Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine Medac (capecitabine) – Souhrn údajů o přípravku - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Název léku Capecitabine Medac
Kód ATCL01BC06
Látkacapecitabine
Výrobcemedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety

Capecitabine medac 300 mg potahované tablety

Capecitabine medac 500 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Capecitabine medac 300 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.

Capecitabine medac 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg laktózy.

Capecitabine medac 300 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg laktózy.

Capecitabine medac 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy, oválného tvaru o délce 11,4 mm a šířce 5,3 mm a s vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Capecitabine medac 300 mg potahované tablety

Capecitabine medac 300 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety bílé až matně bílé barvy, oválného tvaru o délce 14,6 mm a šířce 6,7 mm a s vyraženým ‘300’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Capecitabine medac 500 mg potahované tablety

Capecitabine medac 500 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety broskvové barvy, oválného tvaru o délce 15,9 a šířce 8,4 mm a s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Capecitabine medac je indikován

k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má zahrnovat antracyklin.

v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2Dávkování a způsob podání

Capecitabine medac má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Capecitabine medac 1 250 mg/m² a 1 000 mg/m².

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1 250 mg/m² podávaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2 500 mg/m²) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby

6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu má být snížena na

800 - 1 000 mg/m² při podávání 2 x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m² dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je

doporučená úvodní dávka 800 mg/m² při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m² v den 1.Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů používajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných

léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu údajů o přípravku pro oxaliplatinu.

Adjuvantní léčba nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastazujícího karcinomu prsu 1 250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7 denní přestávkou bez podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající

1 hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby docetaxelem premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky přípravku Capecitabine medac

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1 250 mg/m²

 

 

Dávka 1 250 mg/m² (dvakrát denně)

 

 

Plná dávka

Počet 150 mg tablet, 300 mg

Snížená dávka

Snížená dávka

 

 

tablet a/nebo 500 mg tablet

(75 %)

(50 %)

 

 

na jedno podání (každá

 

 

 

1 250 mg/m²

dávka je podávána ráno

950 mg/m²

625 mg/m²

 

 

 

a večer)

 

 

 

Plocha tělesného

Podávaná

150 mg

300 mg

500 mg

Podávaná

Podávaná

povrchu (m²)

dávka (mg)

 

 

 

dávka (mg)

dávka (mg)

≤ 1,26

1 500

 

 

1 150

1,27 - 1,38

1 650

 

1 300

1,39 - 1,52

1 800

 

1 450

1,53 - 1,66

2 000

 

 

1 500

1 000

1,67 - 1,78

2 150

 

1 650

1 000

1,79 - 1,92

2 300

 

1 800

1 150

1,93 - 2,06

2 500

 

 

1 950

1 300

2,07 - 2,18

2 650

 

2 000

1 300

≥ 2,19

2 800

 

2 150

1 450

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1 000 mg/m²

 

 

 

Dávka 1 000 mg/m² (dvakrát denně)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plná dávka

Počet 150 mg tablet, 300 mg

Snížená dávka

Snížená dávka

 

 

tablet a/nebo 500 mg tablet na

(75 %)

(50 %)

 

 

jedno podání (každá dávka je

 

 

 

1 000 mg/m²

podávána ráno a večer)

750 mg/m²

500 mg/m²

Plocha

Podávaná

150 mg

300 mg

500 mg

Podávaná dávka

Podávaná dávka

tělesného

dávka (mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

povrchu (m²)

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

1 150

-

1,27 - 1,38

1 300

-

1 000

1,39 - 1,52

1 450

1 100

1,53 - 1,66

1 600

-

1 200

1,67 - 1,78

1 750

1 300

1,79 - 1,92

1 800

-

1 400

1,93 - 2,06

2 000

-

-

1 500

1 000

2,07 - 2,18

2 150

-

1 600

1 050

≥ 2,19

2 300

-

1 750

1 100

Úprava dávkování během léčby

Obecně

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

 

Stupeň toxicity

Změny dávky v průběhu léčebného

Úprava dávek pro příští léčebný

 

*

cyklu

cyklus/dávku

 

 

 

(% úvodní dávky)

Stupeň 1

Udržovací dávka

Udržovací dávka

 

 

 

 

Stupeň 2

 

 

 

 

 

 

 

-1. výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

100 %

 

-2. výskyt

75 %

 

-3. výskyt

 

50 %

 

-4. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 3

-1. výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

75 %

-2. výskyt

50 %

-3. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 4

-1. výskyt

Trvale přerušit léčbu

50 %

 

nebo

 

 

Pokud lékař usoudí, že pokračování

 

 

léčby je v nejlepším zájmu pacienta,

 

 

přerušit léčbu, dokud nedojde ke

 

 

 

-2. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

*Podle obecných kritérií toxicity skupiny pro klinická hodnocení Národního onkologického ústavu Kanady (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) (verze 1) nebo obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (Common Terminology Criteria for Adverse, CTCAE) programu hodnocení protinádorové léčby amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny, verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie (“hand-foot“ syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie

Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Poškození funkce jater

U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Poškození funkce ledvin

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Cockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1 250 mg/m². Při úvodní dávce 1 000 mg/m² není u pacientů se středně závažným renálním poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance kreatininu 51 - 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivé monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu

30 ml/min, má být léčba přípravkem Capecitabine medac ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a

4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

-V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m² 2 x denně). Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci

s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1 250 mg/m² dvakrát denně.

Pediatrická populace

V indikacích karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu není žádné relevantní užívání přípravku Capecitabine medac v pediatrické populaci.

Způsob podání

Capecitabine medac potahované tablety se mají polykat a zapíjet vodou během 30 minut po jídle.

4.3Kontraindikace

Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na fluoruracil.

U pacientů se známou úplně chybějící aktivitou dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

V průběhu těhotenství a kojení.

U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

U pacientů s těžkým jaterním poškozením.

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka - noha (HFS, kožní reakce ruka - noha, palmárně-plantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem

Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace

Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha

HFS také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií navozený akrální erytém.

HFS 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.

HFS 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

HFS 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný HFS (stupně 2 a výše) může nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci pacienta. Pokud se objeví HFS 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém HFS 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě HFS používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi HFS u pacientů léčených přípravkem kapecitabinem je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita

S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlé úmrtí a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie

V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém

Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy

Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty

V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační odpověď (mezinárodní normalizovaný poměr [INR] nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Jaterní poškození

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním poškozením mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na ≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození

U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz bod 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy

Vzácná neočekávaná závažná toxicita (např. stomatitida, průjem, zánět sliznice, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-fluorouracilem (5-FU) byla připisována nedostatečné aktivitě DPD. Pacienti s nízkou nebo chybějící DPD aktivitou enzymu podílejícího se na degradaci fluoruracilu jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných, život ohrožujících nežádoucích účinků způsobených fluoruracilem, někdy končících úmrtím. Ačkoli DPD deficit nemůže být přesně stanoven, je známo, že pacienti s určitými homozygotními nebo složenými heterozygotními mutacemi v místě DPYD genu, které mohou způsobit úplně nebo téměř úplně chybějící DPD aktivitu enzymu (jak je určeno

z laboratorních testů), mají nejvyšší riziko život ohrožující toxicity někdy končící úmrtím, a proto nesmí být léčeni kapecitabinem (viz bod 4.3). Nebyla prokázána žádná bezpečná dávka pro pacienty s úplně chybějící DPD aktivitou.

Pacienti s částečným deficitem DPD (jako například ti s heterozygotními mutacami v místě DPYD genu) a u nichž lze předpokládat, že prospěch z podání kapecitabinu převažuje nad riziky

(s přihlédnutím k vhodnosti alternativního chemoterapeutického režimu bez fluoropyrimidinu), musí být léčeni s velkou opatrností a často sledováni při úpravě dávek dle toxicity. K dispozici jsou nedostatečné údaje o doporučení konkrétní dávky u pacientů s částečnou DPD aktivitou, měřeno specifickým testem.

U pacientů s nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 musí být léčba okamžitě přerušena. Na základě klinického zhodnocení vzniku, trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace

Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce

Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se

v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Pomocné látky

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky

Substráty cytochromu P450 2C9 (CYP2C9)

Kromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty

U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a

v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.

V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91 % zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin

Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová

Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je

3 000 mg/m² za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2 x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2 000 mg/m² za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analoga

Byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU vznikající v důsledku inhibice DPD sorivudinem.

Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida

Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 velké metabolity: 5´-deoxy-5-fluorocytidin (5´-DFUR), 5-FU a α-fluoro-β-alanin (FBAL).

Alopurinol

U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU. Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa

Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2a (3 MIU/m²/den) 2 000 mg/m² ve srovnání s 3 000 mg/m² při užívání samotného kapecitabinu.

Radioterapie

Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3 000 mg/m² denně při podávání samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu

2 000 mg/m² denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina

Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab

Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován

v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U myší v laktaci bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Kojení má být během léčby kapecitabinem přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím ukončení.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3 000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy

chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), HFS (palmárně-plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.

Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak

1 900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Třídy

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné/velmi

orgánových

Všechny stupně

Všechny stupně

Závažné a/nebo

vzácné (zkušenosti

systémů

po uvedení

 

 

 

život ohrožující

přípravku na trh)

 

 

 

(stupeň 3-4) nebo

 

 

 

 

považované za

 

 

 

 

medicínsky

 

 

 

 

relevantní

 

Infekce a infestace

-

Virové herpetické

Sepse,

-

 

 

infekce,

infekce močového

 

 

 

nasofaryngitida,

traktu, celulitida,

 

 

 

infekce dolních

tonzilitida,

 

 

 

dýchacích cest

faryngitida,

 

 

 

 

orální kandidóza,

 

 

 

 

chřipka,

 

 

 

 

gastroenteritida,

 

 

 

 

mykotická infekce,

 

 

 

 

infekce, zubní

 

 

 

 

abscesy

 

Novotvary

-

-

Lipom

-

benigní, maligní a

 

 

 

 

blíže neurčené

 

 

 

 

Třídy

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné/velmi

orgánových

Všechny stupně

Všechny stupně

Závažné a/nebo

vzácné (zkušenosti

systémů

po uvedení

 

 

 

život ohrožující

přípravku na trh)

 

 

 

(stupeň 3-4) nebo

 

 

 

 

považované za

 

 

 

 

medicínsky

 

 

 

 

relevantní

 

Poruchy krve a

-

Neutropenie,

Febrilní

-

lymfatického

 

anemie

neutropenie,

 

systému

 

 

pancytopenie,

 

 

 

 

granulocytopenie,

 

 

 

 

trombocytopenie,

 

 

 

 

leukopenie,

 

 

 

 

hemolytická

 

 

 

 

anemie, zvýšení

 

 

 

 

INR

 

 

 

 

(Mezinárodního

 

 

 

 

normalizovaného

 

 

 

 

poměru) /

 

 

 

 

prodloužení

 

 

 

 

protrombinového

 

 

 

 

času

 

Poruchy

-

-

Hypersenzitivita

-

imunitního

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

Anorexie

Dehydratace,

Diabetes mellius,

-

metabolismu a

 

pokles tělesné

hypokalemie,

 

výživy

 

hmotnosti

poruchy chuti

 

 

 

 

k jídlu,

 

 

 

 

malnutrice,

 

 

 

 

hypertriglyceridem

 

 

 

 

ie,

 

Psychiatrické

-

Insomnie, deprese

Stav zmatenosti,

-

poruchy

 

 

panická ataka,

 

 

 

 

depresivní nálada,

 

 

 

 

pokles libida

 

Poruchy

-

Bolest hlavy,

Afazie, porucha

Toxická

nervového

 

letargie,

paměti, ataxie,

leukoencefalopatie

systému

 

závratě,

synkopa, porucha

(velmi vzácné)

 

 

parestezie,

rovnováhy,

 

 

 

dysgeuzie

senzorická

 

 

 

 

porucha,

 

 

 

 

periferní

 

 

 

 

neuropatie

 

Poruchy oka

-

Zvýšené slzení,

Snížená zraková

Stenóza slzovodů

 

 

konjunktivitida,

ostrost, diplopie

(vzácné),

 

 

podráždění očí

 

onemocnění

 

 

 

 

rohovky (vzácné),

 

 

 

 

keratitida (vzácné),

 

 

 

 

keratitis punctata

 

 

 

 

(vzácné)

Poruchy ucha a

-

-

Vertigo, bolest

-

labyrintu

 

 

ucha

 

Třídy

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné/velmi

orgánových

Všechny stupně

Všechny stupně

Závažné a/nebo

vzácné (zkušenosti

systémů

po uvedení

 

 

 

život ohrožující

přípravku na trh)

 

 

 

(stupeň 3-4) nebo

 

 

 

 

považované za

 

 

 

 

medicínsky

 

 

 

 

relevantní

 

Srdeční poruchy

-

-

Nestabilní angina

Fibrilace komor

 

 

 

pectoris,

(vzácné),

 

 

 

angina pectoris,

prodloužení QT

 

 

 

ischemie

intervalu (vzácné),

 

 

 

myokardu,

torsade de pointes

 

 

 

atriální fibrilace,

(vzácné),

 

 

 

arytmie,

bradykardie

 

 

 

tachykardie,

(vzácné),

 

 

 

sinusová

vazospasmus

 

 

 

tachykardie,

(vzácné)

 

 

 

palpitace

 

Cévní poruchy

-

Tromboflebitida

Trombóza

-

 

 

 

hlubokých žil,

 

 

 

 

hypertenze,

 

 

 

 

petechie,

 

 

 

 

hypotenze,

 

 

 

 

návaly, chladná

 

 

 

 

akra končetin

 

Respirační, hrudní

-

Dyspnoe,

Plicní embolie,

-

a mediastinální

 

epistaxe,

pneumotorax,

 

poruchy

 

kašel, rýma

hemoptýza, astma,

 

 

 

 

námahová dušnost

 

Gastrointestinální

Průjem,

Gastrointestinální

Obstrukce střeva,

-

poruchy

zvracení,

krvácení, zácpa,

ascites, enteritida,

 

 

nausea,

bolest horní

gastritida,

 

 

stomatitida,

poloviny břicha,

dysfagie,

 

 

bolest břicha

dyspepsie,

bolest dolní

 

 

 

flatulence,

poloviny břicha,

 

 

 

sucho v ústech

ezofagitida,

 

 

 

 

břišní diskomfort,

 

 

 

 

gastroezofageální

 

 

 

 

reflux, kolitida,

 

 

 

 

krev ve stolici

 

Poruchy jater a

-

Hyperbilirubinemi

Žloutenka

Selhání jater

žlučových cest

 

e, abnormality

 

(vzácné),

 

 

jaterních testů

 

cholestatická

 

 

 

 

hepatitida (vzácné)

Třídy

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné/velmi

orgánových

Všechny stupně

Všechny stupně

Závažné a/nebo

vzácné (zkušenosti

systémů

po uvedení

 

 

 

život ohrožující

přípravku na trh)

 

 

 

(stupeň 3-4) nebo

 

 

 

 

považované za

 

 

 

 

medicínsky

 

 

 

 

relevantní

 

Poruchy kůže a

Syndrom

Vyrážka, alopecie,

Puchýř, vřed na

Kožní lupus

podkožní tkáně

palmo-plantární

erytém, suchá

kůži,

erythematosus

 

erytrodysestezi

kůže,

vyrážka, kopřivka,

(vzácné), závažné

 

e**

pruritus,

fotosenzitivní

kožní reakce, jako

 

 

hyperpigmentace

reakce,

jsou Stevens-

 

 

kůže,

palmární erytém,

Johnsonův syndrom

 

 

makulární

otok obličeje,

a toxická

 

 

exantém,

purpura, kožní

epidermální

 

 

šupinkovatění

reakce na

nekrolýza (velmi

 

 

kůže,

aktinoterapii v

vzácné) (viz

 

 

dermatitida,

místě předešlého

bod 4.4)

 

 

poruchy

ozáření

 

 

 

pigmentace,

 

 

 

 

poruchy nehtů

 

 

Poruchy svalové a

-

Bolest končetin,

Otok kloubu,

-

kosterní soustavy

 

bolest zad,

bolest kostí, bolest

 

a pojivové tkáně

 

artralgie

v obličeji, svalová

 

 

 

 

a kosterní ztuhlost,

 

 

 

 

svalová slabost

 

Poruchy ledvin a

-

-

Hydronefróza,

-

močových cest

 

 

inkontinence moči,

 

 

 

 

hematurie,

 

 

 

 

nykturie,

 

 

 

 

zvýšení kreatininu

 

 

 

 

v krvi

 

Poruchy

-

-

Vaginální krvácení

-

reprodukčního

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Únava, astenie

Pyrexie, periferní

Edém, zimnice,

-

reakce v místě

 

edém,

onemocnění

 

aplikace

 

malátnost, bolest

podobné chřipce,

 

 

 

na hrudi

třesavka,

 

 

 

 

zvýšení tělesné

 

 

 

 

teploty

 

**Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo-plantární erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).

Kapecitabin v kombinované léčbě

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3 000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studiích a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii

u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Vzácné/velmi vzácné

 

Všechny stupně

Všechny stupně

(zkušenosti po uvedení

 

přípravku na trh)

Infekce a

-

Herpes zoster, infekce

-

infestace

 

močového traktu, orální

 

 

 

kandidóza, infekce horních

 

 

 

cest dýchacích, rinitida,

 

 

 

chřipka, +infekce, orální

 

 

 

herpes

 

Poruchy krve a

+Neutropenie,

Útlum kostní dřeně,

-

lymfatického

+leukopenie, +anemie,

+febrilní neutropenie

 

systému

+neutropenická

 

 

 

horečka,

 

 

 

trombocytopenie

 

 

Poruchy

-

Hypersenzitivita

-

 

imunitního

 

 

 

systému

 

 

 

Poruchy

Pokles chuti k jídlu

Hypokalemie,

-

metabolismu a

 

hyponatremie,

 

výživy

 

hypomagnesemie,

 

 

 

hypokalcemie,

 

 

 

hyperglykemie

 

Psychiatrické

-

Poruchy spánku, anxieta

-

poruchy

 

 

 

Poruchy

Parestezie, dysestezie,

Neurotoxicita, tremor,

Toxická leukoencefalopatie

nervového

periferní neuropatie,

neuralgie, hypersenzitivní

 

systému

periferní senzorická

reakce, hypestezie

 

 

neuropatie, dysgeuzie,

 

 

 

bolest hlavy

 

 

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Poruchy zraku, suché oči,

-

 

 

bolest očí, poruchy vidění,

 

 

 

rozmazané vidění

 

Poruchy ucha a

-

Tinnitus, hypacuze

-

labyrintu

 

 

 

Srdeční

-

Fibrilace síní, srdeční

-

poruchy

 

ischemie/infarkt

 

Cévní poruchy

Otoky dolních

Návaly, hypotenze,

-

 

končetin, hypertenze,

hypertenzní krize, návaly

 

 

+embolismus a

horka, flebitida

 

 

trombóza

 

 

Respirační,

Bolest v krku, poruchy

Škytavka,

-

hrudní a

citlivosti faryngu

faryngolaryngeální bolesti,

 

mediastinální

 

dysfonie

 

poruchy

 

 

 

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Vzácné/velmi vzácné

 

Všechny stupně

Všechny stupně

(zkušenosti po uvedení

 

přípravku na trh)

Gastrointestiná

Zácpa, dyspepsie

Krvácení do horní části

-

lní poruchy

 

gastrointestinálního traktu,

 

 

 

vřed v ústech, gastritida,

 

 

 

abdominální distenze,

 

 

 

gastroezofageální refluxní

 

 

 

onemocnění, bolest úst,

 

 

 

dysfagie, rektální

 

 

 

hemoragie, bolest dolní

 

 

 

části břicha, ústní

 

 

 

dysestezie,

 

 

 

orálníparesteezie,

 

 

 

orálníhypestezie, břišní

 

 

 

diskomfort

 

Poruchy jater a

-

Abnormální jaterní funkce

-

žlučových cest

 

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie, poruchy

Hyperhidróza,

-

podkožní tkáně

nehtů

erytematózní vyrážka,

 

 

 

urtikaria, noční pocení

 

Poruchy

Myalgie, artralgie,

Bolest čelisti, svalové

-

svalové a

bolest končetin

křeče, trismus, svalová

 

kosterní

 

slabost

 

soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Poruchy ledvin

-

Hematurie, proteinurie,

Akutní selhání ledvin

a močových

 

pokles renální clearance

následně po dehydrataci

cest

 

kreatininu, dysurie

(vzácné)

Celkové

Pyrexie, slabost,

Zánět sliznic, bolest

-

poruchy a

+letargie, intolerance

končetin, bolest, zimnice,

 

reakce v místě

teploty

bolesti na hrudi, příznaky

 

aplikace

 

podobné chřipce,

 

 

 

+horečka, reakce

 

 

 

související s infuzí, reakce

 

 

 

v místě vpichu, bolest

 

 

 

v místě infuze, bolest

 

 

 

v místě vpichu

 

Poranění,

-

Pohmožděniny

-

otravy a

 

 

 

procedurální

 

 

 

komplikace

 

 

 

+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

HFS (viz bod 4.4)

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastazujícího kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka- noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1 000 mg/m² 2 x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti

s frekvencí 22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem

v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2 066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95 % CI 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na

začátku (0 versus ≥ 1).

Průjem (viz bod 4.4)

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze

7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy

z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých ≥ 60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími <60 let. Pacienti staří ≥ 60 let léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům

v porovnání s pacienty mladšími < 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených

nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n = 268, oproti 41 % s mírným poškozením, n = 257, resp. 54 % se středně závažným poškozením, n = 59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina deriváty pyrimidinu, cytostatika), ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-FU. Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” ThyPase způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici ribonukleové kyseliny (RNA) a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů

s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinem v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1 987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1 250 mg/m²/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m² intravenózního leukovorinu

s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenózním 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95 % CI 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik

0,88 (95 % CI 0,77 - 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95 % CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.

V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina karcinoembryonálního antigenu (CEA), vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95 % CI 0,739-0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95 % CI 0,705-0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou)

v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m² v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95 % interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p= 0,0045). Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95 % interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p= 0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití

s poměrem rizik 0,87 (95 % interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p= 0,1486), což znamená 13 % redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV

v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III

s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie

k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 250 mg/m²/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m² leukovorinu intravenózně s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo).

V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2 x 2 faktoriál bylo randomizováno 1 401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastazujícího kolorektální karcinom)

 

Lék

Úvodní dávka

Režim

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oxaliplatina

85 mg/m²

Oxaliplatina den 1, každé

nebo

 

intravenózně 2 hod.

2 týdny

FOLFOX-4 +

Leukovorin

200 mg/m²

Leukovorin den 1 a 2, každé

Bevacizumab

 

intravenózně 2 hod.

2 týdny

 

5-Fluoruracil

400 mg/m²

5-fluoruracil intravenózní

 

bolus/infuze, vždy v den 1 a 2,

 

 

intravenózní bolus,

 

 

každé 2 týdny

 

 

následně 600 mg/ m²

 

 

 

 

 

intravenózně 22 hod.

 

 

 

 

 

 

Placebo nebo

5 mg/kg

Den 1, před FOLFOX-4, každé

 

Bevacizumab

intravenózně

2 týdny

 

 

30-90 min.

 

XELOX

Oxaliplatina

130 mg/m²

Oxaliplatina den 1, každé

nebo

 

intravenózně 2 hod.

3 týdny

XELOX+

Kapecitabin

1 000 mg/m²

Kapecitabin perorálně dvakrát

Bevacizumab

 

perorálně dvakrát

denně po dobu 2 týdnů

 

 

denně

(následně 1 týden bez léčby)

 

 

 

 

 

Placebo nebo

7,5 mg/kg

Den 1, před XELOX, každé

 

Bevacizumab

intravenózně

3 týdny

 

 

30-90 min.

 

5-Fluoruracil:

intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (PFS) (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska PFS (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84-1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování. Analýza PFS však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5 % intervalem spolehlivosti 1,07-1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO 6

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N = 967; ITT**:

(EPP*: N = 937; ITT**:

 

 

N = 1 017)

N = 1 017)

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

(97,5 %

 

 

 

interval

Populace

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

 

 

EPP

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

1,04 (0,93; 1,16)

Parametr:

Celkové přežití

 

 

EPP

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

0,96 (0,83; 1,12)

 

DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

(97,5 %

 

 

 

interval

Populace

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

 

 

EPP

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

1,01 (0,91; 1,12)

Parametr:

Celkové přežití

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent- to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v úvodní dávce 1 000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1 250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m² v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m² v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m² v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m² v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední PFS při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95 % interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95 % interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1 000 mg/m² dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m² v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujího karcinomu tlustého střeva a konečníku.

S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95 % CI, 0,62- 0,95; p < 0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m² v den 1. Medián PFS byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m² po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem

(200 mg/m² v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

90 minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m² ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90 minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:

Tabulka 8:

Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

 

 

XELOX + bevacizumab

Modifikovaná léčba

Poměr rizik

 

 

XELIRI+

95 % interval

 

(ITT: N=127)

bevacizumab

spolehlivosti

 

 

(ITT: N=120)

p-hodnota

Přežití bez progrese po 6 měsících

 

 

ITT

76 %

84 %

 

95 % interval

69 – 84 %

77 – 90 %

-

spolehlivosti

 

 

 

Medián přežití bez progrese

 

 

ITT

10,4 měsíce

12,1 měsíce

0,93

95 % interval

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

spolehlivosti

 

 

p=0,30

Medián celkového přežití

 

 

ITT

24,4 měsíce

25,5 měsíce

0,90

95 % interval

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

spolehlivosti

 

 

p=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. V této studii bylo 627 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno

k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to- treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení PFS (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**:

(PPP*: N = 252; ITT**:

 

 

N = 313)

N = 314)

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

(95 % interval

Populace

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

 

 

PPP

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Parametr:

Celkové přežití

 

 

PPP

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

1,03 (0,87; 1,23)

 

DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

(95 % interval

Populace

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

 

 

PPP

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Parametr:

Celkové přežití

 

 

PPP

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů

s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m² ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m² denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny).

Z hlediska PFS byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem

v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95 % CI 0,63-1,04). Střední PFS činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce

(5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům PFS onemocnění (poměr rizik 0,85; 95 % CI 0,64 - 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2 x 2 faktoriál randomizováno 1 002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

-ECF: epirubicin (50 mg/m² jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m² denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální venózní přístup).

-ECX: epirubicin (50 mg/m² jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m² dvakrát denně kontinuálně).

-EOF: epirubicin (50 mg/m² jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m² formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m² denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální venózní přístup).

-EOX: epirubicin (50 mg/m² jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m² formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m² dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95 % CI: 0,8-0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95 % CI: 0,80-1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy

s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní.

Kolorektální karcinom a karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních karcinomů. Společná analýza zahrnuje 3 097 nemocných léčených režimy s kapecitabinem a 3 074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95 % interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95 % interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95 % interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo

k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1 250 mg/m² 2 x denně po dobu dvou týdnů

s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem

(100 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p= 0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 %

(kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p= 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem

236 pacientů léčených kapecitabinem (1 250 mg/m² 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie)

a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem

v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul HFS, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1 100 dnů (95 % CI 1 007; 1 200)

vs 691 dnů (95 % CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95 % CI 0,56; 0,66).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3 514 mg/m²/den. Parametry kapecitabinu, 5´-DFCR a 5´-DFUR měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1 250 mg/m² po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v g/ml) pro kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-∞ v g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále přeměňován na 5´-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí ThyPase. Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9-8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9-59,9, n = 8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 - 25,8, n = 8). Měřením aktivity ThyPase bylo zjištěno, že je tato aktivita 4 x vyšší

v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být ThyPase z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem DPD na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na FBAL, který je vylučován močí. Aktivita DPD je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.

Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, aspartátaminotransferáza (AST) ani alaninaminotransferáza (ALT) neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškozením funkce jater v důsledku metastáz v játrech. Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.

Pacienti s poškozením funkce ledvin. Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na

farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´-DFUR (35 % zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114 % zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti. Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 - 86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20 % zvýšení věku pacienta dochází k 15 % zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně

v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory. Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů

(n = 18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n = 22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními

změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1 379 mg/m²/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13 týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Bezvodá laktóza

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

Hypromelóza (E 464)

Magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva tablety

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety

Hypromelóza (E 464) Mastek

Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)

Capecitabine medac 300 mg potahované tablety

Hypromelóza (E 464)

Mastek

Oxid titaničitý (E 171)

Capecitabine medac 500 mg potahované tablety

Hypromelóza (E 464) Mastek

Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

Al/Al blistry 3 roky

PVC/PVdC/Al blistry 3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PVdC/Al blistry

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balení

Al/Al nebo PVC/PVdC/Al blistry

Velikosti balení: 28, 30, 56, 60, 84, 112 nebo 120 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Německo

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/12/802/001-014

EU/1/12/802/015-028

EU/1/12/802/029-042

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2012

Datum posledního prodloužení registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis