Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vybrat jazyk stránek

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Souhrn údajů o přípravku - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Dafiro HCT
Kód ATCC09DX01
Látkaamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
VýrobceNovartis Europharm Limited

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Bílé oválné bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „VCL“ na straně druhé.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Světle žluté oválné bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „VDL“ na straně druhé.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Žluté oválné bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „VEL“ na straně druhé.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Hnědožluté oválné bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „VHL“ na straně druhé.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety

Hnědožluté oválné bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „VFL“ na straně druhé.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze jako substituční terapie u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak je uspokojivě kontrolován kombinací amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu (HCT) podávanou pomocí jednosložkových přípravků, nebo pomocí dvousložkového a jednosložkového přípravku.

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Dafiro HCT je jedna tableta denně, užívaná nejlépe ráno.

Před převedením na Dafiro HCT by měli být pacienti kompenzováni na stálých dávkách monokomponentních přípravků užívaných ve stejný čas. Dávka přípravku Dafiro HCT by měla být stanovena na základě dávek jednotlivých složek kombinace v době převádění.

Maximální doporučená dávka přípravku Dafiro HCT je 10 mg/320 mg/25 mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u pacientů s anurií (viz bod 4.3) a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (hodnota glomerulární filtrace (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky

(viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

S ohledem na obsah valsartanu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg, a proto není přípravek Dafiro HCT pro tuto skupinu pacientů vhodný (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní nedostatečností nebyla stanovena doporučená dávka amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na přípravek Dafiro HCT musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.

Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční

Existuje omezená zkušenost s užíváním přípravku Dafiro HCT, zvláště v maximální dávce, u pacientů se srdečním selháním nebo ischemickou chorobou srdeční. U pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční se doporučuje opatrnost, především při použítí maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Starší pacienti (65 roků nebo více)

U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této skupině pacientů jsou omezená. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na přípravek Dafiro HCT musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití Dafiro HCT u pediatrické populace (pacienti mladší 18 let) v indikaci esenciální hypertenze.

Způsob podání

Perorální podání.

Dafiro HCT je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.

Tablety se polykají celé, zapíjejí se trochou vody, a to ve stejný čas každý den, nejlépe ráno.

4.3Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, dihydropyridinové deriváty, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.

Závažná porucha funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurie a dialyzovaní pacienti.

Současné přípravku Dafiro HCT s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1).

Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.

Závažná hypotenze.

Šok (včetně kardiogenního šoku).

Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální stenóza vysokého stupně).

Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin

Nadměrná hypotenze, včetně ortostatické hypotenze, byla v kontrolované studii na pacientech se středně závažnou až závažnou nekomplikovanou hypertenzí pozorována u 1,7 % pacientů léčených maximální dávkou přípravku Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) ve srovnání s 1,8 % pacientů léčených kombinací valsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % léčených kombinací amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) a 0,2 % léčených kombinací hydrochlorothiazid/amlodipin

(25 mg/10 mg).

U pacientů s deplecí sodíku a/nebo u pacientů s hypovolemií, jako například pacienti dostávající vysoké dávky diuretik, se může vyskytnout symptomatická hypotenze po zahájení léčby přípravkem

Dafiro HCT. Dafiro HCT by měl být užíván pouze po úpravě hladiny sodíku a/nebo hypovolemie.

Jestliže se u pacienta užívajícího Dafiro HCT objeví nadměrná hypotenze, měl by být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, měl by dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Změny sérových elektrolytů

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid

V kontrolované studii přípravku Dafiro HCT se u mnoha pacientů opačné účinky 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu na sérovou hladinu draslíku přibližně vyrovnaly. U jiných pacientů mohl být dominantní jeden či druhý účinek. Pravidelné stanovení sérových elektrolytů by mělo být prováděno ve vhodných intervalech k detekci elektrolytové nerovnováhy.

Pravidelné stanovení elektrolytů a především draslíku v séru by mělo být prováděno ve vhodných intervalech tak, aby byla detekována možná elektrolytová nerovnováha, a to zvláště u pacientů

s jinými rizikovými faktory, jako jsou zhoršená fuknce ledvin, léčba jinými léčivými přípravky nebo anamnéza elektrolytové nerovnováhy v minulosti.

Valsartan

Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.), není doporučeno. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.

Hydrochlorothiazid

Léčba přípravkem Dafiro HCT by měla být zahájena pouze po úpravě hypokalemie a hypomagnesemie. Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hypokalemie nebo zhoršit již existující hypokalemii. U pacientů se zvýšenou ztrátou draslíku, například s nefropatiemi se ztrátami solí a prerenální (kardiogenní) poruchou funkce ledvin, by měla být podávána thiazidová diuretika

s opatrností. Pokud se během léčby hydrochlorothiazidem vyvine hypokalemie, má být podávání přípravku Dafiro HCT přerušeno až do dosažení stabilní korekce hladiny draslíku.

Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hyponatremie a hypochloremické alkalózy nebo zhoršit již existující hyponatremii. Byla pozorována hyponatremie doprovázená neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie). Léčba hydrochlorothiazidem by měla být zahájena pouze po úpravě již existující hyponatremie. V případě závažné nebo rychlé hyponatremie, vyvíjející se během léčby přípravkem Dafiro HCT, by měla být léčba přerušena, dokud nedojde k normalizaci natremie.

U všech pacientů léčených thiazidovými diuretiky má být pravidelně monitorována hladina elektrolytů, zejména draslíku, sodíku a hořčíku.

Porucha funkce ledvin

Thiazidová diuretika mohou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vyvolat azotemii. Při léčbě přípravkem Dafiro HCT je u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučeno pravidelné monitorování sérových elektrolytů (včetně draslíku), kreatininu a kyseliny močové. Přípravek Dafiro HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů podstupujících dialýzu (viz bod 4.3).

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR≥30 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky přípravku Dafiro HCT.

Stenóza renální arterie

Přípravek Dafiro HCT by měl být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů

s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin

Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku Dafiro HCT pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater

Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, doporučená dávka u těchto pacientů nebyla stanovena. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka 80 mg valsartanu, z tohoto důvodu není Dafiro HCT vhodný pro tuto skupinu pacientů (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Angioedém

U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví angioedém, léčba přípravkem Dafiro HCT by měla být okamžitě přerušena a přípravek by neměl být znovu podáván.

Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční/stav po infarktu myokardu

U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin- angiotensin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových receptorů byla u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a

(vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Opatrnost se doporučuje u pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční, především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože pro tuto skupinu pacientů jsou dostupná jen omezená data.

Stenóza aortální a mitrální chlopně

Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signitifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni valsartanem, antagonistou angiotensinu II, protože jejich renin-angiotensinový systém není aktivován. Proto není užívání Dafiro HCT u této skupiny pacientů doporučeno.

Systémový lupus erythematodes

U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace systémového lupus erythematodes.

Jiné metabolické poruchy

Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.

S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u symptomatické hyperurikemie. Hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny kyseliny močové v důsledku snížené clearance kyseliny močové a může způsobit nebo zhoršit hyperurikemii stejně jako vyvolat dnu

u vnímavých pacientů.

Thiazidy snižují exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní a mírnou elevaci sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Přípravek Dafiro HCT je kontraindikován u pacientů s hyperkalcemií a má být užíván pouze po úpravě již existující hyperkalcemie. Podávání přípravku Dafiro HCT má být přerušeno, pokud se během léčby vyvine hyperkalcemie. Sérové hladiny vápníku by měly být během léčby thiazidy pravidelně monitorovány. Výrazná hyperkalcemie může být průkazem skryté hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.

Fotosenzitivita

Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během léčby přípravkem Dafiro HCT objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a umělým UVA zářením.

Akutní glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid, sulfonamid, je spojován s charakteristickou reakcí vedoucí k akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Mezi příznaky patří akutní nástup snížené ostrosti zraku nebo bolest očí nastupující obvykle během několika hodin až týdne po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.

Primární léčbou je co nejrychlejší zastavení léčby hydrochlorothiazidem. Pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovatelný, je třeba zvážit rychlou lékařskou nebo chirurgickou léčbu. Rizikovými faktory

pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou být dřívější alergie na sulfonamidy nebo penicilin.

Obecné

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům receptoru pro angiotensin II. Reakce přecitlivělosti vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u pacientů s alergiemi a astmatem.

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, a to především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této skupině pacientů jsou omezená.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pro přípravek Dafiro HCT nebyly provedeny žádné formální studie interakcí s jinými léčivými přípravky. V tomto bodu jsou proto uvedeny pouze informace o interakcích s jinými léčivými přípravky, které jsou známé pro jednotlivé léčivé látky přípravku.

Je nicméně důležité vzít v potaz, že přípravek Dafiro HCT může zvyšovat hypotenzivní účinek jiných antihypertenziv.

Současné podávání se nedoporučuje

Jednotlivá

Známá interakce

Vliv interakce s jinými léčivými přípravky

složka

s následujícími

 

Dafiro HCT

látkami

 

Valsartan a

Lithium

Při současném podávání lithia s ACE inhibitory,

HCT

 

antagonisty receptorů pro angiotenzin II včetně valsartanu

 

 

nebo thiazidy, bylo popsáno reverzibilní zvýšení

 

 

koncentrací lithia v séru a jeho toxické účinky. Riziko

 

 

toxicity s Dafiro HCT může být pravděpodobně dále

 

 

zvýšeno tím, že thiazidy snižují renální clearance lithia.

 

 

Při současném užívání se proto doporučuje pečlivé

 

 

sledování hladiny lithia.

Valsartan

Draslík šetřící

Jestliže je považováno za nezbytné předepisovat léčivé

 

diuretika, přípravky k

přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku, v kombinaci s

 

suplementaci draslíku,

valsartanem, doporučuje se časté monitorování hladin

 

solné náhrady, které

draslíku v plazmě.

 

obsahují draslík, a jiné

 

 

látky, které mohou

 

 

zvyšovat hladiny

 

 

draslíku

 

Amlodipin

Grapefruit nebo

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou

 

grapefruitová šťáva

šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů

 

 

může být zvýšena biologická dostupnost, což vede

 

 

k zvýšení účinku snižování krevního tlaku.

Opatrnost vyžadována při současném užití

Jednotlivá

Známá interakce

Vliv interakce s jinými léčivými přípravky

složka

s následujícími

 

Dafiro HCT

látkami

 

Amlodipin

Inhibitory CYP3A4

Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně

 

(např. ketokonazol,

silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová

 

itrakonazol, ritonavir)

antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo

 

 

klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může

 

 

významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky

 

 

těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější

 

 

u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty

 

 

klinicky sledovat a dávku upravit.

 

Induktory CYP3A4

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů

 

(antiepileptika, [např.

CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory

 

karbamazepin,

CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést

 

fenobarbital, fenytoin,

ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je

 

fosfenytoin, primidon],

třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s

 

rifampicin, třezalka

opatrností.

 

tečkovaná [Hypericum

 

 

perforatum])

 

 

Simvastatin

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu

 

 

s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice

 

 

simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U

 

 

pacientů léčených amlodipinem se doporučuje omezit

 

 

dávky simvastatinu na 20 mg denně.

 

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního

 

 

dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a

 

 

kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z

 

 

důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u

 

 

pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a

 

 

během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému

 

 

podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Valsartan a

Nesteroidní

NSAID mohou oslabit antihypertenzní účinek antagonistů

HCT

protizánětlivé

angiotensinu II a hydrochlorothiazidu, jestliže jsou

 

přípravky (NSAID),

podávány současně. Navíc současné podání přípravku

 

včetně selektivních

Dafiro HCT a NSAID může vést ke zhoršení renálních

 

inhibitorů

funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Z tohoto

 

cyklooxygenázy 2

důvodu se na začátku léčby doporučuje monitorování

 

(COX-2 inhibitorů),

renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta.

 

acetylsalicylová

 

 

kyselina (>3 g/den),

 

 

neselektivní NSAID

 

Valsartan

Inhibitory

Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni

 

membránového

naznačují, že valsartan je substrátem jaterního přenašeče

 

přenašeče (rifampicin,

OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2.

 

cyklosporin) nebo

Současné podávání inhibitorů přenašeče (rifampicin,

 

efluxního transportéru

cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může

 

(ritonavir)

zvýšit systémovou expozici k valsartanu.

HCT

Alkohol,barbituráty

Současné podání thiazidových diuretik s látkami, které

 

nebo narkotika

mají vliv na snížení krevního tlaku (např. snížením

 

 

činnosti sympatické centrální nervové soustavy nebo

 

 

přímou vasodilatací) může potencovat ortostatickou

 

 

hypotenzi.

 

Amantadin

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko

 

 

nežádoucích účinků amantadinu.

 

Anticholinergní látky a

Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být

 

jiné léčivé přípravky

zvýšena anticholinergními látkami (např. atropin,

 

ovlivňující motilitu

biperiden), zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální

 

žaludku

motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak se

 

 

přepokládá, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit

 

 

biologickou dostupnost thiazidových diuretik.

 

Antidiabetika (např.

Thiazidy mohou změnit glukózovou toleranci. Úprava

 

inzulín a perorální

dávky antidiabetika může být nezbytná.

 

antidiabetika)

 

 

Metformin

Metformin by měl být používán pouze s opatrností kvůli

 

 

riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním

 

 

renálním selháním spojeným s hydrochlorothiazidem.

 

Betablokátory a

Současné použití thiazidových diuretik, včetně

 

diazoxid

hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit riziko

 

 

hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně

 

 

hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat hyperglykemizující

 

 

účinek diazoxidu.

 

Cyklosporin

Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko

 

 

hyperurikemie a komplikací typu dny.

 

Cytotoxické látky

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat

 

 

renální exkreci cytotoxických látek (např. cyklofosfamid,

 

 

methotrexát) a potencovat tak jejich myelosupresivní

 

 

účinek.

 

Digitalisové glykosidy

Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se

 

 

mohou objevit jako nežádoucí účinky zvyšující výskyt

 

 

srdečních arytmií způsobených digitalisem.

 

Jodové kontrastní látky

V případě diuretiky indukované dehydratace existuje

 

 

zvýšené riziko akutního renálního selhání, především

 

 

u vysokých dávek jodových přípravků. Pacienti by měli

 

 

být před podáním rehydratováni.

 

 

 

 

Iontoměniče

Absorpce thiazidových diuretik, zahrnujících

 

 

hydrochlorothiazid, je snížena cholestyraminem nebo

 

 

kolestipolem. To by mohlo vést k subterapeutickým

 

 

účinkům thiazidových diuretik. Nicméně střídání dávek

 

 

hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že

 

 

hydrochlorothiazid je podán minimálně 4 hodiny před a

 

 

4-6 hodin po podání pryskyřic, by mělo teoreticky

 

 

minimalizovat interakci.

Léčivé přípravky

Hypokalemizující účinky hydrochlorothiazidu mohou být

ovlivňující sérovou

zesíleny současným podáním kalium-deplečními diuretik,

hladinu draslíku

kortikosteroidů, laxativ, adrenokortikotropního hormonu

 

(ACTH), amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G a

 

derivátů kyseliny salicylové nebo antiarytmik. Pokud jsou

 

tyto léčivé přípravky předepisovány spolu s kombinací

 

amlodipin /valsartan /hydrochlorothiazid, doporučuje se

 

monitorování sérových hladin draslíku.

 

Léčivé přípravky

Hyponatremické účinky diuretik mohou být zesíleny

 

ovlivňující sérovou

současným podáním léčivých přípravků jako jsou

 

hladinu sodíku

antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika, atd.

 

 

Opatrnost se doporučuje při dlouhodobém podávání

 

 

těchto léčivých přípravků.

 

Léčivé přípravky, které

Vzhledem k riziku hypokalemie by měl být

 

mohou vyvolat torsades

hydrochlorothiazid podáván s opatrností se současným

 

de pointes

podáváním léčivých přípravků, které mohou vyvolat

 

 

torsades de pointes, zejména antiarytmik třídy Ia a III a

 

 

některých antipsychotik.

 

Léčivé přípravky

Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože

 

používané k léčbě dny

hydrochlorothiazid může zvyšovat sérové hladiny kyseliny

 

(probenecid,

močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu

 

sulfinpyrazon a

může být též zapotřebí.

 

allopurinol)

Současné podávání thiazidových diuretik, včetně

 

 

hydrochlorothiazidu, může zvýšit incidenci

 

 

hypersenzitivity k allopurinolu.

 

Metyldopa

Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anemie

 

 

vyskytující se při současném podávání

 

 

hydrochlorothiazidu a metyldopy.

 

Nedepolarizující

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek

 

periferní

derivátů kurare.

 

myorelaxancia (např.

 

 

tubokurarin)

 

 

Další antihypertensiva

Thiazidy zvyšují antihypertenzní účinky dalších

 

 

antihypertenziv (např. guanetidinu, methyldopy,

 

 

betablokátorů, vasodilatancií, blokátorů kalciových

 

 

kanálů, ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro

 

 

angiotensin (ARB) a přímých reninových inhibitorů

 

 

(DRI).

 

Vasopresorické aminy

Hydrochlorothiazid může snížit účinky vazopresorických

 

(např. noradrenalin,

aminů jako je norandrenalin. Klinický význam tohoto

 

adrenalin)

účinku je nejasný a není dostatečný k vyloučení jejich

 

 

užití.

 

Vitamín D a soli

Podávání thiazidových diuretik, včetně

 

vápníku

hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo solemi

 

 

vápníku může potencovat vzestup sérových hladin

 

 

vápníku. Souběžné podávání thiazidových diuretik může

 

 

vést k hyperkalcemii u pacientů se sklonem k

 

 

hyperkalcemii (např. u hyperparatyreózy, malignity nebo

 

 

vitamínem D zprostředkových stavů) zvýšením tubulární

 

 

reabsorpce vápníku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo aliskirenu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a

k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství, především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární perfuzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid

Zkušenosti s podáním přípravku Dafiro HCT těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě dostupných dat vztahujících se k jednotlivým složkám se nedoporučuje použití přípravku Dafiro HCT během prvního trimestru těhotenství a přípravek je kontraindikovaný během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu a/nebo amlodipinu během kojení.

Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy podávané ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka. Používání přípravku Dafiro HCT během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Dafiro HCT používán během kojení, dávky by měly být co možná nejnižší. Je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly provedeny u přípravku Dafiro HCT.

Valsartan

Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až

200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod

5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající přípravek Dafiro HCT by měli při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

Amlodipin má mírný až středně výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti léčení přípravkem Dafiro HCT trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být schopnost reakce snížena.

4.8Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil přípravku Dafiro HCT uvedený níže je založen na klinických studiích prováděných s přípravkem Dafiro HCT a na známém bezpečnostním profilu jednotlivých složek, amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Dafiro HCT byla hodnocena v jeho maximální dávce 10 mg/320 mg/25 mg v jedné kontrolované krátkodobé (8 týdnů) studii zahrnující 2 271 pacientů, z nichž 582 užívalo

valsartan v kombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem. Nežádoucí účinky byly obecně mírné a přechodné a jen zřídka vyžadovaly přerušení léčby. V této studii s aktivní kontrolou byly nejčastějšími důvody přerušení léčby přípravkem Dafiro HCT točení hlavy a hypotenze (0,7 %).

V této 8týdenní kontrolované studii nebyly pozorovány při léčbě trojkombinací žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky ve srovnání se známými účinky monoterapie či duální terapie jednotlivými složkami.

V této 8týdenní kontrolované studii byly laboratorní změny pozorované při léčbě kombinací Dafiro HCT mírné a v souladu s farmakologickým účinkem jednotlivých složek. Přítomnost valsartanu

v trojité kombinaci snižovala hypokalemický účinek hydrochlorothiazidu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, uvedené dle tříd orgánových systémů a četnosti MedDRA, se týkají přípravku Dafiro HCT (amlodipin/valsartan/HCT) a amlodipinu, valsartanu a HCT samostatně. Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových

Nežádoucí účinky

Četnost

 

 

 

systémů podle

 

Dafiro

Amlodipin

Valsartan

HCT

databáze

 

HCT

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

Agranulocytóza, selhání

--

--

--

Velmi

lymfatického

kostní dřeně

 

 

 

vzácné

systému

Pokles hodnot

--

--

Není známo

--

 

hemoglobinu a

 

 

 

 

 

hematokritu

 

 

 

 

 

Hemolytická anemie

--

--

--

Velmi

 

 

 

 

 

vzácné

 

Leukopenie

--

Velmi

--

Velmi

 

 

 

vzácné

 

vzácné

 

Neutropenie

--

--

Není známo

--

 

Trombocytopenie, občas s

--

Velmi

Není známo

Vzácné

 

purpurou

 

vzácné

 

 

 

Aplastická anemie

--

--

--

Není známo

Poruchy

Hypersenzitivita

--

Velmi

Není známo

Velmi

imunitního

 

 

vzácné

 

vzácné

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

Anorexie

Méně časté

--

--

--

metabolismu a

Hyperkalcemie

Méně časté

--

--

Vzácné

výživy

Hyperglykemie

--

Velmi

--

Vzácné

 

 

 

vzácné

 

 

 

Hyperlipidemie

Méně časté

--

--

--

 

Hyperurikemie

Méně časté

--

--

Časté

 

Hypochloremická alkalóza

--

--

--

Velmi

 

 

 

 

 

vzácné

 

Hypokalemie

Časté

--

--

Velmi časté

 

Hypomagnesemie

--

--

--

Časté

 

Hyponatremie

Méně časté

--

--

Časté

 

Zhoršení metabolického

--

--

--

Vzácné

 

stavu diabetiků

 

 

 

 

Psychiatrické

Deprese

--

Méně časté

--

Vzácné

poruchy

Nespavost/poruchy spánku

Méně časté

Méně časté

--

Vzácné

 

Změny nálady

--

Méně časté

--

 

 

Zmatenost

--

Vzácné

--

--

Poruchy

Abnormální koordinace

Méně časté

--

--

--

nervového systému

Závratě

Časté

Časté

--

Vzácné

 

Posturální závratě, závratě

Méně časté

--

--

--

 

při námaze

 

 

 

 

 

Dysgeusie

Méně časté

Méně časté

--

--

 

Extrapyramidový syndrom

--

Není známo

--

--

 

Bolest hlavy

Časté

Časté

--

Vzácné

 

Hypertonie

--

Velmi

--

--

 

 

 

vzácné

 

 

 

Letargie

Méně časté

--

--

--

 

Parestezie

Méně časté

Méně časté

--

Vzácné

 

Periferní neuropatie,

Méně časté

Velmi

--

--

 

neuropatie

 

vzácné

 

 

 

Ospalost

Méně časté

Časté

--

--

 

Synkopa

Méně časté

Méně časté

--

--

 

Třes

--

Méně časté

--

--

 

Hypestezie

--

Méně časté

--

--

Poruchy oka

Akutní glaukom

--

--

--

Není známo

 

s uzavřeným úhlem

 

 

 

 

 

Poruchy vidění

--

Méně časté

--

--

 

Poruchy zraku

Méně časté

Méně časté

--

Vzácné

Poruchy ucha a

Tinitus

--

Méně časté

--

--

labyrintu

Vertigo

Méně časté

--

Méně časté

--

Srdeční poruchy

Palpitace

--

Časté

--

--

 

Tachykardie

Méně časté

--

--

--

 

Arytmie (včetně

--

Velmi

--

Vzácné

 

bradykardie, komorové

 

vzácné

 

 

 

tachykardie a fibrilace

 

 

 

 

 

síní)

 

 

 

 

 

Infarkt myokardu

--

Velmi

--

--

 

 

 

vzácné

 

 

Cévní poruchy

Zarudnutí

--

Časté

--

--

 

Hypotenze

Časté

Méně časté

--

--

 

Ortostatická hypotenze

Méně časté

--

--

Časté

 

Flebitida, tromboflebitida

Méně časté

--

--

--

 

Vaskulitida

--

Velmi

Není známo

--

 

 

 

vzácné

 

 

Respirační, hrudní

Kašel

Méně časté

Velmi

Méně časté

--

a mediastinální

 

 

vzácné

 

 

poruchy

Dyspnoe

Méně časté

Méně časté

--

--

 

Respirační nedostatečnost,

--

--

--

Velmi

 

plicní edém, pneumonitis

 

 

 

vzácné

 

Rýma

--

Méně časté

--

--

 

Podráždění hrdla

Méně časté

--

--

--

Gastrointestinální

Abdominální dyskomfort

Méně časté

Časté

Méně časté

Vzácné

poruchy

či bolest v horní části

 

 

 

 

 

břicha

 

 

 

 

 

Zápach dechu

Méně časté

--

--

--

 

Změna vyprazdňování

--

Méně časté

--

--

 

Zácpa

--

--

--

Vzácné

 

Snížená chuť k jídlu

--

--

--

Časté

 

Průjem

Méně časté

Méně časté

--

Vzácné

 

Sucho v ústech

Méně časté

Méně časté

--

--

 

Dyspepsie

Časté

Méně časté

--

--

 

Gastritis

--

Velmi

--

--

 

 

 

vzácné

 

 

 

Hyperplazie dásní

--

Velmi

--

--

 

 

 

vzácné

 

 

 

Nauzea

Méně časté

Časté

--

Časté

 

Pankreatitida

--

Velmi

--

Velmi

 

 

 

vzácné

 

vzácné

 

Zvracení

Méně časté

Méně časté

--

Časté

Poruchy jater a

Abnormální jaterní funkční

--

Velmi

Není známo

--

žlučových cest

testy, včetně nárůstu

 

vzácné**

 

 

 

bilirubinu v krvi

 

 

 

 

 

Hepatitida

--

Velmi

--

--

 

 

 

vzácné

 

 

 

Intrahepatální cholestáza,

--

Velmi

--

Vzácné

 

žloutenka

 

vzácné

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie

--

Méně časté

--

 

podkožní tkáně

Angioedém

--

Velmi

Není známo

--

 

 

 

vzácné

 

 

 

Bulózní dermatitida

--

--

Není známo

--

 

Kožní reakce podobné

--

--

--

Velmi

 

lupusu erythematodes,

 

 

 

vzácné

 

reaktivace kožního lupus

 

 

 

 

 

erythematodes

 

 

 

 

 

Erythema multiforme

--

Velmi

--

Není známo

 

 

 

vzácné

 

 

 

Exantém

--

Méně časté

--

--

 

Hyperhidróza

Méně časté

Méně časté

--

--

 

Fotosenzitivní reakce*

--

Velmi

--

Vzácné

 

 

 

vzácné

 

 

 

Pruritus

Méně časté

Méně časté

Není známo

--

 

Purpura

--

Méně časté

--

Vzácné

 

Vyrážka

--

Méně časté

Není známo

Časté

 

 

 

 

 

 

 

Zbarvení kůže

--

Méně časté

--

--

 

Kopřivka a další formy

--

Velmi

--

Časté

 

vyrážky

 

vzácné

 

 

 

Nekrotizující vaskulitida a

--

--

--

Velmi

 

toxická epidermální

 

 

 

vzácné

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

Exfoliativní dermatitida

--

Velmi

--

--

 

 

 

vzácné

 

 

 

Stevens-Johnsonův

--

Velmi

--

--

 

syndrom

 

vzácné

 

 

 

 

 

 

 

 

Quinckeho edém

--

Velmi

--

--

 

 

 

vzácné

 

 

Poruchy svalové a

Artralgie

--

Méně časté

--

--

kosterní soustavy a

Bolest zad

Méně časté

Méně časté

--

--

pojivové tkáně

Otoky kloubů

Méně časté

--

--

--

 

Svalové křeče

Méně časté

Méně časté

--

Není známo

 

Svalová slabost

Méně časté

--

--

--

 

Myalgie

Méně časté

Méně časté

Není známo

--

 

Bolest končetin

Méně časté

--

--

--

 

Otok kotníků

--

Časté

--

--

Poruchy ledvin a

Zvýšení hladiny kreatininu

Méně časté

--

Není známo

--

močových cest

v krvi

 

 

 

 

 

Poruchy močení

 

Méně časté

 

 

 

Nykturie

--

Méně časté

--

--

 

Polakisurie

Časté

Méně časté

 

 

 

Dysfunkce ledvin

--

--

--

Není známo

 

Akutní renální selhání

Méně časté

--

--

Není známo

 

Renální selhání a porucha

--

--

Není známo

Vzácné

 

funkce ledvin

 

 

 

 

Poruchy

Impotence

Méně časté

Méně časté

--

Časté

reprodukčního

Gynekomastie

 

Méně časté

--

--

systému a prsu

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Abázie, poruchy chůze

Méně časté

--

--

--

reakce v místě

Astenie

Méně časté

Méně časté

--

Není známo

aplikace

Nepříjemné pocity,

Méně časté

Méně časté

--

--

 

malátnost

 

 

 

 

 

Únava

Časté

Časté

Méně časté

--

 

Nekardiální bolesti na

Méně časté

Méně časté

--

--

 

hrudi

 

 

 

 

 

Otoky

Časté

Časté

--

--

 

Bolest

--

Méně časté

--

--

 

Horečka

--

--

--

Není známo

Vyšetření

Zvýšení hladiny lipidů

 

--

 

Velmi časté

 

Zvýšení hladiny urey

Méně časté

--

--

--

 

Zvýšení hladiny kyseliny

Méně časté

--

--

 

 

močové

 

 

 

 

 

Glykosurie

 

 

 

Vzácné

 

Snížení draslíku v krvi

Méně časté

--

--

--

 

Zvýšení draslíku v krvi

--

--

Není známo

--

 

Nárůst tělesné hmotnosti

Méně časté

Méně časté

--

--

 

Pokles tělesné hmotnosti

--

Méně časté

--

--

*Viz bod 4.4 Fotosenzitivita

**Nejčastěji odpovídající cholestáze

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Příznaky

Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním přípravkem Dafiro HCT. Hlavním projevem předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem může mít za následek excesivní periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. U amlodipinu byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně šoku, s fatálním koncem.

Léčba

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid

Klinicky významná hypotenze po předávkování přípravkem Dafiro HCT vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro obnovení vaskulárníhu tonu a krevního tlaku může být podání vasokonstrikčních přípravků, pokud nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.

Amlodipin

Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu.

Je nepravděpodobné, že by byl amlodipin odstraněn hemodialýzou.

Valsartan

Je nepravděpodobné, že by byl valsartan odstraněn hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a hypovolemií v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější známky a příznaky předávkování jsou nauzea a ospalost. Hypokalemie může vést ke křečím svalů a/nebo zvýraznit arytmie spojené se současným podáváním digitalisových glykosidů a některých antiarytmik.

Míra odstranění hydrochlorothiazidu hemodialýzou nebyla stanovena.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin-aldosteron, antagonisté angiotenzinu II a jiné kombinace, ATC kód: C09DX01.

Mechanismus účinků

Přípravek Dafiro HCT kombinuje tři antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem

účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II, a hydrochlorothiazid patřící do třídy thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravek Dafiro HCT byl studován ve dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou sledující pacienty s hypertenzí. Celkem 2 271 paceintů se středně závažnou až závažnou hypertenzí (průměrná výchozí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla 170/107 mmHg) bylo léčeno kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hydrochorothiazid v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce 10 mg/320 mg nebo

hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla pacientům podávána nižší dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.

V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při léčbě přípravkem Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid,

33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a 31,5/19,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla statisticky nadřazena každé z dvojkombinací ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního tlaku. Snížení systolického/diastolického tlaku při léčbě přípravkem Dafiro HCT bylo o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/valsartan a

o 8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/hydrochlorothiazid. Plného antihypertenzního účinku bylo dosaženo po dvou týdnech užívání maximální dávky přípravku Dafiro HCT. Statisticky významně větší podíl pacientů dosáhl kompenzace krevního tlaku (<140/90 mmHg) při léčbě přípravkem Dafiro HCT (71 %) ve srovnání s duálními kombinačními terapiemi (45-54 %) (p<0,0001).

V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno klinicky a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě trojkombinací ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin a hydrochlorothiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mechanismus účinku

Amlodipinová složka přípravku Dafiro HCT inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím

i krevního tlaku.

Farmakodynamické účinky

Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na elektrokardiografické parametry.

Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Klinická účinnost a bezpečnost Podávání u pacientů s hypertenzí

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den

(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (>6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu <35 mg/dl nebo <0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR) 0,98 95 % CI (0,90-1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p<0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjišťen významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mechanismus účinku

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II.

Klinická účinnost a bezpečnost

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.

Hydrochlorothiazid

Mechanismus účinku

Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku

thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Dafiro HCT u všech podskupin pediatrické populace v případě esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin

II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Linearita

Amlodipin, valsartan a hydrochlorothiazid mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid

Po perorálním podání přípravku Dafiro HCT běžným zdravým dospělým je maximálních plazmatických hladin amlodipinu dosaženo během 6-8 hodin, valsartanu během 3 hodin a hydrochlorothiazidu během 2 hodin. Míra a rozsah vstřebávání amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu z přípravku Dafiro HCT jsou stejné jako při samostatném podávání.

Amlodipin

Absorpce

Po perorální aplikaci terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že u pacientů je přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Amlodipin je z velké míry (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace

Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až 50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7-8 dnů. Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce

Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosaženo za

2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici valsartanu (stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Distribuční objem valsartanu je v rovnovážném stavu po intravenózním podání přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97 %), převážně na albumin.

Biotransformace

Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve formě metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace

Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α <1 hod. a t½ß cca 9 hod.). Valsartan je vylučován především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné formě. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod a jeho renální clearance je 0,62 l/hod (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid

Absorpce

Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí závislé na dávce.

Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má minimální klinický význam. Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 70 % po perorálním podání.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40-70 %), především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech

v koncentraci přibližně 3× vyšší, než je koncentrace v plazmě.

Biotransformace

Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné podobě.

Eliminace

Hydrochlorothiazid je eliminován z plazmy s poločasem průměrně 6-15 hodin v konečné eleminační fázi. Při opakovaném podávání nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu a pokud je podáván jednou denně, je akumulace minimální. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněná látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Zvláštní skupiny pacientů

Dětští pacienti (věk do 18 roků)

U této skupiny pacientů nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (věk 65 roků a více)

Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců. U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod křivkou (AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších pacientů o 70 % vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Systémová expozice valsartanu je mírně zvýšena u starších pacientů ve srovnání s mladými, ale nebylo prokázáno, že by to mělo klinický význam.

Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.

Protože všechny tři složky jsou tolerovány stejně u mladších i starších pacientů, doporučují se normální dávkovací režimy (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Pacienti s mírnou až středně závažnou renální insuficiencí mohou tedy užívat obvyklé úvodní dávky

(viz body 4.2 a 4.4).

Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu. Přípravek Dafiro HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů podstupující dialýzu (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.

U pacientů s poruchou funkce jater je snížena clearance amlodipinu, což má za následek zvýšení AUC přibližně o 40-60 %. U pacientů s mírnou až středně závažnou chronickou poruchou funkce jater byla v průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a tělesnou hmotnost). S ohledem na obsah valsartanu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

V řadě studií hodnotících preklinickou bezpečnost amlodipinu, valsartanu, hydrochlorothiazidu, kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, amlodipin/valsartan a amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid (Dafiro HCT) na několika zvířecích druzích nebyly prokázány žádné známky systémové nebo cílené orgánové toxicity, které by negativně ovlivnily vývoj přípravku

Dafiro HCT pro použití u lidí.

Preklinické studie bezpečnosti trvající až 13 týdnů byly provedeny s kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na potkanech. Kombinace vedla k očekávanému snížení objemu červené krevní řady (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit a retikulocyty), zvýšení sérové urey, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení sérového draslíku, juxtaglomerulární (JG) hyperplazii

v ledvinách a fokálním erozím v glandulárním žaludku potkanů. Všechny tyto změny byly reverzibilní po 4týdenní zotavovací fázi a byly považovány za zvýrazněné farmakologické účinky.

Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyla zkoumána s ohledem na genotoxicitu a kancerogenitu, protože neexistují důkazy pro jakoukoli interakci mezi těmito látkami, které jsou na trhu již dlouhou dobu. Nicméně amlodipin, valsartan i hydrochlorothiazid byly zkoumány samostatně s ohledem na genotoxicitu a kancerogenitu s negativními výsledky.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin- besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální

úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční toxicity a vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě

vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000

Mastek

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah

Hypromelosa Makrogol 4000 Mastek

Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah

Hypromelosa Makrogol 4000 Mastek

Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah

Hypromelosa Makrogol 4000 Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah

Hypromelosa Makrogol 4000 Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

2 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC blistry. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet. Velikosti balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98 nebo 280 potahovaných tablet. Vícečetné balení 280 tablet je složeno z 20 balení po 14 tabletách.

PVC/PVDC perforované blistry jednodávkové pro použití v nemocnici:

Velikost balení: 56, 98 nebo 280 potahovaných tablet

Vícečetné balení 280 tablet je složeno ze 4 balení po 70 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety

EU/1/09/574/049-060

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. listopadu 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 6. listopadu 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis