Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Souhrn údajů o přípravku - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Název léku Cabometyx
Kód ATCL01XE26
Látkacabozantinib s-malate
VýrobceIpsen Pharma

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

CABOMETYX 20 mg potahované tablety

CABOMETYX 40 mg potahované tablety

CABOMETYX 60 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

CABOMETYX 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15,54 mg laktózy.

CABOMETYX 40 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 31,07 mg laktózy.

CABOMETYX 60 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 60 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 46,61 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

CABOMETYX 20 mg potahované tablety

Tablety jsou žluté, kulaté bez půlicí rýhy a s vyraženým textem XL na jedné straně a číslicí 20 na straně druhé.

CABOMETYX 40 mg potahované tablety

Tablety jsou žluté, trojúhelníkového tvaru bez půlicí rýhy a s vyraženým textem XL na jedné straně a číslicí 40 na straně druhé.

CABOMETYX 60 mg potahované tablety

Tablety jsou žluté, oválné bez půlicí rýhy a s vyraženým textem XL na jedné straně a číslicí 60 na straně druhé.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

CABOMETYX je indikován k léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC) u dospělých, kteří už absolvovali terapii cílenou na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem CABOMETYX má zahajovat lékař, který má zkušenosti s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Tablety CABOMETYX (kabozantinib) a tobolky COMETRIQ (kabozantinib) nejsou bioekvivalentní a nelze je vzájemně zaměňovat (viz bod 5.2). Pokud pacient musí přejít z tobolek obsahujících kabozantinib na tablety obsahující kabozantinib, má užívat CABOMETYX v dávce nejvýše 60 mg nebo ve stávající dávce přípravku COMETRIQ (podle toho co je nižší).

Doporučená dávka přípravku CABOMETYX je 60 mg jednou denně. Léčba má pokračovat, dokud pacient nepřestane vykazovat klinický přínos z léčby nebo dokud se nevyskytne nepřijatelná toxicita.

Léčba suspektních nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení léčby a/nebo snížení dávky přípravku CABOMETYX (viz tabulka 1). Pokud je nutné snížení dávky,doporučuje se ji snížit nejprve na 40 mg denně a až poté na 20 mg denně. Přerušení dávkování se doporučuje při léčbě 3. nebo vyššího stupně toxicity podle CTCAE nebo netolerovatelné toxicity 2. stupně. Snížení dávky se doporučuje při takových příhodách, které by se v případě přetrvávání mohly stát závažnými nebo neúnosnými.

Pokud pacient vynechá dávku a do další zbývá méně než 12 hodin, vynechaná dávka se nemá užít.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku CABOMETYX při nežádoucích účincích

Nežádoucí účinek a závažnost

Úprava léčebného režimu

Nežádoucí účinky 1. a 2. stupně, které

Dávku obvykle není nutné upravovat.

jsou tolerovatelné a snadno řešitelné

Zvažte doplnění podpůrné péče podle potřeby.

Nežádoucí účinky 2. stupně, které jsou

Přerušte léčbu do doby, dokud se nežádoucí účinek nezlepší

netolerovatelné a nelze je vyřešit

na stupeň ≤1.

snížením dávky nebo nasazením

Zajistěte podpůrnou péči podle potřeby.

podpůrné péče

Zvažte znovuzahájení léčby s nižší dávkou.

Nežádoucí účinky 3. stupně (kromě

Přerušte léčbu do doby, dokud se nežádoucí účinek nezlepší

laboratorních abnormalit bez klinického

na stupeň ≤1.

významu)

Zajistěte podpůrnou péči podle potřeby.

 

Pokračujte v léčbě s nižší dávkou.

Nežádoucí účinky 4. stupně (kromě

Přerušte léčbu.

laboratorních abnormalit bez klinického

Zajistěte odpovídající lékařskou péči.

významu)

Pokud se nežádoucí účinek zmírní na stupeň ≤ 1, pokračujte

 

v léčbě s nižší dávkou.

 

Pokud se nežádoucí účinek nevyřeší, léčbu přípravkem

 

CABOMETYX trvale ukončete.

Poznámka: Klasifikace toxicity v souladu s kritérii hodnocení nežádoucích příhod NCI (National Cancer Institute) verze 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Současně podávané léčivé přípravky

Současně podávané léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, mají být užívány s opatrností a je potřeba se vyhnout chronickému používání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A4 (viz body 4.4 a 4.5).

Snažte se zvolit přípravek s žádnými či minimálními indukčními nebo inhibičními účinky na enzymy cytochromu CYP3A4.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Při použití kabozantinibu u starších osob (≥ 65 let) není doporučena žádná specifická úprava dávky.

Rasa

Zkušenosti s použitím kabozantinibu u jiných než bělošských pacientů jsou malé.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin se má kabozantinib používat s opatrností. Kabozantinib se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, protože u této populace nebyla dosud stanovena bezpečnost a účinnost.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater je doporučená dávka kabozantinibuk 40 mg jednou denně. Pacienti mají být sledování s ohledem na výskyt případných nežádoucích účinků a podle potřeby má být zvážena úprava dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Kabozantinib se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, protože u této populace nebyla dosud stanovena bezpečnost a účinnost.

Pacienti se srdečními poruchami

O pacientech se srdečními poruchami jsou k dispozici jen omezené údaje.

K dávkování není možné dát žádná specifická doporučení.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kabozantinibu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

CABOMETYX je určen k perorálnímu podání. Tablety se polykají celé, nerozdrcené. Pacienti mají být poučeni, aby nic nejedli nejméně 2 hodiny před a hodinu po užití přípravku CABOMETYX.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Protože se většina nežádoucích účinků může projevit na začátku léčby, lékař má pacienta pečlivě sledovat během prvních 8 týdnů léčby, aby posoudil, zda je odůvodněná úprava dávky. Účinky, které mají obecně časný nástup, jsou hypokalcémie, hypokalémie, trombocytopenie, hypertenze, syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES), proteinurie a gastrointestinální příhody (bolest břicha, zánět sliznice, zácpa, průjem, zvracení).

V pivotním klinickém hodnocení u pacientů léčených kabozantinibem došlo ke snížení dávky u 59,8 % pacientů a přerušení podávání z důvodu nežádoucích účinků u 70 % pacientů. U 19,3 % pacientů bylo potřebné dávku snížit dvakrát. Střední čas do prvního snížení dávky byl 55 dní a do prvního přerušení podávání 38 dní.

Perforace a píštěle

Při používání kabozantinibu byly pozorovány závažné, někdy i fatální perforace a píštěle gastrointestinálního traktu. U pacientů, kteří mají zánětlivé onemocněníé střev (např. Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, peritonitida, divertikulitida nebo apendicitida), infiltraciappendicitida nádoru do zažívacího traktu nebo komplikace po předcházejícím chirurgickém zákroku v GIT (zejména pokud jsou spojeny s prodlouženým nebo neúplným hojením), je potřeba před zahájením léčby kabozantinibem

pečlivě zvážit stav a následně pacienta pečlivě sledovat, zda se neobjeví známky perforace či píštělí včetně abscesů. Trvalý nebo opakující se průjem během léčby může být rizikovým faktorem pro vznik anální píštěle. Kabozantinib se musí vysadit u pacientů s perforací nebo píštělí v zažívacím traktu, které nelze adekvátně léčit.

Tromboembolické příhody

Při užívání kabozantinibu byly pozorovány žilního tromboembolické příhody, včetně plicní embolie, a arteriální tromboembolické příhody. Kabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s rizikem těchto příhod nebo u pacientů, kteří mají takové příhody v anamnéze. Podávání kabozantinibu se má přerušit u pacientů, u kterých došlo k akutnímu infarktu myokardu nebo k jiné klinicky signifikantní arteriální tromboembolické komplikaci.

Hemoragie

Při užívání kabozantinibu byla pozorována těžká hemoragie. U pacientů se silným krvácením

v anamnéze před léčbou je třeba provést před nasazením kabozantinibu pečlivé posouzení klinického stavu. KabozantinibK se nemá podávat pacientům se závažnou hemoragií nebo s jejím rizikem.

Komplikace hojení ran

Při užívání kabozantinibu byly pozorovány komplikace při hojení ran. Pokud je to možné, léčba kabozantinibem se má přerušit nejpozději 28 dní před plánovanou operací včetně stomatologických výkonů. Rozhodnutí o pokračování v léčbě kabozantinibem se má učinit na základě klinického posouzení adekvátnosti hojení rány. Podávání kabozantinibu se má ukončit u pacientů s komplikacemi hojení rány, které si vyžadují lékařský zásah

Hypertenze

Při užívání kabozantinibu byla pozorována hypertenze. Před nasazením kabozantinibu má být krevní tlak stabilizován. Všechny pacienty je potřeba během léčby kabozantinibem sledovat, zda se u nich nevyskytne hypertenze, a podle potřeby ji léčit standardní antihypertenzní terapií. Pokud hypertenze přetrvává i přes použití antihypertenziv, má se snížit dávka kabozantinibu.k Pokud je hypertenze závažná a přetrvává i přes nasazení antihypertenzní léčby a snížení dávky kabozantinibu, kabozantinib se má vysadit. V případě hypertenzní krize se má kabozantinib vysadit.

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie

Při užívání kabozantinibu byl pozorován syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES). Při těžkém

PPES se má zvážit přerušení léčby kabozantinibem. Jakmile se PPES zmírní na 1. stupeň, má se pokračovat v podávání kabozantinibu v nižší dávce.

Proteinurie

Při užívání kabozantinibu byla pozorována proteinurie. Během léčby kabozantinibem se mají pravidelně sledovat proteiny v moči. Pokud se u pacienta rozvine nefrotický syndrom, kabozantinib se musí přestat podávat.

Syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie

Při používání kabozantinibu byl pozorován syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS), známý také jako syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). O tomto syndromu se má uvažovat u každého pacienta při výskytu mnohočetných symptomů zahrnujících záchvaty, bolest hlavy, poruchy vidění, zmatenost nebo narušené duševní funkce. U pacientů s RPLS se má léčba kabozantinibem přerušit.

Prodloužení QT intervalu

Kabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu v anamnéze, u pacientů užívajících antiarytmika nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním onemocněním, bradykardií nebo výkyvy hladin elektrolytů. Během používání kabozantinibu se má zvážit pravidelné sledování EKG a elektrolytů (sérového vápníku, draslíku a hořčíku).

Induktory a inhibitory CYP3A4

Kabozantinib je substrátem CYP3A4. Současné podávání Kabozantinibu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedlo ke zvýšení plazmatické expozice kabozantinibu. Při současném podávání kabozantinibuk se silnými inhibitory CYP3A4 se vyžaduje opatrnost. Současné podávání kabozantinibuk se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo ke snížení plazmatické expozice kabozantinibu. Proto je nutné se vyhnout dlouhodobému podávání silných induktorů CYP3A4 současně s kabozantinibem (viz body 4.2 a 4.5).

Substráty P-glykoproteinu

Kabozantinib byl inhibitorem (IC50= 7,0 μM), ale ne substrátem P-glykoproteinových (P-gp) transportních aktivit v dvousměrném testovacím systému, který používal MDCK-MDR1 buňky. Kabozantinib proto může mít potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace současně podávaných substrátů P-gp. Při užívání kabozantinibu musejí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp (např. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) (viz bod 4.5).

Inhibitory MRP2

Podávání inhibitorů MRP2 může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu. Proto se má k souběžnému podávání inhibitorů MRP2 (např. cyklosporin, efavirenz, emtricitabin) přistupovat s opatrností (viz bod 4.5).

Upozornění týkající se pomocných látek

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na kabozantinib

Inhibitory a induktory CYP3A4

Podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu (400 mg denně po dobu 27 dnů) zdravým dobrovolníkům snížilo hodnotu clearance kabozantinibu (o 29 %) a zvýšilo plazmatickou expozici kabozantinibu (AUC) po jednorázové dávce o 38 %. Proto se má k souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, grepový džus) s kabozantinibem přistupovat opatrně.

Podávání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg denně po dobu 31 dnů) zdravým dobrovolníkům zvýšilo hodnotu clearance kabozantinibu (4,3krát) a snížilo plazmatickou expozici kabozantinibu (AUC) po jednorázové dávce o 77 %. Je proto potřeba se vyhnout dlouhodobému souběžnému podávání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou [Hypericum perforatum]) s kabozantinibem.

Látky měnící žaludeční pH

Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy (PPI) esomeprazolu (40 mg denně po dobu 6 dnů) spolu s jednou dávkou kabozantinibu 100 mg nevedlo ke klinicky signifikantním účinkům na plazmatickou expozici kabozantinibu (AUC). Při podávání látek měnících žaludeční pH (tj. PPI, antagonistů H2 receptorů a antacid) souběžně s kabozantinibem není indikována úprava dávky.

Inhibitory MRP2

Data in vitro prokázala, že kabozantinib je substrátem MRP2. Podávání inhibitorů MRP2 proto může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu.

Sekvestranty žlučových kyselin

Sekvestranty žlučových kyselin, jako například kolestyramin a cholestagel, mohou interagovat

s kabozantinibem a mohou ovlivnit absorpci (nebo reabsorpci), což může vést ke snížené expozici (viz bod 5.2). Klinický význam těchto potenciálních interakcí není znám.

Účinek kabozantinibu na jiné léčivé přípravky

Účinek kabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčních steroidů se nezjišťoval. Protože není možné garantovat nezměněný antikoncepční účinek, doporučuje se používat další antikoncepční metodu, jako například bariérovou.

Substráty P-glykoproteinu

Kabozantinib byl inhibitorem (IC50= 7,0 μM), ale ne substrátem, P-gp transportních aktivit v dvousměrném testovacím systému, který používal buňky MDCK-MDR1. Proto může mít kabozantinib potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných substrátů P-gp. Při užívaní kabozantinibu musí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp (např. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol či tolvaptan).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musejí být poučeny, aby předcházely těhotenství, dokud užívají kabozantinib. Partnerky pacientů užívajících kabozantinib se musejí také vyhnout těhotenství. Účinné metody antikoncepce musí používat pacienti i pacientky a jejich partnerky/partneři během léčby a alespoň po dobu 4 měsíců po ukončení léčby. Protože není možné považovat perorální antikoncepci za „účinnou metodu antikoncepce“, je nutné ji používat současně s další metodou, jako například bariérovou (viz bod 4.5).

Těhotenství

Studie s těhotnými ženami užívajícími kabozantinib nebyly provedeny. Studie na zvířatech ukázaly embryofetální a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Kabozantinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu kabozantinibem.

Kojení

Není známo, zda se kabozantinib a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kvůli možnému poškození dítěte musí matka kojení přerušit během léčby kabozantinibem a alespoň po dobu 4 měsíců po ukončení léčby.

Fertilita

Nejsou k dispozici údaje o fertilitě u člověka. Z neklinických bezpečnostních hodnocení vyplývá, že fertilita mužů i žen může být zhoršená léčbou kabozantinibem (viz bod 5.3). Muži i ženy musejí být poučeni, aby vyhledali odborníka a před léčbou zvážili zachovaní fertility.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kabozantinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S kabozantinibem se však pojí nežádoucí účinky jako únava a slabost. Proto se doporučuje opatrnost při řízení vozidel a obsluze strojů.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky spojenými s kabozantinibemk jsou bolest břicha (3 %), pleurální výpotek (3 %), průjem (2 %) a nauzea (2 %). Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů (postihující alespoň 25 % pacientů) zahrnují průjem (74 %), únavu (56 %), nauzeu (50 %), snížení chuti k jídlu (46 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES) (42 %), hypertenzi (37 %), zvracení (32 %), úbytek tělesné hmotnosti (31 %) a zácpu (25 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2 a podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvence jsou založeny na všech stupních a jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10);

časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené při užívání kabozantinibu

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

systémů podle

 

 

 

databáze MedDRA

 

 

 

Infekce a infestace

 

absces

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

anémie

 

 

lymfatického systému

 

 

 

 

 

 

 

Endokrinní poruchy

hypotyreóza

 

 

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a

snížená chuť k jídlu,

dehydratace

 

výživy

hypofosfatémie,

 

 

 

hypoalbuminémie,

 

 

 

hypomagnezémie,

 

 

 

hyponatrémie,

 

 

 

hypokalémie,

 

 

 

hyperkalémie,

 

 

 

hypokalcémie,

 

 

 

hyperbilirubinémie

 

 

Poruchy nervového

dysgeuzie, bolest hlavy,

 

konvulze

systému

závrať

 

 

Poruchy ucha a

 

tinnitus

 

labyrintu

 

 

 

Cévní poruchy

hypertenze

plicní embolie

 

 

 

 

 

Respirační, hrudní a

dysfonie, dyspnoe, kašel

 

 

mediastinální poruchy

 

 

 

Gastrointestinální

průjem, nauzea, zvracení,

bolest horní části břicha,

anální píštěl,

poruchy

stomatitida, zácpa, bolest

gastroezofageální

pankreatitida

 

břicha, dyspepsie

refluxní nemoc,

 

 

 

hemoroidy

 

Poruchy jater a

 

 

cholestatická hepatitida

žlučových cest

 

 

 

Poruchy kůže a

syndrom palmoplantární

svědění, alopecie

 

podkožní tkáně

erytrodysestezie, vyrážka,

 

 

 

suchá kůže

 

 

Poruchy svalové a

bolest v končetinách,

 

osteonekróza čelisti

kosterní soustavy a

svalové spasmy, artralgie

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ledvin a

proteinurie

 

 

močových cest

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

únava, zánět sliznic,

periferní edém

 

reakce v místě aplikace

astenie

 

 

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

systémů podle

 

 

 

databáze MedDRA

 

 

 

Vyšetření

snížení tělesné hmotnosti,

 

 

 

zvýšená hladina ALT,

 

 

 

AST a ALP v séru,

 

 

 

zvýšená hladina

 

 

 

kreatininu a triglyceridů,

 

 

 

hyperglykémie,

 

 

 

hypoglykémie,

 

 

 

lymfopenie, neutropenie,

 

 

 

trombocytopenie, zvýšená

 

 

 

hladina GMT či amylázy,

 

 

 

zvýšené hodnoty

 

 

 

cholesterolu v krvi,

 

 

 

zvýšená hladina lipázy

 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

Údaje o následujících nežádoucích účincích jsou získány od pacientů léčených perorálně přípravkem CABOMETYX 60 mg denně v rámci pivotní studie ověřující léčbu karcinomu ledvin (RCC) (viz bod 5.1).

Gastrointestinální (GI) perforace

GI perforace byly hlášeny u 0,9 % pacientů s RCC léčených kabozantinibem (3/331). Jednalo se o příhody 2. nebo 3. stupně. Medián doby do nástupu byl 10,0 týdnů. V klinickém programu podávání kabozantinibu došlo k perforacím s fatálním vyústěním.

Píštěle

Píštěle byly hlášeny u 1,2 % (4/331) pacientů léčených kabozantinibem, včetně anální píštěleu 0,6 % (2/331) pacientů léčených kabozantinibem. Jedna z příhod byla 3. stupně, ostatní pak 2. stupně. Medián doby do nástupu byl 30,3 týdne.

Hemoragie

Výskyt silného krvácení (stupeň ≥ 3) činil 2,1 % pacientů s RCC léčených kabozantinibem (7/331). Medián doby do nástupu byl 20,9 týdne. V klinickém programu podávání kabozantinibu došlo ke krvácení s fatálním vyústěním.

Syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS)

V této studii nebyl hlášen žádný případ RPLS, RPLS byl hlášen v jiných klinických studiích.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Neexistuje specifická léčba předávkování kabozantinibem a nebyly stanoveny možné příznaky předávkování.

V případě podezření na předávkování se musí kabozantinib vysadit a začít s podpůrnou léčbou. Metabolické klinické laboratorní parametry je třeba monitorovat alespoň v týdenních intervalech nebo na základě klinických požadavků, aby bylo možné hodnotit jejich případný vývoj. Nežádoucí účinky spojené s předávkováním se mají léčit symptomaticky.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE26.

Mechanismus účinku

Kabozantinib je malá molekula, která inhibuje víc receptorových tyrozinkináz (RTK) zapojených do růstu tumoru a angiogeneze, patologického remodelování kostí, lékové rezistence a metastatické progrese nádorového onemocnění. U kabozantinibu se hodnotila jeho inhibiční aktivita vůči různým kinázám a byl identifikován jako inhibitor MET receptorový protein růstového faktoru hepatocytů) a VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) receptorů. Kabozantinib navíc inhibuje jiné tyrozinkinázy včetně receptoru GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptoru pro faktor kmenových buněk (KIT), TRKB, tyrozinkinázu-3 typu Fms (Fms-like tyrosine kinase-3 - FLT3) a TIE- 2.

Farmakodynamické účinky

Kabozantinib vykazuje na dávce závislou inhibici růstu tumoru, regresi tumoru a/nebo inhibuje metastázy v širokém spektru předklinických modelů tumorů.

Elektrofyziologie srdce

V kontrolované klinické studii u pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy bylo pozorováno zvýšení korigovaného QT intervalu dle Fridericia (QTcF) oproti výchozí hodnotě o 10–15 ms ve 29. den (ale ne v první den) po zahájení léčby kabozantinibem (v dávce 140 mg denně). Tento účinek nebyl spojen se změnou morfologie srdeční křivky ani změnou rytmu. U žádného z pacientů léčených kabozantinibem v této studii ani ve studii u pacientů s RCC (v dávce 60 mg) nebyl potvrzen QTcF >500 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické údaje o karcinomu ledvin

Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX byly hodnoceny v randomizované, otevřené multicentrické studii fáze 3. Pacienti (N = 658) s pokročilým RCC se světlobuněčnou složkou, dříve léčení alespoň jedním inhibitorem tyrozinkinázy VEGF receptoru (VEGFR TKI) byli randomizováni (1:1) do skupin k užívání přípravku CABOMETYX (N = 330) nebo everolimu (N = 328). Pacienti mohli v minulosti absolvovat i jiné terapie, např. cytokiny a protilátkami proti VEGF, receptorem programované buněčné smrti 1 (PD-1) nebo jeho ligandy. Zapojit se mohli i pacienti s léčenými metastázami v mozku. Přežití bez progrese (PFS) bylo hodnoceno zaslepeně nezávislou komisí radiologů a primární analýza byla provedena na prvních 375 randomizovaných pacientech. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly výskyty objektivní odpovědi (ORR) a celkové přežití (OS). Posouzení tumoru probíhalo každých 8 týdnů po dobu prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů.

Počáteční demografické parametry a parametry onemocnění byly v rameni s přípravkem CABOMETYX a s everolimem podobné. Většina pacientů byli muži (75 %), medián věku byl 62 let. 71 % z nich bylo doposud léčeno jen jedním VEGFR TKI; 41 % pacientů dostávalo sunitinib jako jediný předcházející VEGFR TKI. Podle kritérií pro prognostické kategorie rizika Memorial Sloan Kettering

Cancer Center mělo 46 % příznivý rizikový profil (0 rizikových faktorů), 42 % střední (1 rizikový faktor) a 13 % špatný rizikový profil (2 nebo 3 rizikové faktory). 54 % pacientů mělo metastázami zasaženo 3 nebo více orgánů, včetně plic (63 %), mízních uzlin (62 %), jater (29 %) a kostí (22 %).

Medián doby léčby činil 7,6 měsíce (rozmezí 0,3 - 20,5) u pacientů užívajících CABOMETYX a 4,4 měsíce (rozmezí 0,21–18,9) u pacientů užívajících everolimus.

CABOMETYX vykázal statisticky významné zlepšení PFS oproti everolimu (obrázek 1 a tabulka 3). Plánovaná průběžná analýza OS byla provedena v době analýzy PFS a nedosáhla hranice potřebné při průběžném hodnocení pro statistickou významnost (HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). Při následné neplánované průběžné analýze OS bylo u pacientů ve skupině pacientů užívajících CABOMETYX

prokázáno statisticky významné zlepšení oproti skupině s everolimem (medián 21,4 vs. 16,5 měsíce; HR

= 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; obr. 2).

Exploratorní analýzy PFS a OS v populaci s léčebným záměrem také ukázaly konzistentní výsledky ve prospěch přípravku CABOMETYX oproti everolimu u různých podskupin podle věku (<65 vs. ≥65), pohlaví, rizikové skupiny MSKCC (příznivý, střední, špatný profil), stavu ECOG (0 vs. 1), času od diagnózy do randomizace (<1 rok vs. ≥1 rok), MET statusu nádoru (vysoký/nízký/neznámý), kostních metastáz (absence vs. existence), viscerálních metastáz (absence vs. existence), viscerálních a kostních metastáz (absence vs. existence), počtu dříve podávaných VEGFR-TKI (1 vs. ≥2), doby trvání první léčby VEGFR-TKI (≤6 měsíců vs. >6 měsíců).

Zjištěné nálezy výskytu objektivní odpovědi jsou shrnuty v tabulce 4.

Obr. 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese dle posouzení nezávislé komise radiologů

(prvních 375 randomizovaných)

progresebez

rvuSeefr-iv a l

1,0

0,9

 

 

 

 

0,8

přežití

sseio n

0,7

0,5

Pravděpodobnost

PfolityibaborPr o g r

0,6

0,4

 

 

 

 

0,3

 

 

0,2

 

 

0,1

 

 

0,0

 

 

 

Počet pacientů

 

s rizikem:

 

No. at Risk

 

CABOMETYX

CABOMETYX

Everolimus

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

Počet měsíců

 

 

 

 

 

M o n th

 

 

 

Tabulka 3: Souhrn výsledků PFS dle posouzení nezávislé komise radiologů

 

Populace primární PFS analýzy

Populace s léčebným záměrem

Cílový parametr

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Medián PFS

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

(interval

 

 

 

 

spolehlivosti 95 %),

 

 

 

 

měsíce

 

 

 

 

HR (95% CI),

0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

hodnota p1

 

 

 

 

1 stratifikovaný log rank test

Obr. 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití

 

1,0

přežitíivvr a l

0,9

0,8

 

celkovéhoraevOll S u

0,7

0,6

 

PravděpodobnostilitybaborP f

0,5

0,4

 

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

Počet pacientů0 s rizikem:

CABOMETYX 330 Everolimus 328

CABOMETYXC A B O M E T Y X

E v e ro lim u s

Everolimus

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

Počet měsíců

 

 

 

 

 

 

 

 

M o n th s

 

 

 

 

 

Tabulka 4: Shrnutí nálezů ORR dle posouzení nezávislé komise radiologů a posouzení zkoušejícími

 

Primární analýza ORR u

ORR u populace s léčebným

 

populace s léčebným záměrem

záměrem podle posouzení

 

(provedena komisí radiologů)

zkoušejících

Cílový parametr

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (pouze

17 % (13 %,

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %,

4 % (2 %, 7 %)

částečné odpovědi)

22 %)

 

29 %)

 

(95% CI)

 

 

 

 

hodnota p1

p < 0,0001

p < 0,0001

Částečná odpověď

17 %

3 %

24 %

4 %

Medián doby do

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

první odpovědi,

 

 

 

 

měsíce (95% CI)

 

 

 

 

Stabilní

65 %

62 %

63 %

63 %

onemocnění jako

 

 

 

 

nejlepší odpověď

 

 

 

 

Progrese nemoci

12 %

27 %

9 %

27 %

jako nejlepší

 

 

 

 

odpověď

 

 

 

 

1 chí-kvadrát test

 

 

 

 

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem CABOMETYX u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinomu ledviny a ledvinné pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, světlobuněčného sarkomu,

mesoblastického nefromu, renálního medulárního karcinomu a rhabdoidního tumoru ledvin) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání kabozantinibu se jeho maximální koncentrace v plazmě dosáhne za 2–3 hodiny po podání dávky. Profily plazmatické koncentrace v čase ukázaly druhou maximální absorpci přibližně 24 hodin po podání, což naznačuje možnost, že kabozantinib podstupuje enterohepatální recirkulaci.

Podávání opakované denní dávky kabozantinibu 140 mg po dobu 19 dní vedlo k přibližně čtyř až pětinásobné průměrné akumulaci kabozantinibu (založené na hodnotách AUC) v porovnání s podáním jednorázové dávky; rovnovážný stav byl dosažen přibližně 15. den.

Jídlo bohaté na tuky středně zvýšilo hodnoty Cmax a AUC (o 41 % a 57 %) v porovnání se stavem na lačno u zdravých dobrovolníků, kterým byl kabozantinib podán v jednorázové perorální dávce 140 mg. Informace o přesném účinku jídla požitého hodinu po podání kabozantinibu nejsou k dispozici.

Bioekvivalencii mezi tobolkami a tabletami obsahem kabozantinibu po jednotlivé dávce 140 mg u zdravých dobrovolníků nebyloo možné prokázat. U tablet (CABOMETYX) byla pozorována o 19 % vyšší hodnota Cmax než u tobolek (COMETRIQ). U hodnot AUC byl zjištěn méně než 10% rozdíl.

Distribuce

Kabozantinib je in vitro v lidské plazmě vysoce vázaný na proteiny (≥ 99,7 %). Na základě farmakokinetického populačního (PK) modelu byl stanoven distribuční objem (Vz) přibližně 319 l

(SE: ± 2,7 %). U pacientů s lehkou až střednětěžkou poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla změněna vazba na proteiny.

Biotransformace

Kabozantinib byl metabolizován in vivo. V plazmě byly přítomny čtyři metabolity s expozicí (AUC) vyšší než 10 % mateřské látky: XL184-oxid, rozkladný produkt XL184-amid, hydroxosíran XL184 a rozkladný produkt 6-desmethyl-amid síran. Oba nekonjugované metabolity (XL184-N-oxid a rozkladný produkt XL184-amid), které mají <1 % schopnosti inhibice cílové kinázy v porovnání s mateřským kabozantinibem, představují <10 % celkové plazmatické expozice spojené s léčivem.

Kabozantinib je in vitro substrátem CYP3A4 metabolismu jako neutralizační protilátka CYP3A4 inhibující tvorbu metabolitu XL184 N-oxidu o > 80 % při inkubaci katalyzované NADPH v lidských jaterních mikrosomech; naproti tomu neutralizační protilátky CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemají žádný účinek na tvorbu metabolitů kabozantinibu.k Neutralizační protilátky CYP2C9 vykazovaly minimální účinek na tvorbu metabolitů kabozantinibuk (tj. < 20 % snížení).

Eliminace

V populační farmakokinetické analýze kabozantinibuk s použitím dat od 318 pacientů s RCC a 63 normálních zdravých dobrovolníků po perorálním podání dávek 60 mg, 40 mg a 20 mg byl terminální plazmatický poločas kabozantinibuk přibližně 99 hodin. Průměrná hodnota clearance (CL/F) v rovnovážném stavu byla odhadnuta na 2,2 l/h. Během 48denního období sběru po jednorázové dávce 14C-kabozantinibuk podaného zdravým dobrovolníkům bylo zachyceno přibližně 81 % celkové podané radioaktivity, z toho 54 % ve stolici a 27 % v moči.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Porucha funkce ledvin

Výsledky studie u pacientů s poruchou funkce ledvin ukazují, že poměry geometrického průměru kabozantinibu v plazmě metodou nejmenších čtverců, Cmax a AUC0-inf byly o 19 % a 30 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (90% CI pro Cmax 91,60–155,51 %; AUC0-inf 98,79–171,26 %) a o 2 % a 6-7 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (90% CI pro Cmax 78,64–

133,52 %; AUC0-inf 79,61–140,11 %) než u pacientů s normální funkcí ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebyli předmětem zkoumání.

Porucha funkce jater

Výsledky studie u pacientů s poruchou funkce jater ukazují, že expozice (AUC0-inf) se zvyšuje o 81 % u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a o 63 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (90% CI pro AUC0-inf: 121,44–270,34 % pro lehké a 107,37–246,67 % pro středně těžké poruchy). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater účinky nebyli předmětem zkoumání.

Rasa

Farmakokinetická populační analýza nezjistila klinicky relevantní rozdíly mezi rasami ve farmakokinetice kabozantinibu.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:

Ve studiích toxicity po opakované dávce u potkanů a psů v délce trvání až 6 měsíců byly cílovými orgány toxicity gastrointestinální trakt, kostní dřeň, lymfoidní tkáně, ledviny, tkáně nadledvin a reprodukčního systému. Hodnota, po které nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky (NOAEL), byla při těchto zjištěních nižší než hladiny klinické expozice u člověka při zamýšlené terapeutické dávce.

Ve standardní sadě genotoxických testů nevykazoval kabozantinibk žádný mutagenní nebo klastogenní potenciál. KabozantinibK neměl kancerogennínce účinky v myším modelu rasH2 při expozici mírně vyšší než je terapeutická expozice při zamýšleném použití u člověkačlověka.

Studie fertility u potkanů prokázaly sníženou samčí i samičí plodnost. Navíc po expozicích nižších než hladiny klinické expozice u člověka při zamýšlené terapeutické dávce byla u samců psů pozorována hypospermatogeneze.

Studie embryofetálního vývoje byly provedeny u potkanů a králíků. U potkanů kabozantinibk způsobil postimplantační ztráty, fetální edém, rozštěp patra/rtu, dermální aplazii a zalomený nebo rudimentární chvost. U králíků kabozantinibk způsoboval změny fetálních měkkých tkání (zmenšená velikost sleziny, malé nebo chybějící střední laloky plic) a zvýšenou fetální incidenci celkových malformací. NOAEL při embryofetální toxicitě a teratogenních zjištěních byly nižší než hladiny klinické expozice u člověka při zamýšlené terapeutické dávce.

Mláďata potkanů (porovnatelná s pediatrickou populací >2 roky), kterým byl podáván kabozantinibk, vykazovala zvýšené hodnoty leukocytů, sníženou hematopoézu, pubescentní/nevyzrálý samičí reprodukční systém (bez opožděného vaginálního otevírání), abnormality zubů, snížený obsah minerálů v kostech a sníženou kostní denzitu, pigmentaci jater a lymfoidní hyperplazii lymfatických uzlin. Nálezy na děloze/vaječnících a snížení hematopoézy se zdály být přechodné, zatímco účinky na kostní parametry a pigmentaci jater byly trvalé. Mláďata potkanů (porovnatelné s pediatrickou populací <2 roky) vykazovala podobné nálezy vztahující se k léčbě, tato populace se však při srovnatelných dávkách zdála být citlivější na toxicitu kabozantinibuk.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tablety mikrokrystalická celulóza laktosa

hyprolóza

sodná sůl kroskarmelózy koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Potah tablety Hypromelóza 2910 oxid titaničitý (E171) triacetin

žlutý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE blistr s protlačovací krycí hliníkovou fólii obsahující 7 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 4 blistry s 28 potahovanými tabletami.

HDPE lahvička s PP dětským bezpečnostním uzávěrem a 3 pouzdry se silikagelovým vysoušedlem. Jedna lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA)

Cabometyx 20 mg potahované tablety

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

Cabometyx 40 mg potahované tablety

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

Cabometyx 60 mg potahované tablety

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis