Betaferonu nevedou ke zvýšení sérové hladiny a farmakokinetika se pravděpodobně během léčby nemění.

Absolutní biologická dostupnost z podkožně podávaného interferonu beta-1b byla přibližně 50 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní toxicity nebyly prováděny. Jelikož hlodavci nereagují na lidský interferon beta, studie opakovaně podávaných dávek byly prováděny na opicích makak rhesus. Byla pozorována přechodná hypertermie, výrazné přechodné zvýšení počtu lymfocytů a výrazný přechodný pokles trombocytů a segmentovaných neutrofilů. Dlouhodobé studie nebyly prováděny.

Reprodukční studie prováděné na opicích makak rhesus prokázaly maternální toxicitu a zvýšenou míru potratů,s výslednou prenatální mortalitou. U přežívajících zvířat nebyly pozorovány žádné malformace. Sledování fertility nebylo prováděno. Nebyl pozorován vliv na estrální cyklus u opic. Zkušenosti s jinými interferony naznačují možnost poškození mužské i ženské fertility.

V jediné studii na genotoxicitu (Ames test) nebyl pozorován žádný mutagenní efekt. Studie kancerogenity nebyly prováděny. Test na transformaci buněk in vitro neprokázal žádné známky tumorigenního potenciálu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Injekční lahvička (s práškem pro injekční roztok):

Lidský albumin

Mannitol

Rozpouštědlo (roztok chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 % hmotnostně objemových)): Chlorid sodný

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou dodávaného rozpouštědla uvedeného v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po rekonstituci je doporučeno přípravek bezprostředně použít. Stabilita však byla doložena na 3 hodiny při teplotě 2 - 8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička (s práškem pro injekční roztok):

injekční lahvička o objemu 3 ml (sklo typ I) s butylovou pryžovou zátkou (typ I) a hliníkovým pertlem.

Rozpouštědlo (s roztokem chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 % hmotnostně objemových)): Předplněná injekční stříkačka o objemu 2,25 ml (sklo typ I) s 1,2 ml rozpouštědla.

Velikosti balení:

Balení s 5 samostatnými balíčky, z nichž každý obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem, 1 předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, 1 adaptér s jehlou, 2 tampóny s alkoholem, nebo

Balení s 15 samostatnými balíčky, z nichž každý obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem, 1 předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, 1 adaptér s jehlou, 2 tampóny s alkoholem, nebo

Balení se 14 samostatnými balíčky, z nichž každý obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem, 1 předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, 1 adaptér s jehlou, 2 tampóny s alkoholem, nebo

Balení s 12 samostatnými balíčky, z nichž každý obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem, 1 předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, 1 adaptér s jehlou, 2 tampóny s alkoholem, nebo

Balení na 2 měsíce s 2x14 samostatnými balíčky, z nichž každý obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem, 1 předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, 1 adaptér s jehlou, 2 tampóny s alkoholem, nebo

Balení na 3 měsíce s 3x14 samostatnými balíčky, z nichž každý obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem, 1 předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, 1 adaptér s jehlou, 2 tampóny s alkoholem, nebo

Balení na 3 měsíce s 3 x15 samostatnými balíčky, z nichž každý obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem, 1 předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, 1 adaptér s jehlou, 2 tampóny s alkoholem, nebo

Titrační balení pro titraci dávky se 4 různě barevně označenými a očíslovanými trojitými balíčky:

-žlutý, s čílem „1“ (léčebné dny 1, 3 a 5; označení injekční stříkačky 0,25 ml),

-červený, s číslem „2“ (léčebné dny 7, 9 a 11; označení injekční stříkačky 0,5 ml)

-zelený , s číslem „3“ (léčebné dny 13, 15 a 17; označení injekční stříkačky 0,75 ml)

-modrý, s číslem „4“ (léčebné dny 19, 21 a 23; označení injekční stříkačky 0,25, 0,5, 0,75 a 1 ml) Každý trojitý balíček obsahuje 3 injekční lahvičky s práškem, 3 předplněné injekční stříkačky

s rozpouštědlem, 3 adaptéry s předpřipojenou jehlou a 6 tampónů s alkoholem na očištění kůže a injekční lahvičky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce

Pro rekonstituci lyofilizovaného interferonu beta-1b nasaďte adaptér s připojenou jehlou na injekční lahvičku. Předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem nasaďte na adaptér a vstříkněte 1,2 ml rozpouštědla (roztoku chloridu sodného 5,4 mg/ml, (0,54 % hmotnostně objemových)) do injekční lahvičky s Betaferonem. Prášek zcela rozpusťte bez třepání.

Po rekonstituci natáhněte 1,0 ml z injekční lahvičky do injekční stříkačky k podání 250 mikrogramů Betaferonu. K titraci dávky natáhněte na počátku léčby příslušné množství uvedené v bodu 4.2.

Před aplikací injekce oddělte injekční lahvičku s adaptérem od injekční stříkačky. Betaferon je možné aplikovat také vhodným autoinjektorem.

Kontrola před použitím

Rekonstituovaný přípravek před použitím opticky zkontrolujte. Naředěný přípravek je bezbarvý až mírně nažloutlý, slabě opalescentní až opalescentní.

Znehodnoťte přípravek před použitím, pokud obsahuje částečky nebo má změněnou barvu.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.listopadu 1995

Datum posledního prodloužení registrace: 31. ledna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis