Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Souhrn údajů o přípravku - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Název léku Caelyx
Kód ATCL01DB
Látkadoxorubicin hydrochloride
VýrobceJanssen-Cilag International N.V.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Caelyx 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku Caelyx obsahuje 2 mg doxorubicini hydrochloridum peg-lyposomalis.

Caelyx, lipozomová léková forma, je doxorubicini hydrochloridum, enkapsulovaný v lipozomech s povrchově vázaným methoxypolyethylenglykolem (MPEG). Tento proces je znám jako pegylace a jeho účelem je bránit detekci lipozomů fagocytárním systémem monocytů (MPS), což prodlužuje dobu jejich cirkulace v krevním oběhu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Suspenze je sterilní, průsvitná a červená.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Caelyx je indikován:

-Jako monoterapie u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých je zvýšené kardiální riziko.

-K léčbě pokročilého ovariálního karcinomu u žen, u kterých chemoterapie přípravky na bázi platiny selhala jako léčba první volby.

-V kombinaci s bortezomibem k léčbě progredujícího mnohočetného myelomu u pacientů, kteří byli dříve už alespoň jednou léčeni a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo pro ni nejsou vhodní.

-Pro léčbu Kaposiho sarkomu (KS) sdruženého s AIDS u pacientů s nízkým počtem

CD4 (< 200 CD4 lymfocytů/mm3) a s rozsáhlým mukokutánním nebo viscerálním postižením. Caelyx lze užít jako systémovou chemoterapii první volby, nebo jako chemoterapii druhé volby u pacientů s KS sdruženým s AIDS při progresi onemocnění navzdory kombinované systémové terapii tvořené minimálně dvěma z následujících přípravků: vinca alkaloidy, bleomycin a standardní doxorubicin (nebo jiné antracyklinové antibiotikum), a také u pacientů, kteří tuto terapii nesnáší.

4.2Dávkování a způsob podání

Caelyx by měl být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa, specializovaného na podávání cytotoxických látek.

Caelyx má ojedinělé farmakokinetické vlastnosti a nesmí se užívat střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Dávkování

Karcinom prsu/Ovariální karcinom:

Caelyx je podáván intravenózně v dávce 50 mg/m2 jednou za 4 týdny tak dlouho, dokud nemoc neprogreduje a léčba je pacientem stále tolerována.

Mnohočetný myelom

Caelyx se podává v dávce 30 mg/m2 4. den 3-týdenního léčebného režimu bortezomibu ve formě 1 hodinu trvající infuze podané bezprostředně po infuzi s bortezomibem. Léčebný režim bortezomibu se skládá z dávek 1,3 mg/m2 podávaných 1., 4., 8. a 11. den každé tři týdny. Dávka by se měla opakovat tak dlouho, dokud bude pacient uspokojivě reagovat a snášet léčbu. 4. den léčebného režimu obou léčivých přípravků lze posunout až o 48 hodin, jak je z lékařského hlediska zapotřebí. Mezi jednotlivými dávkami bortezomibu by mělo uplynout alespoň 72 hodin.

KS sdružený s AIDS

Caelyx se podává nitrožilně v dávce 20 mg/m2 každé dva až tři týdny. Je třeba se vyvarovat intervalů kratších než 10 dnů, neboť při nich nelze vyloučit kumulaci léku a zvýšenou toxicitu. K dosažení léčebné odpovědi se doporučuje léčit pacienty po dobu dvou až tří měsíců. Pro udržení léčebné odpovědi je nutné v léčbě pokračovat dle potřeby.

Pro všechny pacienty

Pokud se u pacienta objeví časné symptomy nebo známky reakce na infuzi (viz body 4.4 a 4.8), okamžitě se infuze přeruší, podá se vhodná premedikace (antihistaminika a/nebo krátce působící kortikosteroidy) a znovu se začne infuze pomalejší rychlostí.

Pokyny pro modifikaci dávky přípravku Caelyx

K zvládnutí nežádoucích účinků, jako palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE), stomatitida nebo hematologická toxicita, může být dávka redukována nebo její podání odloženo. Pokyny pro úpravu dávky přípravku Caelyx sekundárně v závislosti k těmto nežádoucím účinkům jsou uvedeny níže v tabulkách. Klasifikace toxicity v těchto tabulkách je založena na kritériích toxicity podle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Tabulky pro PPE (Tabulka 1) a stomatitidu (Tabulka 2) udávají postup pro úpravu dávek v klinických studiích při léčbě karcinomu prsu nebo ovariálního karcinomu (úprava pro doporučený 4 týdenní léčebný cyklus) jestliže se tyto toxicity objeví u pacientů s KS sdruženým s AIDS, doporučené 2 až 3 týdenní cykly mohou být modifikovány podobným způsobem.

Tabulka pro hematologickou toxicitu (Tabulka 3) udává přehled úpravy dávkování v klinických studiích pouze pro léčbu pacientů s karcinomem prsu a ovariálním karcinomem. Úprava dávky u pacientů s KS sdruženým s AIDS je uvedena v bodě 4.8.

Tabulka 1.

PALMÁRNÍ – PLANTÁRNÍ ERYTHRODYSESTHESIE

 

 

Týden po předešlé dávce přípravku Caelyx

Stupeň toxicity dle

Týden 4

Týden 5

Týden 6

nynějšího zhodnocení

 

 

 

Stupeň 1

Ponechat dávku

Ponechat dávku

Snížit dávku o

(mírný erytém, otok

pokud pacient nemá

Pokud pacient nemá

25 %; vrátit se k

nebo deskvamace,

předchozí stupeň

předchozí stupeň

4 týdennímu

neinterferující s

kožní toxicity 3 nebo

kožní toxicity 3 nebo

intervalu

denními aktivitami)

4, v tom případě

4, v tom případě

 

 

 

čekejte další týden

čekejte další týden

 

Stupeň 2

Čekat další týden

Čekat další týden

Snížit dávku o

(erytém, deskvamace

 

 

25 %; vrátit se k

nebo otok,

 

 

4 týdennímu

interferující ale

 

 

intervalu

předem nevylučující

 

 

 

normální fyzické

 

 

 

aktivity malé puchýře

 

 

 

nebo ulcerace menší

 

 

 

než 2 cm v průměru)

 

 

 

Stupeň 3

Čekat další týden

Čekat další týden

Vyřadit pacienta

(puchýře, ulcerace

 

 

 

nebo otok,

 

 

 

interferující s chůzí

 

 

 

nebo s normálními

 

 

 

denními aktivitami

 

 

 

není možné nosit

 

 

 

běžný oděv)

 

 

 

Stupeň 4

Čekat další týden

Čekat další týden

Vyřadit pacienta

(difúzní nebo lokální

 

 

 

proces způsobený

 

 

 

infekčními

 

 

 

komplikacemi, nebo

 

 

 

upoutání na lůžko

 

 

 

nebo hospitalizace)

 

 

 

Tabulka 2.

STOMATITIDA

 

 

 

 

Týden po předešlé dávce přípravku Caelyx

Stupeň toxicity dle

Týden 4

Týden 5

Týden 6

nynějšího zhodnocení

 

 

 

Stupeň 1

Ponechat dávku

Ponechat dávku

Snížit dávku o

(nebolestivé vředy,

pokud pacient nemá

pokud pacient nemá

25 %; vrátit se k

erytém nebo slabá

předchozí stupeň

předchozí stupeň

4 týdennímu

bolest)

 

stomatitidy 3 nebo 4,

stomatitidy 3 nebo 4,

intervalu nebo

 

 

v tom případě čekejte

v tom případě čekejte

vyřadit pacienta dle

 

 

další týden.

další týden.

lékařského posouzení

Stupeň 2

Čekat další týden

Čekat další týden

Snížit dávku o

(bolestivý erytém,

 

 

25 %; vrátit se k

edém nebo vředy, ale

 

 

4 týdennímu

může přijímat potravu)

 

 

intervalu nebo

 

 

 

 

vyřadit pacienta dle

 

 

 

 

lékařského posouzení

Stupeň 3

Čekat další týden

Čekat další týden

Vyřadit pacienta

(bolestivý erytém,

 

 

 

edém nebo vředy, ale

 

 

 

pacient nemůže

 

 

 

přijímat potravu)

 

 

 

Stupeň 4

Čekat další týden

Čekat další týden

Vyřadit pacienta

(vyžaduje parenterální

 

 

 

nebo enterální

 

 

 

podporu)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabulka 3. HEMATOLOGICKÁ TOXICITA (ANC NEBO DESTIČKY) – VEDENÍ PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU NEBO S OVARIÁLNÍM KARCINOMEM

STUPEŇ

ANC

DESTIČKY

MODIFIKACE

Stupeň 1

1 500 – 1 900

75 000 – 150 000

Pokračování léčby bez redukce

 

 

 

dávky.

 

 

 

 

Stupeň 2

1 000 – < 1 500

50 000 – < 75 000

Počkat dokud ANC 1 500 a

 

 

 

destičky 75 000 pak pokračovat s

 

 

 

dávkou bez redukce.

Stupeň 3

500 – < 1 000

25 000 – < 50 000

Počkat dokud ANC 1 500 a

 

 

 

destičky 75 000 pak pokračovat s

 

 

 

dávkou bez redukce.

Stupeň 4

< 500

< 25 000

Počkat dokud ANC 1 500 a

 

 

 

destičky 75 000 pak snížit dávku o

 

 

 

25 % nebo pokračovat s plnou

 

 

 

dávkou s podporou růstového

 

 

 

faktoru.

U pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem Caelyx v kombinaci s bortezomibem, u kterých dochází k PPE nebo stomatitidě, by se měla dávka upravit podle popisu výše v tabulce 1, respektive tabulce 2. Níže uvedená tabulka 4 obsahuje popis další úpravy dávkování v klinickém hodnocení léčby pacientů s mnohočetným myelomem, kteří užívají kombinovanou terapii přípravkem Caelyx s bortezomibem. Podrobnější informace o dávkování bortezomibu a jeho úpravách viz SPC bortezomibu.

Tabulka 4. ÚPRAVA DÁVKOVÁNÍ PŘI KOMBINOVANÉ TERAPII CAELYX + BORTEZOMIB - PACIENTI S MNOHOČETNÝM MYELOMEM

Stav pacienta

Caelyx

Bortezomib

Horečka ≥ 38C a

Pokud je to před 4. dnem,

Snižte další dávku o 25 %.

ANC < 1 000/mm3

v tomto cyklu dávku

 

 

nepodávejte; pokud je to po 4.

 

 

dni, snižte další dávku o 25 %.

 

V kterýkoli den podávání léku

Pokud je to před 4. dnem,

Nepodávejte; pokud v cyklu

po 1. dni každého cyklu:

v tomto cyklu dávku

nejsou podány 2 nebo více

Počet destiček < 25 000/mm3

nepodávejte; pokud je to po 4.

dávek, snižte v následujících

Hemoglobin < 8 g/dl

dni, snižte v dalších cyklech

cyklech dávku o 25 %.

ANC < 500/mm3

dávku o 25 %, je-li dávka

 

 

bortezomibu snížena kvůli

 

 

hematologické toxicitě.*

 

Nehematologická toxicita ve

Nepodávejte, dokud se stupeň

Nepodávejte, dokud se stupeň

vztahu k léku stupně 3 nebo 4

nesníží na < 2, následně

nesníží na < 2, následně

 

všechny dávky snižte o 25 %.

všechny dávky snižte o 25 %.

Neuropatická bolest nebo

Žádná úprava dávky.

Viz SPC bortezomibu.

periferní neuropatie

 

 

*více informací o dávkování bortezomibu a úpravě dávek viz SPC bortezomibu

 

Pacienti s porušenou funkcí jater

Farmakokinetika přípravku Caelyx, stanovená u malého počtu pacientů se zvýšenými hladinami celkového bilirubinu, se neliší od pacientů s normálním celkovým bilirubinem nicméně dokud nebudou získané další zkušenosti, dávkování přípravku Caelyx u pacientů s porušenou funkcí jater by mělo být redukováno na základě výsledků klinických studií s karcinomem prsu a s ovariálním karcinomem následovně: na začátku léčby, pokud je bilirubin mezi 1,2 – 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 25 %. Jestliže je bilirubin 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 50 %. Jestliže pacient toleruje první dávku bez zvýšení sérového bilirubinu nebo jaterních enzymů, dávka pro cyklus 2 může být zvýšena na hladinu příští dávky, tj. jestliže je první dávka redukována o 25 %, zvýší se v cyklu 2 na plnou dávku jestliže je první dávka redukována o 50 %, zvýší se v cyklu 2 na 75 % plné dávky. Dávkování se může zvýšit na plnou dávku v následujících cyklech, pokud bude tolerována. Přípravek Caelyx může být podáván pacientům s metastázami jater, kterým se současně zvyšuje bilirubin a jaterní enzymy až do čtyřnásobného horního limitu normálního rozmezí. Před podáním přípravku Caelyx je nutné zhodnotit jaterní funkci za pomoci běžných klinických laboratorních vyšetření, jako jsou ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubin.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin

Vzhledem k tomu, že je doxorubicin metabolizován v játrech a vylučován žlučí, úprava dávkování by neměla být vyžadována. Výsledky populační farmakokinetiky (v rozmezí stanovované clearance kreatininu 30 – 156 ml/min) ukazují, že clearance přípravku Caelyx není ovlivněná funkcí ledvin. U pacientů s clearancí kreatininu menší než 30 ml/min nejsou farmakokinetické údaje známé.

Pacienti s KS sdruženým s AIDS se splenektomií

Vzhledem k tomu, že s podáváním přípravku Caelyx u pacientů, kteří měli splenektomii nejsou zkušenosti, léčba s přípravkem Caelyx se u nich nedoporučuje.

Pediatričtí pacienti

Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené. Podávání přípravku Caelyx dětem do 18 let se nedoporučuje.

Starší pacienti

Populační analýzy ukázaly, že věk v sledovaném rozmezí (21 – 75 let) významně nemění farmakokinetiku přípravku Caelyx.

Způsob podání

Caelyx je podáván jako intravenózní infuze. Další pokyny pro přípravu a zvláštní opatření pro používání viz bod 6.6.

Přípravek Caelyx nepodávejte ve formě bolusové injekce nebo neředěného roztoku. Doporučuje se spojit infuzní linku pro Caelyx postranním portem intravenózní infuze 5 % (50 mg/ml) roztoku glukosy, aby se tak dosáhlo dalšího zředění a minimalizovalo se riziko trombózy a extravazace. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte spolu s in-line filtry. Caelyx nesmí být aplikován intramuskulární nebo subkutánní cestou (viz bod 6.6).

Pro dávky 90 mg: Caelyx se zředí v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy na infuzi. Pro dávky 90 mg: Caelyx se zředí v 500 ml 5 % (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy na infuzi.

Karcinom prsu/Ovariální karcinom/Mnohočetný myelom

Pro minimalizaci rizika reakcí po infuzi se počáteční dávka nepodává rychlostí větší než 1 mg/min. Jestliže nejsou pozorované žádné reakce po infuzi, může být následující infuze přípravku Caelyx podávána po dobu 60 minut.

U těch pacientů, kteří měli reakci na infuzi, by se měl postup infuze modifikovat následujícím způsobem:

5 % z celkové dávky by mělo být podáváno pomalu během prvních 15 minut. Jestliže je dávka tolerována bez nežádoucí reakce, rychlost infuze může být zdvojnásobena v následujících

15 minutách. Jestliže je tolerována, může být infuze dokončena během následující hodiny do celkového času trvání infuze 90 minut.

KS sdružený s AIDS

Dávka přípravku Caelyx je zředěná ve 250 ml 5 % (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy a aplikovaná intravenózní infuzí po dobu delší než 30 minut.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Caelyx nesmí být užíván k léčbě KS sdruženého s AIDS, který může být účinně léčen lokálními přípravky nebo systémově podaným alfa-interferonem.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k různým farmakokinetickým profilům a dávkovacím schématům by se neměl přípravek Caelyx používat střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Srdeční toxicita

Doporučuje se, aby všichni pacienti léčení přípravkem Caelyx byli rutinně vyšetřováni elektrokardiograficky. Přechodné změny EKG křivky, jako je oploštění vlny T, deprese úseku S-T a benigní arytmie, není třeba mandatorně považovat za indikace k přerušení léčby přípravkem Caelyx. Nicméně, významnějším indikátorem kardiotoxických účinků je oploštění komplexu QRS. Pokud se tato změna objeví, je třeba zvážit přesnější a citlivější vyšetření možného antracyklinového poškození myokardu, tj. endomyokardiální biopsii.

Specifičtějšími metodami k monitorování a hodnocení srdečních funkcí než v porovnání s EKG záznamem je hodnocení ejekční frakce levé komory pomocí echokardiografie, anebo lépe pomocí Multigatové Angiografie (MUGA). Tato vyšetření musí být prováděna rutinně před zahájením léčby přípravkem Caelyx a pravidelně opakována v průběhu léčby. Hodnocení funkce levé komory je třeba považovat za mandatorní před každou další aplikací přípravku Caelyx, pokud by byla překročena kumulativní dávka antracyklinu 450 mg/m2.

Výše uvedené vyšetřovací a hodnotící postupy, užívané k monitorování srdeční výkonnosti v průběhu antracyklinové terapie, jsou prováděny v následujícím pořadí: EKG záznam, hodnocení ejekční frakce levé komory, endomyokardiální biopsie. Pokud výsledky vyšetření nasvědčují možnému poškození srdce v důsledku léčby přípravkem Caelyx, je třeba pečlivě zvážit, zda očekávaný prospěch

z pokračující terapie vyváží riziko irreverzibilního srdečního poškození.

Pacientům se srdečním onemocněním vyžadujícím terapii se podává přípravek Caelyx pouze tehdy, když očekávaný prospěch převáží rizika pacienta.

S opatrností je třeba podávat přípravek Caelyx u pacientů se srdeční dysfunkcí.

Kdykoli je podezření na kardiomyopatii, tzn. kdykoli ejekční frakce levé komory relativně poklesne pod hodnoty před léčbou a/nebo je ejekční frakce levé komory nižší než prognosticky relevantní hodnota (např.< 45 %), může být zváženo provedení endomyokardiální biopsie a musí se pečlivě zhodnotit, zda očekávaný prospěch z pokračující terapie vyváží riziko potenciálního irreverzibilního srdečního poškození.

Náhle může dojít k městnavému srdečnímu selhání způsobeného kardiomyopatií, aniž se předem objevily změny na EKG - a to dokonce i za několik týdnů po ukončení léčby.

S opatrností musí být sledováni pacienti, kteří byli léčeni jinými antracykliny. Do celkové dávky doxorubicin-hydrochloridu je třeba vzít v úvahu rovněž jakoukoli dřívější (nebo současně probíhající) terapii s kardiotoxickými léčivy, jako jsou jiné antracykliny/antrachinony nebo např. 5-fluorouracil. Srdeční toxicita se může také vyskytnout při kumulativních dávkách antracyklinů nižších než

450 mg/m2 u pacientů s předchozím mediastinálním ozařováním nebo u těch, kteří současně užívají cyklofosfamidovou léčbu.

Bezpečný profil dávkovacího schématu u kardiaků, doporučený pro karcinom prsu a ovariální karcinom (50 mg/m2) je podobný profilu dávky 20 mg/m2 u pacientů s AIDS-KS (viz bod 4.8).

Myelosuprese

Mnoho pacientů léčených přípravkem Caelyx má bazální myelosupresi v důsledku takových faktorů, jako jejich předcházející HIV onemocnění nebo léčba mnoha současně podávanými přípravky nebo mnoha přípravky podávanými v předchozí léčbě, nebo tumory týkající se kostní dřeně. V pivotních klinických studiích u pacientů s ovariálním karcinomem léčených dávkou 50 mg/m2, myelosuprese byla většinou slabá až středně silná, reverzibilní a nebyla spojená s epizodami neutropenické infekce

nebo sepse. Navíc, v kontrolované klinické studii s přípravkem Caelyx ve srovnání s topotecanem, výskyt sepsí vztahujících se k léčbě byl podstatně menší u pacientek s ovariálním karcinomem, léčených přípravkem Caelyx ve srovnání se skupinou, léčenou topotecanem. Obdobně nízká incidence myelosuprese byla viděna v klinické studii, kde byly pacientky s metastazujícím karcinomem prsu léčeny přípravkem Caelyx v první volbě. V protikladu se zkušenostmi u pacientek s karcinomem prsu nebo s ovariálním karcinomem je výskyt myelosuprese u pacientů s KS sdruženým s AIDS nežádoucím účinkem limitujícím velikost dávky (viz bod 4.8). Vzhledem k možnosti suprese funkce kostní dřeně, je nutno v průběhu terapie přípravkem Caelyx často pravidelně vyšetřovat krevní obraz, a to minimálně před podáním každé další dávky přípravku Caelyx.

Perzistující závažná myelosuprese může vyústit až v superinfekci nebo hemoragii.

V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s KS sdruženým s AIDS byl při léčbě přípravkem Caelyx ve srovnání s dávkovacím režimem bleomycin/vincristin zjištěn vyšší výskyt oportunních infekcí. Pacienti i lékaři si musí být této vyšší incidence vědomi a v případě potřeby proto podniknout potřebná opatření.

Sekundární hematologické malignity

Jako u jiných DNA-porušujících antineoplastických látek byly u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu doxorubicinem hlášeny sekundární akutní myeloidní leukemie a myelodysplasie. Proto každý pacient léčený doxorubicinem musí být sledován hematologicky.

Sekundární orální neoplasmata

Velmi vzácné případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly hlášeny u pacientů užívajících dlouhodobě (více než jeden rok) Caelyx nebo u těch, kteří byli vystaveni kumulativní dávce vyšší než 720 mg/m2. Případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly diagnostikovány jednak během léčby s přípravkem Caelyx, jednak až do 6let po poslední dávce. Pacienti mají být monitorováni v pravidelných intervalech pro přítomnost ulcerace v dutině ústní nebo ústního diskomfortu, který může být známkou sekundárního karcinomu dutiny ústní.

Reakce sdružené s infuzí

Během několika minut po zahájení infuze přípravku Caelyx se mohou objevit závažné a někdy až život ohrožující reakce sdružené s infuzí, které lze charakterizovat jako podobné alergickým nebo anafylaktickým reakcím, se symptomy včetně astmatu, zrudnutí, kopřivkové vyrážky, bolesti na hrudi, zvýšené teploty, hypertenze, tachykardie, svědění, pocení, zkráceného dechu, otoku obličeje, zimnice, bolesti v zádech, napětím na hrudi nebo v krku a/nebo hypotenze. Velmi vzácně byly také pozorovány křeče v souvislosti s reakcemi na infuzi (viz bod 4.8). Dočasné přerušení infuze obyčejně upraví tyto symptomy bez další léčby. Nicméně je nutné mít k dispozici k okamžitému použití látky, které tyto symptomy léčí (jako jsou antihistaminika, kortikosteroidy, adrenalin a antikonvulziva), a vybavení pro akutní pomoc. U většiny pacientů je možno pokračovat v léčbě po odeznění všech symptomů, bez jejich opakovaného výskytu. Reakce sdružené s infuzí se po prvním léčebném cyklu objevují znovu jen vzácně. Pro minimalizaci rizika reakcí po infuzi by měla být počáteční dávka podaná rychlostí

1 mg/min (viz bod 4.2).

Pacienti s diabetem

Je nutno mít na paměti, že každá lahvička přípravku Caelyx obsahuje sacharosu a dávka se podává v 5 % (50 mg/ml) roztoku glukosy na infuzi.

Běžné nežádoucí účinky, které vyžadovaly úpravu dávkování nebo přerušení léčby, viz bod 4.8.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Až dosud nebyly prováděny žádné formální studie lékových interakcí léčivého přípravku Caelyx, ačkoliv klinické studie fáze II s přípravkem Caelyx v kombinaci s běžnými látkami pro chemoterapii byly provedeny u pacientek s gynekologickými malignitami. Opatrnosti je třeba při užití léčivých přípravků, u nichž jsou známy interakce se standardním doxorubicin-hydrochloridem. Přípravek

Caelyx může, stejně jako ostatní přípravky na bázi doxorubicin-hydrochloridu, potencovat toxické účinky ostatních protinádorových přípravků. Během klinických studií u pacientů se solidním nádorem (včetně karcinomu prsu a ovariálního karcinomu), kteří byli současně léčeni konkomitantním cyklofosfamidem nebo taxany, nebyly pozorovány žádné nové, dodatečné toxicity. U pacientů s AIDS byly u standardního doxorubicin-hydrochloridu hlášeny exacerbace cyklofosfamidem vyvolané hemoragické cystitidy a zvýšení hepatotoxicity 6-merkaptopurinu. Je nutná opatrnost při podávání jakýchkoliv jiných cytotoxických přípravků, zejména myelotoxické přípravky současně.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Doxorubicin-hydrochlorid podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné vrozené vady. Proto by přípravek Caelyx neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku se musí doporučit, aby se v době, kdy ony samy nebo jejich partner užívají Caelyx, a také po dobu šesti měsíců po ukončení terapie, vyvarovaly těhotenství (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda je Caelyx vylučován do mateřského mléka. Protože mnohá léčiva, včetně antracyklinů, jsou vylučována do mateřského mléka a vzhledem k potenciální možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí, musí proto matky přerušit kojení před zahájením léčby přípravkem Caelyx. Odborníci doporučují, aby HIV infikované ženy za žádných okolností nekojily své děti, a tak zabránily přenosu viru HIV.

Fertilita

Účinek doxorubicin-hydrochloridu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Caelyx nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Nicméně v některých dosud provedených klinických studiích se při podávání přípravku Caelyx ojediněle (< 5 %) vyskytly závratě a somnolence. Pacienti, u nichž se tyto projevy vyskytnou, se musí vyvarovat řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích u pacientek s karcinomem prsu/ovaria (50 mg/m2 každé 4 týdny) byla palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE). Celková uváděná incidence PPE činila 44,0 %– 46,1 %. Tyto účinky byly obvykle jen mírné; závažnější stupeň (stupeň 3) se vyskytl pouze v 17 %– 19,5 %. Hlášená incidence život ohrožujících případů (stupeň 4) činila 1 %. PPE vedla jen ojediněle k permanentnímu přerušení léčby (3,7 %– 7,0 %). PPE je charakteristická bolestivou, makulární začervenalou kožní erupcí. U pacientů postižených touto komplikací se obvykle objeví po dvou až třech léčebných cyklech. Zlepšení se dostavuje obvykle během jednoho až dvou týdnů, úplné vymizení může trvat v některých případech 4 týdny nebo déle. K profylaxi a léčbě PPE se užívá pyridoxinu v dávce 50 – 150 mg/den a kortikosteroidů, avšak tyto terapie nebyly hodnoceny ve studiích fáze III. Další strategie prevence a léčby PPE zahrnuje udržování chladných rukou a nohou jejich ponořováním do studené vody (máčení, koupele, nebo plavání) a zabránění jejich expozici nadměrnému horku /horké vodě a nijak je neomezovat (žádné nošení těsných ponožek, rukavic či bot). Výskyt PPE souvisí s největší pravděpodobností primárně

s dávkovacím schématem a lze jej omezit prodloužením intervalu dávkování o 1 – 2 týdny (viz bod 4.2). Nicméně u některých pacientů může tato reakce být závažná až poškozující a může si vyžádat přerušení léčby. U populace pacientek s karcinomem prsu/ovaria byla často hlášena stomatitida/mukositida a nauzea, zatímco v programu léčby pacientů s KS sdruženým s AIDS

(20 mg/m2 každé dva týdny) byla nejčastěji se vyskytujícím vedlejším účinkem myelosuprese

(většinou leukopenie) (viz oddíl věnovaný KS v souvislosti s AIDS). PPE byla hlášena u 16 % pacientů s mnohočetným myelomem léčených kombinovanou terapií přípravku Caelyx a bortezomibu. PPE stupně 3 byla hlášena u 5 % pacientů. Nebyla hlášena žádná PPE stupně 4. Nejčastěji hlášenými (s lékem souvisejícími, nastávajícími při léčbě) nežádoucími účinky kombinované terapie (Caelyx + bortezomib) byly nevolnost (40 %), průjem (35 %), neutropenie (33 %), trombocytopenie (29 %), zvracení (28 %), únava (27 %) a zácpa (22 %).

Program léčby karcinomu prsu

V klinické studii fáze III (I97–328) byl 509 pacientkám s karcinomem prsu v pokročilém stadiu, které předtím nebyly léčeny chemoterapií pro metastázy (n=254), podáván buď přípravek Caelyx v dávce 50 mg/m2 každé 4 týdny, nebo doxorubicin (n=255) v dávce 60 mg/m2 každé tři týdny. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u doxorubicinu než u přípravku Caelyx: nauzea (53 % vs. 37 %; stupeň 3/4 5 % vs. 3 %), zvracení (31 % vs. 19 %; stupeň 3/4 4 % vs. méně než 1 %), různé typy alopecie (66 % vs. 20 %), významná alopecie (54 % vs. 7 %) a neutropenie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4 8 % vs. 2 %).

Mukositida (23 % vs. 13 %; stupeň 3/4 4 % vs. 2 %) a stomatitida (22 % vs. 15 %; stupeň 3/4 5 % vs. 2 %) byly hlášeny častěji v souvislosti s přípravkem Caelyx než s doxorubicinem. Průměrné trvání nejčastějších závažných účinků (stupeň 3/4) v obou skupinách bylo 30 dnů nebo méně. Úplný seznam všech nežádoucích účinků, hlášených u pacientů léčených přípravkem Caelyx, uvádí Tabulka 5.

Incidence život ohrožujících hematologických účinků (stupeň 4) byla 1,0 % a sepse byla zaznamenána u 1 % léčených. Podpůrná léčba růstovým faktorem nebo s podpůrnou transfuzí byla nutná u 5,1 %, respektive 5,5 % nemocných (viz bod 4.2).

Výskyt klinicky významných laboratorních abnormalit (stupně 3 a 4) byl v této skupině nízký; zvýšená koncentrace celkového bilirubinu, AST a ALT byly zaznamenány u 2,4 %, respektive 1,6 % a1 % pacientů. Žádný klinicky významný vzestup sérové koncentrace kreatininu nebyl zaznamenán.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou hlášené v klinických studiích u karcinomu prsu (50 mg/m2 každé 4 týdny) (pacientky léčené přípravkem Caelyx) podle závažnosti, třídy orgánového systému podle MedDRA a preferované terminologie

Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

NÚ podle tělesného

Karcinom prsu

Karcinom prsu

Karcinom prsu

systému

Všechny stupně

n=404

 

závažnosti

n=254

(1-5 %)

 

n=254

( 5 %)

dříve nezaznamenané

 

( 5 %)

 

v klinických studiích

Infekce a infestace

 

 

 

Časté

Faryngitida

 

Folikulitida,

 

 

 

mykotické infekce,

 

 

 

opary (neherpetické),

 

 

 

infekce horních cest

 

 

 

dýchacích

Méně časté

 

Faryngitida

 

Poruchy krve a

 

 

 

lymfatického systému

 

 

 

Časté

Leukopenie, anemie,

Leukopenie, anemie

Trombocytemie

 

eutropenie,

 

 

 

trombocytopenie

 

 

Méně časté

 

Neutropenie

 

Poruchy

 

 

 

metabolismu a výživy

 

 

 

Velmi časté

Anorexie

 

 

Časté

 

Anorexie

 

Poruchy nervového

 

 

 

systému

 

 

 

Časté

Parestezie

Parestezie

Periferní neuropatie

Méně časté

Ospalost

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Časté

 

 

Slzení, neostré vidění

Srdeční poruchy

 

 

 

Časté

 

 

Komorová arytmie

Respirační, hrudní a

 

 

 

mediastinální

 

 

 

poruchy

 

 

 

Časté

 

 

Epistaxe

Gastrointestinální

 

 

 

poruchy

 

 

 

Velmi časté

Nevolnost, stomatitida,

 

 

 

zvracení

 

 

Časté

Bolest břicha, zácpa,

Bolest břicha, průjem,

Bolest v ústech

 

průjem, dyspepsie,

nevolnost, stomatitida

 

 

ulcerace v ústní dutině

 

 

Méně časté

 

Ulcerace v ústní dutině,

 

 

 

zácpa, zvracení

 

Poruchy kůže a

 

 

 

podkožní tkáně

 

 

 

Velmi časté

PPE*, alopecie, vyrážka

PPE*

 

Časté

Suchá kůže, změny barvy

Vyrážka

Bulózní erupce,

 

kůže, abnormální

 

dermatitida,

 

pigmentace, erytém

 

erytematózní vyrážka,

 

 

 

poškození nehtů,

 

 

 

odlupování kůže

Méně časté

 

Abnormální pigmentace,

 

 

 

erytém

 

Poruchy svalové a

 

 

 

kosterní soustavy a

 

 

Křeče dolních

pojivové tkáně

 

 

Časté

 

 

končetin, bolest

 

 

 

v kostech,

 

 

 

muskuloskeletální

 

 

 

bolest

Poruchy

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

Časté

 

 

Bolest prsů

Celkové poruchy a

 

 

 

reakce v místě

 

 

 

aplikace

 

 

 

Velmi časté

Astenie, únava,

 

 

 

mukositida (blíže

 

 

 

nespecifikovaná)

 

 

Časté

Slabost, horečka, bolest

Astenie, mukositida

Edém, edém nohou

 

 

(blíže nespecifikovaná)

 

Méně časté

 

Únava, slabost, bolest

 

*Palmární-plantární erythrodysesthesie (syndrom ruka-noha)

Program léčby ovariálního karcinomu

V klinických studiích bylo léčeno 512 pacientek s ovariálním karcinomem (podskupina z 876 pacientů se solidními nádory) přípravkem Caelyx v dávce 50 mg/m2. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Caelyx uvádí Tabulka 6.

Tabulka 6. Nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou hlášené v klinických studiích u karcinomu ovaria (50 mg/m2 každé 4 týdny) (pacientky léčené přípravkem Caelyx) podle závažnosti, třídy orgánového systému podle MedDRA a preferované terminologie

Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

NÚ podle tělesného

Ovariální karcinom

Ovariální karcinom

Ovariální karcinom

systému

Všechny stupně

n=512

 

závažnosti

n=512

(1-5 %)

 

n=512

( 5 %)

 

 

( 5 %)

 

 

Infekce a infestace

 

 

 

Časté

Faryngitida

 

Infekce, ústní

 

 

 

moniliáza, herpes

 

 

 

zoster, infekce

Méně časté

 

Faryngitida

močového ústrojí

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

 

 

lymfatického

 

 

 

systému

 

 

 

Velmi časté

Leukopenie, anemie,

Neutropenie

 

 

neutropenie,

 

 

 

trombocytopenie

 

 

Časté

 

Leukopenie, anemie,

Hypochromní anemie

 

 

trombocytopenie

 

Poruchy

 

 

 

imunitního systému

 

 

 

Časté

 

 

Alergická reakce

Poruchy

 

 

 

metabolismu a

 

 

 

výživy

 

 

 

Velmi časté

Anorexie

 

 

Časté

 

 

Dehydratace, kachexie

Méně časté

 

Anorexie

 

Psychiatrické

 

 

 

poruchy

 

 

 

Časté

 

 

Úzkost, deprese,

 

 

 

nespavost

Poruchy nervového

 

 

 

systému

 

 

 

Časté

Parestezie, ospalost

 

Bolest hlavy, závrať,

 

 

 

neuropatie, hypertonie

Méně časté

 

Parestezie, ospalost

 

Poruchy oka

 

 

 

Časté

 

 

Konjunktivitida

Srdeční poruchy

 

 

 

Časté

 

 

Srdeční porucha

Cévní poruchy

 

 

 

Časté

 

 

Vazodilatace

Respirační, hrudní

 

 

 

a mediastinální

 

 

 

poruchy

 

 

 

Časté

 

 

Dyspnoe,

 

 

 

silnější kašel

Gastrointestinální

 

 

 

poruchy

 

 

 

Velmi časté

Zácpa, průjem,

 

 

 

nevolnost, stomatitida,

 

 

 

zvracení

 

 

Časté

Bolest břicha,

Nevolnost, stomatitida,

Ulcerace v dutině ústní,

 

dyspepsie, ulcerace

zvracení, bolest břicha

ezofagitida, nevolnost a

 

v ústní dutině

průjem

zvracení, gastritida,

 

 

 

dysfagie, sucho

 

 

 

v ústech, nadýmání,

 

 

 

gingivitida, zvláštní

 

 

 

chutě

Méně časté

 

Zácpa, dyspepsie,

 

 

 

ulcerace v ústní dutině

 

Poruchy kůže a

 

 

 

podkožní tkáně

 

 

 

Velmi časté

PPE*, alopecie, vyrážka

PPE*

 

Časté

Suchá kůže, změny

Alopecie, vyrážka

Vezikulobulózní

 

barvy kůže

 

vyrážka, svědění,

 

 

 

exfoliativní

 

 

 

dermatitida, porucha

 

 

 

kůže, makulopapulózní

 

 

 

vyrážka, pocení, akné,

 

 

 

vřed na kůži

Poruchy svalové a

 

 

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Časté

 

 

Bolest zad, myalgie

Poruchy ledvin a

 

 

 

močových cest

 

 

 

Časté

 

 

Dysurie

Poruchy

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

Časté

 

 

Vaginitida

Celkové poruchy a

 

 

 

reakce v místě

 

 

 

aplikace

 

 

 

Velmi časté

Astenie, porucha

 

 

 

sliznice

 

 

Časté

Horečka, bolest

Astenie, porucha sliznice,

Zimnice, bolest na

 

 

bolest

hrudi, malátnost,

 

 

 

periferní edém

Méně časté

 

Horečka

 

Vyšetření

 

 

 

Časté

 

 

Úbytek tělesné

 

 

 

hmotnosti

*Palmární-plantární erythrodysesthesie (syndrom ruka-noha)

Myelosuprese byla většinou mírná nebo středně závažná a léčitelná. Sepse v souvislosti s leukopenií byla pozorována ojediněle (< 1 %). Podpora růstovým faktorem byla požadována ojediněle (< 5 %) a podpora transfúzí byla požadována u přibližně 15 % pacientů (viz bod 4.2).

V podskupině 410 pacientek s ovariálním karcinomem se vyskytly v klinických studiích s přípravkem Caelyx klinicky signifikantní laboratorní abnormality, včetně zvýšení celkového bilirubinu (obvykle u pacientek s metastázami v játrech) (5 %) a zvýšení hladin sérového kreatininu (5 %). Zvýšení AST bylo hlášeno méně často (< 1 %).

Pacienti se solidními nádory: Ve větší skupině 929 pacientů se solidními nádory (včetně karcinomu prsu a karcinomu ovaria), převážně léčených dávkou 50 mg/m2 každé 4 týdny, je bezpečnostní profil a výskyt nežádoucích účinků srovnatelný jako u pacientek zařazených do pivotních studií léčby karcinomu prsu a karcinomu ovaria.

Program mnohočetného myelomu

Z celkem 646 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli v minulosti aspoň jednou léčeni, bylo v klinickém hodnocení fáze III 318 pacientů léčeno kombinovanou terapií přípravkem Caelyx

30 mg/m2 podaného ve formě 1 hodinu trvající intravenózní infuze 4. den, vzápětí po bortezomibu, který byl podáván v dávce 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11. den každé tři týdny, nebo monoterapií bortezomibem. Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5 % pacientů léčených kombinovanou terapií přípravku Caelyx a bortezomibu viz tabulka 7.

Nejčastěji hlášenými hematologickými nežádoucími účinky kombinované terapie přípravkem Caelyx s bortezomibem i monoterapie bortezomibem byly neutropenie, trombocytopenie a anemie. Incidence neutropenie stupně 3 a 4 byla vyšší ve skupině s kombinovanou léčbou než ve skupině s monoterapií (28 % vs. 14 %). Incidence trombocytopenie stupně 3 a 4 byla vyšší ve skupině s kombinovanou léčbou než ve skupině s monoterapií (22 % vs. 14 %). Incidence anemie byla v obou léčených skupinách obdobná (7 % vs. 5 %).

Stomatitida byla častěji hlášena ve skupině s kombinovanou terapií (16 %) než ve skupině

s monoterapií (3 %) a závažnost většiny případů byla stupně 2 nebo méně. Stomatitida stupně 3 byla hlášena u 2 % pacientů ve skupině s kombinovanou terapií. Nebyla hlášena žádná stomatitida stupně 4.

Nevolnost a zvracení byly častěji hlášeny ve skupině s kombinovanou terapií (40 % a 28 %) než ve skupině s monoterapií (32 % a 15 %) a jejich závažnost byla většinou stupně 1 nebo 2.

Přerušení podávání jedné nebo obou látek kvůli nežádoucím účinům bylo zaznamenáno u 38 % pacientů. Časté nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby bortezomibem a přípravkem Caelyx, zahrnovaly PPE, neuralgii, periferní neuropatii, periferní senzorickou neuropatii, trombocytopenii, snížení ejekční frakce a únavu.

Tabulka 7. Nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě hlášené v klinickém hodnocení u mnohočetného myelomu (Caelyx 30 mg/m2 v kombinaci s bortezomibem každé 3 týdny) podle závažnosti, třídy orgánového systému podle MedDRA a preferované terminologie

Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

NÚ podle tělesného

Všechny stupně

Stupně 3/4**

Všechny stupně závažnosti

systému

závažnosti

n=318

n=318

 

n=318

( 5 % )

(1-5 %)

 

( 5 %)

 

 

Infekce a infestace

 

 

 

Časté

Herpes simplex, herpes

Herpes zoster

Pneumonie,

 

zoster

 

nasofaryngitida, infekce

 

 

 

horních cest dýchacích,

 

 

 

orální kandidóza

Poruchy krve a

 

 

 

lymfatického systému

 

 

 

Velmi časté

Anemie, neutropenie,

Neutropenie,

 

 

trombocytopenie

trombocytopenie

 

Časté

Leukopenie

Anemie, leukopenie

Febrilní neutropenie,

 

 

 

lymfopenie

Poruchy

 

 

 

metabolismu a výživy

 

 

 

Velmi časté

Anorexie

 

 

Časté

Snížená chuť k jídlu

Anorexie

Dehydratace,

 

 

 

hypokalemie,

 

 

 

hyperkalemie,

 

 

 

hypomagnesemie,

 

 

 

hyponatremie,

 

 

 

hypokalcemie

Méně časté

 

Snížená chuť k jídlu

 

Psychiatrické

 

 

 

poruchy

 

 

 

Časté

Nespavost

 

Úzkost

Poruchy nervového

 

 

 

systému

 

 

 

Velmi časté

Periferní senzorická

 

 

 

neuropatie, neuralgie,

 

 

 

bolest hlavy

 

 

Časté

Periferní neuropatie,

Neuralgie, periferní

Letargie, hypestezie,

 

neuropatie, parestezie,

neuropatie,

synkopa, dysestezie

 

polyneuropatie, závratě,

neuropatie

 

 

dysgeuzie

 

 

Méně časté

 

Bolest hlavy,

 

 

 

periferní senzorická

 

 

 

neuropatie,

 

 

 

parestezie, závratě

 

Poruchy oka

 

 

 

Časté

 

 

Konjunktivitida

Cévní poruchy

 

 

 

Časté

 

 

Hypotenze, ortostatická

 

 

 

hypotenze, záchvatovité

 

 

 

zrudnutí, hypertenze,

 

 

 

flebitida

Respirační, hrudní a

 

 

 

mediastinální

 

 

 

poruchy

 

 

 

Časté

Dyspnoe

 

Kašel, epistaxe, námahová

 

 

 

dyspnoe

Méně časté

 

Dyspnoe

 

Gastrointestinální

 

 

 

poruchy

 

 

 

Velmi časté

Nevolnost, průjem,

 

 

 

zvracení, zácpa,

 

 

 

stomatitida

 

 

Časté

Bolest břicha, dyspepsie

Nevolnost, průjem,

Bolest nadbřišku, ulcerace

 

 

zvracení, stomatitida

v dutině ústní, sucho v

 

 

 

ústech, dysfagie, aftózní

 

 

 

stomatitida

Méně časté

 

Zácpa, bolest břicha,

 

 

 

dyspepsie

 

Poruchy kůže a

 

 

 

podkožní tkáně

 

 

 

Velmi časté

PPE*, vyrážka

 

 

Časté

Suchá kůže

PPE*

Svědění, papulární

 

 

 

vyrážka, alergická

 

 

 

dermatitida, erytém, kožní

 

 

 

hyperpigmentace,

 

 

 

petechie, alopecie,

Méně časté

 

Vyrážka

poléková vyrážka

 

 

Poruchy svalové a

 

 

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Časté

Bolest končetiny

 

Artralgie, myalgie,

 

 

 

svalové spazmy, svalová

 

 

 

slabost, muskuloskeletální

 

 

 

bolest, muskuloskeletální

 

 

 

bolest na hrudníku

Poruchy

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

Časté

 

 

Erytém na šourku

Celkové poruchy a

 

 

 

reakce v místě

 

 

 

aplikace

 

 

 

Velmi časté

Astenie, únava, pyrexie

 

 

Časté

 

Astenie, únava

Periferní otok, zimnice,

 

 

 

chřipce podobné

 

 

 

onemocnění, malátnost,

Méně časté

 

Pyrexie

hypertermie

 

 

Vyšetření

 

 

 

Časté

Úbytek tělesné

 

Zvýšení

 

hmotnosti

 

aspartátaminotransferázy,

 

 

 

snížení ejekční frakce,

 

 

 

zvýšení kreatitinu v krvi,

 

 

 

zvýšení

 

 

 

alaninaminotransferázy

*Palmární-plantární erythrodysesthesie (syndrom ruka-noha).

**Nežádoucí účinky stupně 3/4 jsou založeny na terminologii nežádoucích účinků všech stupňů závažnosti, s celkovou incidencí ≥ 5 % (viz nežádoucí účinky vyjmenované v prvním sloupci).

Pacienti s KS sdruženým s AIDS

V klinických studiích s podáváním přípravku Caelyx v dávce 20 mg/m2 pacientům s KS sdruženým s AIDS byla nejčastějším nežádoucím účinkem s předpokládaným vztahem k podávanému léku myelosuprese, která se objevovala velmi často (přibližně u poloviny pacientů).

Leukopenie patří k nejčastějším nežádoucím účinkům u populace, léčené přípravkem Caelyx rovněž byly pozorovány neutropenie, anemie a trombocytopenie. Tyto účinky se mohou objevit brzy hned na počátku léčby. Hematologická toxicita může vyžadovat snížení dávky nebo přerušení či oddálení terapie. Podávání přípravku Caelyx se má dočasně přerušit u pacientů s počtem leukocytů

< 1 000/mm3 a/nebo trombocytů < 50 000/mm3. Pokud počet leukocytů klesne pod 1 000/mm3

v následných cyklech, lze ke zlepšení krevního obrazu podávat současně s přípravkem Caelyx též G- CSF (nebo GM-CSF). Hematologická toxicita u pacientek s ovariálním karcinomem je méně vážná než u pacientů s KS sdruženým s AIDS (viz část pacienti s ovariálním karcinomem výše).

V klinických studiích s přípravkem Caelyx se často objevovaly respirační nežádoucí účinky, které mohou u pacientů s AIDS souviset s oportunními infekcemi. U pacientů s KS mohou po podání přípravku vznikat oportunní infekce, a ty jsou často pozorovány též u pacientů s HIV - navozenou imunodeficiencí. Nejčastěji zjišťovanými oportunními infekcemi v klinických studiích byly kandidózy, cytomegalovirové infekce, herpetické infekce, pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii a infekce vyvolané komplexem mycobacterium avium.

Tabulka 8. Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s KS sdruženým s AIDS-KS podle kategorií frekvence CIOMS III

Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10); Méně časté (≥ 1/1,000, < 1/100)

Infekce a infestace

Časté

ústní moniliáza

Poruchy krve a lymfatického systému

 

Velmi časté

neutropenie, anemie, leukopenie

Časté

trombocytopenie

Poruchy metabolismu a výživy

 

Časté

anorexie

Psychiatrické poruchy

 

Méně časté

zmatenost

Poruchy nervového systému

 

Časté

závratě

Méně časté

parestezie

Poruchy oka

 

Časté

retinitida

Cévní poruchy

 

Časté

vazodilatace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

 

Časté

dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

 

Velmi časté

nauzea

Časté

průjem, stomatitida, zvracení, ulcerace v ústní

 

dutině, bolest břicha, glositida, zácpa, nauzea a

 

zvracení

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

Časté

alopecie, vyrážka

 

 

Méně časté

palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

 

Časté

astenie, horečka, akutní reakce související

 

s podáním infuze

Vyšetření

 

Časté

úbytek tělesné hmotnosti

K dalším, méně často pozorovaným nežádoucím účinkům (< 5 %) patřily hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí. Po dobu existence přípravku na trhu byly vzácně hlášeny v této populaci bulózní erupce.

Často se vyskytovaly ( 5 %) klinicky významné změny laboratorních hodnot; včetně vzestupu alkalické fosfatázy; AST a bilirubinu, u nichž se předpokládá souvislost se základním onemocněním a nikoli s léčbou přípravkem Caelyx. Méně často (< 5 %) byl hlášen pokles hemoglobinu a trombocytů. Vzácně byla pozorována sepse (< 1 %) v souvislosti s leukopenií. Některé z uvedených abnormalit lze dávat do souvislosti se základní infekcí HIV a nikoli s podáváním přípravku Caelyx.

Všichni pacienti

U 100 z 929 pacientů (10,8 %) se solidními nádory léčených přípravkem Caelyx byly popsány reakce související s podáváním infuze, definované podle Costartových termínů následovně: alergická reakce, anafylaktická reakce, astma, edém obličeje, hypotenze, vazodilatace, kopřivka, bolest v zádech, bolest na hrudi, zimnice, zvýšená teplota, hypertenze, tachykardie, dyspepsie, nauzea, závrať, dyspnoe, faryngitida, vyrážka, pruritus, pocení, reakce v místě injekce a interakce léčivého přípravku. Trvalé ukončení léčby bylo hlášeno pouze u 2 % případů. Obdobná incidence reakcí na infuzi (12,4 %) i přerušení léčby (1,5 %) byla pozorována v programu karcinomu prsu. U pacientů s mnohočetným myelomem, kterým byl podáván Caelyx s bortezomibem, byly reakce související s infuzí hlášeny ve 3 %. U pacientů s KS sdruženým s AIDS byly reakce související s infuzí charakterizované zrudnutím kůže, zkrácením dechu, edémem obličeje, bolestmi hlavy, zimnicí, bolestmi v zádech, napětím na hrudi a v krku a/nebo hypotenzí a mohou být očekávány v poměru 5 % až 10 %. Velmi vzácně byly pozorovány křeče v souvislosti s reakcemi na infuzi. U všech pacientů se reakce související s infuzí objevily především během první infuze. Pokud se infuze přechodně přeruší, reakce obvykle odeznějí bez další léčby. U skoro všech pacientů může léčba přípravkem Caelyx pokračovat po odeznění všech symptomů bez jejich opakování. Po prvním cyklu léčby s přípravkem Caelyx se reakce související s podáváním infuze vracejí vzácně (viz bod 4.2).

U pacientů léčených přípravkem Caelyx byly hlášeny myelosuprese související s anemií, trombocytopenie, leukopenie a vzácně febrilní neutropenie.

U pacientů léčených kontinuální infuzí konvenčního doxorubicin-hydrochloridu byl pozorován výskyt stomatitidy a v případě přípravku Caelyx byl tento výskyt častý. Nevyžadoval však přerušení pacientovy léčby a ani úprava dávkování nebyla obvykle vyžadována, pokud stomatitida nesnížila schopnost pacienta přijímat potravu. V takovém případě je možno prodloužit dávkovací interval o 1 – 2 týdny nebo snížit velikost dávky (viz bod 4.2).

Terapie doxorubicinem v kumulativních dávkách 450 mg/m2 nebo při nižších dávkách pro pacienty s rizikovými faktory srdečního onemocnění je spojena se zvýšenou incidencí městnavého srdečního selhání. Endomyokardiální biopsie provedené u devíti z deseti pacientů s KS souvisejícím s AIDS, léčených kumulativními dávkami přípravku Caelyx vyššími než 460 mg/m2, neprokázaly přítomnost kardiomyopatie navozené antracyklinem. Doporučená dávka přípravku Caelyx pro pacienty s KS sdruženým s AIDS činí 20 mg/m2, podávaných každé dva až tři týdny. Kumulativní dávka, při níž je třeba myslet na nebezpečí kardiotoxických účinků (> 400 mg/m2), lze dosáhnout při více než

20 cyklech terapie přípravkem Caelyx během 40 – 60 týdnů.

Navíc byla u osmi pacientů se solidními tumory, léčenými antracyklinem v kumulativních dávkách 509 mg/m2 – 1 680 mg/m2 provedena endomyokardiální biopsie. Rozmezí Billinghamova

kardiotoxického skóre bylo 0 – 1.5 stupňů. Toto stupňové skóre odpovídá nulovým až mírným kardiotoxickým účinkům.

V pivotní studii fáze III versus doxorubicinu splnilo protokolem definovaná kritéria kardiotoxicity během léčby a/nebo následného sledování 58/509 (11,4 %) randomizovaných osob (10 z nich bylo léčeno přípravkem Caelyx v dávce 50 mg/m2/každé 4 týdny versus 48 léčených doxorubicinem

v dávce 60 mg/m2/každé 3 týdny). Kardiotoxicita byla definována poklesem o 20 a více bodů oproti výchozí úrovni, pokud klidová ejekční frakce levé komory zůstala v normálním rozmezí, nebo zvýšením o 10 a více bodů, pokud se výchozí normální hodnota ejekční frakce levé komory změnila na abnormální (poklesla pod dolní limit normálu). U žádné z 10 nemocných léčených přípravkem Caelyx, u kterých došlo ke kardiotoxicitě, na základě kritéria hodnoty ejekční frakce, nedošlo

k rozvoji příznaků a známek chronického srdečního selhání. Naopak u pacientek léčených doxorubicinem, se současnou kardiotoxicitou podle kritéria ejekční frakce levé komory se rozvinuly známky a příznaky chronického srdečního selhání v 10 ze 48 případů.

U pacientů se solidními nádory, včetně podskupiny pacientek s karcinomem prsu a ovaria, léčených dávkou 50 mg/m2/cyklus s celoživotní kumulativní dávkou antracyklinu do 1 532 mg/m2, byla incidence klinicky významné kardiální dysfunkce nízká. Ze 418 nemocných léčených přípravkem Caelyx v dávce 50 mg/m2/cyklus, u nichž byla stanovena základní hodnota ejekční frakce levé komory (LVEF) s následným nejméně jedním měřením a vyhodnocena MUGA skenováním, 88 nemocných mělo kumulativní antracyklinovou dávku 400 mg/m2, což je stupeň expozice spojený se zvýšeným rizikem kardiovaskulární toxicity při léčbě standardní lékovou formou doxoribicinu. Jen 13 z těchto 88 pacientů (15 %) mělo alespoň jednu klinicky signifikantní změnu v hodnotě LVEF, definovanou jako hodnota LVEF menší než 45 % nebo jako pokles nejméně o 20 bodů od základní hodnoty. Kromě toho 1 pacientka (s kumulativní dávkou 944 mg/m2) byla vyřazena z léčby ve studii pro klinické symptomy městnavého srdečního selhání.

Jako u jiných DNA- poškozujících antineoplastických přípravků, byly hlášeny sekundární akutní myeloidní leukémie a myelodysplasie u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu

s doxorubicinem. Proto každý pacient léčený doxorubicinem musí být sledován hematologicky.

Třebaže výskyt lokální nekrózy následující extravazaci byl hlášen velmi vzácně, je přípravek Caelyx považován za iritant. Z experimentálních studií u zvířat vyplývá, že podávání doxorubicin- hydrochloridu v lipozomové lékové formě snižuje riziko extravazálního poškození. Pokud se vyskytnou jakékoli známky nebo příznaky extravazace (např. pocity píchání, erytém), je nutno infuzi okamžitě přerušit a zahájit ji v jiné žíle. Ke zmírnění lokální reakce může pomoci třicetiminutová aplikace ledu nad místem extravazace. Přípravek Caelyx nesmí být podáván intramuskulární ani subkutánní cestou.

Obnovení kožních reakcí vzhledem k předchozí radioterapii se ojediněle vyskytlo s podáním přípravku Caelyx.

Zkušenosti po uvedení na trh

Nežádoucí účinky identifikované po uvedení přípravku Caelyx na trh jsou popsány v Tabulce 9. Frekvence je stanovena podle následující konvence:

Velmi časté

1/10

Časté

1/100 až < 1/10

Méně časté

1/1000 až < 1/100

Vzácné

1/10000, < 1/1000

Velmi vzácné

< 1/10000 včetně izolovaných hlášení

Tabulka 9. Nežádoucí účinky identifikované po uvedení přípravku Caelyx na trh

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Velmi vzácné

sekundární orální neoplasmata1

Cévní poruchy

Méně časté

žilní tromboembolismus včetně tromboflebitidy,

 

žilní trombózy a plicní embolie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

Velmi vzácné

erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův

 

syndrom, toxická epidermální nekrolýza

1 Případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly hlášeny u pacientů užívajících dlouhodobě (více než jeden rok) Caelyx nebo u těch, kteří byli vystaveni kumulativní dávce přípravku Caelyx vyšší než 720 mg/m2 (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Akutní předávkování doxorubicin-hydrochloridem zhoršuje toxické účinky mukositidy, leukopenie a trombocytopenie. Léčba akutního předávkování u pacientů se závažnou myelosupresí spočívá

v hospitalizaci, podávání antibiotik, transfúzích trombocytů a granulocytů a symptomatické terapii mukositidy.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika (antracykliny a příbuzné látky), ATC kód: L01DB01.

Mechanismus účinku

Léčivou látkou přípravku Caelyx je doxorubicin-hydrochlorid, cytotoxické antracyklinové antibiotikum získávané ze Streptomyces peucetius var. (caesius). Přesný mechanismus protinádorové aktivity doxorubicinu není znám. Obecně se však předpokládá, že za většinu jeho cytotoxických účinků je zodpovědná inhibice syntézy DNA a RNA a proteosyntézy. Jde s největší pravděpodobností o důsledek interkalace antracyklinu do prostor mezi přilehlými páry bází dvoušroubovice DNA, což brání jejímu rozvinutí, nutnému pro replikaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

U 509 nemocných byla provedena a dokončena randomizovaná studie fáze III, v níž byl srovnáván Caelyx versus doxorubicin v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Bylo dosaženo protokolem studie vyžadovaného cíle demonstrovat minimálně stejně dobrou účinnost přípravku Caelyx jako doxorubicinu – hodnota poměru rizika přežívání bez progrese dosáhla 1,00 (95% interval spolehlivosti pro poměr rizika=0,82-1,22). Hodnoty terapeutického poměru rizika pro přežívání bez progrese byly po standardizaci vzhledem k prognostickým proměnným konzistentní s hodnotami získanými v celé populaci, u níž byla zahájena léčba („intention to treat“).

Primární analýza kardiotoxických účinků prokázala, že riziko rozvoje kardiálních příhod jako funkce kumulativní dávky antracyklinu byla při podávání přípravku Caelyx významně nižší než u doxorubicinu (poměr rizika=3,16, p 0,001). Žádné srdeční příhody nebyly pozorovány při podávání přípravku Caelyx s kumulací dávek vyšších než 450 mg/m2.

Srovnávací studie fáze III přípravku Caelyx versus topotekan, u pacientek s epiteliálním ovariálním karcinomem po následném neúspěchu léčby první volby chemoterapií na bázi platiny, byla dokončena u 474 pacientek. U pacientek léčených přípravkem Caelyx byl zjištěn přínos pro celkovou dobu přežívání (overall survival = OS) ve srovnání s pacientkami léčenými topotekanem, jak ukazuje poměr rizika (hazard ratio = HR) 1,216 (95% interval spolehlivosti: 1,000; 1,478), p=0,050. Četnosti

přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 56,3 %, 34,7 % a 20,2 % pro Caelyx, ve srovnání s 54,0 %, 23,6 % a 13,2 % pro topotekan.

U podskupiny pacientek odpovídajících na léčbu platinou byl rozdíl větší: HR 1,432 (95% interval spolehlivosti: 1,066; 1,923), p=0,017. Četnosti přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 74,1 %, 51,2 % a 28,4 % pro Caelyx, ve srovnání s 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pro topotekan.

Léčení byla podobná u pacientek s onemocněním refrakterním na léčbu platinou: HR 1,069 (95% interval spolehlivosti: 0,823; 1,387), p=0,618. Četnosti přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 41,5 %, 21,1 % a 13,8 % pro Caelyx, ve srovnání s 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pro topotekan.

Bylo provedeno randomizované otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, porovnávající bezpečnost a účinnost kombinované terapie přípravkem Caelyx

s bortezomibem a monoterapii bortezomibem u 646 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli již alespoň jednou léčeni, a u kterých nedošlo k progresi při léčbě založené na antracyklinu. U pacientů léčených kombinovanou terapií přípravku Caelyx s bortezomibem došlo oproti pacientům léčeným monoterapií bortezomibem k významnému zlepšení primárního cílového parametru – době do progrese (time to progression – TTP), což vyplývá ze snížení rizika (risk reduction – RR) o 35 % (95% interval spolehlivosti: 21-47 %), p < 0,0001, založeno na 407 případech TTP. Střední TTP činila u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,9 měsíce, oproti 8,9 měsíce u pacientů

s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx s bortezomibem. Protokolem určená předběžná analýza (založená na 249 případech TTP vedla k předčasnému ukončení hodnocení účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95% interval spolehlivosti: 29-57 %), p < 0,0001. Střední doba do progrese činila u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,5 měsíce, oproti 9,3 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx s bortezomibem. Tyto výsledky, ač neúplné, byly podrobeny závěrečné analýze, určené protokolem. Závěrečná analýza celkové doby přežití provedená při mediánu doby sledování 8,6 let neprokázala významný rozdíl v celkové době přežití mezi oběma léčebnými rameny. Medián celkové doby přežití byl 30,8 měsíce (95% interval spolehlivosti: 25,2 – 36,5 měsíce) u pacientů s monoterapií bortezomibem a 33,0 měsíce

(95% interval spolehlivosti: 28,9 – 37,1 měsíce) u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx s bortezomibem.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Caelyx je dlouho cirkulující pegylovaná lipozomální léková forma doxorubicin-hydrochloridu. Pegylované lipozomy obsahují povrchově vázané segmenty hydrofilního polymeru methoxypolyethylenglykolu (MPEG). Tyto lineární skupiny MPEG vyčnívají nad povrch lipozomu a vytvářejí jakýsi ochranný kryt, snižující interakce mezi lipidovou dvojvrstevnou membránou a komponentami plazmy. To umožňuje, že lipozomy přípravku Caelyx cirkulují v krevním oběhu po delší dobu. Pegylované lipozomy jsou dostatečně malé (jejich průměr činí přibližně 100 nm), aby mohly v intaktní podobě procházet narušenými stěnami cév zásobujících nádor. Evidence penetrace pegylovaných lipozomů cévními stěnami a jejich průnik a kumulace v tumorech byly pozorovány u myší s karcinomem tlustého střeva typu C-26 a u transgenních myší s lézemi typu jako KS. Pegylované lipozomy mají rovněž lipidovou matrix s nízkou permeabilitou a vnitřní vodný nárazníkový systém, jenž umožňuje uchování doxorubicin-hydrochloridu ve vazbě na lipozomy během jejich setrvání v oběhu.

Plazmatické farmakokinetické parametry přípravku Caelyx se u člověka významně liší od parametrů uváděných v literatuře pro standardní přípravky doxorubicin-hydrochloridu. Při nižších dávkách (10 mg/m2 – 20 mg/m2) je farmakokinetika přípravku Caelyx lineární. Přes dávkové rozmezí

10 mg/m2 – 60 mg/m2 má přípravek Caelyx nelineární farmakokinetiku. Standardní doxorubicin- hydrochlorid se vyznačuje rozsáhlou tkáňovou distribucí (distribuční objem je: 700 až 1, 100 l/m2) a velkou rychlostí eliminační clearance (24 až 73 l/hod/m2). Naopak z farmakokinetického profilu přípravku Caelyx se ukazuje, že Caelyx je omezen převážně na objem vaskulární tekutiny a že clearance doxorubicinu z krve závisí především na jeho lipozomovém nosiči. Doxorubicin se stává dostupným teprve po extravazaci lipozomů a jejich vstupu do tkáňového kompartmentu.

Při stejně vysokých dávkách jsou plazmatické koncentrace a hodnoty AUC, reprezentující převážně pegylovaný, lipozomální doxorubicin-hydrochlorid (obsahuje 90 % – 95 % naměřeného doxorubicinu), jsou významně vyšší než ty získané při podání standardních přípravků doxorubicin- hydrochloridu.

Přípravek Caelyx by neměl být střídavě používán s jinými lékovými formami doxorubicin- hydrochloridu.

Populační farmakokinetika

Farmakokinetika přípravku Caelyx byla hodnocena u 120 pacientů v 10 různých klinických studiích, využívajících metody populační farmakokinetiky. Farmakokinetiky přípravku Caelyx v rozmezí dávek 10 mg/m2 až 60 mg/m2 byla nejlépe popsána dvoukompartmentovým nelineárním modelem nultého řádu a eliminací podle Michaelis - Mentenové. Průměr vnitřní clearance přípravku Caelyx byl

0,030 l/hod/m2 (rozmezí 0,008 – 0,152 l/hod/m2) a průměr centrálního distribučního objemu byl 1,93 l/m2 (v rozmezí 0,96 – 3,85 l/m2) blížící se objemu plazmy. Zdánlivý poločas se pohyboval v rozmezí 24 – 231 hod., s průměrem 73,9 hod.

Pacienti s karcinomem prsu

Farmakokinetika přípravku Caelyx, stanovená u 18 pacientek s karcinomem prsu byla podobná farmakokinetice, zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými nádory. Průměr vnitřní clearance byl 0,016 l/hod/m2 (v rozmezí 0,008 - 0,027 l/hod/m2), průměr centrálního distribučního objemu byl 1,46 l/m2 (rozmezí 1,10 – 1,64 l/m2). Průměr zdánlivého poločasu byl 71,5 hod. (rozmezí 45,2 – 98,5 hod.).

Pacienti s ovariálním karcinomem

Farmakokinetika přípravku Caelyx, stanovená u 11 pacientek s ovariálním karcinomem byla podobná farmakokinetice, zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými nádory. Průměr vnitřní clearance byl 0,021 l/hod/m2 (v rozmezí 0,009 – 0,041 l/hod/m2), průměr centrálního distribučního objemu byl 1,95 l/m2 (rozmezí 1,67 – 2,40 l/m2). Průměr zdánlivého poločasu byl 75,0 hod. (rozmezí 36,1 –

125 hod.).

Pacienti s KS sdruženým s AIDS

Plazmatická farmakokinetika přípravku Caelyx byla hodnocena u 23 pacientů s KS, jimž byla podána jedna dávka 20 mg/m2 ve 30 minutové infuzi. Farmakokinetické parametry přípravku Caelyx (primárně reprezentující především pegylovaný, lipozomální doxorubicin-hydrochlorid a nízké hladiny neenkapsulovaného doxorubicin-hydrochloridu) byly pozorovány po podání dávky 20 mg/m2a jsou uvedeny v Tabulce 10.

Tabulka 10. Farmakokinetické parametry pacientů s KS sdruženým s AIDS, léčených přípravkem Caelyx

 

 

průměr + standardní chyba

Parametr

 

20 mg/m2 (n=23)

Maximální plazmatická koncentrace* (µg/ml)

8,34

0,49

Plazmatická clearance (l/h/m2)

0,041 0,004

Distribuční objem (l/m2)

2,72

0,120

Plocha pod křivkou koncentrací (µg/ml h)

590,00 58,7

1 poločas (hodiny)

5,2 1,4

2 poločas (hodiny)

55,0

4,8

*Měřeno na konci 30 minutové infuze

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovaným podáváním přípravku Caelyx u zvířat je profil toxicity přípravku velmi podobný hlášenému profilu u pacientů dlouhodobě léčených infuzemi standardního doxorubicin-

hydrochloridu. Enkapsulace doxorubicin-hydrochloridu do pegylovaných lipozomů v přípravku Caelyx měla za následek následující efekty různé závažnosti.

Kardiotoxické účinky

Studie u králíků prokázaly u přípravku Caelyx nižší kardiotoxicitu v porovnání s konvenčními přípravky obsahující doxorubicin-hydrochlorid.

Dermatotoxické účinky

Ve studiích prováděných po opakovaném podání přípravku Caelyx potkanům a psům byly pozorovány při dávkách klinicky relevantních závažné kožní zánětlivé a ulcerativní poruchy. Ve studii provedené na psech byl výskyt těchto lézí omezen snížením dávky nebo prodloužením dávkovacího intervalu mezi dvěma dávkami. Obdobné kožní léze, které jsou popisované jako palmární-plantární erythrodysesthesie, byly pozorovány rovněž u lidí po dlouhodobé intravenózní infuzi (viz bod 4.8).

Anafylaktická reakce

V průběhu opakovaných dávek u toxikologických studií u psů byla po podání pegylovaných lipozomů (placeba) pozorována akutní odpověď, charakterizovaná hypotenzí, zblednutím sliznic, zvýšenou salivací, emesí a střídavými obdobími hyperaktivity a hypoaktivity až letargie. Obdobná, i když méně závažná odpověď byla též zaznamenána u psů léčených přípravkem Caelyx a standardním doxorubicinem.

Rozsah hypotenzní reakce se zmenšil předléčením antihistaminiky. Reakce nicméně neohrozila život psů a psi se po přerušení léčby opět rychle zotavili.

Lokálně toxické účinky

Ze studií subkutánní tolerance vyplývá, že Caelyx na rozdíl od standardního doxorubicin- hydrochloridu způsobuje slabší lokální podráždění nebo poškození tkáně po možné extravazaci.

Mutagenní a kancerogenní účinky

Třebaže s přípravkem Caelyx dosud žádné studie neproběhly, o doxorubicin-hydrochloridu, farmakologicky léčivé látce přípravku Caelyx, je známo, že je mutagenní a kancerogenní. Pegylované placebové lipozomy nejsou ani mutagenní ani genotoxické.

Reprodukční toxicita

Caelyx v jednotlivé dávce 36 mg/kg vede u myší k mírné až středně závažné atrofii ovarií a testes. U potkanů byl po podávání přípravku Caelyx v opakovaných dávkách 0,25 mg/kg/den pozorován pokles hmotnosti testes a hypospermie, a u psů po podávání přípravku Caelyx v opakovaných dávkách 1 mg/kg/den difúzní degenerace semenovodů a významný pokles spermatogeneze (viz bod 4.6).

Nefrotoxicita

Ve studii bylo prokázáno, že jednorázová intravenózní dávka přípravku Caelyx, dvakrát větší než dávka klinická, způsobuje renální toxicitu u opic. Renální toxicita byla pozorována i po nižších jednorázových dávkách doxorubicinu HCl u potkanů a králíků. Protože hodnocení databáze bezpečnosti přípravku Caelyx po uvedení na trh nenaznačuje u pacientů signifikantní riziko nefrotoxicity přípravku Caelyx, tato zjištění u opic nemusí být při hodnocení rizika pro pacienta relevantní.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

sodná sůl MPEG-DSPE hydrogenovaný sójový lecithin cholesterol

síran amonný

sacharosa histidin

voda na injekci kyselina chlorovodíková hydroxid sodný

6.2Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3Doba použitelnosti

20 měsíců

Po zředění:

-Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření 24 hod. při 2 °C – 8 °C.

-Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hod. při 2 °C – 8 °C.

-Lahvičky s částečně použitým roztokem musí být znehodnoceny.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 oC – 8 oC).

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

Skleněné lahvičky typu I s šedou bromobutylovou silikonizovanou zátkou a aluminiovým uzávěrem o objemu 10 ml (20 mg) nebo 25 ml (50 mg).

Caelyx je dodáván jako balení po jedné lahvičce nebo jako balení po deseti lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nepoužívejte lék, pokud si všimnete přítomnosti sraženiny nebo jakýchkoli jiných částic.

Při manipulaci s roztokem Caelyx je nutné postupovat opatrně. Vyžaduje se užívání gumových rukavic. Pokud přijde Caelyx do kontaktu s kůží nebo sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt vodou a mýdlem. S přípravkem Caelyx je nutno zacházet stejně jako se všemi ostatními protinádorovými léky podle místních předpisů.

Určete dávku přípravku Caelyx, kterou je třeba podat (na základě doporučené dávky a velikosti povrchu těla pacienta). Natáhněte odpovídající množství přípravku do sterilní stříkačky. Při práci s přípravkem Caelyx je nutno přísně dodržovat aseptické postupy, neboť lék neobsahuje žádnou

konzervační ani bakteriostatickou látku. Před podáním je nutno odpovídající dávku přípravku Caelyx rozředit v 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy na infuzi. Pro dávky 90 mg se přípravek Caelyx zředí ve 250 ml a pro dávky 90 mg se zředí v 500 ml. Dávka může být podána infuzí po dobu 60 minut nebo 90 minut, jak je podrobně popsáno v bodě 4.2.

Užití jakéhokoli jiného ředícího roztoku, než je 5% (50 mg/ml) roztok glukosy na infuzi, nebo přítomnost jakékoli jiné bakteriostatické látky, jako je benzylalkohol, může způsobit precipitaci roztoku přípravku.

Doporučuje se, aby infuzní linka přípravku Caelyx byla propojena postranním portem s intravenózní infuzí 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte při infuzi in-line filtr.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. června 1996

Datum posledního prodloužení: 19. května 2006

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis