Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cotellic (cobimetinib hemifumarate) – Souhrn údajů o přípravku - L01XE38

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Cotellic
Kód ATCL01XE38
Látkacobimetinib hemifumarate
VýrobceRoche Registration Ltd

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cotellic 20 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje cobimetinibum 20 mg ve formě cobimetinibi fumaras.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 36 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté potahované tablety o průměru přibližně 6,6 mm, s vyraženým “COB” na jedné straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Cotellic je v kombinaci s vemurafenibem indikován k léčbě dospělých pacientů

s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem má zahajovat a dohlížet na ni pouze kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Před zahájením léčby musí být u pacientů validovaným testem potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1).

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Cotellic je 60 mg (3 tablety po 20 mg) jednou denně.

Přípravek Cotellic se užívá ve 28denním cyklu. Jedna dávka se skládá ze tří 20 mg tablet (60 mg) a má se užívat jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dní (dny 1 až 21- doba léčby); následováno 7denní přestávkou v léčbě (dny 22 až 28 – přestávka v léčbě). Následující léčebný cyklus přípravku Cotellic má začít po uplynutí 7denní přestávky v léčbě.

Další informace o dávkování vemurafenibu naleznete v příslušném SmPC pro tento přípravek.

Délka léčby

V léčbě přípravkem Cotellic se má pokračovat až do doby, kdy pacientovi léčba již nepřináší žádný prospěch nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity (viz tabulka 1 níže).

Vynechané dávky

Pokud dojde k vynechání dávky, je možné ji užít nejpozději 12 hodin před další dávkou, aby bylo dodrženo dávkovací schéma jednou denně.

Zvracení

V případě zvracení po podání přípravku Cotellic nemá pacient užít další dávku ve stejný den a léčba má pokračovat následující den, jak je předepsáno.

Obecné úpravy dávkování

Rozhodnutí, zda snížit dávku pro jeden nebo oba léčivé přípravky závisí na posouzení lékaře

v závislosti na bezpečnosti nebo snášenlivosti u individuálního pacienta. Úprava dávky přípravku Cotellic je nezávislá na úpravách dávky vemurafenibu.

Pokud jsou dávky z důvodu toxicity vynechány, nemají být tyto dávky nahrazeny. Poté, co byla dávka snížena, nemá být později zvýšena.

Tabulka 1 níže popisuje obecné pokyny týkající se úprav dávkování přípravku Cotellic.

Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování přípravku Cotellic

Stupeň (CTC-AE)*

Doporučená dávka přípravku Cotellic

 

 

Stupeň 1 nebo stupeň 2 (tolerovatelný) Žádné snížení dávky. Udržení přípravku Cotellic na

 

dávce 60 mg jednou denně (3 tablety)

 

 

Stupeň 2 (netolerovatelný) nebo

 

 

 

 

1. výskyt

Přerušení léčby až do dosažení stupně ≤ 1,

 

znovuzahájení léčby dávkou 40 mg jednou denně (2

 

tablety)

 

 

2. výskyt

Přerušení léčby až do dosažení stupně ≤ 1,

 

znovuzahájení léčby dávkou 20 mg jednou denně (1

 

tableta)

3. výskyt

Zvážení trvalého ukončení léčby

* Intenzita klinických nežádoucích účinků byla stanovena na základě kritérií CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0.

Doporučení pro úpravu dávkování při krvácení

Příhody stupně 4 nebo mozkové krvácení: Léčba přípravkem Cotellic má být přerušena. Léčba přípravkem Cotellic má být trvale ukončena z důvodu hemoragických příhod spojovaných

s přípravkem Cotellic.

Příhody stupně 3: Léčba přípravkem Cotellic má být přerušena v průběhu posuzování onemocnění, aby se zabránilo jakýmkoli případným příhodám. Neexistují žádné údaje o účinnosti úpravy dávkování přípravku Cotellic z důvodu hemoragických příhod. Zvážení znovuzahájení léčby přípravkem Cotellic má být klinicky posouzeno. V případě, že je léčba přípravkem Cotellic přerušena, může být v léčbě vemurafenibem pokračováno, pokud je tak klinicky indikováno.

Doporučení pro úpravu dávkování při dysfunkci levé komory

Je třeba zvážit trvalé přerušení léčby přípravkem Cotellic, pokud jsou kardiální příznaky přisuzovány přípravku Cotellic a nezlepšují se po dočasném přerušení léčby.

Tabulka 2 Doporučené úpravy dávkování přípravku Cotellic u pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) při poklesu od počáteční hodnoty

 

 

Doporučená

 

Doporučená denní

 

LVEF

úprava dávky

LVEF hodnota po

Pacient

dávka přípravku

hodnota

přípravku

přestávce v léčbě

 

Cotellic

 

 

Cotellic

 

 

 

 

 

 

≥ 50%

 

 

 

 

(nebo

 

 

 

 

40-49% a

Pokračování při

 

 

 

< 10%

N/A

N/A

 

absolutní

současné dávce

 

 

 

 

pokles od

 

 

 

 

počáteční

 

 

 

Asymptomatic-

hodnoty)

 

 

 

 

 

 

1. výskyt: 40 mg

< 40%

 

< 10% absolutní

 

 

 

(nebo

 

2. výskyt: 20 mg

 

 

pokles od počáteční

 

40-49% a

 

 

 

hodnoty

 

 

 

3. výskyt:

 

≥ 10%

Přerušení léčby na

 

absolutní

2 týdny

 

trvalé ukončení léčby

 

< 40%

 

 

pokles od

 

 

 

počáteční

 

(nebo ≥ 10%

Trvalé ukončení léčby

 

hodnoty)

 

absolutní pokles od

 

 

 

 

 

 

počáteční hodnoty)

 

 

 

 

Asymptomatické a

1. výskyt: 40 mg

 

 

 

 

 

 

 

< 10% absolutní

2. výskyt: 20 mg

 

 

 

pokles od počáteční

 

 

 

 

 

 

 

3. výskyt:

 

 

 

hodnoty

 

 

Přerušení léčby na

 

trvalé ukončení léčby

Symptomatický

N/A

Asymptomatické a

 

4 týdny

 

 

 

< 40%

 

 

 

 

(nebo ≥ 10%

Trvalé ukončení léčby

 

 

 

absolutní pokles od

 

 

 

 

počáteční hodnoty)

 

 

 

 

Symptomatické bez

Trvalé ukončení léčby

 

 

 

ohledu na LVEF

 

 

 

 

N/A = Neuplatňuje

se

 

 

 

V případě, že je léčba přípravkem Cotellic upravena, může být v léčbě vemurafenibem pokračováno, pokud je tak klinicky stanoveno.

Rady pro úpravu dávkování pří rabdomyolýze a vzestupu hladiny kreatinfosfokinázy (CPK)

Rabdomyolýza nebo symptomatický vzestup hladiny CPK

Léčba přípravkem Cotellic má být přerušena. Pokud se rabdomyolýza nebo symptomatický vzestup hladiny CPK nezlepší v průběhu 4 týdnů, má být léčba přípravkem Cotellic trvale ukončena. Pokud se závažnost zlepší alespoň o jeden stupeň v průběhu 4 týdnů, podávání přípravku Cotellic může být znovu zahájeno v dávce snížené o 20 mg, pokud je tak klinicky indikováno. Pacienti se mají důkladně monitorovat. V případě, že je léčba přípravkem Cotellic upravena, může se v dávkování vemurafenibu pokračovat.

Asymptomatický vzestup hladiny CPK

Stupeň 4: Léčba přípravkem Cotellic má být přerušena. Pokud se vzestup hladiny CPK nezlepší na stupeň ≤3 v průběhu 4 týdnů následně po přerušení dávkování, léčba přípravkem Cotellic má být trvale ukončena. Pokud se hladiny CPK zlepší na stupeň ≤3 v průběhu 4 týdnů, podávání přípravku Cotellic může být znovu zahájeno v dávce snížené o 20 mg, pokud je tak klinicky indikováno a pacienti se mají důkladně monitorovat. V případě, že je léčba přípravkem Cotellic upravena, může se v dávkování vemurafenibu pokračovat.

Stupeň ≤3: Po vyloučení rabdomyolýzy není třeba úprava dávky přípravku Cotellic.

Rady pro úpravu dávkování přípravku Cotellic při užívání s vemurafenibem

Abnormality laboratorních jaterních testů

Při abnormalitách laboratorních jaterních testů stupně 1 a 2 se má pokračovat v podávání předepsané dávky přípravku Cotellic a vemurafenibu.

Stupeň 3: V podávání přípravku Cotellic se má dále pokračovat dle předepsané dávky. Dávku vemurafenibu je možné snížit, pokud je to klinicky vhodné. Viz SmPC vemurafenibu.

Stupeň 4:

Léčba přípravkem Cotellic a léčba vemurafenibem má být přerušena. Pokud se abnormality laboratorních jaterních tesů zlepší na stupeň ≤1 v průběhu 4 týdnů, podávání přípravku Cotellic má být znovu zahájeno v dávce snížené o 20 mg a vemurafenib v klinicky vhodné dávce, jak je uvedeno v příslušném SmPC.

Léčba přípravkem Cotellic a léčba vemurafenibem má být ukončena, pokud se abnormality laboratorních jaterních testů nezlepší na stupeň ≤1 v průběhu 4 týdnů nebo pokud se stupeň 4 abnormálních laboratorních testů znovu objeví po úvodním zlepšení.

Fotosenzitivita

Stupeň ≤2 (tolerovatelný) fotosenzitivity má být upraven podpůrnou léčbou.

Stupeň 2 (netolerovatelný) nebo stupeň ≥3 fotosenzitivity: Léčba přípravkem Cotellic a vemurafenibem má být přerušena, dokud se nedosáhne stupně ≤1. Léčba může být znovu zahájena bez úpravy dávky přípravku Cotellic. Dávkování vemurafenibu má být sníženo, pokud je to klinicky vhodné, další informace naleznete v příslušném SmPC.

Vyrážka

Při léčbě přípravkem Cotellic nebo při léčbě vemurafenibem se mohou objevit případy vyrážky. Dávka přípravku Cotellic a/nebo vemurafenibu může být buď dočasně přerušena a/nebo snížena, pokud je to klinicky indikováno.

Dále:

Vyrážka stupně ≤2 (tolerovatelný) má být léčena podpůrnou léčbou. V podávání přípravku Cotellic se může dále pokračovat bez úpravy dávkování.

Akneiformní vyrážka stupně 2 (netolerovatelný) nebo stupně ≥3: Mají být dodržována obecná doporučení úpravy dávek uvedená v tabulce 1 přípravku Cotellic. V dávkování vemurafenibu se může pokračovat při úpravě léčby přípravkem Cotellic (dle klinické indikace).

Jiná než akneiformní vyrážka nebo makulopapulózní vyrážka stupně 2 (netolerovatelný) nebo stupně ≥3: V dávkování přípravku Cotellic je možné pokračovat bez úprav dle klinické indikace. Dávkování

vemurafenibu je možné buď dočasně přerušit a/nebo snížit, další informace naleznete v příslušném SmPC.

Prodloužení QT intervalu

Pokud v průběhu léčby QTc přesáhne 500 ms, přečtěte si, prosím, SmPC vemurafenibu (bod 4.2) pro informace o úpravě dávek vemurafenibu. Není vyžadována žádná úprava dávky přípravku Cotellic, pokud je užíván v kombinaci s vemurafenibem.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥65 let není nutná žádná zvláštní úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

Na základě populační analýzy farmakokinetiky se u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje pro přípravek Cotellic, proto jeho účinek nelze vyloučit. Přípravek Cotellic je třeba užívat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se žádná úprava dávkování nedoporučuje. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mohou mít zvýšené plazmatické koncentrace volného kobimetinibu v porovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz bod 5.2). V průběhu léčby přípravkem Cotellic se mohou objevit abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater, při podávání pacientům s poruchou funkce jater jakéhokoli stupně je třeba zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

Pacienti jiné než bílé (kavkazské) rasy

Bezpečnost a účinnost přípravku Cotellic u pacientů jiné než bílé rasy nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Cotellic u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Cotellic se užívá perorálně. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou. Mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před užitím přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem musí být u pacientů validovaným testem potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF.

Přípravek Cotellic v kombinaci s vemurafenibem u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po dobu léčby inhibitorem BRAF

K dispozici jsou omezené údaje o užívání kombinace přípravku Cotellic s vemurafenibem u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění při předchozí léčbě inhibitorem BRAF. Tyto údaje ukazují, že u těchto pacientů bude účinnost kombinace nižší (viz bod 5.1). U pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po dobu léčby inhibitorem BRAF, se proto před touto léčbou mají zvážit další možnosti léčby. Pořadí, ve kterém se léčby mají podávat po progresi onemocnění po dobu léčby inhibitorem BRAF, nebylo stanoveno.

Přípravek Cotellic v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace přípravku Cotellic a vemurafenibu u pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, který metastázoval do mozku, nebyla hodnocena. Nitrolebeční aktivita kobimetinibu je v současné době neznámá (viz body 5.1 a 5.2).

Krvácení

Může se objevit krvácení, včetně život ohrožujícího krvácení (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba u pacientů s dalšími rizikovými faktory krvácení, jako jsou mozkové metastázy, a/nebo u pacientů, kteří současně užívají léky, které zvyšují riziko krvácení (včetně antiagregační nebo antikoagulační léčby). Léčba krvácení viz bod 4.2.

Serózní retinopatie

U pacientů léčených MEK-inhibitory, včetně přípravku Cotellic, byla pozorována serózní retinopatie (hromadění tekutiny ve vrstvách sítnice) (viz bod 4.8). Většina případů byla hlášena jako chorioretinopatie nebo odchlípení sítnice.

Střední doba do prvního výskytu případů serózní retinopatie byla 1 měsíc (rozmezí 0-9 měsíců). Většina příhod pozorovaných v klinických studiích odezněla, nebo se zmírnila na asymptomatický stupeň 1 po přerušení podávání dávky nebo jejím snížení.

Pacienti mají být při každé návštěvě vyšetřeni pro zjištění vzniku nových příznaků poruchy zraku nebo jejich zhoršení. Pokud je zjištěn vznik nebo zhoršení příznaků poruchy zraku, doporučuje se oftalmologické vyšetření. Pokud je serózní retinopatie diagnostikována, měla by být léčba přípravkem Cotellic pozastavena, dokud se příznaky nezmírní na stupeň ≤ 1. Serózní retinopatii je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz tabulka 1 v bodě 4.2).

Dysfunkce levé komory

U pacientů užívajících přípravek Cotellic byl hlášen pokles LVEF od výchozí hodnoty (viz bod 4.8). Střední doba do prvního výskytu této příhody byla 4 měsíce (1-13 měsíců).

LVEF má být vyšetřena před zahájením léčby pro stanovení výchozích hodnot, potom po prvním měsíci léčby a alespoň každé 3 měsíce nebo dle klinické indikace až do ukončení léčby. Pokles LVEF od výchozí hodnoty je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz bod 4.2).

Všem pacientům, kteří znovu zahajují léčbu se sníženou dávkou přípravku Cotellic, má být LVEF vyšetřena po přibližně 2 týdnech, 4 týdnech, 10 týdnech a 16 týdnech a poté dle klinické indikace.

Pacienti s výchozí hodnotou LVEF buď pod stanovenou dolní hranicí referenčního rozpětí (LLN), nebo pod 50 %, nebyli zařazeni do studie.

Abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater

Abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater se mohou objevit, pokud se přípravek Cotellic používá v kombinaci s vemurafenibem a při podávání vemurafenibu jako samotného léčiva (přečtěte si, prosím, příslušné SmPC).

U pacientů léčených přípravkem Cotellic a vemurafenibem byly pozorovány abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater, zejména zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a alkalické fosfatázy (ALP) (viz bod 4.8).

Abnormální jaterní hodnoty mají být monitorovány laboratorními vyšetřeními jater před zahájením kombinované léčby a každý měsíc v průběhu léčby, nebo častěji, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2).

Abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater stupně 3 lze upravit přerušením léčby vemurafenibem nebo snížením jeho dávky. Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů stupně 4 lze upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby přípravkem Cotellic i vemurafenibem (viz bod 4.2).

Rabdomyolýza a vzestup hladin CPK

Rabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívající přípravek Cotellic (viz bod 4.8).

Pokud je rabdomyolýza diagnostikována, léčba přípravkem Cotellic má být přerušena a hladiny CPK a další symptomy mají být monitorovány, dokud nevymizí. Na základě závažnosti rabdomolýzy má být zváženo snížení dávkování nebo přerušení léčby (viz bod 4.2).

Vzestup hladin CPK stupně 3 a 4, včetně asymptomatiykých zvýšení hladin od výchozích hodnot, se také vyskytoval v klinických studiích u pacientů užívající přípravek Cotellic s vemurafenibem (viz bod 4.8). Střední doba do prvního výskytu vzestupu hladin CPK stupně 3 nebo 4 byla 16 dnů (rozsah: 11 dní až 10 měsíců); střední doba do celkového vymizení byla 16 dnů (rozsah: 2 dny až 15 měsíců).

Hladiny CPK v séru a hladiny kreatininu mají být změřeny před zahájením léčby z důvodu stanovení výchozích hodnot a následně mají být monitorovány každý měsíc v průběhu léčby nebo jak je klinicky stanoveno. Pokud je hladina CPK v séru zvýšena, zkontrolujte známky a příznaky rabdomyolýzy nebo další příčiny. Na základě závažnosti příznaků nebo vzestupu hladiny CPK může být vyžadováno přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.2).

Průjem

Byly hlášeny případy průjmu stupně ≥3 a téžkého průjmu u pacientů léčených přípravkem Cotellic. Průjem lze upravit protiprůjmovými léky a podpůrnou léčbou. U průjmu stupně ≥3, který přetrvává i přes podpůrnou léčbu, má být léčba přípravkem Cotellic a vemurafenibem přerušena, dokud se průjem nezlepší na stupeň ≤1. Pokud se průjem stupně ≥3 opakuje, dávka přípravku Cotellic a vemurafenibu má být snížena (viz bod 4.2).

Intolerance laktosy

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy se mají poradit se svým lékařem a prodiskutovat, zda z jejich individuálního hlediska přínosy převažují nad riziky.

Lékové interakce: CYP3A inhibitory

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných CYP3A inhibitorů v průběhu léčby přípravkem Cotellic. Opatrnosti je třeba v případě, že je středně silný CYP3A inhibitor podáván souběžně

s přípravkem Cotellic. Pokud se nelze vyhnout souběžnému užívání se silným CYP3A inhibitorem,

mají být pacienti z důvodu bezpečnosti a úprav podávaných dávek pečlivě sledováni, pokud je to klinicky indikováno (viz tabulka 1 v bodě 4.2).

Prodloužení QT intervalu

Pokud v průběhu léčby QTc přesáhne 500 ms, přečtěte si, prosím, body 4.2 a 4.4 v SmPC léku obsahujícího vemurafenib.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na kobimetinib

CYP3A inhibitory

Kobimetinib je metabolizován CYP3A a hodnota AUC kobimetinibu se u zdravých osob zvýšila přibližně 7krát v přítomnosti silného CYP3A inhibitoru (itrakonazol). Rozsah interakce by mohl být u pacientů nižší.

Silné CYP3A inhibitory (viz bod 4.4): Vyvarujte se souběžnému podávání se silnými inhibitory CYP3A v průběhu léčby kobimetinibem. Mezi silné CYP3A inhibitory patří, ale není omezeno pouze na uvedené, ritonavir, kobicistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telithromycin, posakonazol, nefazodon a grepfruitový džus. Pokud se nelze vyhnout souběžnému užívání se silným CYP3A inhibitorem, mají být pacienti z důvodu bezpečnosti pečlivě sledování. U silných CYP3A inhibitorů používaných krátkodobě (7 dní a méně) je třeba zvážit přerušení léčby kobimetinibem v průběhu doby užívání inhibitoru.

Středně silné CYP3A inhibitory (viz bod 4.4): Opatrnosti je třeba v případě, že je kobimetinib podáván souběžně s středně silnými CYP3A inhibitory. Mezi středně silné CYP3A inhibitory patří, ale není omezeno pouze na uvedené, amiodaron, erythromycin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Při souběžném podávání kobimetinibu se středně silným CYP3A inhibitorem mají být pacienti z důvodu bezpečnosti pečlivě sledováni.

Mírné CYP3A inhibitory: Kobimetinib může být souběžně podáván s mírnými inhibitory CYP3A bez úpravy dávkování.

CYP3A induktory

Souběžné podávání kobimetinibu se silnými CYP3A induktory nebylo v klinické studii hodnoceno, je však pravděpodobné snížení expozice kobimetinibu. Proto je třeba se vyhnout souběžnému užívání středně silných a silných CYP3A induktorů (např. karbamazepin, rifampicin, fenytoin a třezalka tečkovaná). Je třeba zvážit použití alternativních léčiv, která nezpůsobují žádnou nebo pouze minimální CYP3A indukci. Vzhledem k tomu, že koncentrace kobimetinibu jsou pravděpodobně významně sníženy při současném podávání se středně silnými a silnými CYP3A induktory, může být účinnost u pacienta oslabena.

Inhibitory P-glykoproteinu

Kobimetinib je substrát P-glykoproteinu (P-gp). Souběžné podávání P-gp inhibitorů, jako jsou cyklosporin a verapamil, může zvýšit plazmatické koncentrace kobimetinibu.

Vliv kobimetinibu na jiné léčivé přípravky

CYP3A a CYP2D6 substráty

Klinická studie lékových interakcí (DDI) u pacientů s karcinomem ukázala, že plazmatické koncentrace midazolamu (citlivý substrát CYP3A) a dextromethorfanu (citlivý substrát CYP2D6) se v přítomnosti kobimetinibu nezměnily.

CYP1A2 substráty

In vitro je kobimetinib možný induktor CYP1A2 a může proto snížit expozici substrátů tohoto enzymu, např. theofilinu. Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí k posouzení klinického významu tohoto zjištění.

BCRP substráty

In vitro je kobimetinib středně silným inhibitorem BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – protein zodpovědný za rezistenci při karcinomu prsu). Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí hodnotící toto zjištění, není možné vyloučit klinicky významnou inhibici BCRP ve střevě.

Další protinádorové látky

Vemurafenib

U pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem neexistují žádné důkazy o jakýchkoli klinicky významných lékových interakcích mezi kobimetinibem a vemurafenibem, a proto nejsou doporučeny žádné úpravy dávek.

Vliv kobimetinibu na transportní systémy látek

In vitro studie ukazují, že kobimetinib není substrátem transportérů hepatálního vychytávání OATP1B1, OATP1B3 a OCT1, tyto transportéry však slabě inhibuje. Klinický význam těchto zjištění nebyl zkoumán.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Cotellic a po dobu alespoň 3 měsíců po ukončení léčby používat dvě účinné antikoncepční metody, jako je kondom nebo jiná bariérová metoda (spermicidní, pokud jsou dostupné).

Těhotenství

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se použití přípravku Cotellic u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly embryoletalitu a malformace velkých cév a lebky plodu (viz bod 5.3). Přípravek Cotellic se může používat v průběhu těhotenství pouze v nevyhnutelných případech a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda je kobimetinib vylučován do mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Cotellic, je nutné vzít v úvahu prospěch z kojení pro dítě a prospěch z léčby pro matku.

Fertilita

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se vlivu kobimetinibu na fertilitu u člověka. Nebyly provedeny žádné studie fertility u zvířat, ale byly pozorovány nežádoucí účinky na reprodukční orgány (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto zjištění není znám.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cotellic má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu klinických studií byly u některých pacientů léčených kobimetinibem hlášeny poruchy zraku (viz body 4.4 a 4.8). Pacienti mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud se u nich vyskytnou poruchy zraku nebo jakékoli jiné nežádoucí účinky, které mohou mít vliv na jejich schopnosti.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byla hodnocena u 247 pacientů

s pokročilým melanomem s mutací V600 genu BRAF ve studii GO28141.Střední doba do výskytu prvních nežádoucích účinků stupně ≥3 byla 0,6 měsíce ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání s 0,8 měsíce ve skupině s placebem plus vemurafenib.

Bezpečnost přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byla také hodnocena u 129 pacientů s pokročilým melanomem s mutací V600 genu BRAF ve studii NO25395. Bezpečnostní profil ve studii NO25395 se shodoval s tím, který byl pozorován ve studii GO28141.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (ADR) (>20 %) s vyšší četností výskytu ve studii GO28141 byly průjem, vyrážka, nauzea, pyrexie, fotosenzitivní reakce, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi a zvracení pozorované ve skupině

s přípravkem Cotellic plus vemurafenib. Nejčastějšími nežádoucími účinky (>20 %) s vyšší četností výskytu pozorované ve skupině s placebem plus vemurafenib byly artralgie, alopecie a hyperkeratóza. Únava byla pozorována se stejnou frekvencí výskytu v obou skupinách.

Přečtěte si, prosím, SmPC vemurafenibu pro úplný přehled o všech nežádoucích účincích spojených s léčbou vemurafenibem.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky jsou založeny na výsledcích získaných z multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III (GO28141), která hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem v porovnání se samotným vemurafenibem u dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým (stadium IIIc) nebo metastazujícím melanomem (stadium IV) s pozitivní mutací V600 genu BRAF.

Četnosti nežádoucích účinků jsou založeny na analýze bezpečnosti pacientů léčených kobimetinibem plus vemurafenib se střední dobou sledování 11,2 měsíce (ukončení sběru údajů k datu 19. září 2014).

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s melanomem, jsou shrnuty níže podle MedDRA tříd orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. Ke stanovení četnosti byla použita následující klasifikace četností:

Velmi časté ≥ 1/10 Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 Vzácné ≥ 1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné < 1/10000

V tabulce 3 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s užíváním přípravku Cotellic. V rámci jednotlivých skupin četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti a byly hlášeny v souladu s NCI-CTCAE v 4.0 (všeobecná kritéria toxicity) pro hodnocení toxicity ve studii GO28141.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem ve studii GO28141^

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

systémů

 

 

 

 

 

 

 

Novotvary benigní,

 

Bazocelulární

 

maligní a blíže neurčené

 

karcinom,

 

(včetně cyst a polypů)

 

spinocelulární

 

 

 

karcinom kůže**,

 

 

 

keratoakantom**

 

Poruchy krve a

Anémie

 

 

 

 

lymfatického systému

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a

 

Dehydratace,

 

výživy

 

hypofosfatemie,

 

 

 

hyponatremie,

 

 

 

hyperglykemie

 

 

 

 

 

Poruchy oka

Serózní retinopatiea,

Poruchy zraku

 

 

 

rozmazané vidění

 

 

 

 

 

 

Cévní poruchy

Hypertenze, krvácení*

 

 

 

 

 

 

 

 

Respirační, hrudní a

 

Pneumonitida

 

 

 

mediastinální poruchy

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Průjem, nauzea, zvracení

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní

Fotosenzitivitab,

 

 

 

 

tkáně

vyrážka,

 

 

 

makulopapulózní

 

 

 

vyrážka, akneiformní

 

 

 

dermatitis,

 

 

 

hyperkeratóza**

 

 

 

 

 

 

Poruchy svalové a

 

 

Rabdomyolýza***

 

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

systémů

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Pyrexie, třesavka

 

 

reakce v místě aplikace

 

 

 

 

 

 

 

Vyšetření

Zvýšení CPK v krvi,

Snížení ejekční frakce,

 

 

zvýšení ALT, zvýšení

zvýšení bilirubinu v

 

 

AST, zvýšení gamma-

krvi

 

 

glutamyltransferazy

 

 

 

(GGT), zvýšení ALP v

 

 

 

krvi

 

 

^ Ukončení sběru údajů k datu 19. září 2014.

* Přečtěte si, prosím, odstavec Krvácení v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

**Přečtěte si, prosím, odstavec Spinocelulární karcinom kůže, keratoakantom a hyperkeratóza v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

***Přečtěte si, prosím, odstavec Rabdomyolýza v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

a Zahrnuje příhody, kterými jsou chorioretinopatie a odchlípení sítnice, poukazující na serózní retinopatii (viz bod 4.4).

b Kombinovaný údaj zahrnující hlášení fotosenzitivních reakcí, spálenin od slunce, solární dermatitidy, aktinické elastózy.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení

Příhody krvácení byly hlášeny častěji ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib než ve skupině s placebem plus vemurafenib (všechny typy příhod a stupně závažnosti: 13 % versus 7 %). Střední doba doba do výskytu první příhody byla 6,1 měsíce ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib.

Většina příhod byla stupně 1 nebo 2 a nebyly vážné. Většina příhod byla vyřešena beze změny v dávkování přípravku Cotellic. Nejčastější příhody krvácení (včetně intrakraniálního krvácení a

gastrointestinálního krvácení) byly hlášeny v postmarketingovém sledování. Riziko krvácení se může zvyšovat při současném užívání antiagregační nebo antikoagulační léčby. Dojde-li k výskytu krvácení, léčbu proveďte dle klinické indikace (viz bod 4.2 a 4.4).

Rabdomyolýza

Rabdomyolýza byla také hlášena v postmarketingovém sledování. Známky nebo příznaky rabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a léčbu dle indikace spolu s úpravou dávky přípravku Cotellic nebo přerušení léčby dle závažnosti nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.4).

Fotosenzitivita

Fotosenzitivita byla pozorována s vyšší četností výskytu ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání se skupinou s placebem plus vemurafenib (47 % versus 35 %). Většina příhod byla stupně 1 nebo 2, příhody stupně ≥3 se vyskytly u 4 % pacientů ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání s 0 % ve skupině s placebem plus vemurafenib.

Nebyly zjištěny žádné zjevné trendy v době do výskytu příhod stupně ≥3. Příhody fotosenzitivity stupně ≥3 ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib byly léčeny primárními topicky podávanými léčivými přípravky, současně s přerušením dávek kobimetinibu i vemurafenibu (viz bod 4.2).

Při podávání přípravku Cotellic v monoterapii nebyly pozorovány žádné známky fotosenzitivity.

Spinocelulární karcinom kůže, keratoakantom and hyperkeratóza

Spinocelulární karcinom byl hlášen s nižší četností výskytu ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání se skupinou s placebem plus vemurafenib (všechny stupně: 3 % versus 13 %). Keratoakantom byl hlášen s nižší četností výskytu ve skupině s přípravkem Cotellic plus

vemurafenib v porovnání se skupinou s placebem plus vemurafenib (všechny stupně: 2 % versus 9 %). Hyperkeratóza byla hlášena s nižší četností výskytu ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání se skupinou s placebem plus vemurafenib (všechny stupně: 11 % versus

30 %).

Serózní retinopatie

Byly hlášeny případy serózní retinopatie u pacientů léčených přípravkem Cotellic (viz bod 4.4.). U pacientů, kteří zaznamenali vznik nebo zhoršení poruch zraku, se doporučuje oftalmologické vyšetření. Serózní retinopatii je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz tabulka 1 v bodě 4.2).

Dysfunkce levé komory

U pacientů užívajících přípravek Cotellic byl hlášen pokles LVEF od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). LVEF má být vyšetřena před zahájením léčby pro stanovení výchozích hodnot, poté po prvním měsíci léčby a alespoň každé 3 měsíce nebo dle klinické indikace až do ukončení léčby. Pokles LVEF od výchozí hodnoty je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz bod 4.2).

Abnormality laboratorních výsledků

Abnormality laboratorních výsledků vyšetření jater

U pacientů léčených přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byly pozorovány abnormality laboratorních výsledků vyšetření jater, zejména ALT, AST a ALP (viz bod 4.4). Laboratorní vyšetření jater je třeba provést před zahájením kombinované léčby a každý měsíc v průběhu léčby, nebo častěji, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2).

Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

Ve studii GO28141 (viz body 4.2 a 4.4) bylo pozorováno asymptomatické zvýšení hladiny CPK v krvi s vyšší četností ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání se skupinou

s placebem plus vemurafenib. V každé léčebné skupině studie byl pozorován jeden případ rabdomyolýzy se současným zvýšením CPK v krvi.

V tabulce 4 je uvedena četnost výskytu naměřených abnormálních laboratorních výsledků vyšetření jater a zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy všech stupňů a stupňů 3-4.

Tabulka 4 Testy funkce jater a další laboratorní testy pozorované ve fázi III studie GO28141

Změny v údajích

 

kobimetinib plus

placebo plus vemurafenib

hlášených z laboratorních

 

vemurafenib

(n = 246)

vyšetření

 

(n = 247)

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Všechny

 

Všechny

 

 

 

stupně

 

 

stupně

 

 

Funkční jaterní testy

 

 

 

 

 

 

 

Zvýšení ALP

 

 

 

Zvýšení ALT

 

 

 

Zvýšení AST

 

 

 

Zvýšení GGT

 

 

 

Zvýšení bilirubinu v krvi

 

 

 

Další laboratorní abnormality

 

 

 

 

 

 

Zvýšení CPK v krvi

 

 

 

<1

Zvláštní populace

Starší pacienti

Ve studii fáze III s přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem (n=247), bylo 183 pacientů (74 %) ve věku <65 let, 44 pacientů (18 %) ve věku 65-74 let, 16 pacientů (6 %) ve věku 75-84 let a 4 pacienti (2 %) byli ve věku 85 let. Podíl pacientů, kteří zaznamenali nežádoucí účinky (AE) byl podobný u pacientů ve věku <65 let jako

u pacientů 65 let. U pacientů 65 let byla větší pravděpodobnost výskytu závažných nežádoucích účinků a výskyt nežádoucích účinků vedl u těchto pacientů k ukončení léčby kobimetinibem spíše než u u pacientů <65.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se na základě výsledků populační analýzy farmakokinetiky nedoporučuje žádná úprava dávky. K dispozici je minimální množství údajů o použití přípravku Cotellic u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Přípravek Cotellic je třeba užívat

s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se žádná úprava dávkování nedoporučuje (viz bod 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním pacientů v klinických studiích. V případě předpokládaného předávkování má být podávání kobimetinibu přerušeno a zahájena podpůrná léčba. Není známo žádné specifické antidotum při předávkování kobimetinibem.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, ATC kód: L01XE38

Mechanismus účinku

Kobimetinib je reverzibilní, selektivní, alosterický, perorální inhibitor, který blokuje dráhu mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK – mitogen-activated protein kinases) tím, že cíleně působí na mitogenem aktivované proteinkinázy regulované extracelulárním signálem (MEK – mitogen-activated extracellular signal regulated kinase) 1 a MEK 2, což vede k inhibici fosforylace proteinkinázy regulovanou extracelulárním signálem (ERK – extracellular signal-related kinase) 1 a ERK 2. Z tohoto důvodu kobimetinib blokuje proliferaci buněk indukovanou dráhou MAPK prostřednictvím inhibice signalizačního uzlu MEK1/2.

V preklinických modelech se ukázalo, že kombinace kobimetinibu s vemurafenibem simultánně cíleně působí na proteinovou mutaci V600 genu BRAF a na proteiny MEK v buňkách melanomu, čímž kombinace těchto dvou léků inhibuje reaktivaci dráhy MAPK prostřednictvím MEK1/2, což vede

k silnější inhibici intracelulární signalizace a ke snížení proliferace nádorových buněk.

Klinická účinnost a bezpečnost

K dispozici nejsou žádné údaje o bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Cotellic v kombinaci

s vemurafenibem u pacientů s metastázami v centrálním nervovém systému ani u pacientů s nekožním maligním melanomem.

Studie GO28141 (coBRIM)

Studie GO28141 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, studie fáze III k hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem ve srovnání s vemurafenibem plus placebo, u dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně rozšířeným (stupeň IIIc) nebo metastazujícím melanomem (stupeň IV) s pozitivní mutací V600 genu BRAF.

Do studie GO28141 byli zařazeni pouze pacienti s výkonnostním stavem dle ECOG 0 a 1. Pacienti s výkonnostním stavem dle ECOG 2 nebo vyšším byli ze studie vyloučeni.

Po potvrzení mutace V600 genu BRAF pomocí testu na zjištění přítomnost mutace V600 genu BRAF použitím přístroje cobas® 4800 bylo 495 dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně rozšířeným nebo metastazujícím melanomem randomizováno podáním buď:

Placebo jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního léčebného cyklu a 960 mg vemurafenibu dvakrát denně ve dnech 1-28, nebo

Přípravek Cotellic 60 mg jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního léčebného cyklu a 960 mg vemurafenibu dvakrát denně ve dnech 1-28

Primárním cílovým parametrem bylo řešitelem hodnocené přežití bez progrese (PFS). Sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS), četnost objektivních odpovědí, řešitelem hodnocené trvání odpovědi (DoR) a nezávisle hodnocené přežití bez progrese (IRF).

Klíčové vstupní charakteristiky zahrnovaly: 58 % pacientů byli muži, medián věku byl 55 let (rozsah od 23 do 88 let), 60 % mělo metastazující melanom stupně M1c a podíl pacientů se zvýšenou LDH byl 46,3 % v rameni kobimetinib plus vemurafenib a 43,0 % v rameni placebo plus vemurafenib.

Ve studii GO28141 bylo 89 pacientů (18,1 %) ve věku 65-74 let, 38 pacientů (7,7 %) ve věku 75-84 let a 5 pacientů (1,0 %) ve věku 85 let a starší.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti ze studie GO28141 (coBRIM)

 

Cotellic + vemurafenib

Placebo + vemurafenib

 

N=247

N=248

 

 

 

Primární cílový parametra, f

 

 

Přežití bez progrese (PFS)

 

 

Medián (měsíce)

12,3

7,2

(95 % interval spolehlivosti)

(9,5; 13,4)

(5,6; 7,5)

Poměr rizik (95% interval

0,58 (0,46; 0,72)

spolehlivosti)b

 

 

Klíčové sekundární cílové parametrya, f

 

Celkové přežití (OS)g

 

 

Medián (měsíce)

22,3

17,4

(95% interval spolehlivosti)

(20,3; NE)

(15,0; 19,8)

Poměr rizik (95% interval

0,70 (95% interval spolehlivosti: 0,55; 0,90)

spolehlivosti)b

(p-hodnota = 0,0050e)

Četnost objektivních

172 (69,6 %)

124 (50,0 %)

odpovědí (ORR)

 

 

(95% interval spolehlivosti) pro

(63,5%; 75,3%)

(43,6%; 56,4%)

četnost objektivních odpovědíc

Rozdíl v četnosti objektivních

 

 

odpovědí %

19,6 (11,0; 28,3)

(95% interval spolehlivosti)d

 

 

Nejlepší celková odpověď

 

 

Úplná odpověď

39 (15,8 %)

26 (10,5 %)

Částečná odpověď

133 (53,8 %)

98 (39,5 %)

Stabilizace nemoci

44 (17,8 %)

92 (37,1 %)

Trvání odpovědi (DoR)

 

 

Medián trvání odpovědi (měsíce)

9,2

(95% interval spolehlivosti)

(11,1; 16,6)

(7,5; 12,8)

NE = nehodnotitelné

a Hodnocené a potvrzené vyšetřujícím lékařem (INV) za použití RECIST v1.1

b Stratifikovaná analýza podle geografické oblasti a klasifikace metastáz (stupeň onemocnění) c Za použití Clopper-Pearsonovy metody

d Za použití Hauck-Andersonovy metody

e P-hodnota OS (0,0050) překročila předem stanovenou hranici (p-hodnota <0,0499)

f Ukončení sběru dat této aktualizované analýzy PFS a sekundárních cílových parametrů ORR, BOR a DoR k datu 16. ledna 2015. Medián doby sledování byl 14,2 měsíce.

g Ukončení sběru dat konečné analýzy OS k datu 28. sprna 2015 a medíán doby sledování byl 18,5 měsíce.

Primární analýza studie GO28141 byla provedena k 9. květnu 2014. Výrazné zlepšení primárního cílového parametru, řešitelem hodnocené přežití bez progrese, bylo pozorováno u pacientů přiřazených do skupiny s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání se skupinou s placebem plus vemurafenib (poměr rizik 0,51 (0,39; 0,68); p-hodnota < 0,0001).

Střední odhad řešitelem hodnoceného přežití bez progrese byl 9,9 měsíce ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib versus 6,2 měsíce ve skupině s placebem plus vemurafenib. Střední odhad nezávislého hodnocení přežití bez progrese byl 11,3 měsíce ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib versus 6,0 měsíců ve skupině s placebem plus vemurafenib (poměr rizik 0,60 (0,45; 0,79); p-hodnota = 0,0003). Četnost objektivní odpovědi (ORR) ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib byla 67,6 % versus 44,8 % ve skupině s placebem plus vemurafenib. Rozdíl v četnosti objektivní odpovědi byl 22,9 % (p-hodnota < 0,0001).

Konečná analýza celkového přežití ve studii GO28141 byla provedena k 28. srpnu 2015. Výrazné zlepšení celkového přežití bylo pozorováno u pacientů přiřazených do skupiny s přípravkem Cotellic plus vemurafenib, v porovnání se skupinou s placebem plus vemurafenib (obrázek 1). Odhady 1letého

(75 %) a 2letého (48 %) celkového přežití ve skupině s přípravkem Cotellic plus vemurafenib byly vyšší (64 %) než ve skupině s placebem plus vemurafenib (38 %).

Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky doby konečného celkového přežití – populace všech randomizovaných pacientů (Intent to Treat Population) (ukončení sběru údajů: 28. srpna 2015)

Obrázek 2: Stromový graf (forest plot) pro srovnání poměrů rizik konečného celkového přežití na základě analýz podskupiny – populace všech randomizovaných pacientů (Intent To Treat Population) (ukončení sběru údajů: 28. srpna 2015)

Celkový zdravotní stav/kvalita života související se zdravím udávané pacienty byly hodnoceny pomocí dotazníku kvality života EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer ) – 30 hlavních položek (QLQ-C30). Hodnocení všech funkčních oblastí a většina příznaků (nechutenství, zácpa, nauzea a zvracení, dyspnoe, bolest, únava) ukázala, že průměrná odchylka od

výchozí hodnoty byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná a nebyla prokázána klinicky významná změna (všechna hodnocení byla ≤ 10bodů v porovnání se vstupními hodnotami).

Studie NO25395 (BRIM7)

Účinnost přípravku Cotellic byla hodnocena ve studii fáze Ib, NO25395, která byla zaměřena tak, aby hodnotila bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a účinnost přípravku Cotellic při jeho přidání

k vemurafenibu pro léčbu pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600 genu BRAF (zjištěnou pomocí testu na přítomnost mutace V600 genu BRAF provedeného na přístroji Cobas® 4800).

V této studii bylo léčeno 129 pacientů přípravkem Cotellic a vemurafenibem: 63 pacientů předtím nepodstoupilo léčbu inhibitorem BRAF (BRAFi) a u 66 pacientů došlo k progresi nemoci v průběhu předcházející léčby vemurafenibem. Dvacet pacientů z uvedených 63 pacientů nepředléčených BRAFi podstoupilo předcházející systémovou léčbu pokročilého melanomu, ve většině případů (80 %) šlo

o imunoterapii.

Výsledky týkající se populace pacientů nepředléčených BRAFi ze studie NO25395 se celkově shodovaly s výsledky ze studie GO28141. U pacientů nepředléčených BRAFi (n=63) byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu 87 %, včetně kompletní remise dosažené u 16 % pacientů. Střední doba trvání odpovědi na léčbu byla 14,3 měsíce. U pacientů nepředléčených BRAFi byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 13,8 měsíce, přičemž střední doba sledování po léčbě byla 20,6 měsíce.

U pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po čas léčby vemurafenibem (n=66), byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu 15 %. Střední doba trvání odpovědi na léčbu byla 6,8 měsíce. U pacientů, u kterých došlo k progresi nemoci v průběhu léčby vemurafenibem, byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 2,8 měsíce a střední doba sledování byla 8,1 měsíce.

U pacientů, kteří nepodstoupili předchozí léčbu inhibitorem BRAF, byla střední doba celkového přežití 28,5 měsíce (95% interval spolehlivosti: 23,3-34,6). U pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po dobu léčby inhibitorem BRAF, byla střední doba celkového přežití 8,4 měsíce (95% interval spolehlivosti: 6,7-11,1).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cotellic u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s maligními solidními nádory (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání dávky 60 mg pacientům s nádorovým onemocněním vykazoval kobimetinib střední rychlost absorpce s mediánem Tmax 2,4 hodiny. Průměrná hodnota Cmax v rovnovážném stavu byla 273 ng/ml a průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu byla 4340 ng.h/ml. Průměrný poměr akumulace v rovnovážném stavu byl přibližně 2,4násobný.

Kobimetinib má lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek ~3,5 mg až 100 mg.

U zdravých osob byla absolutní biologická dostupnost kobimetinibu 45,9 % (90% CI: 39,7 %; 53,1 %). Studie hmotnostní rovnováhy byla provedena u zdravých osob a ukázala, že kobimetinib se intenzivně metabolizuje a vylučuje stolicí. Absorbovaná frakce byla ~88 %, což naznačuje vysokou absorpci a metabolismus při prvním průchodu játry.

Farmakokinetika kobimetinibu se u zdravých osob nemění, pokud se podává spolu s jídlem (jídlo s vysokým obsahem tuku) ve srovnání s podáním na lačno. Vzhledem k tomu, že jídlo nemění farmakokinetiku kobimetinibu, může být kobimetinib podáván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

In vitro je vazba kobimetinibu na lidské plazmatické bílkoviny 94,8 %. Nebyly pozorovány žádné preferenční vazby na lidské erytrocyty (poměr léčiva v krvi a plazmě je 0,93).

U zdravých osob, kterým byla intravenózně podána dávka 2mg, byl distribuční objem 1050 l. Na základě populační farmakokinetické analýzy byl u pacientů s nádorovým onemocněním zdánlivý distribuční objem 806 l.

V podmínkách in vitro je kobimetinib substrátem P-gp. Přechod hematoencefalickou bariérou není znám.

Biotransformace

Oxidace prostřednictvím CYP3A a glukuronidace prostřednictvím UGT2B7 se jeví jako hlavní metabolické dráhy kobimetinibu. Kobimetinib je převládající složkou v plazmě. V plazmě se nezjistily žádné oxidační metabolity ve větším množství než 10 % z celkové cirkulující izotopem označené látky nebo metabolitů specifických pro člověka. Nezměněný léčivý přípravek představoval 6,6 % z podané dávky ve stolici a 1,6 % z podané dávky v moči, což svědčí o tom, že kobimetinib je primárně metabolizován s minimální renální eliminací. In vitro údaje ukazují, že kobimetinib není inhibitorem OAT1, OAT3 nebo OCT2.

Eliminace

Kobimetinib a jeho metabolity byly charakterizované ve studii hmotnostní rovnováhy provedené u zdravých osob. V průměru 94 % dávky bylo vyloučeno během 17 dní. Kobimetinib se intenzivně metabolizoval a vylučoval stolicí; žádný jednotlivý metabolit nepřevládal.

Po intravenózním podání 2mg dávky kobimetinibu byla průměrná plazmatická clearance (CL)

10,7 l/h. Průměrná zdánlivá CL po perorálním podání 60 mg u pacientů s karcinomem byla 13,8 l/h. Průměrný poločas rozpadu po perorálním podání kobimetinibu byl 43,6 hodin (rozmezí: 23,1 až

69,6 hodiny). Proto eliminace může trvat až 2 týdny po ukončení léčby k dosažení úplného odstranění kobimetinibu ze systémové cirkulace.

Zvláštní populace

Na základě populační analýzy farmakokinetiky se zjistilo, že pohlaví, rasa, etnický původ, výchozí hodnota výkonnostního stavu dle ECOG, lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemají žádný vliv na farmakokinetiku kobimetinibu. Věk a tělesná hmotnost na začátku studie byli identifikované jako statisticky významné kovarianty ovlivňující clearance a distribuční objem kobimetinibu,

v uvedeném pořadí. Analýzy citlivosti však ukazují na to, že ani jedna z těchto kovariant nemá významný vliv na expozici v rovnovážném stavu.

Pohlaví

Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující 210 žen a 277 mužů bylo zjištěno, že pohlaví nemá žádný vliv na expozici kobimetinibu.

Starší lidé

Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující 133 pacientů ve věku ≥ 65 let bylo zjištěno, že věk nemá žádný vliv na expozici kobimetinibu.

Porucha funkce ledvin

Na základě preklinických údajů a studie hmotnostní rovnováhy je kobimetinib hlavně metabolizován s minimální renální eliminací. Nebyla provedena žádná formální studie farmakokinetiky u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Populační analýza farmakokinetiky využívající údaje získané od 151 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CRCL) 60 až méně než 90 ml/min), od 48 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CRCL 30 až méně než 60 ml/min) a od 286 pacientů s normální funkcí ledvin (CRCL vyšší než nebo rovna 90 ml/min) ukázala, že CRCL nemá žádný významný vliv na expozici kobimetinibu. Na základě populační farmakokinetické analýzy bylo zjištěno, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na expozici kobimetinibu. K dispozici je minimální množství údajů o použití přípravku Cotellic u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika kobimetinibu byla hodnocena u 6 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A), 6 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B), 6 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) a 10 zdravých dobrovolníků. Celkové systémové expozice kobimetinibu po jedné dávce byly podobné u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater, v porovnání se zdravými dobrovolníky, zatímco pacienti s těžkou poruchou funkce jater měli nižší celkovou expozici kobimetinibu (AUC0-∞ geometrický průměr 0,69 v porovnání se zdravými dobrovolníky), což není považováno za klinicky významné. Expozice volnému kobimetinibu byly podobné u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání s pacienty s normální funkcí jater, zatímco expozice u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla přibližně 2krát vyšší (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Žádné studie hodnotící farmakokinetiku kobimetinibu u pediatrických pacientů nebyly provedeny.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity s kobimetinibem nebyly provedeny. Standardní studie genotoxicity s kobimetinibem byly negativní.

Nebyly provedeny žádné studie s kobimetinibem na zvířatech specificky zaměřené na fertilitu. Ve studiích toxicity byly pozorovány degenerativní změny v reprodukčních tkáních včetně zvýšené apoptózy/nekrózy žlutého tělíska a epitelových buněk semenných váčků, nadvarlat a pochvy u potkanů a epitelových buněk nadvarlat u psů. Klinický význam těchto jevů není znám.

Při podání kobimetinibu březím samicím potkanů došlo k embryoletalitě a malformaci velkých cév a lebky plodu při systémových expozicích podobných expozici dosahované u člověka při podávání doporučené dávky.

Kardiovaskulární bezpečnost kobimetinibu v kombinaci s vemurafenibem nebyla hodnocena in vivo. In vitro kobimetinib způsobil středně silnou inhibici hERG iontového kanálu (IC50꞊ 0,5 µM

[266 ng/ml]), která je přibližně 18krát vyšší než maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosažené při dávce 60 mg, která má být registrována (Cmax nevázaného kobimetinibu ꞊14 ng/ml [0,03 µM]).

Ve studiích toxicity na potkanech a psech byly zjištěny zpravidla reverzibilní degenerativní změny v kostní dřeni, gastrointestinálním traktu, kůži, thymu, nadledvinách, játrech, slezině, lymfatických

uzlinách, ledvinách, srdci, ovariích a pochvě při expozicích v plazmě nižších než jsou klinicky účinné hladiny. Toxické účinky omezující velikost dávku zahrnují kožní ulcerace, povrchové exsudáty a akantózu u potkanů a chronický aktivní zánět a degeneraci jícnu související s různými stupni gastroenteropatie u psů.

Ve studii toxicity po opakovaném podávání mláďatům potkanů byla systémová expozice kobimetinibu v postnatálním dni 10 2krát až 11krát vyšší než v postnatálním dni 38, kdy expozice byla podobná expozici u dospělých potkanů. U mláďat potkanů vedlo podávání kobimetinibu k podobným změnám, které byly pozorovány v klíčových studiích toxicity u dospělých potkanů, včetně reverzibilních degenerativních změn v thymu a játrech, snížení hmotnosti sleziny a štítné žlázy/příštítných tělísek, zvýšeného fosforu, bilirubinu a množství erytrocytů a sníženého množství triglyceridů. Úmrtnost se u mláďat zvířat vyskytovala při dávce (3 mg/kg), která u dospělých zvířat k úmrtnosti nevedla.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek (E 553b)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

4 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Průhledné PVC/PVDC blistry obsahující 21 tablet. Jedno balení obsahuje 63 tablet.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1048/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20. listopadu 2015

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis