Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine SUN (capecitabine) – Souhrn údajů o přípravku - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Název léku Capecitabine SUN
Kód ATCL01BC06
Látkacapecitabine
VýrobceSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Potahované tablety.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine SUN 150 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 20,69 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Capecitabine SUN 150 mg potahované tablety jsou bikonvexníregistrovántablety, světle broskvové barvy, oválného tvaru, o velikosti 11,5 mm x 5,7 mm s vyznačeným nápisem ‘150’ na jedné straně a hladké na

druhé straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

 

 

není

 

 

 

Kapecitabin je indikována k adjuvantní léčbě pac entů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III

(stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

již

 

 

 

 

Kapecitabin je indikována k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Kapecitabin je indikována jako léčba vní linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s

režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

 

 

 

ípravek

 

 

ř

 

 

p

 

 

 

Kapecitabin je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikována k léčbě pacientů s lokálně

pokročilým nebo metastativýckým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie by měla zahrnovatč antracyklin. Kapecitabin je dále indikována v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilýmnebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2Dávkování a způsob podání

Kapecitabin by měla být předepisována pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku by měla být léčba přerušena. V tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách kapecitabinu 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby

6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu měla být snížena na

800 - 1000 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je

doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu by u

pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou měla být před zahájením léčby cisplatinou podána premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikaceregistrovánantiemetiky. U nemocných

léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg/m dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7-denní přestávkou,

docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intrav nóz infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny.

U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby

docetaxelem podána premedikace perorálními kort kosteroidy,není

např. dexamethasonem, podle instrukcí

uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

 

již

 

Výpočet dávky kapecitabinu

 

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu

těla při úvodní dávce 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

 

ř

Dávka 1250 mg/m2

(dvakrát denně)

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

Plná dávka

 

Počet 150 mg tablet

 

Snížená dávka

Snížená dávka

 

č1250ivýmg/m2

a/nebo 500 mg tablet

 

(75 %)

(50 %)

 

 

na jedno podání

 

 

 

 

 

(každá dávka je

 

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

podávána ráno a

 

 

 

 

 

 

večer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plocha tělesného

Podávaná dávka

 

 

 

Podávaná dávka

Podávaná dávka

povrchu

(mg)

 

150 mg

500 mg

 

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

 

-

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

≥ 2,19

 

 

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1000 mg/m2

 

 

Dávka 1000 mg/m2 (dvakrát denně)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plná dávka

Počet 150 mg tablet

 

Snížená dávka

Snížená dávka

 

 

a/nebo 500 mg tablet

 

(75 %)

(50 %)

 

 

na jedno podání

 

 

 

 

1000 mg/m2

(každá dávka je

 

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

podávána ráno a

 

 

 

 

 

večer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plocha tělesného

Podávaná dávka

 

 

 

 

Podávaná dávka

Podávaná dávka

povrchu

(mg)

150 mg

500 mg

 

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

 

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

≥ 2,19

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

 

Úprava dávkování během léčby

 

 

není

 

 

Obecně

 

 

 

 

 

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo

 

 

 

již

 

 

 

 

úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, neměla by

 

ípravek

 

 

 

 

 

být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo

život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat

stejnou dávkou bez redukce nebo pře ušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v

případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit

léčbu. Dávky kapecitabinu vynechanéř z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená

 

 

 

 

 

p

 

 

úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

 

 

Tabulka 3

Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

 

 

 

 

ivý

 

 

 

 

Stupeň toxicity *

č

 

Úprava dávek pro příští

 

 

 

Změny dávky v průběhu léčebného

 

 

 

 

cyklu

léčebný cyklus/dávku

 

 

 

 

 

 

 

(% úvodní dávky)

 

Stupeň 1

 

 

 

Udržovací dávka

Udržovací dávka

 

Stupeň 2

 

 

 

 

 

 

-1. Výskyt

 

 

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

100 %

 

 

 

 

 

 

 

 

-2. Výskyt

 

 

 

 

75 %

 

 

 

 

 

 

 

 

-3. Výskyt

 

 

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

 

 

-4. Výskyt

 

 

 

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 3

 

 

 

 

 

 

-1. Výskyt

 

 

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

75 %

 

 

 

 

 

 

 

 

-2. Výskyt

 

 

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

 

 

-3. Výskyt

 

 

 

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

 

 

 

 

 

 

 

Stupeň toxicity *

Změny dávky v průběhu léčebného

Úprava dávek pro příští

 

cyklu

léčebný cyklus/dávku

 

 

(% úvodní dávky)

• Stupeň 4

 

 

-1. Výskyt

Trvale přerušit léčbu

50 %

 

nebo

 

 

Pokud lékař usoudí, že pokračování

 

 

léčby je v nejlepším zájmu pacienta,

 

 

přerušit léčbu, dokud nedojde ke

 

 

 

-2. Výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie ("hand-foot" syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užívánregistrovánkombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu

Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají

být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření průběhu léčebného cyklu

ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl p d 75 x 109/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulkynení3, pokud jde o kapecitabin a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se

 

již

odložení léčby týká dalšího léčivého příprav u (dalších léčivých přípravků), mělo by být odloženo

ípravek

 

podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými přípravky.

 

 

ř

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena

 

 

p

kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku

 

ivý

upravit v souladu s příslušn

m souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalšímč

léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je

 

 

možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, měla by být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Jaterní poškození

U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Renální poškození

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně závažným renálním poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba kapecitabinem ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími

pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně

vznikající v souvislosti s léčbou.

registrován

 

 

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežád ucích účinků stupně 3 a

4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se dopo učuje pečlivé monitorování.

-

V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená

 

incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících souvislosti s léčbou a závažných

 

nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let

 

a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m 2x denně).

 

Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počát č dávkou kapecitabinu v kombinaci s

 

docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně

 

zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.

již

není

 

 

Způsob podání

řípravek

 

 

Pediatrická populace

 

 

 

Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom tlustého střeva, konečníku, žaludku prsu.

 

 

 

p

Tablety Capecitabine SUN se mají spolknout a zapít vodou do 30 minut po jídle.

4.3

 

ivý

 

Kontraindikace

 

-

č

 

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo

-

na fluorouracil.

 

 

Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

-

U pacientů se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

-

V průběhu těhotenství a kojení.

-

U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

-

U pacientů s těžkým jaterním poškozením.

-

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

-

Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

-

Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu

 

nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha (kožní reakce na rukou – nohou, palmoplantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod

kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytémregistrována otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmoplantární erytrodysestézie nebo

chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit

necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo y ém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní akt vity.

Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím

používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu uka-noha u pacientů léčených kapecitabinem je účinný

pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3.

 

 

 

není

stupně, mělo by být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich

intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně by měly být

 

 

již

 

následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou,

nedoporučuje se k symptomatické nebo s kundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha

dexpanthenol.

řípravek

 

 

p

Kardiotoxicita. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní

infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické

č

 

změny (včetně velmi vzácnýchivý

případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být

častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících

kapecitabin byly zaznamenány

srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a

bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba

u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz

bod 4.8).

 

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky

naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Jaterní poškození. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním poškozením mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na

≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození. U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD). Vzácná neočekávaná závažná toxicita (např. stomatitida, průjem, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-FU byla připisová a nedostatečné aktivitě DPD. Nelze proto vyloučit vztah mezi poklesem hladiny DPD a nárůstem potenciálně fatálních toxických účinků 5-FU.

Pacienti se známým deficitem DPD nemají být léčeni kapecitabinem (viz bod 4.3). U pacientů s nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 musí být léčba

okamžitě přerušena až do odeznění pozorované toxicity. Na základě klinického zhodnocení vzniku,

 

 

registrován

trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace. Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických

 

není

 

komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v

anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahá ena dle klinických potřeb.

již

 

 

Závažné kožní reakce. Kapecitabinípravekmůže y olat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Jonhnsonův

syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

 

ř

 

p

Pomocné látky. Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako

ivý

 

pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance

galaktózy, vrozený defic t laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat. Léč 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia jako jsou warfarin nebo fenprokumon byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn,

tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou

folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemickyregistrovánpříbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Sorivudin a jeho analogy: byly popsány klinicky významné interakce mezi rivudinem a 5-FU

vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí

ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin

podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz

Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxiduneníhlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací

kapecitabinu a jednoho metabolitu (5´- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 hlavní

metabolity (5´- DFUR, 5-FU a FBAL).

již

řípravek

 

Alopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti

5-FU. Současné užívání alopurinolu

kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s

 

 

ivý

 

 

ve srovnání s 3000 mg/m při užívání samotného

interferonem alfa-2a (3 MIU/m /den) 2000 mg/m

 

 

 

p2

kapecitabinu.

č

 

 

 

 

 

 

 

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m2 denně při podávání

samotného kapecitabinu,

zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD

kapecitabinu 2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kúry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab: bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě kapecitabinem by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

registrován

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy repr dukčním věku a muži byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání tudie a přiměřenou dobu po jejím ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit ebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může

vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

již

není

 

4.8 Nežádoucí účinky

 

 

 

Shrnutí bezpečnostního profilu

 

 

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených

 

ípravek

ř

kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy

p

 

chemoterapie v rozličnýchivýindikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastat ckého kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný.č Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajícíchse účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmo- plantární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak

1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný systém

 

Velmi časté

Časté

 

 

 

Méně časté

Vzácné/velmi

 

 

 

Všechny

Všechny stupně

 

Závažné a/nebo život

vzácné (zkušenosti

 

 

 

 

po uvedení

 

 

 

stupně

 

 

 

ohrožující (stupeň 3-4) nebo

přípravku na trh)

 

 

 

 

 

 

 

 

považované za medicínsky

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relevantní

 

Infekce a infestace

 

-

 

 

Herpetické

 

 

Sepse, infekce močového

 

 

 

 

 

 

infekce,

 

 

traktu, celulitida, tonsilitida,

 

 

 

 

 

 

nazofaryngitida,

 

faryngitida, orální

 

 

 

 

 

 

infekce dolních

 

kandidóza, chřipka,

 

 

 

 

 

 

dýchacích cest

 

gastroenteritida, mykotická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infekce, infekce, dentální

 

 

 

 

 

 

 

 

 

absces

registrován

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Novotvary benigní,

-

 

 

-

 

 

Lipom

 

 

maligní a blíže

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neurčené

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

-

 

 

Neutropenie,

 

 

Febrilní neutropenie,

 

lymfatického

 

 

 

 

anemie

 

 

pancytopenie,

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

není

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leukopenie, hemolytická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

an mie, Mezinárodní

 

 

 

 

 

 

 

již

 

ormalizovaný poměr (INR)

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšen/ protrombinový čas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prodloužen

 

Poruchy

 

-

 

 

-

 

 

Hypersenzitivita

 

imunitního systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Anorexie

Dehydratace,

 

 

Diabetes mellitus,

 

metabolismu a

 

 

 

 

pokles tělesné

 

hypokalemie, poruchy chuti

 

výživy

 

 

 

ř

hmotnosti

 

 

k jídlu, malnutrice,

 

 

 

 

 

ípravek

 

 

hypertriglyceridemie,

 

Psychiatrické

 

-

ivý

p

Insomnie, deprese

 

Stav zmatenosti, panická

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

ataka, depresivní nálada,

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokles libida

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Bolest hlavy,

 

 

Afázie, porucha paměti,

Toxická

 

-

 

 

 

 

nervového systému

 

 

 

letargie, závratě,

 

ataxie, synkopa, porucha

leukoencefalopatie

 

 

 

 

 

parestézie,

 

 

rovnováhy, porucha

(velmi vzácné)

 

 

 

 

 

dysgeuzie

 

 

smyslového vnímání,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferní neuropatie

 

Poruchy oka

 

-

 

 

Zvýšené slzení,

 

Snížená zraková ostrost,

Stenóza slzovodů

 

 

 

 

 

konjunktivitida,

 

diplopie

(vzácné), onemocnění

 

 

 

 

 

podráždění očí

 

 

 

rohovky (vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitida (vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis punctata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vzácné)

Poruchy ucha a

 

-

 

 

-

 

 

Vertigo, bolest ucha

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

-

 

 

-

 

 

Nestabilní angina pectoris,

Fibrilace komor

 

 

 

 

 

 

 

 

angina pectoris, ischemie

(vzácné), prodloužení

 

 

 

 

 

 

 

 

myokardu, atriální fibrilace,

QT intervalu

 

 

 

 

 

 

 

 

arytmie, tachykardie,

(vzácné), torsade de

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusová tachykardie,

pointes (vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

palpitace

bradykardie (vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vazospasmus

Tělesný systém

 

Velmi časté

 

 

Časté

 

 

Méně časté

Vzácné/velmi

 

 

 

Všechny

 

 

 

Všechny stupně

 

Závažné a/nebo život

vzácné (zkušenosti

 

 

 

 

 

 

 

po uvedení

 

 

 

stupně

 

 

 

 

 

 

ohrožující (stupeň 3-4) nebo

přípravku na trh)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

považované za medicínsky

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relevantní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vzácné)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cévní poruchy

 

-

 

 

 

 

 

Tromboflebitida

 

Trombóza hlubokých žil,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypertenze, petechie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotenze, návaly, chlad v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferních částech těla

 

Respirační, hrudní

 

-

 

 

 

 

 

Dyspnoe,

 

 

Plicní embolie,

 

a mediastinální

 

 

 

 

 

 

 

epistaxe, kašel,

 

pneumotorax, hemoptýza,

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

rýma

 

 

astma, námahová dušnost

 

Gastrointestinální

 

Průjem,

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

Obstrukce střeva, ascites,

 

poruchy

 

zvracení,

 

 

 

 

krvácení, zácpa,

 

enteritida, gastritida,

 

 

 

nauzea,

 

 

 

 

bolest horní

 

 

dysfagie, bolest dolní

 

 

 

stomatitida,

 

 

poloviny břicha,

 

poloviny břicha, ezofagitida,

 

 

 

bolest břicha

 

 

dyspepsie,

 

 

břišní diskomfort,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulence, sucho

 

gastroezofageální reflux,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v ústech

 

 

kolitida, krev ve stolici

 

Poruchy jater a

 

-

 

 

 

 

 

Hyperbilirubinem

 

Žloutenka

Selhání jater

žlučových cest

 

 

 

 

 

 

 

ie, abnormality

 

 

(vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

jaterních testů

 

 

cholestatická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatitida (vzácné)

Poruchy kůže a

 

Syndrom

 

 

 

Vyrážka,

 

 

Puchýř, vř d na kůži,

Kožní lupus

podkožní tkáně

 

palmo-

 

 

 

 

alopecie, erytém,

 

vyrážka,registrovánkopřivka,

erythematosus

 

 

plantární

 

 

 

 

suchá kůže,

 

 

fotose zitivní reakce,

(vzácné), závažné

 

 

erytro-

 

 

 

 

pruritus,

 

 

palmární erytém, otok

kožní reakce, jako

 

 

dysestézie

 

 

 

hyperpigmentace

 

obličeje, purpura, kožní

jsou Stevens-

 

 

 

 

 

 

 

 

kůže, makulární

 

není

Johnsonův syndrom a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakce na aktinoterapii

 

 

 

 

 

 

 

 

exantém,

již

 

v místě předešlého ozáření

toxická epidermální

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekrolýza (velmi

 

 

 

 

 

 

 

 

deskvamace ůže,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dermatitida,

 

 

 

vzácné) (viz bod 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

igmentace,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oruchy nehtů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

Poruchy svalové a

 

-

 

 

ř

 

Bolest končetin,

 

Otok kloubu, bolest kostí,

 

 

 

p

 

 

 

 

kosterní soustavy a

 

ivý

 

 

bolest zad,

 

 

bolest v obličeji, svalová a

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

artralgie

 

 

kosterní ztuhlost, svalová

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slabost

 

Poruchy ledvin a

 

č

 

 

 

 

-

 

 

Hydronefróza, inkontinence

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

močových cest

 

 

 

 

 

 

 

 

moči, hematurie, nykturie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení kreatininu v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

-

 

 

 

 

 

-

 

 

Vaginální krvácení

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

 

Únava,

 

 

 

 

Pyrexie, periferní

 

Edém, zimnice, onemocnění

 

reakce v místě

 

astenie

 

 

 

 

edém, malátnost,

 

podobné chřipce, třesavka,

 

aplikace

 

 

 

 

 

 

 

bolest na hrudi

 

zvýšení tělesné teploty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapecitabin v kombinované léčbě

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté

nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém

 

 

Velmi časté

 

 

Časté

Vzácné/velmi vzácné

 

 

 

Všechny stupně

 

Všechny stupně

(zkušenosti po uvedení

 

 

 

 

přípravku na trh)

Infekce a infestace

 

-

 

 

 

 

Herpes zoster, infekce

 

 

 

 

 

 

 

 

močového traktu, orální

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidóza, infekce horních

 

 

 

 

 

 

 

 

cest dýchacích, rinitida,

 

 

 

 

 

 

 

 

chřipka, +infekce, opar

 

Poruchy krve a

 

+Neutropenie,

 

 

Útlum kostní dřeně,

 

lymfatického

 

+leukopenie, +anemie,

 

+febrilní neutropenie

 

systému

 

+neutropenická horečka,

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopenie

 

 

 

 

 

Poruchy

 

-

 

 

 

 

Hypersenzitivita

 

imunitního systému

 

 

 

 

 

 

 

registrován

Poruchy

 

Pokles chuti k jídlu

 

Hypokalemie,

 

 

metabolismu a

 

 

 

 

 

 

hyponatr mi ,

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

hypomag ezemie,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypokalcemie,není

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperglykemie

 

 

Psychiatrické

 

-

 

 

 

 

již

spánku, anxieta

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Parestézie, dysestézie,

 

Neurotoxicita, tremor,

Toxická leukoencefalopatie

nervového systému

periferní neuropatie,

 

neuralgie, hypersenzitivní

 

 

 

periferní senzorická

 

reakce, hypestézie

 

 

 

neuropatie, dysgeuzie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ř

 

 

 

 

 

 

 

bolest hlavy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšené slzení

 

Poruchy zraku, suché oči,

 

 

 

 

ivý

 

 

 

bolest očí, poruchy vidění,

 

 

 

 

 

 

 

rozmazané vidění

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a

 

-

 

 

 

 

Tinitus, hypacuze

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

-

 

 

 

 

Fibrilace síní, srdeční

 

 

 

 

 

 

 

 

ischemie/infarkt myokardu

 

Cévní poruchy

 

Otoky dolních končetin,

 

Návaly, hypotenze,

 

 

 

hypertenze, +embolismus

 

hypertenzní krize, návaly

 

 

 

a trombóza

 

 

horka, zánět žil

 

 

Respirační, hrudní

 

Bolest v krku, poruchy

 

Škytavka,

 

 

a mediastinální

 

citlivosti faryngu

 

faryngolaryngeální bolesti,

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

dysfonie

 

 

 

Gastrointestinální

 

Zácpa, dyspepsie

 

Krvácení do horní části

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

zažívacího traktu, vřed v

 

 

 

 

 

 

 

 

ústech, gastritida,

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominální distenze,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroezofageální refluxní

 

 

 

 

 

 

 

 

onemocnění, bolest úst,

 

 

 

 

 

 

 

 

dysfagie, rektální

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragie, bolest dolní

 

 

 

 

 

 

 

 

části břicha, ústní

 

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Vzácné/velmi vzácné

 

Všechny stupně

Všechny stupně

(zkušenosti po uvedení

 

přípravku na trh)

dysestezie, ústní parestezie, ústní hypestezie, břišní diskomfort

 

 

Poruchy jater a

-

Abnormální jaterní funkce

 

 

 

žlučových cest

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie, poruchy nehtů

Hyperhidróza,

 

 

 

podkožní tkáně

 

erytematózní vyrážka,

 

 

 

 

 

urtikaria, noční pocení

 

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie, artralgie, bolest

Bolest čelisti, svalové

 

 

 

kosterní soustavy a

končetin

křeče, trismus, svalová

 

 

 

pojivové tkáně

 

slabost

 

 

 

Poruchy ledvin a

-

Hematurie, proteinurie,

Akutní selhání ledvin následně

 

 

močových cest

 

pokles renální clearance

po dehydrataci (vzácné)

 

 

 

 

kreatininu, dysurie

 

 

 

Celkové poruchy a

Pyrexie, slabost,

Zánět sliznic, bolest

 

 

 

reakce v místě

+letargie, intolerance

končetin, bolest, zimnice,

 

 

 

aplikace

teploty

bolesti na hrudi, příznaky

 

 

 

 

 

podobné chřipce, +horečka,

 

 

 

 

 

reakce související infuzí,

 

 

 

 

 

reakce v místě vpichu,

 

 

 

 

 

bolest v místě infuze,

 

 

 

 

 

bolest v místě vpichu

 

 

 

 

 

registrován

 

 

Poranění, otravy a

-

Pohmoždě i y

 

 

procedurální

 

není

 

+

 

komplikace

 

 

 

Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence zalo ena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro

 

 

 

 

 

 

již

 

výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky

jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií. Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)

ípravek

 

 

 

ř

2x denně ve dnech 1 až 14 každé

Ve studiích při monoterapii s ka ecitabinem v dávce 1250 mg/m

 

p

 

 

 

3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického

kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-

noha s frekvencí 53 % aživý60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě

 

č

2x denně

metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2

ve dnech 1 až 14 každé

3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí

22 % až 30 %.

 

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95% interval spolehlivosti 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).

Průjem (viz bod 4.4)

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z

klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také

encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

registrován

Zvláštní skupiny pacientů

 

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starší léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladš mi 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji př rušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v

porovnání s pacienty mladšími 60 let.

 

není

 

 

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

 

již

 

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)

ípravek

 

 

statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

ř

 

p

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky

významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem

vzniku neutropenie.

č

ivý

Pacienti s porušenoufunkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54% se středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, pyrimidinových analogů, ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluorouracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin

kyselinu tymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonuklregistrovánové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou

fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také malém množství i ve tkáních nenádorových.V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazo al kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na

nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený

Monoterapie kapecitabinem při adjuv ntní léčbě karcinomu tlustého střeva

růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují

a které rychleji metabolizují 5-FU.

 

již

není

 

 

 

 

 

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

 

 

ípravek

 

 

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s

ř

 

karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v

p

adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo

1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m /den po dobu dvou

týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do

č

 

skupiny léčené 5-FU a leukovorinemivý

(režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v.

bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin

byl přinejmenším rovnocenný

i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u

populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% interval spolehlivosti 0,77 - 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti 0,74 - 1,01;

p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.

V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% interval spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou

(XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez známek onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5- FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

den léčby, každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědiregistrovácelé randomizovanén populaci (dle

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s

identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolus m 5-FU dávce 425 mg/m2 1. až 5.

posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián

doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabi ) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby

 

 

není

přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (re im Mayo). V současné době nejsou k dispozici

komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s

kombinovanými režimy v první linii.

již

 

ípravek

 

 

Kombinovaná léčba v první linii u met st tického karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaciřs oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatickéhopkarcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny,ivý ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriálčbylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plusplacebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

 

 

Lék

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

 

Oxaliplatina

85 mg/m2 i.v. 2 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

nebo

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

 

Leukovorin

200 mg/m2 i.v. 2 hod.

Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny

bevacizumab

 

5-fluorouracil

400 mg/m2 i.v. bolus,

5-fluorouracil i.v. bolus/infuze, vždy

 

 

 

 

 

následně 600 mg/m2 i.v.

v den 1 a 2, každé 2 týdny

 

 

 

22 hod.

 

 

 

Placebo nebo

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Den 1, před FOLFOX-4, každé

 

 

bevacizumab

 

2 týdny

 

 

 

 

 

XELOX

 

Oxaliplatina

130 mg/m2 i.v. 2 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

nebo

 

 

 

 

XELOX+

 

Kapecitabin

1000 mg/m2 perorálně

Kapecitabin perorálně dvakrát denně

bevacizumab

 

 

dvakrát denně

po dobu 2 týdnů (následně 1 týden

 

 

 

 

bez léčby)

 

 

Placebo nebo

7,5 mg/kg i.v.

Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

 

 

bevacizumab

30-90 min.

 

5-Fluorouracil:

i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

 

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinacíregistrovánFOLFOX-4 byla u populace

nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita rež mu XELOX ve smyslu doby

přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Po ovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní

analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin bylnenír žim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Mediánjiž doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování.

Analýza doby přežití bez progrese při léčbě šak nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr izik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem

spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování

hodnocení nádoru mají vliv na analýzuípravekdoby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto

výsledků nebylo nalezeno.

ř

p

 

ivý

 

č

 

 

 

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% interval

 

Populace

 

 

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

 

Parametr: Přežití bez progrese

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

Parametr: Celkové přežití

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% interval

 

Populace

 

 

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

 

Parametr: Přežití bez progrese

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

Parametr: Celkové přežití

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

ITT

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat

population)

 

 

registrován

 

 

 

 

 

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v

úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci irinotekanem v první linii

léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo

sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/mnení2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130jižmg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s

randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba

irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese

při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce

 

 

řípravek

(95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se

 

 

p

zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26

% s XELIRI a 11 % v pr ní linii s kapecitabinem).

 

ivý

 

č

 

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání

 

 

XELIRI s 5-fluorouracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluorouracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku.

S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62- 0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS

(progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64),

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze IIregistrován(AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny kombinaci s

celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI +

bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha

než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemoc ých s metastatickým karcinomem tlustého

není

střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem

 

již

(800 mg/m dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem

(200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

řípravek

 

90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem

(1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou

(130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8:

 

 

p

 

 

Klíčové sledky účinnosti studie AIO KRK

 

 

XELOX + bevacizumab

Modifikovaná léčba

Poměr rizik

 

 

ivý

XELIRI+ bevacizumab

95% interval

 

č

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

spolehlivosti

 

 

 

 

 

 

p-hodnota

Přežití bez progrese po 6 měsících

 

 

ITT

 

 

76 %

84 %

 

95% interval

 

 

69 – 84 %

77 – 90 %

-

spolehlivosti

 

 

 

 

 

Medián přežití bez progrese

 

 

 

ITT

 

 

10,4 měsíce

12,1 měsíce

0,93

95% interval

 

 

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

spolehlivosti

 

 

 

 

p=0,30

Medián celkového přežití

 

 

 

 

ITT

 

 

24,4 měsíce

25,5 měsíce

0,90

95% interval

 

 

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

spolehlivosti

 

 

 

 

p=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého

střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem,

Tabulka 9

kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% interval

 

 

Populace

 

Střední doba do příhody (dny)

 

 

spolehlivosti)

 

 

Parameter: Přežití bez progrese

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

Parameter: Celkové přežití

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

 

DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% interval

 

 

Populace

 

Střední doba do příhody (dny)

 

 

spolehlivosti)

 

 

Parameter: Přežití bez progrese

 

 

 

registrován

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

Parameter: Celkové přežití

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

není

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

 

 

 

 

řípravek

již

 

 

 

 

 

 

 

Pokročilý karcinom žaludku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokročilým karcinomem žaludku podpo ují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého

karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené

p

kapecitabinem (1000 mg/m dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7-denní přestávkou) a

cisplatinou (80 mg/m

ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo

randomizováno do skup ny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé

č

 

3 týdny) a cisplatinou (80ivýmg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z

hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby

kapecitabinem v kombinaci

s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81;

95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 - 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní.

M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapiiregistrovánkombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 n mocných léčených režimy s

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a

683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemoc ých léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro

 

 

není

celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,00, p = 0,0489), což ukazuje, že

režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

 

již

 

Karcinom prsu

 

 

Kombinovaná terapie s kapecitabinem docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického

karcinomu prsu

řípravek

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití

 

p

kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým

karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k

léčbě kapecitabinem randomizovánoivý

255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů s

č

 

následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu

každé 3 týdny). Celkem256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem

(100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve

větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem

236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první

studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% interval spolehlivosti 1007; 1200) vs 691 dnů (95% interval spolehlivosti 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorou idinu (5´-DFUR) měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice

5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

není

registrován

Absorpce

 

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na

již

metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což

však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v μg/ml) pro kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení

vrcholové plazmatické koncentrace (Tm x v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-∞ v

μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 36,3.

Distribuce

 

řípravek

 

p

 

 

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU

váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

 

ivý

 

 

č

 

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále přeměňován na 5´-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí tymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 - 25,8, n=8). Měřením aktivity tymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být tymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku

5-fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α- fluoro-ß-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnostregistrovánnebo abse ce jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, séro ý albumin, AST ani

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením důsledku jaterních

metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty

 

 

není

bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým

jaterním poškozením.

již

 

Pacienti s renálním poškozením: ve farmakokinet ckých studiích u pacientů s karcinomem a s mírným

až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní

 

 

ípravek

látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´-DFUR (35%

zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení

clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

 

ř

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let)

 

p

 

včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na

farmakokinetiku 5´-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku

pacienta dochází k 15% z ýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v

č

 

 

důsledku změn renální funkce.ivý

 

Etnické faktory: Hodnoty

Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce

825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makaku jávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u makaka jávského po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

 

 

registrován

6.1

Seznam pomocných látek

 

 

 

 

 

 

 

Jádro tablety

 

 

 

 

mastek (E553b)

 

 

 

 

laktóza

 

 

 

 

sodná sůl kroskarmelózy (E468)

 

 

není

 

hypromelóza (E464)

 

 

 

 

 

 

 

mikrokrystalická celulóza (E460)

 

 

 

 

magnesium-stearát (E572).

 

již

 

 

Potahová vrstva tablety

ípravek

 

 

 

 

 

hypromelóza (E464)

 

 

 

 

 

 

 

oxid titaničitý (E171)

 

 

 

 

monohydrát laktózy

 

 

 

 

makrogol

 

 

 

 

 

ř

 

 

 

žlutý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

 

 

p

 

 

 

 

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

ivý

 

č

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr obsahuje 10 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 60 potahovaných tablet (6 blistrů po 10 tabletách).

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Datum první registrace: 21. Červen 2013

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/831/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.DATUM REVIZE TEXTU

 

 

 

 

 

 

registrován

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

již

není

 

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ř

 

 

 

 

ivý

p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Capecitabine SUN 500 mg potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 68,95 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Capecitabine SUN 500 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety, světle broskvové barvy, oválného tvaru, o velikosti 17,5 mm x 8,7 mm s vyznačeným nápisem ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

registrován

 

4.1 Terapeutické indikace

 

 

 

již

není

Kapecitabin je indikována k adjuvantní léčbě pac entů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III

(stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

 

 

 

 

ípravek

 

 

Kapecitabin je indikována k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Kapecitabin je indikována jako léčba vní linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s

 

ř

 

 

režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

 

 

ivý

p

 

 

 

Kapecitabin je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikována k léčbě pacientů s lokálně

pokročilým nebo metastat ckým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie by měla zahrnovatč antracyklin. Kapecitabin je dále indikována v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilýmnebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2Dávkování a způsob podání

Kapecitabin by měla být předepisována pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku by měla být léčba přerušena. V tabulce 1 resp. V tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách kapecitabinu 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby

6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu měla být snížena na

800 - 1000 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je

doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu by u

pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou měla být před zahájením léčby cisplatinou podána premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikaceregistrovánantiemetiky. U nemocných

léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg/m dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7-denní přestávkou,

docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intrav nóz infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny.

U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby

docetaxelem podána premedikace perorálními kort kosteroidy,není

např. dexamethasonem, podle instrukcí

uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

 

již

 

Výpočet dávky kapecitabinu

 

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu

těla při úvodní dávce 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

 

ř

Dávka 1250 mg/m2

(dvakrát denně)

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

Plná dávka

 

Počet 150 mg tablet

 

Snížená dávka

Snížená dávka

 

č1250ivýmg/m2

a/nebo 500 mg tablet

 

(75 %)

(50 %)

 

 

na jedno podání

 

 

 

 

 

(každá dávka je

 

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

podávána ráno a

 

 

 

 

 

 

večer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plocha tělesného

Podávaná dávka

 

 

 

Podávaná dávka

Podávaná dávka

povrchu

(mg)

 

150 mg

500 mg

 

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

 

-

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

≥ 2,19

 

 

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1000 mg/m2

 

 

Dávka 1000 mg/m2 (dvakrát denně)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plná dávka

Počet 150 mg tablet

 

Snížená dávka

Snížená dávka

 

 

a/nebo 500 mg tablet

 

(75 %)

(50 %)

 

 

na jedno podání

 

 

 

 

1000 mg/m2

(každá dávka je

 

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

podávána ráno a

 

 

 

 

 

večer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plocha tělesného

Podávaná dávka

 

 

 

 

Podávaná dávka

Podávaná dávka

povrchu

(mg)

150 mg

500 mg

 

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

 

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

≥ 2,19

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

 

Úprava dávkování během léčby

 

 

není

 

 

Obecně

 

 

 

 

 

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo

 

 

 

již

 

 

 

 

úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, neměla by

 

ípravek

 

 

 

 

 

být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo

život ohrožující, jako jsou například alopecie, změny chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat

stejnou dávkou bez redukce nebo pře ušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v

případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit

léčbu. Dávky kapecitabinu vynechanéř z důvodu toxicity se nenahrazují ani neobnovují, namísto toho

 

 

 

 

p

 

 

 

by měl pacient pokračovat plánovaném léčebném cyklu. Dále je uvedena doporučená úprava

dávkování při projevech toxicity přípravku.

 

 

 

 

čivý

 

 

 

 

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

 

Stupeň toxicity*

 

Změny dávky v průběhu léčebného

 

Úprava dávek pro příští

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cyklu

 

léčebný cyklus/dávku

 

 

 

 

 

 

 

(% úvodní dávky)

 

Stupeň 1

 

 

Udržovací dávka

 

Udržovací dávka

 

Stupeň 2

 

 

 

 

 

 

-1. výskyt

 

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

 

100 %

 

 

 

 

 

 

 

 

-2. výskyt

 

 

 

 

75 %

 

-3. výskyt

 

 

 

 

50 %

 

-4. výskyt

 

 

Trvale ukončit léčbu

 

Není relevantní

 

Stupeň 3

 

 

 

 

 

 

-1. výskyt

 

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

 

75 %

 

 

 

 

 

 

 

 

-2. výskyt

 

 

 

 

50 %

 

-3. výskyt

 

 

Trvale ukončit léčbu

 

Není relevantní

 

Stupeň 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stupeň toxicity *

Změny dávky v průběhu léčebného

Úprava dávek pro příští

 

cyklu

léčebný cyklus/dávku

 

 

(% úvodní dávky)

-1. výskyt

Trvale přerušit léčbu

50 %

 

nebo

 

 

Pokud lékař usoudí, že pokračování

 

 

léčby je v nejlepším zájmu pacienta,

 

 

přerušit léčbu, dokud nedojde ke

 

 

 

-2. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie ("hand-foot" syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie

Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kombinaci dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být

 

 

 

registrován

úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin a podle

příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

 

 

není

 

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu ind kováno odložení léčby kapecitabinem nebo se

 

již

 

 

odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), mělo by být odloženo

ípravek

 

 

 

podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu ojeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčběřkapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit v souladu s příslušnýmpsouhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalšímivýléčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kritériíčpokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platípro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, měla by být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů:

Jaterní poškození

U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Renální poškození

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně závažným renálním poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba kapecitabinem ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími

pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně

vznikající v souvislosti s léčbou.

registrován

 

 

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežád ucích účinků stupně 3 a

4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se dopo učuje pečlivé monitorování.

-

V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená

 

incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících souvislosti s léčbou a závažných

 

nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let

 

a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m 2x denně).

 

Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počát č dávkou kapecitabinu v kombinaci s

 

docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně

 

zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.

již

není

 

 

Způsob podání

řípravek

 

 

Pediatrická populace

 

 

 

Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom tlustého střeva, konečníku, žaludku prsu.

 

 

 

p

Tablety Capecitabine SUN se mají spolknout a zapít vodou do 30 minut po jídle.

4.3

 

ivý

 

Kontraindikace

 

-

č

 

Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo

 

na fluorouracil.

 

 

-

Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

-

U pacientů se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

-

V průběhu těhotenství a kojení.

-

U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

-

U pacientů s těžkým jaterním poškozením.

-

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

-

Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

-

Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu

 

nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha (kožní reakce na rukou – nohou, palmoplantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod

kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytémregistrována otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmoplantární erytrodysestézie nebo

chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit

necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo y ém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní akt vity.

Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím

používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu uka-noha u pacientů léčených kapecitabinem je účinný

pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3.

 

 

 

není

stupně, mělo by být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich

intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně by měly být

 

 

již

 

následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou,

nedoporučuje se k symptomatické nebo s kundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha

dexpanthenol.

řípravek

 

 

p

Kardiotoxicita. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní

infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické

č

 

změny (včetně velmi vzácnýchivý

případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být

častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících

kapecitabin byly zaznamenány

srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a

bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba

u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz

bod 4.8).

 

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky

naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Jaterní poškození. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním poškozením mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na

≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození. U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD). Vzácná neočekávaná závažná toxicita (např. stomatitida, průjem, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-FU byla připisová a nedostatečné aktivitě DPD. Nelze proto vyloučit vztah mezi poklesem hladiny DPD a nárůstem potenciálně fatálních toxických účinků 5-FU.

Pacienti se známým deficitem DPD nemají být léčeni kapecitabinem (viz bod 4.3). U pacientů s nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 musí být léčba

okamžitě přerušena až do odeznění pozorované toxicity. Na základě klinického zhodnocení vzniku,

 

 

registrován

trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace. Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických

 

není

 

komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v

anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahá ena dle klinických potřeb.

již

 

 

Závažné kožní reakce. Kapecitabinípravekmůže y olat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Jonhnsonův

syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

 

ř

 

p

Pomocné látky. Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako

ivý

 

pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance

galaktózy, vrozený defic t laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat. Léč 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia jako jsou warfarin nebo fenprokumon byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn,

tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou

folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemickyregistrovánpříbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Sorivudin a jeho analogy: byly popsány klinicky významné interakce mezi rivudinem a 5-FU

vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí

ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin

podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz

Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxiduneníhlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací

kapecitabinu a jednoho metabolitu (5´- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 hlavní

metabolity (5´- DFUR, 5-FU a FBAL).

již

řípravek

 

Alopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti

5-FU. Současné užívání alopurinolu

kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s

 

 

ivý

 

 

ve srovnání s 3000 mg/m při užívání samotného

interferonem alfa-2a (3 MIU/m /den) 2000 mg/m

 

 

 

p2

kapecitabinu.

č

 

 

 

 

 

 

 

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m2 denně při podávání

samotného kapecitabinu,

zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD

kapecitabinu 2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kúry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab: bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě kapecitabinem by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

registrován

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy repr dukčním věku a muži byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání tudie a přiměřenou dobu po jejím ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit ebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může

vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

již

není

 

4.8 Nežádoucí účinky

 

 

 

Shrnutí bezpečnostního profilu

 

 

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích odvíce než 3000 pacientů léčených

 

ípravek

ř

kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených s kapecitabinem v kombinaci s různými režimy

p

 

chemoterapie v rozličnýchivýindikacích. Bezpečnostní profil kapecitabin v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastat ckého kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný.č Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajícíchse účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmo- plantární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky považované vyšetřujícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak

1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný

Velmi časté

Časté

 

 

Méně časté

Vzácné/velmi

systém

 

Všechny

 

Všechny stupně

 

Závažné a/nebo život

vzácné

 

 

 

 

(zkušenosti po

 

 

stupně

 

 

 

ohrožující (stupeň 3-4) nebo

uvedení přípravku

 

 

 

 

 

 

 

považované za medicínsky

na trh)

 

 

 

 

 

 

 

 

relevantní

 

Infekce a

-

 

 

 

Herpetické infekce,

 

Sepse, infekce močového

 

infestace

 

 

 

 

nazofaryngitida,

 

traktu, celulitida, tonsilitida,

 

 

 

 

 

 

infekce dolních

 

faryngitida, orální

 

 

 

 

 

 

dýchacích cest

 

kandidóza, chřipka,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroenteritida, mykotická

 

 

 

 

 

 

 

 

infekce, infekce, dentální

 

 

 

 

 

 

 

 

absces

registrován

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Novotvary

-

 

 

 

-

 

Lipom

 

 

benigní,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maligní a blíže

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neurčené

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

-

 

 

 

Neutropenie, anemie

 

Febrilní neutropenie,

 

lymfatického

 

 

 

 

 

 

pancytop ni ,

 

systému

 

 

 

 

 

 

granulocytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

není

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

l ukopenie, hemolytická

 

 

 

 

 

 

již

 

a emie, Mezinárodní

 

 

 

 

 

 

 

normalizovaný poměr (INR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšen/ protrombinový čas

 

 

 

 

 

 

 

 

prodloužen

 

Poruchy

-

 

 

 

-

 

Hypersenzitivita

 

imunitního

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Anorexie

 

Dehydratace, pokles

 

Diabetes mellitus,

 

metabolismu a

 

 

 

 

řtělesnéípravekhmotnosti

 

hypokalemie, poruchy chuti

 

výživy

 

 

ivý

p

 

k jídlu, malnutrice,

 

 

 

 

 

 

 

hypertriglyceridemie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychiatrické

-

 

 

 

Insomnie, deprese

 

Stav zmatenosti, panická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

č

 

 

 

ataka, depresivní nálada,

 

 

 

 

 

 

 

 

pokles libida

 

Poruchy

-

 

 

 

Bolest hlavy, letargie,

 

Afázie, porucha paměti,

Toxická

nervového

 

 

 

 

závratě, parestézie,

 

ataxie, synkopa, porucha

leukoencefalopatie

systému

 

 

 

 

dysgeuzie

 

rovnováhy, porucha

(velmi vzácné)

 

 

 

 

 

 

 

smyslového vnímání,

 

 

 

 

 

 

 

 

periferní neuropatie

 

Poruchy oka

-

 

 

 

Zvýšené slzení,

 

Snížená zraková ostrost,

Stenóza slzovodů

 

 

 

 

 

konjunktivitida,

 

diplopie

(vzácné),

 

 

 

 

 

podráždění očí

 

 

 

onemocnění

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rohovky (vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitida (vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis punctata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vzácné)

Poruchy ucha a

-

 

 

 

-

 

Vertigo, bolest ucha

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srdeční

-

 

 

 

-

 

Nestabilní angina pectoris,

Fibrilace komor

poruchy

 

 

 

 

 

 

angina pectoris, ischemie

(vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

myokardu, atriální fibrilace,

prodloužení QT

 

 

 

 

 

 

 

arytmie, tachykardie,

intervalu (vzácné),

Tělesný

Velmi časté

 

Časté

 

Méně časté

Vzácné/velmi

systém

 

Všechny

 

 

Všechny stupně

 

Závažné a/nebo život

vzácné

 

 

 

 

 

(zkušenosti po

 

 

stupně

 

 

 

 

ohrožující (stupeň 3-4) nebo

uvedení přípravku

 

 

 

 

 

 

 

 

považované za medicínsky

na trh)

 

 

 

 

 

 

 

 

relevantní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusová tachykardie,

torsade de pointes

 

 

 

 

 

 

 

 

palpitace

 

(vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bradykardie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vzácné),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vazospasmus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vzácné)

Cévní poruchy

-

 

 

 

Tromboflebitida

 

Trombóza hlubokých žil,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypertenze, petechie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotenze, návaly, chlad v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferních částech těla

 

Respirační,

-

 

 

 

Dyspnoe, epistaxe,

 

Plicní embolie,

 

hrudní a

 

 

 

 

kašel, rýma

 

pneumotorax, hemoptýza,

 

mediastinální

 

 

 

 

 

 

 

astma, námahová dušnost

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestiná

Průjem,

 

Gastrointestinální

 

Obstrukce střeva, ascites,

 

lní poruchy

zvracení,

 

krvácení, zácpa,

 

enteritida, gastritida,

 

 

nauzea,

 

bolest horní poloviny

 

dysfagie, bolest dolní

 

 

stomatitida,

 

břicha, dyspepsie,

 

poloviny břicha, ezofagitida,

 

 

bolest břicha

flatulence, sucho v

 

břišní diskomfort,

 

 

 

 

 

 

ústech

 

gastroezofa

eální reflux,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolitida, k

ve stolici

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

 

Poruchy jater a

-

 

 

 

Hyperbilirubinemie,

 

Žloutenka

Selhání jater

žlučových cest

 

 

 

 

abnormality jaterních

 

není

 

(vzácné),

 

 

 

 

 

testů

 

 

cholestatická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatitida (vzácné)

Poruchy kůže a

Syndrom

 

Vyrážka, alopecie,

 

Puchýř, vřed na kůži,

Kožní lupus

podkožní tkáně

palmo-

 

erytém, suchá ůže,již

 

vyrážka, kopřivka,

erythematosus

 

plantární

 

pruritus,

 

fotosenzitivní reakce,

(vzácné), závažné

 

erytrodysest

 

hyperpigmentace

 

palmární erytém, otok

kožní reakce, jako

 

ézie

 

 

kůže, m kulární

 

obličeje, purpura, kožní

jsou Stevens-

 

 

 

 

 

exantém, deskvamace

 

reakce na aktinoterapii

Johnsonův syndrom

 

 

 

 

 

kůže,ípravekdermatitida,

 

v místě předešlého ozáření

a toxická

 

 

 

 

 

ř

 

 

 

epidermální

 

 

 

ivý

p

oruchy pigmentace,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekrolýza (velmi

 

 

 

 

poruchy nehtů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné) (viz bod

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4)

Poruchy

-

č

 

Bolest končetin,

 

Otok kloubu, bolest kostí,

 

svalové a

 

 

bolest zad, artralgie

 

bolest v obličeji, svalová a

 

kosterní

 

 

 

 

 

kosterní ztuhlost, svalová

 

 

 

 

 

 

 

 

 

soustavy a

 

 

 

 

 

 

 

slabost

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ledvin

-

 

 

 

-

 

 

Hydronefróza, inkontinence

 

a močových

 

 

 

 

 

 

 

moči, hematurie, nykturie,

 

cest

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení kreatininu v krvi

 

Poruchy

-

 

 

 

-

 

 

Vaginální krvácení

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové

Únava,

 

Pyrexie, periferní

 

Edém, zimnice, onemocnění

 

poruchy a

astenie

 

edém, malátnost,

 

podobné chřipce, třesavka,

 

reakce v místě

 

 

 

 

bolest na hrudi

 

ztuhlost, zvýšení tělesné

 

aplikace

 

 

 

 

 

 

 

teploty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapecitabin v kombinované léčbě

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházejících z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.

Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorické neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém

 

 

Velmi časté

 

Časté

Vzácné/velmi vzácné

 

 

 

Všechny stupně

 

Všechny stupně

(zkušenosti po uvedení

 

 

 

 

přípravku na trh)

Infekce a infestace

 

 

-

Herpes zoster, infekce

 

 

 

 

 

močového traktu, orální

 

 

 

 

 

kandidóza, infekce horních cest

 

 

 

 

 

dýchacích, rinitida, chř pka,

 

 

 

 

 

+infekce, opar

 

 

Poruchy krve a

 

 

+Neutropenie,

Útlum kostní dř ně, +febrilní

 

lymfatického

 

 

+leukopenie, +anemie,

neutropenie

registrován

 

systému

 

 

+neutropenická

 

není

 

 

 

 

 

 

 

 

 

horečka,

 

 

 

 

 

 

trombocytopenie

 

 

 

Poruchy imunitního

 

-

Hypersenzitivita

 

systému

 

 

 

již

 

 

 

Poruchy

 

 

Pokles chuti jídlu

Hypokalemie, hyponatremie,

 

metabolismu a

 

 

 

hypomagnezemie,

 

výživy

 

 

 

hypokalcemie, hyperglykemie

 

Psychiatrické

 

 

-

Poruchy spánku, anxieta

 

poruchy

 

 

Parestézie,řdysestézie,ípravek

 

 

 

 

Poruchy nervového

 

Neurotoxicita, tremor,

 

systému

 

 

perifernípneuropatie,

neuralgie, hypersenzitivní

 

 

 

 

periferní senzorická

reakce, hypestézie

 

 

 

 

neuropatie, dysgeuzie,

 

 

 

 

 

 

 

ivý

 

 

 

 

 

 

čbolest hlavy

 

 

 

 

Poruchy očí

 

Zvýšené slzení

Poruchy zraku, suché oči, bolest

 

 

 

 

očí, poruchy vidění, rozmazané

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vidění

 

 

 

Poruchy uší a

 

 

-

Tinitus, hypacuze

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

 

-

Fibrilace sící, srdeční

 

 

 

 

 

ischemie/infarkt myokardu

 

Cévní poruchy

 

 

Otoky dolních

Návaly, hypotenze, hypertenzní

 

 

 

 

končetin, hypertenze,

krize, návaly horka, zánět žil

 

 

 

 

+embolismus a

 

 

 

 

 

 

 

trombóza

 

 

 

 

Respirační, hrudní a

 

Bolest v krku, poruchy

Škytavka, faryngolaryngeální

 

mediastinální

 

 

citlivosti faryngu

bolesti, dysfonie

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

Zácpa, dyspepsie

Krvácení do horní části

 

poruchy

 

 

 

zažívacího traktu, vřed v ústech,

 

 

 

 

 

gastritida, abdominální distenze,

 

 

 

 

 

gastroezofageální refluxní

 

 

 

 

 

onemocnění, bolest úst,

 

 

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Vzácné/velmi vzácné

 

 

Všechny stupně

Všechny stupně

(zkušenosti po uvedení

 

 

přípravku na trh)

 

 

 

dysfagie, rektální hemoragie,

 

 

 

 

bolest dolní části břicha, ústní

 

 

 

 

dysestezie, ústní parestezie,

 

 

 

 

ústní hypestezie, břišní

 

 

 

 

diskomfort

 

 

Poruchy jater a

-

Abnormální jaterní funkce

 

 

žlučových cest

 

 

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie, poruchy

Hyperhidróza, erytematózní

 

 

podkožní tkáně

nehtů

vyrážka, urtikaria, noční pocení

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie, artralgie,

Bolest čelisti, svalové křeče,

 

 

kosterní soustavy a

bolest končetin

trismus, svalová slabost

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

Poruchy ledvin a

-

Hematurie, proteinurie, pokles

Akutní selhání ledvin

 

močových cest

 

renální clearance kreatininu,

následně po dehydrataci

 

 

 

dysurie

(vzácné)

 

Celkové poruchy a

Pyrexie, slabost,

Zánět sliznic, bolest končetin,

 

 

reakce v místě

+letargie, intolerance

bolest, zimnice, bolesti na hrudi,

 

 

aplikace

teploty

příznaky podobné chřipce,

 

 

 

 

+horečka, reakce související

 

 

 

 

infuzí, reakce v místě vpichu,

 

 

 

 

bolest v místě infuze, bole v

 

 

 

 

místě vpichu

 

 

Poranění, otravy a

-

Pohmožděniny registrován

 

 

 

 

 

 

procedurální

 

 

 

+

komplikace

 

 

 

Pro každý nežádoucí

účinek byla frekvence

založena na žádoucích účincích

všech stupňů. Pro

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)

výrazy označené “+” byla frekvece založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky

 

 

 

není

jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

již

 

ř

ípravek

 

 

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé

3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického

kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-

 

 

 

p

 

noha s frekvencí 53% až 60% a s frekvencí 63% v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě

 

metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2

2x denně

 

 

ivý

 

 

ve dnech 1 až 14 každéč3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí

22 % až 30 %.

 

 

 

 

 

 

 

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43%) pacientů po středním čase 239 [95% interval spolehlivosti 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).

Průjem (viz bod 4.4)

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50% pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),

prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Zvláštní skupiny pacientů

registrován

Starší pacienti (viz bod 4.2)

 

Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starší léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem kombin vané terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)

 

 

 

není

statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým

rizikem vzniku neutropenie.

ípravek

již

 

 

 

Pohlaví

 

 

 

 

 

 

ř

významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem

vzniku neutropenie.

p

 

Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

 

č

Analýza bezpečnostních ivýdat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozímrenálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54% se

středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, pyrimidinových analogů, ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluorouracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních

nenádorových.V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v registrován

kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu tymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující d ficit tymidinu vyvolává nevyvážený

 

 

není

růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují

a které rychleji metabolizují 5-FU.

již

 

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

 

ípravek

 

 

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva

Údaje z jedné multicentrické, randomizo ané, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (st dium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo

ř

 

1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou

p

týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinemivý (režim Mayo Clinic: 20 mg/m leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocennýč i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podleprotokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% interval spolehlivosti 0,77 - 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti 0,74 - 1,01;

p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.

V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% interval spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních

cyklech (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez známek onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5- FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s

posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 %registrován(r žim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby

identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k

léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k

léčbě kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem

(režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU dávce 425 mg/m2 1. až 5.

den léčby, každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědi celé randomizované populaci (dle

přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici

komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabi em při kolorektálním karcinomu s

kombinovanými režimy v první linii.

již

není

 

 

 

Kombinovaná léčba v první linii u metastatic ého karcinomu tlustého střeva a konečníku

ípravek

 

 

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s ox lipl tinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického ka cinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, veřkteré bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujícíchpléčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriálivýbylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus

bevacizumab. Léčebnéčrežimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

 

Lék

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

Oxaliplatina

85 mg/m2 i.v. 2 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

nebo

 

 

 

FOLFOX-4 +

Leukovorin

200 mg/m2 i.v. 2 hod.

Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny

bevacizumab

5-Fluorouracil

400 mg/m2 i.v. bolus,

5-fluorouracil i.v. bolus/infuze, vždy

 

 

 

následně 600 mg/m2 i.v.

v den 1 a 2, každé 2 týdny

 

 

22 hod.

 

 

Placebo nebo

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Den 1, před FOLFOX-4, každé

 

bevacizumab

 

2 týdny

 

 

 

 

XELOX

Oxaliplatina

130 mg/m2 i.v. 2 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

nebo

 

 

 

XELOX+

Kapecitabin

1000 mg/m2 perorálně

Kapecitabin perorálně dvakrát denně

bevacizumab

 

dvakrát denně

po dobu 2 týdnů (následně 1 týden

 

 

 

bez léčby)

 

Placebo nebo

7,5 mg/kg i.v.

Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

 

bevacizumab

30-90 min.

 

5-Fluorouracil:

i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

 

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinacíregistrovánFOLFOX-4 byla u populace

nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita rež mu XELOX ve smyslu doby

přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Po ovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylonenípředem specifikovanou explorativní

analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl r žim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Mediánjiž doby sledování v době primární analýzy všech

zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování.ípravek

Analýza doby přežití bez progrese při léčbě šak nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr izik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzuř doby úpřežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto

výsledků nebylo nalezeno.

p

 

ivý

 

č

 

 

 

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

 

 

 

(97,5% interval

Populace

 

 

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parameter: Přežití bez progrese

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter: Celkové přežití

 

 

 

 

 

EPP

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

 

 

 

(97,5% interval

Populace

 

 

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parameter: Přežití bez progrese

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parameter: Celkové přežití

 

 

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichniregistrovánzařazení nemocní (intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v

úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci irinotekanem v první linii

léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo

randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba

sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie

léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčbyneníkombinací kapecitabinu (1000 mg/m2

 

již

dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z

řípravek

 

první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s

irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese

při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0p- 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26

% s XELIRI a 11 % v privýní linii s kapecitabinem). Léč U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání

XELIRI s 5-fluorouracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluorouracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku.

S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62- 0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS

(progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64),

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze IIregistrován(AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny kombinaci s

celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI +

bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha

než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemoc ých s metastatickým karcinomem tlustého

není

střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem

 

již

(800 mg/m dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem

(200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

řípravek

 

90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem

(1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou

(130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8:

 

 

p

 

 

Klíčové sledky účinnosti studie AIO KRK

 

 

XELOX + bevacizumab

Modifikovaná léčba

Poměr rizik

 

 

ivý

XELIRI+ bevacizumab

95% interval

 

č

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

spolehlivosti

 

 

 

 

 

 

p-hodnota

Přežití bez progrese po 6 měsících

 

 

ITT

 

 

76 %

84 %

 

95% interval

 

 

69 – 84 %

77 – 90 %

-

spolehlivosti

 

 

 

 

 

Medián přežití bez progrese

 

 

 

ITT

 

 

10,4 měsíce

12,1 měsíce

0,93

95% interval

 

 

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

spolehlivosti

 

 

 

 

p=0,30

Medián celkového přežití

 

 

 

 

ITT

 

 

24,4 měsíce

25,5 měsíce

0,90

95% interval

 

 

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

spolehlivosti

 

 

 

 

p=0,45

Tabulka 9

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýzy po dalších

6 měsících sledování.

Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

 

 

XELOX

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% interval

 

Populace

 

 

Střední doba do příhody (dny)

 

 

spolehlivosti)

 

Parameter: Přežití bez progrese

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parameter: Celkové přežití

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% interval

 

Populace

 

 

Střední doba do příhody (dny)

 

 

spolehlivosti)

 

 

 

 

 

 

není

 

 

 

 

 

 

Parameter: Přežití bez progrese

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

již

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parameter: Celkové přežití

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-

rotocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

 

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

 

 

 

Pokročilý karcinom žaludku

ř

 

 

 

 

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s

pokročilým karcinomemivýžaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. Včtéto klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7-denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 - 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 níže uvedených léčebných skupin:

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% int al spolehlivosti 0,89; 1,00, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.

Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin

aktivní.

 

 

 

 

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza

 

 

 

 

registrován

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v mo oterapii i kombinované léčbě

gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s

 

 

 

není

 

kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila

703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a

 

 

již

 

 

683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro

 

řípravek

 

 

 

Karcinom prsu

p

 

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického

karcinomu prsu

 

Údaje z jedné multicentrické,ivýrandomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití

 

č

kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým

karcinomem prsu poselhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k

léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů s

následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem

(100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem

236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% interval spolehlivosti 1007; 1200) vs 691 dnů (95% interval spolehlivosti 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry

kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorouridinu (5´-DFUR) měřené 1.

a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. d . Vzhledem k nelineární

 

 

 

registrován

farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice

5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

není

 

Absorpce

již

 

 

 

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na

vrcholové plazmatické koncentraceřípravek(Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-∞ v μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; p2,03 a 36,3.

metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což

však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý

den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v μg/ml)

pro kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení

Distribuce

 

Ve studiích in vitro s lidskouivýplazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU

 

č

váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

 

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále přeměňován na 5´-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí tymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 - 25,8, n=8). Měřením aktivity tymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být tymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α- fluoro-ß-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.

Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech: podleregistrovánfarmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jatern m poškozením důsledku jaterních

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně

byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních

metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.

metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty

až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´-DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance eatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení

bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým

jaterním poškozením.

 

již

není

 

 

 

 

 

Pacienti s renálním poškozením: ve farmako inetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným

 

řípravek

 

 

clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity. p Starší pacienti: z populačníivýfarmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let)

včetně 234 (46 %) pacientů e věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5´-DFURč a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce

825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makaku jávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např.

prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u makaka jávského po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

 

 

registrován

6.1

Seznam pomocných látek

 

 

 

Jádro tablety:

 

 

 

 

není

mastek (E553b)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktóza

 

 

 

 

 

sodná sůl kroskarmelózy (E468)

 

již

 

hypromelóza (E464)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mikrokrystalická celulóza (E460)

ípravek

 

 

magnesium-stearát (E572).

 

 

 

 

 

 

 

Potahová vrstva tablety:

 

 

 

 

 

hypromelóza (E464)

 

 

 

 

 

oxid titaničitý (E171)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

monohydrát laktózy

 

ř

 

 

 

 

p

 

 

 

 

makrogol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

žlutý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

 

 

 

ivý

 

 

 

 

 

6.2

č

 

 

 

 

 

Inkompatibility

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr obsahuje 10 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 120 potahovaných tablet (12 blistrů po 10 tabletách).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/831/002

 

 

 

 

 

 

registrován

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. Červen 2013

 

 

 

10. DATUM REVIZE TEXTU

 

není

 

 

 

 

 

 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa. u.

 

 

 

 

ípravek

již

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ř

 

 

 

 

ivý

p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis