Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Souhrn údajů o přípravku - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Daklinza
Kód ATCJ05AX14
Látkadaclatasvir dihydrochloride
VýrobceBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Daklinza 30 mg potahované tablety

Daklinza 60 mg potahované tablety

Daklinza 90 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Daklinza 30 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje daclatasvirum 30 mg ve formě daclatasviri dihydrochloridum.

Daklinza 60 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje daclatasvirum 60 mg ve formě daclatasviri dihydrochloridum.

Daklinza 90 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje daclatasvirum 90 mg ve formě daclatasviri dihydrochloridum.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 30mg potahovaná tableta obsahuje 58 mg laktózy (bezvodé).

Jedna 60mg potahovaná tableta obsahuje 116 mg laktózy (bezvodé).

Jedna 90mg potahovaná tableta obsahuje 173 mg laktózy (bezvodé).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Daklinza 30 mg potahované tablety

Zelená bikonvexní pětiboká tableta o rozměrech 7,2 mm x 7,0 mm s vyraženým označením „BMS“ na jedné straně a „213“ na druhé straně.

Daklinza 60 mg potahované tablety

Světle zelená bikonvexní pětiboká tableta o rozměrech 9,1 mm x 8,9 mm s vyraženým označením „BMS“ na jedné straně a „215“ na druhé straně.

Daklinza 90 mg potahované tablety

Světle zelená bikonvexní kulatá tableta o průměru 10,16 mm s vyraženým označením „BMS“ na jedné straně a „011“ na druhé straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Daklinza je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě infekce virem chronické hepatitidy C (HCV) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Pro specifické postupy léčby dle genotypů HCV viz body 4.4 a 5.1.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Daklinza musí být zahájena a monitorována lékařem se zkušenostmi v léčbě chronické hepatitidy C.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Daklinza je 60 mg jednou denně, užívaná perorálně s jídlem nebo bez jídla.

Přípravek Daklinza musí být podáván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky. Před zahájením léčby přípravkem Daklinza je nutné také prostudovat souhrn údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Tabulka 1: Doporučená léčba přípravkem Daklinza v kombinované terapii bez interferonu

Populace pacientů*

 

Režim a trvání léčby

 

 

 

 

HCV GT 1 nebo 4

Pacienti bez cirhózy

 

Daklinza + sofosbuvir po dobu 12 týdnů

 

 

 

Pacienti s cirhózou

 

 

CP A nebo B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů

 

 

nebo

 

 

Daklinza + sofosbuvir (bez ribavirinu) po dobu

 

 

24 týdnů

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů

 

 

(viz bod 4.4 a 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Pacienti bez cirhózy

 

Daklinza + sofosbuvir po dobu 12 týdnů

 

 

 

Pacienti s cirhózou

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů

 

 

(viz bod 5.1)

 

 

Léčba rekurentní HCV infekce po transplantaci jater (GT 1, 3 or 4)

Pacienti bez cirhózy

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů

 

 

(viz bod 5.1)

 

 

 

Pacienti s cirhózou CP A nebo B

 

 

GT 1 nebo 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů

GT 3

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů

 

 

 

Pacienti s cirhózou CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů

 

 

(viz body 4.4 a 5.1)

 

 

 

GT: Genotyp; CP: Child Pugh

 

 

*Zahrnuje pacienty koinfikované virem lidské imunodeficience (HIV). Doporučené dávkování s HIV antivirotiky viz bod. 4.5.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

Tento režim je alternativním doporučeným režimem pro pacienty s infekcí genotypem 4, bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou. Daklinza je podávána po dobu 24 týdnů, v kombinaci s 24-48 týdnů trvajícím souběžným podáváním peginterferonu alfa a ribavirinu:

-Pokud je HCV RNA nedetekovatelná v obou týdnech léčby 4 a 12, všechny 3 komponenty režimu mají být podávány po dobu 24 týdnů.

-Pokud je dosaženo nedetekovatelné HCV RNA, avšak ne v obou týdnech léčby 4 a 12, podávání přípravku Daklinza má být ukončeno po 24 týdnech a peginterferon alfa a ribavirin mají být nadále podávány až do dokončení 48. týdne léčby.

Pokyny k dávkování ribavirinu

Dávka ribavirinu, pokud je kombinován s přípravkem Daklinza, závisí na tělesné hmotnosti pacienta (1000 mg u pacientů s tělesnou hmotností do 75 kg, resp. 1200 mg u pacientů s tělesnou

hmotností 75 kg a více). Viz souhrn údajů o přípravku pro ribavirin.

Pro pacienty s cirhózou typu Child-Pugh A, B, nebo C nebo rekurentní HCV infekcí po transplantaci jater je doporučená úvodní dávka ribavirinu 600 mg denně společně s jídlem. Je-li úvodní dávka dobře snášena, může být dávka zvýšena na maximálně 1000-1200 mg denně (hmotnostní hranice 75 kg). Není-li úvodní dávka dobře snášena, dávka má být snížena dle klinické indikace, založené na měřeních clearance hemoglobinu a kreatininu (viz Tabulka 2).

Tabulka 2: Pokyny k dávkování ribavirinu v kombinovaném režimu s přípravkem Daklinza u pacientů s cirhózou či po transplantaci

Laboratorní hodnota/klinická kritéria

Pokyny k dávkování ribavirinu

Hemoglobin

>12 g/dl

>10 až ≤12 g/dl

>8,5 až ≤10 g/dl

8,5 g/dl Clearance kreatininu

>50 ml/min

>30 až ≤50 ml/min

≤30 ml/min nebo hemodialýza

600 mg denně

400 mg denně

200 mg denně Ukončete léčbu ribavirinem

Postupujte podle výše uvedených pokynů pro hemoglobin

200 mg každý druhý den Ukončete léčbu ribavirinem

Úprava, přerušení a ukončení dávek

Úprava dávky přípravku Daklinza kvůli zvládnutí nežádoucích účinků se nedoporučuje. Jestliže dojde k přerušení podávání léčivých přípravků používaných v kombinované léčbě kvůli nežádoucím účinkům, nesmí být přípravek Daklinza podáván v monoterapii.

Neexistují žádná pravidla na ukončení virologické léčby, která by se vztahovala na kombinaci přípravku Daklinza se sofosbuvirem.

Přerušení léčby u pacientů s nedostatečnou virologickou odpovědí v průběhu léčby přípravkem Daklinza v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Je nepravděpodobné, že se u pacientů s nedostatečnou virologickou odpovědí v průběhu léčby dosáhne trvalé virologické odpovědi (SVR); u těchto pacientů se tedy doporučuje léčbu přerušit. Hraniční

hodnoty HCV RNA, které vedou k přerušení léčby (tj. pravidla na ukončení virologické léčby), jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Pravidla pro ukončení podávání u pacientů, kteří užívají přípravek Daklinza v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a mají během léčby nedostatečnou virologickou odpověď

HCV RNA

Postup

 

 

4. týden léčby: > 1000 IU/ml

Ukončit užívání přípravku Daklinza v kombinaci

 

s peginterferonem alfa a ribavirinem.

12. týden léčby: ≥ 25 IU/ml

Ukončit užívání přípravku Daklinza v kombinaci

 

s peginterferonem alfa a ribavirinem.

 

 

24. týden léčby: ≥ 25 IU/ml

Ukončit užívání přípravku Daklinza v kombinaci

 

s peginterferonem alfa a ribavirinem (léčba přípravkem

 

Daklinza je kompletní po 24 týdnech léčby).

 

 

Doporučené dávkování u současně podávaných léčivých přípravků Silné inhibitory enzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4)

Dávka přípravku Daklinza se má snížit na 30 mg jednou denně, pokud je podáván spolu se silnými inhibitory CYP3A4.

Středně silné induktory CYP3A4

Dávka přípravku Daklinza se má zvýšit na 90 mg jednou denně, pokud je podáván spolu se středně silnými induktory CYP3A4. Viz bod 4.5.

Vynechání dávky

Pacienti mají být poučeni, že pokud vynechají dávku přípravku Daklinza, musí ji užít co nejdříve, pokud si vzpomenou do 20 hodin od plánované doby pro danou dávku. Jestliže si však na zmeškanou dávku vzpomenou až po 20 hodinách po plánované době pro dávku, mají dávku vynechat a užít další dávku v příslušné době.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávek přípravku Daklinza (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Pacientům s jakýmkoli stupněm renální poruchy není třeba upravovat dávku přípravku Daklinza (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pacientům s lehkou (Child-Pugh A, skóre 5-6), středně těžkou (Child-Pugh B, skóre 7-9) nebo těžkou (Child-Pugh C, skóre ≥ 10) poruchou jater není třeba upravovat dávku přípravku Daklinza (viz

body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Daklinza u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Daklinza se užívá perorálně s jídlem nebo bez jídla. Pacienti mají být poučeni, aby polykali celou tabletu. Potahovaná tableta se nesmí žvýkat ani drtit kvůli nepříjemné chuti léčivé látky.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s léčivými přípravky, které silně indukují cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

a transportér P-glykoproteinu (P-gp), může vést k nižší expozici a ztrátě účinnosti přípravku Daklinza. Mezi tyto léčivé látky patří kromě jiných fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systémově podávaný dexamethason a rostlinný přípravek třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Daklinza nesmí být podáván jako monoterapie. Přípravek Daklinza se musí podávat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické infekce HCV (viz body 4.1 a 4.2).

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání přípravku Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem a souběžně užívaným amiodaronem s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Mechanismus není znám.

V rámci klinického vývoje sofosbuviru a přímo působících antivirotik/DAAs) bylo jejich souběžné užívání s amiodaronem prozkoumáno pouze omezeně. Případy mohou být život ohrožující, proto má být amiodaron u pacientů užívajících přípravek Daklinza a sofosbuvir používán pouze tehdy, jestliže jiná alternativní antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti byli při zahajování léčby přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem pečlivě sledováni. Pacienti,

u kterých bylo zjištěno vysoké riziko bradyarytmií, mají být pečlivě sledováni po dobu 48 hodin ve vhodných klinických podmínkách.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu mají být vhodným způsobem sledováni i pacienti, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahajují léčbu přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem.

Všichni pacienti, kteří užívají přípravek Daklinza v kombinaci s amiodaronem a spolu s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich, mají být varováni ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Specifické aktivity dle genotypu

Doporučené režimy kombinované terapie u různých genotypů HCV jsou uvedeny v bodě 4.2. Specifická virologická a klinická účinnost dle genotypu je uvedena v bodě 5.1.

Údaje na podporu léčby infekce genotypu 2 kombinací přípravku Daklinza se sofosbuvirem jsou omezené.

Údaje ze studie ALLY-3 (AI444218) podporují 12 týdnů trvající léčbu kombinací přípravku Daklinza se sofosbuvirem u dosud neléčených pacientů a pacientů po předchozí léčbě s infekcí genotypu 3 bez cirhózy. U pacientů s cirhózou byly pozorovány nižší hodnoty SVR (viz bod 5.1). Údaje z programů typu compassionate use, které zahrnovaly pacienty s infekcí genotypu 3 a cirhózou, podporují u těchto pacientů 24týdenní kombinovanou léčbu přípravkem Daklinza se sofosbuvirem. Relevance přidání ribavirinu do tohoto režimu je nejasná (viz bod 5.1).

Údaje na podporu léčby infekce genotypem 4 a 6 kombinací přípravku Daklinza se sofosbuvirem jsou omezené. Nejsou k dispozici žádná klinická data týkající se léčby pacientů s infekcí genotypem 5 (viz bod 5.1).

Pacienti s cirhózou jater, Child-Pugh skóre C

Bezpečnost a účinnost přípravku Daklinza v léčbě infekce HCV u pacientů s cirhózou jater, Child- Pugh skóre C, byla zhodnocena v klinické studii ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů); nicméně dosažené hodnoty SVR byly nižší než u pacientů s Child-Pugh skóre A a B. Proto je pro pacienty s Child-Pugh skóre C navrhován konzervativní léčebný režim

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů (viz body 4.2 a 5.1). Ribavirin může být přidán na základě individuálního klinického zhodnocení daného pacienta.

Koinfekce HCV/HBV (virem hepatitidy B)

Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,

a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.

Opakovaná léčba daklatasvirem

Účinnost přípravku Daklinza jako součást režimu opakované léčby u pacientů s předchozí expozicí inhibitoru NS5A nebyla stanovena.

Těhotenství a požadavky na antikoncepci

Přípravek Daklinza nemá být užíván během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Používání vysoce účinné antikoncepce má pokračovat po dobu 5 týdnů po ukončení léčby přípravkem Daklinza (viz bod 4.6).

Při užívání přípravku Daklinza v kombinaci s ribavirinem platí kontraindikace a upozornění pro tento léčivý přípravek. U všech zvířecích druhů vystavených ribavirinu byly prokázány významné teratogenní a/nebo embryocidní účinky; proto je třeba dbát nejvyšší opatrnosti, aby se předešlo těhotenství u pacientek a partnerek mužských pacientů (viz souhrn údajů o přípravku pro ribavirin).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Současné podávání přípravku Daklinza s jinými léčivými přípravky může změnit koncentrace těchto léčivých přípravků a jiné léčivé přípravky mohou naopak ovlivnit koncentraci daklatasviru. Bod 4.3 obsahuje seznam léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány pro použití s přípravkem Daklinza vzhledem k potenciální ztrátě terapeutického účinku. Bod 4.5 obsahuje výčet prokázaných a dalších potenciálně významných lékových interakcí.

Pediatrická populace

Přípravek Daklinza není doporučován k léčbě dětí a dospívajících ve věku do 18 let, protože bezpečnost a účinnost přípravku u této populace nebyla stanovena.

Důležité informace o některých složkách přípravku Daklinza

Přípravek Daklinza obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikace souběžného užívání (viz bod 4.3)

Přípravek Daklinza je kontraindikován v kombinaci s léčivými přípravky, které silně indukují CYP3A4 a P-gp, např. fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systémově podávaný dexamethason a rostlinný přípravek třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), a tak mohou vést k nižší expozici a ztrátě účinnosti přípravku Daklinza.

Potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky

Daklatasvir je substrátem CYP3A4, P-gp a transportéru organických iontů (OCT) 1. Silné nebo středně silné induktory CYP3A4 a P-gp mohou snížit hladinu daklatasviru v plazmě a snížit jeho terapeutický účinek. Současné podávání se silnými induktory CYP3A4 a P-gp je kontraindikováno, ačkoli se doporučuje úprava dávkování přípravku Daklinza při současném podávání se středně silnými induktory nebo silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp (viz Tabulka 4). Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit hladinu daklatasviru v plazmě. Úprava dávky přípravku Daklinza se doporučuje při současném podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (viz Tabulka 4). Současné podávání léků, které inhibují aktivitu P-gp nebo OCT 1, má pravděpodobně na expozici daklatasviru omezený vliv.

Daklatasvir je inhibitor P-gp, polypeptidu transportujícího organické anionty (OATP) 1B1, OCT 1 a proteinu rezistence proti karcinomu prsu (BCRP). Podávání přípravku Daklinza může zvýšit systémovou expozici léčivým přípravkům, které jsou substráty P-gp, OATP 1B1, OCT1 nebo BCRP, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Je třeba dbát opatrnosti, má-li léčivý přípravek úzké terapeutické rozpětí (viz Tabulka 4).

Daklatasvir je velmi slabý induktor CYP3A4, který způsobil pokles v expozici midazolamu o 13 %. Nicméně, protože jde o omezený účinek, není úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A4 nutná.

Informace o interakcích s léky u dalších léčivých přípravků v kombinované léčbě naleznete v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Daklinza změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Tabulkový souhrn interakcí

Tabulka 4 zobrazuje informace ze studií interakcí léčivých přípravků s daklatasvirem včetně klinických doporučení pro prokázané nebo potenciálně významné interakce s léčivými přípravky. Klinicky relevantní nárůst koncentrace je označen jako „↑“, klinicky relevantní snížení jako „↓“, žádná klinicky relevantní změna jako „↔“. Jsou-li k dispozici, jsou uvedeny poměry geometrických průměrů s 90% intervalem spolehlivosti (CI) v závorkách. Studie uvedené v Tabulce 4 byly prováděny u zdravých dospělých subjektů, není-li uvedeno jinak. V tabulce nejsou uvedeny všechny možnosti interakcí.

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

ANTIVIROTIKA, HCV

 

 

 

 

Inhibitory polymerázy (analogy nukleotidů)

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg jednou

↔ Daklatasvir*

Nevyžaduje žádnou úpravu

denně

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

dávkování přípravku Daklinza

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

nebo sofosbuviru.

denně)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

Studie byla provedena u

GS-331007**

 

pacientů s chronickou infekcí

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

HCV

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*Porovnání daklatasviru je vztaženo k

 

 

historickým údajům (data ze 3 studií

 

 

daklatasvir 60 mg jednou denně v

 

 

kombinaci s peginterferonem alfa a

 

 

ribavirinem).

 

 

**GS-331007 je hlavní cirkulující

 

 

metabolit proléku sofosbuviru.

 

Inhibitory proteázy (PI)

 

 

 

 

 

Boceprevir

Interakce nebyly studovány.

Dávka přípravku Daklinza se má

 

Předpokládaný důsledek inhibice

snížit na 30 mg jednou denně,

 

CYP3A4 boceprevirem:

pokud se podává spolu s

 

↑ Daklatasvir

boceprevirem nebo jinými

 

 

silnými inhibitory CYP3A4.

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

Simeprevir 150 mg jednou

↑ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

denně

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

dávky přípravku Daklinza nebo

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

simepreviru.

denně)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

Telaprevir 500 mg každých

↑ Daklatasvir

Dávka přípravku Daklinza se má

12h

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

snížit na 30 mg jednou denně,

(daklatasvir 20 mg jednou

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

pokud se podává spolu s

denně)

 

telaprevirem nebo jinými

 

↔ Telaprevir

silnými inhibitory CYP3A4.

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

 

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

Telaprevir 750 mg každých 8h

↑ Daklatasvir

 

(daklatasvir 20 mg jednou

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

denně)

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

 

↔ Telaprevir

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

Inhibice CYP3A4 telaprevirem

 

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

Další HCV antivirotika

 

 

 

 

 

Peginterferon alfa 180 µg

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

jednou týdně a ribavirin

AUC: ↔

dávkování přípravku Daklinza,

1000 mg nebo 1200 mg/den

Cmax: ↔

peginterferonu alfa nebo

rozděleno do dvou dávek

Cmin: ↔

ribavirinu.

(daklatasvir 60 mg jednou

 

 

denně)

↔ Peginterferon alfa

 

Studie provedená u pacientů s

Cmin: ↔

 

 

 

chronickou infekcí HCV

↔ Ribavirin

 

 

AUC: 0,94 (0.80; 1.11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

*PK parametry pro daklatasvir

 

 

podávaný s peginterferonem alfa

 

 

a ribavirinem v této studii byly

 

 

podobné parametrům pozorovaným ve

 

 

studii subjektů infikovaných HCV,

 

 

dostávajících monoterapii

 

 

daklatasvirem po dobu 14 dní.

 

 

Minimální PK hodnoty pro

 

 

peginterferon alfa u pacientů, kteří

 

 

dostávali peginterferon alfa, ribavirin

 

 

a daklatasvir, byly podobné hodnotám

 

 

u pacientů, kteří dostávali

 

 

peginterferon alfa, ribavirin a placebo.

 

ANTIVIROTIKA, HIV nebo HBV

 

 

 

 

Inhibitory proteázy (PI)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daklatasvir

Dávka přípravku Daklinza se má

100 mg jednou denně

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

snížit na 30 mg jednou denně,

(daklatasvir 20 mg jednou

Cmax *: 1,35 (1,24; 1,47)

pokud se podává spolu s

denně)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

atazanavirem/ritonavirem,

 

Inhibice CYP3A4 ritonavirem

atazanavirem/kobicistatem nebo

 

jinými silnými inhibitory

 

*Výsledky jsou normalizované na

CYP3A4.

 

 

 

dávku 60 mg.

 

Atazanavir/kobicistat

Interakce nebyly studovány.

 

 

Předpokládaný důsledek inhibice

 

 

CYP3A4 atazanavirem/kobicistatem:

 

 

↑ Daklatasvir

 

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

100 mg jednou denně

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

dávkování přípravku Daklinza

(daklatasvir 30 mg jednou

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

v dávce 60 mg jednou denně,

denně)

↔ Darunavir

darunaviru/ritonaviru (v dávce

 

800/100 mg jednou denně nebo

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

600/100 mg dvakrát denně) či

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

darunaviru/kobicistatu.

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

 

Darunavir/kobicistat

Interakce nebyly studovány.

 

 

Předpokládaný důsledek:

 

 

↔ Daklatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

100 mg dvakrát denně

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

dávkování přípravku Daklinza

(daklatasvir 30 mg jednou

Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)

v dávce 60 mg jednou denně

denně)

↔ Lopinavir*

nebo lopinaviru/ritonaviru.

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

* účinek daklatasviru v dávce 60 mg

 

 

na lopinavir může být vyšší.

 

Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

 

 

 

 

Tenofovir-disoproxyl-fumarát

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

300 mg jednou denně

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

dávkování přípravku Daklinza

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

nebo tenofoviru.

denně)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

Lamivudin

Interakce nebyly studovány

Nevyžaduje žádnou úpravu

Zidovudin

Předpokládaný důsledek:

dávky přípravku Daklinza nebo

Emtricitabin

↔ Daklatasvir

NRTI.

Abacavir

↔ NRTI

 

Didanosin

 

 

Stavudin

 

 

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg jednou

↓ Daklatasvir

Dávka přípravku Daklinza se má

denně

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

zvýšit na 90 mg jednou denně,

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmax *: 0,83 (0,76; 0,92)

pokud se podává spolu s

denně/120 mg jednou denně)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

efavirenzem.

 

Indukce CYP3A4 efavirenzem

 

 

* Výsledky jsou normalizované na

 

 

dávku 60 mg.

 

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

Etravirin

Interakce nebyly studovány.

Vzhledem k nedostatku údajů se

Nevirapin

Předpokládaný důsledek indukce

podávání přípravku Daklinza

 

CYP3A4 etravirinem nebo

spolu s etravirinem nebo

 

nevirapinem:

nevirapinem nedoporučuje.

 

↓ Daklatasvir

 

 

 

 

Rilpivirin

Interakce nebyly studovány.

Nevyžaduje žádnou úpravu

 

Předpokládaný důsledek:

dávky přípravku Daklinza nebo

 

↔ Daklatasvir

rilpivirinu.

 

↔ Rilpivirin

 

Inhibitory integrázy

 

 

Dolutegravir 50 mg jednou

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

denně

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

dávky přípravku Daklinza nebo

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

dolutegraviru.

denně)

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Inhibice P-gp a BCRP daklatasvirem

 

Raltegravir

Interakce nebyly studovány.

Nevyžaduje žádnou úpravu

 

Předpokládaný důsledek:

dávky přípravku Daklinza nebo

 

↔ Daklatasvir

raltegraviru.

 

↔ Raltegravir

 

Elvitegravir, kobicistat,

Interakce nebyly u této fixní

Dávka přípravku Daklinza má

emtricitabin, tenofovir-

kombinace ve formě tablety

být snížena na 30 mg jednou

disoproxyl-fumarát

studovány.

denně, pokud se podává spolu s

 

Předpokládaný důsledek inhibice

kobicistatem nebo jinými

 

CYP3A4 kobicistatem:

silnými inhibitory CYP3A4.

 

↑ Daklatasvir

 

Inhibitory fúze

 

 

 

 

 

Enfuvirtid

Interakce nebyly studovány.

Nevyžaduje žádnou úpravu

 

Předpokládaný důsledek:

dávky přípravku Daklinza nebo

 

↔ Daklatasvir

enfuvirtidu.

 

↔ Enfuvirtid

 

Antagonisté receptoru CCR5

 

 

Maravirok

Interakce nebyly studovány.

Nevyžaduje žádnou úpravu

 

Předpokládaný důsledek:

dávky přípravku Daklinza nebo

 

↔ Daklatasvir

maraviroku.

 

↔ Maravirok

 

ANTACIDA

 

 

 

 

 

Antagonisté H2-receptoru

 

 

 

 

 

Famotidin 40 mg jedna dávka

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

(daklatasvir 60 mg jedna dávka)

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

dávkování přípravku Daklinza.

 

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

 

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Zvýšení pH žaludku.

 

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

Inhibitory protonové pumpy

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg jednou

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

denně

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

dávkování přípravku Daklinza.

(daklatasvir 60 mg jedna dávka)

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

 

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Zvýšení pH žaludku.

 

ANTIBAKTERIÁLNÍ LÁTKY

 

 

Klarithromycin

Interakce nebyly studovány.

Dávka přípravku Daklinza má

Telithromycin

Předpokládaný důsledek inhibice

být snížena na 30 mg jednou

 

CYP3A4 antibakteriální látkou:

denně, pokud se podává spolu s

 

↑ Daklatasvir

klarithromycinem,

 

 

telithromycinem nebo jinými

 

 

silnými inhibitory CYP3A4.

Erythromycin

Interakce nebyly studovány.

Současné podávání přípravku

 

Předpokládaný důsledek inhibice

Daklinza s erythromycinem

 

CYP3A4 antibakteriální látkou:

může vést ke zvýšeným

 

↑ Daklatasvir

koncentracím daklatasviru.

 

 

Doporučuje se dbát zvýšené

 

 

opatrnosti.

Azithromycin

Interakce nebyly studovány.

Nevyžaduje žádnou úpravu

Ciprofloxacin

Předpokládaný důsledek:

dávky přípravku Daklinza nebo

 

↔ Daklatasvir

azithromycinu či ciprofloxacinu.

 

↔ Azithromycin nebo ciprofloxacin

 

ANTIKOAGULANCIA

 

 

Dabigatran-etexilát

Interakce nebyly studovány.

Při zahájení léčby přípravkem

 

Předpokládaný důsledek inhibice P-gp

Daklinza u pacientů léčených

 

daklatasvirem:

dabigatran-etexilátem nebo

 

Dabigatran-etexilát

jiným střevním substrátem P-gp,

 

 

který má úzké terapeutické

 

 

rozmezí, se doporučuje

 

 

sledování bezpečnosti.

Warfarin a jiní antagonisté

Interakce nebyly studovány.

Nevyžaduje žádnou úpravu

vitaminu K

Předpokládaný důsledek:

dávky přípravku Daklinza nebo

 

↔ Daklatasvir

warfarinu. Doporučuje se

 

↔ Warfarin

pečlivé monitorování INR u

 

 

všech antagonistů vitaminu K, a

 

 

to vzhledem ke změnám jaterní

 

 

funkce během léčby přípravkem

 

 

Daklinza.

ANTIKONVULZIVA

 

 

Karbamazepin

Interakce nebyly studovány.

Současné podávání přípravku

Oxkarbazepin

Předpokládaný důsledek indukce

Daklinza s karbamazepinem,

Fenobarbital

CYP3A4 antikonvulzivem:

oxkarbazepinem,

Fenytoin

↓ Daklatasvir

fenobarbitalem, fenytoinem

 

 

nebo jiným silným induktorem

 

 

CYP3A4 je kontraindikováno

 

 

(viz bod 4.3).

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

 

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

 

podávání

 

 

 

 

ANTIDEPRESIVA

 

 

 

 

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg jednou

 

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

denně

 

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

dávkování přípravku Daklinza

(daklatasvir 60 mg jednou

 

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

nebo escitalopramu.

denně)

 

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

 

↔Escitalopram

 

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketokonazol 400 mg jednou

 

↑ Daklatasvir

Dávka přípravku Daklinza se má

denně

 

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

snížit na 30 mg jednou denně,

(daklatasvir 10 mg jedna dávka)

 

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

pokud se podává spolu s

 

 

 

ketokonazolem nebo s jinými

 

 

Inhibice CYP3A4 ketokonazolem.

silnými inhibitory CYP3A4.

Itrakonazol

 

Interakce nebyly studovány.

 

Posakonazol

 

Předpokládaný důsledek inhibice

 

Vorikonazol

 

CYP3A4 fungicidem:

 

 

 

↑ Daklatasvir

 

Flukonazol

 

Interakce nebyly studovány.

Očekává se mírné zvýšení

 

 

Předpokládaný důsledek inhibice

koncentrací daklatasviru, ale

 

 

CYP3A4 fungicidem:

není nutná žádná úprava dávky

 

 

↑ Daklatasvir

přípravku Daklinza nebo

 

 

↔ Flukonazol

flukonazolu.

 

 

 

ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg jednou

 

↓ Daklatasvir

Souběžné podávání přípravku

denně

 

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

Daklinza s rifampicinem,

(daklatasvir 60 mg jedna dávka)

 

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

rifabutinem, rifapentinem a

 

 

 

jinými silnými induktory

 

 

Indukce CYP3A4 rifampicinem

CYP3A4 je kontraindikováno

Rifabutin

 

Interakce nebyly studovány.

(viz bod 4.3).

Rifapentin

 

Předpokládaný důsledek inhibice

 

 

 

CYP3A4 mykobaktericidním

 

 

 

antibiotikem:

 

 

 

↓ Daklatasvir

 

KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY

 

 

 

 

 

Antiarytmika

 

 

 

 

 

Digoxin 0,125 mg jednou

 

↑ Digoxin

Digoxin má být používán s

denně

 

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

opatrností, když je podáván spolu

(daklatasvir 60 mg jednou

 

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

s přípravkem Daklinza. Na

denně)

 

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

počátku má být předepsána

 

 

 

nejnižší dávka digoxinu.

 

 

 

Koncentrace digoxinu v séru má

 

 

Inhibice P-gp daklatasvirem.

být monitorována a použita pro

 

 

 

titraci dávky digoxinu pro

 

 

 

dosažení žádoucího klinického

 

 

 

účinku.

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

Amiodaron

Interakce nebyly studovány.

Používejte pouze tehdy, není-li

 

 

k dispozici jiná alternativa. Při

 

 

podávání tohoto léčivého

 

 

přípravku s přípravkem Daklinza

 

 

v kombinaci se sofosbuvirem se

 

 

doporučuje pečlivé sledování (viz

 

 

body 4.4 a 4.8).

Blokátory kalciového kanálu

 

 

 

 

 

Diltiazem

Interakce nebyly studovány.

Současné podávání přípravku

Nifedipin

Předpokládaný důsledek inhibice

Daklinza s jakýmkoliv

Amlodipin

CYP3A4 blokátorem kalciových

uvedeným blokátorem

 

kanálů:

kalciových kanálů může vést ke

 

↑ Daklatasvir

zvýšeným koncentracím

 

 

daklatasviru. Doporučuje se dbát

 

 

zvýšené opatrnosti.

Verapamil

Interakce nebyly studovány.

Současné podávání přípravku

 

Předpokládaný důsledek inhibice

Daklinza s verapamilem může

 

CYP3A4a P-gp verapamilem:

vést ke zvýšeným koncentracím

 

↑ Daklatasvir

daklatasviru. Doporučuje se dbát

 

 

zvýšené opatrnosti.

KORTIKOSTEROIDY

 

 

 

 

 

Systémově podávaný

Interakce nebyly studovány.

Současné podávání přípravku

dexamethason

Předpokládaný důsledek indukce

Daklinza se systémově

 

CYP3A4 dexamethasonem:

podávaným dexamethasonem

 

↓ Daklatasvir

nebo jiným silným induktorem

 

 

CYP3A4 je kontraindikováno

 

 

(viz bod 4.3).

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

 

 

 

 

 

Třezalka tečkovaná

Interakce nebyly studovány.

Současné podávání přípravku

(Hypericum perforatum)

Předpokládaný důsledek indukce

Daklinza s třezalkou tečkovanou

 

CYP3A4 třezalkou tečkovanou:

nebo jiným silným induktorem

 

↓ Daklatasvir

CYP3A4 je kontraindikováno

 

 

(viz bod 4.3).

HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

 

 

 

 

Ethinylestradiol 35 μg jednou

↔ Ethinylestradiol

Současné podávání perorální

denně po dobu 21 dní +

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

antikoncepce obsahující

norgestimát

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

ethinylestradiol 35 ug a

0,180/0,215/0,250 mg jednou

 

norgestimát

denně po dobu 7/7/7 dní

↔ Norelgestromin

0,180/0,215/0,250 mg s

(daklatasvir 60 mg jednou

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

přípravkem Daklinza je

denně)

Cmax : 1,06 (0,99; 1,14)

doporučováno. Jiné perorální

 

↔ Norgestrel

antikoncepce nebyly studovány.

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

IMUNOSUPRESIVA

 

 

 

 

 

Cyklosporin 400 mg jedna

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

dávka

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

dávkování obou přípravků,

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

pokud je přípravek Daklinza

denně)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

současně podáván s

 

 

cyklosporinem, takrolimem,

 

↔ Cyklosporin

sirolimem či mofetil-

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

mykofenolátem.

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Takrolimus 5 mg jedna dávka

↔ Daklatasvir

 

(daklatasvir 60 mg jednou

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

denně)

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

 

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Takrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Sirolimus

Interakce nebyly studovány.

 

Mofetil-mykofenolát

Předpokládaný důsledek:

 

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Imunosupresivum

 

HYPOLIPIDEMIKA

 

 

 

 

 

Inhibitory HMG CoA reduktázy

 

 

 

 

 

Rosuvastatin 10 mg jedna

↑ Rosuvastatin

Je třeba dbát opatrnosti, když je

dávka

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

přípravek Daklinza podáván

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

souběžně s rosuvastatinem nebo

denně)

Inhibice OATP 1B1 a BCRP

jinými substráty OATP 1B1

 

nebo BCRP.

 

daklatasvirem.

 

Atorvastatin

Interakce nebyly studovány.

 

Fluvastatin

Předpokládaný důsledek inhibice

 

Simvastatin

OATP 1B1a/nebo BCRP

 

Pitavastatin

daklatasvirem:

 

Pravastatin

↑ Koncentrace statinu

 

NARKOTICKÁ ANALGETIKA

 

 

 

 

Buprenorfin/naloxon, 8/2 mg

↔ Daklatasvir

Nemusí vyžadovat žádnou

až 24/6 mg jednou denně v

AUC: ↔*

úpravu dávkování přípravku

inidividualizované dávce*

Cmax: ↔*

Daklinza nebo buprenorfinu, ale

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmin: ↔*

doporučuje se aby byli pacienti

denně)

 

monitorováni pokud jde o

 

↑ Buprenorfin

příznaky opiátové toxicity.

* Hodnoceno u dospělých

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

 

závislých na opioidech během

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

stabilní udržovací terapie

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

buprenorfin/naloxon.

↑ Norbuprenorfin

 

 

 

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

*Ve srovnání s historickými údaji.

 

Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro souběžné

terapeutických skupin

 

podávání

 

 

 

Methadon, 40-120 mg jednou

↔ Daklatasvir

Nevyžaduje žádnou úpravu

denně v inidividuální dávce*

AUC: ↔*

dávkování přípravku Daklinza

(daklatasvir 60 mg jednou

Cmax: ↔*

nebo methadonu.

denně)

Cmin: ↔*

 

* Hodnoceno u dospělých

R-methadon

 

závislých na opioidech během

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

stabilní methadonové udržovací

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

terapie.

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

 

* Ve srovnání s historickými údaji.

 

SEDATIVA

 

 

 

 

 

Benzodiazepiny

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg jedna dávka

↔ Midazolam

Nevyžaduje žádnou úpravu

(daklatasvir 60 mg jednou

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

dávkování midazolamu, jiných

denně)

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

benzodiazepinů nebo jiných

Triazolam

Interakce nebyly studovány.

substrátů CYP3A4, pokud jsou

Alprazolam

Předpokládaný důsledek:

podávány spolu s přípravkem

 

↔ Triazolam

Daklinza.

 

↔ Alprazolam

 

U žádného z následujících léčivých přípravků se neočekávají klinicky významné účinky na jejich farmakokinetiku, jsou-li podávány spolu s daklatasvirem: inhibitory PDE-5, léčivé přípravky skupiny inhibitorů ACE (např. enalapril), léčivé přípravky skupiny antagonistů receptoru angiotensinu-II (např. losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, valsartan), disopyramid, propafenon, flekainid, mexilitin, chinidin nebo antacida.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání daklatasviru těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie s daklatasvirem u zvířat prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Přípravek Daklinza nemá být užíván během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.4). Používání vysoce účinné antikoncepce má pokračovat po dobu 5 týdnů po ukončení léčby přípravkem Daklinza (viz bod 4.5).

Protože se přípravek Daklinza užívá v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, platí kontraindikace a upozornění pro tyto léčivé přípravky.

Podrobná doporučení ohledně těhotenství a antikoncepce naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin a peginterferon alfa.

Kojení

Není známo, zda je daklatasvir vylučován do mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické

a toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování daklatasviru či jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Matky musí být poučeny, aby nekojily, jestliže přípravek Daklinza užívají.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku daklatasviru na fertilitu u lidí.

U potkanů nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během léčby přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem byly hlášeny závratě a během léčby přípravkem Daklinza v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byly hlášeny závratě, poruchy pozornosti, rozmazané vidění a snížená zraková ostrost vidění.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil daklatasviru je založen na údajích z celkem 14 klinických studií s 2215 pacienty s chronickou infekcí HCV, kteří užívali přípravek Daklinza jednou denně buď

v kombinaci se sofosbuvirem a s ribavirinem nebo bez ribavirinu (n= 679, souhrnná data), nebo v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (n= 1536, souhrnná data).

Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem:

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly únava, bolest hlavy a nauzea. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u méně než 1 % pacientů a u žádného z pacientů nebyl hlášen nežádoucí účinek stupně 4. U čtyř pacientů v režimu s přípravkem Daklinza byla ukončena léčba kvůli nežádoucím účinkům, z čehož pouze jeden byl považován za související se studijní léčbou.

Daklinza v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem:

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly únava, bolest hlavy, svědění, anémie, onemocnění podobající se chřipce, nauzea, nespavost, neutropenie, astenie, vyrážka, snížená chuť k jídlu, suchá kůže, alopecie, horečka, myalgie, podrážděnost, kašel, průjem, dušnost a artralgie. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň 3. stupně závažnosti (frekvence 1 % nebo vyšší) byly neutropenie, anémie, lymfopenie a trombocytopenie. Bezpečnostní profil daklatasviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byl podobný jako u samotné kombinace peginterferonu alfa s ribavirinem, a to

i u pacientů s cirhózou.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou v Tabulce 5 seřazeny podle režimu, třídy orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky v klinických studiích

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

n=203

n=476

Poruchy krve a lymfatického systému

 

 

velmi časté

anémie

 

Poruchy metabolismu a výživy

 

 

časté

snížená chuť k jídlu

 

Psychiatrické poruchy

 

 

časté

nespavost, podrážděnost

nespavost

Poruchy nervového systému

 

 

velmi časté

bolest hlavy

bolest hlavy

časté

závrať, migréna

závrať, migréna

Cévní poruchy

 

 

časté

nával horka

 

Tabulka 5: Nežádoucí účinky v klinických studiích

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

n=203

n=476

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

 

časté

dušnost, námahová

 

 

dušnost, kašel, kongesce

 

 

nosní sliznice

 

Gastrointestinální poruchy

 

 

velmi časté

nauzea

 

časté

průjem,zvracení, bolest

nauzea, průjem, bolest

 

břicha, refluxní choroba

břicha

 

jícnu, zácpa, sucho v

 

 

ústech, flatulence

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

 

časté

vyrážka, alopecie,

 

 

pruritus. suchá kůže

 

Poruchy svalové, kosterní a pojivové tkáně

 

časté

atralgie, myalgie

atralgie, myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

 

velmi časté

únava

únava

Laboratorní abnormality

V klinických studiích s přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem nebo bez ribavirinu, měla 2 % pacientů pokles hladiny hemoglobinu stupně 3; všichni tito pacienti užívali kombinaci Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Zvýšení celkového bilirubinu stupně 3/4 bylo pozorováno u 5 % pacientů (všechny případy u pacientů, s koinfekcí HIV, kteří dostávali souběžně atazanavir, u pacientů s cirhózou Child Pugh skóre A, B nebo C nebo u pacientů po transplantaci jater).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie

Při užívání přípravku Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem a souběžně užívaným amiodaronem a/nebo dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Daklinza u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Poznatky o náhodném předávkování daklatasvirem v klinických studiích jsou omezené. V klinických studiích fáze 1 neměli zdraví dobrovolníci, kteří dostávali až 100 mg jednou denně po dobu až 14 dní nebo jednorázovou dávku až 200 mg, žádné neočekávané nežádoucí účinky.

Antidotum pro předávkování daklatasvirem není známo. Léčba předávkování daklatasvirem má sestávat z obecných podpůrných opatření, včetně monitorování životních funkcí a pozorování klinického stavu pacienta. Protože je daklatasvir ve vysoké míře vázán na proteiny (99 %) a má

molekulární hmotnost > 500, není pravděpodobné, že by dialýza významně snížila koncentrace daklatasviru v plazmě.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX14

Mechanismus účinku

Daklatasvir je inhibitor nestrukturálního proteinu 5A (NS5A), multifunkčního proteinu, který je základní složkou replikačního komplexu HCV. Daklatasvir inhibuje jak replikaci virové RNA, tak tvorbu virionů.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Daklatasvir je inhibitor replikace HCV genotypů 1a a 1b v kvantitativních rozborech replikonů na buněčné bázi s hodnotami účinné koncentrace (50% snížení, EC50) 0,003-0,050 a 0,001-0,009 nM v závislosti na metodě analýzy. EC50 hodnoty daklatasviru v replikonovém systému byly

0,003-1,25 nM pro genotypy 3a, 4a, 5a a 6a, a 0,034-19 nM pro genotyp 2a, stejně jako 0,020 nM pro infekční genotyp viru 2a (JFH-1).

V kombinačních studiích s využitím buněčného HCV replikonového systému daklatasvir prokázal aditivní až synergistickou interakci s interferonem alfa, proteázovým inhibitorem HCV nestrukturálního proteinu 3 (NS3), s HCV NS5B nenukleosidovými inhibitory a s HCV NS5B nukleosidovými analogy. Nebyl pozorován žádný antagonismus antivirové aktivity.

Nebyla pozorována žádná klinicky relevantní antivirová aktivita proti různým RNA a DNA virům, včetně viru HIV, což potvrzuje, že daklatasvir, který inhibuje HCV-specifický cíl, je pro HCV vysoce selektivní.

Rezistence v buněčné kultuře

V oblasti posledních 100 aminokyselin na N-konci NS5A v systému replikonů byly pozorovány substituce způsobující rezistenci na daklatasvir u genotypů 1-4. U genotypu 1b byly často pozorovány rezistenci způsobující substituce L31V a Y93H, zatímco M28T, L31V/M, Q30E/H/R a Y93C/H/N byly často pozorovány rezistenci způsobující substituce u genotypu 1a. Tyto substituce způsobily nízkou hladinu rezistence (EC50 < 1 nM) pro genotyp 1b, a vyšší hladiny rezistence pro genotyp 1a (EC50 až do 350 nM). Nejodolnější varianty s jedinou aminokyselinovou substitucí v genotypu 2a a genotypu 3a byly F28S (EC50 > 300 nM) a Y93H (EC50 > 1000 nM). U genotypu 4 byly často vyselektovány substituce aminokyselin na pozicích 30 a 93 (EC50 < 16 nM).

Zkřížená rezistence

Replikony HCV exprimující s daklatasvirem spojené substituce rezistence zůstaly plně citlivé na léčbu interferonem alfa a jinými anti-HCV látkami s různými mechanismy účinku, jako jsou (nukleosidové a nenukleosidové) inhibitory NS3 proteázy a NS5B polymerázy.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinických studiích daklatasviru v kombinaci se sofosbuvirem nebo s peginterferonem alfa a ribavirinem byly hodnoty HCV RNA v plazmě měřeny pomocí HCV testu COBAS TaqMan

(verze 2.0), s použitím High Pure System, s dolním limitem kvantifikace (LLOQ) 25 IU/ ml. SVR byla primárním cílem pro stanovení úspěšnosti léčby HCV. Tato úspěšnost byla definována hodnotou HCV RNA nižší než LLOQ na konci 12. týdne (SVR 12) ve studiích AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 a AI444043 a nedetekovatelnou HCV RNA na konci 24. týdne (SVR 24) ve studii AI444010.

Daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem

Ve čtyřech otevřených studiích (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 a ALLY-3) byla hodnocena účinnost a bezpečnost daklatasviru podávaného v dávce 60 mg jednou denně v kombinaci se sofosbuvirem podávaným v dávce 400 mg jednou denně u pacientů s chronickou HCV infekcí.

Ve studii AI444040 užívalo 211 dospělých pacientů s chronickou HCV infekcí genotypu 1, 2 nebo 3 bez cirhózy daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a s ribavirinem nebo bez ribavirinu. Mezi

167 pacienty s infekcí HCV genotypu 1 bylo 126 pacientů dosud neléčených a u 41 pacientů selhala předchozí terapie PI (boceprevir nebo telaprevir). Všech 44 pacientů s infekcí HCV

genotypu 2 (n= 26) nebo 3 (n= 18) bylo dosud neléčeno. Léčba trvala 12 týdnů u 82 dosud neléčených pacientů s HCV genotypu 1 a 24 týdnů u všech ostatních pacientů ve studii. Medián věku ve skupině 211 pacientů byl 54 let (rozmezí: 20 až 70); 83 % byli běloši; 12 % byli černoši (Afroameričané); 2 % byli Asiaté; a 20 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Průměrné skóre FibroTestu (validovaný neinvazivní diagnostický test) bylo 0,460 (rozmezí: 0,03 až 0,89). Konverze skóre FibroTestu na odpovídající skóre METAVIR naznačuje, že 35 ze všech pacientů (49 % pacientů s předchozím selhání PI, 30 % pacientů s genotypem 2 nebo 3) mělo fibrózu jater větší nebo rovnou stupni F3. Většina pacientů (71 %, včetně 98 % z předchozího selhání PI) měla genotypy IL-28B rs12979860 non-CC.

SVR12 byla dosažena u 99 % pacientů s HCV genotypu 1, u 96 % pacientů s genotypem 2

a u 89 % pacientů s genotypem 3 (viz Tabulka 6 a 7). Odpověď byla rychlá (virová zátěž 4. týden prokázala, že přes 97 % pacientů reagovalo na terapii) a nebyla ovlivněna subtypem HCV (1a/1b), genotypem IL28B nebo užitím ribavirinu. U dosud neléčených pacientů, kde byly k dispozici výsledky HCV RNA v obou kontrolních měřeních ve 12. i 24. týdnu, byla shoda mezi SVR12 a SVR24 99, 5 % bez ohledu na trvání léčby.

Dosud neléčení pacienti s HCV genotypu 1 léčení 12 týdnů, měli podobnou odpověď na léčbu jako pacienti léčení 24 týdny (Tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem, HCV genotyp 1 ve studii AI444040

 

Dosud neléčení pacienti

Předchozí selhání léčby telaprevirem či

 

 

boceprevirem

 

 

 

 

 

 

 

 

Daklatasvir

Daklatasvir

 

Daklatasvir

Daklatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Všichni

+ sofosbuvir

Všichni

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirin

n= 126

+ ribavirin

n= 41

 

n= 70

n= 21

 

n= 56

 

n= 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedekovatelná

 

 

 

 

 

 

HCV RNA na

70 (100 %)

56 (100 %)

126 (100 %)

19 (91 %)

19 (95 %)

38 (93 %)

konci léčby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (celkově)*

70 (100 %)

55 (98 %)*

125 (99 %)*

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

léčba trvající

41/41

40/41 (98 %)

81/82 (99 %)

--

--

--

12 týdnů

(100 %)

 

 

 

 

 

léčba trvající

29/29

15/15

44/44

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

24 týdny

(100 %)

(100 %)

(100 %)

 

 

 

fibróza jater

--

--

41/41

--

--

20/20

≥ F3

(100 %)

(100 %)

 

 

 

 

*Pacienti, u kterých chyběly údaje ve 12. týdnu po skončení léčby, byli považováni za odpovídající na léčbu, pokud jejich další dostupná HCV RNA hodnota byla < LLOQ. U jednoho z dosud neléčených pacientů chyběly údaje z obou týdnů - 12. i 24. na konci léčby.

Tabulka č. 7: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem po dobu 24 týdnů, dosud neléčení pacienti s HCV genotypu 2 nebo 3 ve studii AI444040

 

 

Genotyp 2

 

 

Genotyp 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daklatasvir

Daklatasvir

Všichni

Daklatasvir

Daklatasvir

Všichni

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

genotyp 2

+ sofosbuvir

genotyp 3

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

n= 17

n= 26

n= 13

n= 18

 

n= 9

n= 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedekovatelná

 

 

 

 

 

 

HCV RNA na

17 (100 %)

9 (100 %)

26 (100 %)

11 (85 %)

5 (100 %)

16 (89 %)

konci léčby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100 %)

8 (89 %)*

25 (96 %)*

11 (85 %)

5 (100 %)

16 (89 %)

fibróza jater ≥ F3

 

 

8/8 (100 %)

 

 

5/5 (100 %)

 

 

 

 

 

 

 

Virologické selhání

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologický

1 (8 %)

1 (6 %)

průlom**

 

 

 

 

 

Relaps**

1/11 (9 %)

1/16 (6 %)

*Pacienti, u kterých chyběly údaje ve 12. týdnu po skončení léčby, byli považováni za odpovídající na léčbu, pokud jejich další dostupná HCV RNA hodnota byla < LLOQ. U jednoho z dosud neléčených pacientů chyběly údaje z obou týdnů - 12. i 24. na konci léčby.

**Pacient s virologickým průlomem dosáhl potvrzené hodnoty HCV RNA < LLOQ (dle původní definice v protokolu) v 8. týdnu léčby. Relaps byl definován jako HCV RNA ≥ LLOQ během následného sledování po předchozí naměřené HCV RNA < LLOQ. Relaps zahrnuje i pozorování ve 24. týdnu po skončení léčby.

Pokročilá cirhóza a stav po transplantaci jater (ALLY-1)

Ve studii ALLY-1 bylo hodnoceno 113 dospělých pacientů s chronickou HCV infekcí a cirhózou Child-Pugh skóre A, B nebo C (n=60) nebo s rekurentní HCV infekcí po transplantaci jater (n=53), užívajících daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a s ribavirinem po dobu 12 týdnů. Zařazeni byli pacienti s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6. Pacienti dostávali 60 mg daklatasviru jednou denně, 400 mg sofosbuviru jednou denně a ribavirin (počáteční dávka 600 mg) po dobu 12 týdnů a byli sledováni po dobu 24 týdnů po léčbě. Demografické údaje pacientů a hlavní charakteristiky onemocnění jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Demografické údaje pacientů a hlavní charakteristiky onemocnění ve studii

ALLY-1

 

Kohorta s cirhózou

Po transplantaci jater

 

n = 60

n = 53

Věk (roky): medián (rozpětí)

(19-75)

(22-82)

Rasa: Bílá

(95 %)

(96 %)

Černá/Afroamerická

(5 %)

(2 %)

Jiná

 

 

(2 %)

HCV genotyp:

(57 %)

(58 %)

1a

1b

(18 %)

(19 %)

(8 %)

 

 

(10 %)

(21 %)

(7 %)

 

 

 

 

(2 %)

Stadium fibrózy

 

 

 

 

 

 

F0

 

 

(11%)

F1

(2 %)

(19 %)

F2

(5 %)

(13 %)

Tabulka 8: Demografické údaje pacientů a hlavní charakteristiky onemocnění ve studii

ALLY-1

 

Kohorta s cirhózou

Po transplantaci jater

 

n = 60

n = 53

F3

8 (13 %)

13 (25 %)

F4

48 (80 %)

16 (30 %)

Nehlášeno

1 (2 %)

CP skóre

 

ND

CP A

12 (20 %)

 

CP B

32 (53 %)

 

CP C

16 (27 %)

 

MELD skóre

 

ND

průměr

13,3

 

medián

13,0

 

Q1, Q3

10, 16

 

min, max

8, 27

 

ND: Neurčeno

SVR12 bylo dosaženo u 83 % (50/60) pacientů v kohortě s cirhózou, s významným rozdílem mezi pacienty s Child-Pugh skóre A nebo B (92-94 %) v porovnání s pacienty s Child-Pugh skóre C (56 %) a u 94 % pacientů v kohortě po transplantaci jater (tabulka 9). Hodnoty SVR byly srovnatelné bez ohledu na věk, rasu, pohlaví, status alely IL28B či výchozí hladinu HCV RNA. V kohortě s cirhózou podstoupili 4 pacienti s hepatocelulárním karcinomem transplantaci jater po 1–71 dnech léčby; 3 ze

4 pacientů byla prodloužena léčba o 12 týdnů po transplantaci jater a 1 pacientovi, který byl léčen po dobu 23 dní před transplantací, léčba prodloužena nebyla. U všech 4 pacientů byla dosažena SVR12.

Tabulka 9: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 12 týdnů, pacienti s cirhózou či rekurence HCV po transplantaci jater, Studie ALLY-1

 

Kohorta s cirhózou

Po transplantaci jater

 

n=60

 

n=53

 

 

 

 

 

 

Nedetekovatelná

 

 

 

 

HCV RNA na konci

58/60 (97 %)

53/53 (100 %)

léčby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Relaps

SVR12

Relaps

 

 

 

 

 

Všichni pacienti

50/60 (83 %)

9/58* (16 %)

50/53 (94 %)

3/53 (6 %)

Cirhóza

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92 %)

1/12 (8 %)

 

 

CP B

30/32 (94 %)

2/32 (6 %)

 

 

CP C

9/16 (56 %)

6/14 (43 %)

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp 1

37/45 (82 %)

7/45 (16 %)

39/41 (95 %)

2/41 (5 %)

1a

26/34 (77 %)

7/33 (21 %)

30/31 (97 %)

1/31 (3 %)

1b

11/11 (100 %)

0 %

9/10 (90 %)

1/10 (10 %)

Genotyp 2

4/5 (80 %)

1/5 (20 %)

--

--

Genotyp 3

5/6 (83 %)

1/6 (17 %)

10/11 (91 %)

1/11 (9 %)

Genotyp 4

4/4 (100 %)

0 %

--

--

Genotyp 6

--

--

1/1 (100 %)

0 %

ND: Neurčeno

* 2 pacienti měli detekovatelnou HCV RNA na konci léčby; z nich 1 pacient dosáhl SVR.

HCV/HIV koinfekce (ALLY-2)

Ve studii ALLY-2 bylo hodnoceno 153 dospělých pacientů s chronickou HCV infekcí koinfikovaných virem HIV, užívajících daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem po dobu 12 týdnů; z toho

101 pacientů bylo s dosud neléčenou HCV infekcí a u 52 pacientů předchozí HCV terapie selhala. Zařazeni byli pacienti s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A). Dávka daklatasviru byla upravena vzhledem k souběžné antiretrovirové léčbě. Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10: Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění ve studii ALLY-2

 

daklatasvir + sofosbuvir

Dispozice pacienta

12 týdnů

 

n = 153

Věk (roky): medián (rozpětí)

(24-71)

 

 

 

Rasa:

(63 %)

Bílá

Černá/Afroamerická

(33 %)

Jiná

6 (4 %)

HCV genotyp:

104 (68 %)

1a

1b

(15 %)

(8 %)

(7 %)

3 (2 %)

Kompenzovaná cirhóza

(16%)

Souběžná HIV terapie:

(46 %)

Založená na PI

Založená na NNRTI

(26 %)

Jiná

(27 %)

Žádná

2 (1 %)

Shrneme-li studii ALLY-2, hodnoty SVR12 bylo dosaženo u 97 % (149/153) pacientů dostávajících daklatasvir a sofosbuvir po dobu 12 týdnů. Hodnoty SVR bylo dosaženo u >94 % pacientů napříč režimy kombinované antiretrovirové léčby (cART), včetně boostované léčby založené na PI, NNRTI, a na inhibitorech integrázy (INSTI).

Hodnoty SVR byly srovnatelné bez ohledu na režim HIV léčby, věk, rasu, pohlaví, status alely IL28B, či výchozí hladiny HCV RNA. Výsledky léčby u pacientů s předchozí zkušeností léčby jsou uvedeny v tabulce č. 11.

Třetí léčená skupina ve studii ALLY-2 obsahovala 50 pacientů s dosud neléčenou HCV infekcí koinfikovaných virem HIV, kteří dostávali daklatasvir a sofosbuvir po dobu 8 týdnů. Demografické údaje a výchozí hodnoty onemocnění těchto 50 pacientů byly celkově srovnatelné s pacienty, kteří absolvovali 12 týdenní léčbu. Hodnoty SVR u pacientů léčených po dobu 8 týdnů byly nižší, jak je shrnuto v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem u pacientů s

HCV/HIV koinfekcí ve studii ALLY-2

8týdenní terapie

12týdenní terapie

dosud neléčená

dosud neléčená

zkušenost s HCV

HCV infekce

HCV infekce

léčbou*

n=50

n=101

n=52

 

 

 

Tabulka 11: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem u pacientů s

HCV/HIV koinfekcí ve studii ALLY-2

 

8týdenní terapie

12týdenní terapie

 

dosud neléčená

dosud neléčená

zkušenost s HCV

 

HCV infekce

HCV infekce

léčbou*

 

n=50

n=101

n=52

 

 

 

 

HCV RNA

 

 

 

nedetekovatelná na konci

50/50 (100 %)

100/101 (99 %)

52/52 (100 %)

léčby

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76 %)

98/101 (97 %)

51/52 (98 %)

Bez cirhózy**

34/44 (77 %)

88/90 (98 %)

34/34 (100 %)

S cirhózou**

3/5 (60 %)

8/9 (89 %)

14/15 (93 %)

Genotyp 1

31/41 (76 %)

80/83 (96 %)

43/44 (98 %)

1a

28/35 (80 %)

68/71 (96 %)

32/33 (97 %)

1b

3/6 (50 %)

12/12 (100 %)

11/11 (100 %)

Genotyp 2

5/6 (83 %)

11/11 (100 %)

2/2 (100 %)

Genotyp 3

2/3 (67 %)

6/6 (100 %)

4/4 (100 %)

Genotyp 4

1/1 (100 %)

2/2 (100 %)

 

 

 

 

Virologické selhání

 

 

 

Detekovatelná HCV RNA

1/101 (1 %)

na konci léčby

 

 

 

Relaps

10/50 (20 %)

1/100 (1 %)

1/52 (2 %)

Chybějící data po skončení

2/50 (4 %)

1/101 (1 %)

terapie

 

 

 

*Hlavně interferonová terapie +/-NS3/4 PI.

**Cirhóza byla určena jaterní biopsií, FibroScan >14,6 kPa, nebo FibroTest skóre ≥0,75 a indexem poměru aspartátaminotransferázy (AST) a počtu krevních destiček (APRI) >2. U 5 pacientů nebylo možné cirhózu určit.

HCV Genotyp 3 (ALLY-3)

Ve studii ALLY-3 byla hodnocena kombinace daklatasviru a sofosbuviru podávaná po dobu 12 týdnů u 152 dospělých osob s HCV infekcí genotypu 3; 101 pacientů bylo dosud neléčených a u 51 pacientů selhala předchozí antivirová terapie. Medián věku léčených pacientů byl 55 let (rozmezí: 24 až 73); 90 % byli běloši; 4 % byli černoši/Afroameričané; 5 % byli Asiaté; 16 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Medián virové zátěže byl 6,42 log10 IU/ml a 21 % pacientů mělo kompenzovanou cirhózu. Většina pacientů (61%) měla genotypy IL-28B rs12979860 non-CC.

Hodnoty SVR12 bylo dosaženo u 90 % dosud neléčených pacientů a u 86 % již léčených pacientů. Reakce na léčbu byla rychlá (virová zátěž v týdnu 4 ukázala, že více než 95 % pacientů reagovalo na terapii), a nebyla ovlivněna genotypem IL28B. Hodnoty SVR12 byly nižší u pacientů s cirhózou (viz Tabulka 12).

Tabulka 12: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem po dobu 12 týdnů, pacienti s HCV genotypem 3 ve studii ALLY-3

 

Dosud neléčení

Se zkušeností s

Celkem

 

léčbou*

 

n=101

n=152

 

n=51

 

 

 

 

 

 

 

Konec léčby

100 (99 %)

51 (100 %)

151 (99 %)

HCV RNA nedetekovatelná

 

 

 

 

 

 

 

SVR12***

91 (90 %)

44 (86 %)

135 (89 %)

Bez cirhózy

73/75 (97 %)

32/34 (94 %)

105/109 (96 %)

S cirhózou

11/19 (58 %)

9/13 (69 %)

20/32 (63 %)

Virologické selhání

 

 

 

Virologický průlom

DetekovatelnáHCV RNA na konci

1 (1 %)

1 (0,7 %)

léčby

 

 

 

Relaps‡‡

9/100 (9 %)

7/51 (14 %)

16/151 (11 %)

*Hlavně interferonová terapie, ale 7 pacientů dostávalo sofosbuvir v kombinaci s ribavirinem a 2 pacienti užívali inhibitor cyklofilinu.

**Cirhóza byla stanovena jaterní biopsií (METAVIR F4) u 14 pacientů, FibroScan >14,6 kPa u 11 pacientů nebo FibroTest skóre ≥0,75 a aspartátaminotransferáza (AST): index poměru trombocytů (APRI) > 2 pro

7 pacientů. U 11 pacientů se cirhóza nevyskytovala nebo se nedala prokázat (FibroTest skóre >0,48 až <0,75 nebo APRI >1 až ≤2).

Programy typu Compassionate Use

Pacienti s infekcí HCV (nehledě na genotyp) s vysokým rizikem dekompenzace či úmrtí během následujících 12 měsíců, kteří by jinak nebyli léčeni, byli léčeni v rámci programů typu Compassionate Use. Pacienti s genotypem 3 byli léčeni v kombinovaném režimu daklatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 12 až 24 týdnů, přičemž dle předběžné analýzy čím delší byla doba léčby, tím menší bylo riziko relapsu (okolo 5 %). Relevance přidání ribavirinu do 24týdenního režimu je nejasná. V jedné kohortě byla většina pacientů léčena kombinací daklatasviru + sofosbuviru + ribavirinu po dobu 12 týdnů. Hodnota relapsu činila přibližně 15 %, a to podobně pro pacienty

s Child-Pugh A, B i C poruchou funkce jater. Jednotlivé léčebné programy neumožňují přímé srovnání účinnosti léčby mezi 12 a 24týdenním režimem.

Daklatasvir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

AI444042 a AI444010 byly randomizované, dvojitě zaslepené studie, které hodnotily účinnost

a bezpečnost daklatasviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (PegIFN/RBV) v léčbě chronické infekce HCV u dříve neléčených dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (včetně cirhózy). Ve studii AI444042 byli zařazeni pacienti s HCV infekcí genotypu 4 a ve studii AI444010 byli zařazeni pacienti s genotypem 1 nebo 4. Studie AI444043 byla otevřená, jednoramenná studie daklatasviru v kombinaci s pegIFN/RBV u dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 1, kteří byli koinfikováni virem HIV.

AI444042: Pacienti dostávali daklatasvir 60 mg jednou denně (n= 82) nebo placebo (n= 42) plus PegIFN/RBV po dobu 24 týdnů. Pacienti ve skupině léčené daklatasvirem, kteří nedosáhli nedetekovatelné hladiny HCV RNA v obou týdnech 4 a 12 a všichni pacienti léčení placebem, pokračovali kombinovanou léčbou PegIFN/RBV dalších 24 týdnů. Medián věku léčených pacientů byl 49 let (rozmezí: 20 až 71); 77 % pacientů byli běloši; 19 % byli černoši/Afroameričané; 4 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Deset procent pacientů mělo kompenzovanou cirhózu a 75 % pacientů mělo genotypy IL-28B rs12979860 non-CC. Výsledky léčby ve studii AI444042 jsou uvedeny v tabulce 13. Reakce na léčbu byla rychlá (v týdnu 4 mělo HCV RNA < LLOQ 91 % pacientů léčených daklatasvirem). Hodnoty SVR12 byly vyšší u pacientů s genotypem IL-28B CC než u osob s genotypem non-CC a u pacientů s výchozí hodnotou HCV RNA nižší než 800 000 IU/ml,

přičemž u všech léčených skupin pacientů byly hodnoty SVR 12 trvale vyšší u pacientů léčených daklatasvirem než u pacientů léčených placebem.

AI444010: Pacienti dostávali daklatasvir 60 mg jednou denně (n= 158) nebo placebo (n= 78) plus PegIFN/RBV až do 12. týdne. Pacienti zařazení do léčebné skupiny s daklatasvirem 60 mg jednou denně, kteří dosáhli HCV RNA < LLOQ v týdnu 4 a nedetekovatelnou v týdnu 10, byli následně randomizováni k k užívání daklatasviru 60 mg + PegIFN/RBV nebo placeba + PegIFN/RBV po celkovou dobu léčby 24 týdnů. Pacienti původně zařazení do skupiny s placebem a pacienti ve skupině užívající daklatasvir, kteří nedosáhli HCV RNA < LLOQ ve 4. týdnu a měli nedekovatelnou HCV RNA v 10. týdnu, pokračovali s PegIFN/RBV a dokončili léčbu po 48 týdnech. Medián věku léčených pacientů byl 50 let (rozmezí: 18 až 67); 79 % pacientů byli běloši; 13 % byli černoši/Afroameričané; 1 % byli Asiati; 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Sedm procent pacientů mělo kompenzovanou cirhózu; 92% mělo HCV genotyp 1 (72 % 1a a 20 % 1b) a 8 % mělo HCV genotyp 4. 65 % pacientů mělo IL-28B rs12979860 non-CC genotypy.

Výsledky léčby pacientů s HCV infekcí genotypu 4 ve studii AI444010 jsou uvedeny v tabulce 13. Pro HCV genotyp 1 byly hodnoty SVR12 64 % (54 % pro 1a; 84 % pro 1b) u pacientů léčených daklatasvirem + PegIFN/RBV a 36 % pro pacienty léčené placebem + PegIFN/RBV. Pro pacienty léčené daklatasvirem byla u HCV RNA při hodnocení výsledků na konci léčby ve 12. i 24. týdnu po shoda mezi SVR12 a SVR24 97 % pro HCV genotyp 1 a 100 % pro HCV genotyp 4.

Tabulka 13: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (PegIFN / RBV), dříve neléčení pacienti s HCV genotypem 4

 

Studie AI444042

Studie AI444010

 

 

 

 

 

 

Daklatasvir +

 

Daklatasvir +

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

n= 82

n= 42

n= 12

n= 6

 

 

 

 

 

Nedetekovatelná HCV

 

 

 

 

RNA na konci léčby

74 (90 %)

27 (64 %)

12 (100 %)

4 (67 %)

 

 

 

 

 

SVR12*

67 (82 %)

18 (43 %)

12 (100 %)

3 (50 %)

Bez cirhózy

56/69 (81 %)**

17/38 (45 %)

12/12 (100 %)

3/6 (50 %)

S cirhózou

7/9 (78 %)**

1/4 (25 %)

 

 

 

 

 

Virologické selhání

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologické selhání

8 (10 %)

15 (36 %)

během léčby

 

 

 

 

Relaps

2/74 (3 %)

8/27 (30 %)

1/4 (25 %)

*Pacienti, u kterých chyběly údaje ve 12. týdnu po skončení léčby, byli považováni za odpovídající na léčbu, pokud jejich další dostupná HCV RNA hodnota byla < LLOQ.

**Status cirhóza nebyl zaznamenán u čtyř pacientů ve skupině daklatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1 koinfikovaných virem HIV (10 % s kompenzovanou cirhózou) bylo léčeno daklatasvirem v kombinaci s pegIFN/RBV. Dávka daklatasviru byla 60 mg jednou denně, s úpravami dávky kvůli současně podávané antiretrovirové léčbě (viz bod 4.5). Pacienti, kteří dosáhli virologické odpovědi [nedetekovatelná HCV RNA v

týdnu 4 a 12], ukončili terapii po 24 týdnech, zatímco pacienti, u nichž virologické odpovědi dosaženo nebylo, pokračovali v léčbě s pegIFN/RBV po dobu dalších 24 týdnů tak, aby dokončili 48týdenní terapii v této studii. Hodnoty SVR12 bylo dosaženo u 74 % pacientů ve studii (genotyp 1a: 70 %, genotyp 1b: 79 %).

Údaje o dlouhodobé účinnosti

Z probíhající následné studie hodnotící setrvalost odpovědi až do tří let po léčbě daklatasvirem jsou k dipozici pouze omezená data. U pacientů, kteří dosáhli SVR12 s daklatasvirem a sofosbuvirem (± ribavirin) s mediánem trvání sledování po SVR12 v délce 15 měsíců, nedošlo k žádnému relapsu. Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 s daklatasvirem + pegIFN/RBV s mediánem trvání sledování po SVR12 v délce 22 měsíců, došlo k relapsu u 1 % pacientů.

Rezistence v klinických studiích

Frekvence výchozích NS5A s rezistencí spojených variant (RAVs)

Výchozí NS5A RAVs byly často pozorovány v klinických studiích daklatasviru. V 9 studiích fáze 2 nebo 3 s daklatasvirem v kombinaci s peginterferonem alfa + ribavirinem nebo v kombinaci se sofosbuvirem +/- ribavirinem byly pozorovány tyto výchozí RAVs s následujícími frekvencemi: 7 % u infekce genotypu 1a (M28T, Q30, L31 a/nebo Y93); 11 % u infekce genotypu 1b (L31M a/nebo Y93H), 51 % u infekce genotypu 2 (L31M), 8 % u infekce genotypu 3 (Y93H) a 64 % u genotypu 4 (L28 a/nebo L30).

Daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem

Dopad přítomnosti výchozích NS5A RAVs na výsledek léčby

Výchozí NS5A RAVs popsané výše neměly žádný významný vliv na výsledek léčby u pacientů léčených v režimu sofosbuvir + daklatasvir +/- ribavirin, s výjimkou Y93H RAV u infekce genotypu 3 (pozorována u 16/192 [8 %] pacientů). Hodnota SVR12 u pacientů s infekcí genotypu 3 s touto RAV je snížena (v praxi to znamenalo relaps po skončení léčby), a to zvláště u pacientů s cirhózou. Celkový léčebný efekt u pacientů s infekcí genotypu 3, kteří byli léčeni po dobu 12 týdnů v režimu sofosbuvir + daklatasvir (bez ribavirinu), z hlediska přítomnosti či nepřítomnosti Y93H RAV, byla 7/13 (54 %) u pacientů bez cirhózy a 134/145 (92 %) u pacientů s cirhózou. Nebyla detekována výchozí Y93H RAV u pacientů s genotypem 3 léčených po dobu 12 týdnů kombinací sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin, a proto hodnoty SVR nemohou být stanoveny

Nově vznikající rezistence

Ve sloučené analýze 629 pacientů, kteří dostávali daklatasvir a sofosbuvir s ribavirinem nebo bez něj ve studiích fáze 2 nebo 3 po dobu 12 či 24 týdnů, bylo 34 pacientů analyzováno na přítomnost RAVs kvůli virologickému selhání či časnému ukončení účasti na studii s hodnotou HCV RNA více než 1 000 IU/ml. Pozorované nově vznikající varianty spojené s NS5A rezistencí jsou zaznamenány v tabulce 14.

Tabulka 14: Shrnutí zaznamenaných nově vzniklých HCV NS5A substitucí během léčby nebo během sledování po léčbě u pacientů infikovaných HCV genotypu 1 až 3 bez dosažení SVR12

Kategorie/substituce, n (%)

Genotyp 1a

Genotyp 1b

Genotyp 2

Genotyp 3

n=301

n=79

n=44

n=197

 

Nonrespondéři (bez SVR12)

s výchozí a post-výchozí sekvencí

s nově vznikajícími NS5A

RAVs***

14*

2*

21**

10 (83 %)

1 (100 %)

16 (80 %)

M28: T

2 (17 %)

--

--

 

Q30: H, K, R

9 (75 %)

--

--

 

--

L31: I, M, V

2 (17 %)

(5 %)

P32-vymazání

1 (100 %)

 

H58: D, P

2 (17 %)

--

--

 

--

S62: L

--

--

--

2 (10 %)

Y93: C, H, N

2 (17 %)

(55 %)

*

**

Pacienti, u nichž nebylo možné následné sledování

Jeden pacient, který nesplnil protokolovou léčbu (bez SVR), SVR dosáhl

***NS5A RAVs zaznamenané na aminokyselinových pozicích 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 a 93

Rezistence spojená se substitucí S282T u sofosbuviru vznikla pouze u 1 pacienta bez SVR12, který byl infikován HCV genotypu 3.

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se přetrvávajících rezistencí spojených se substitucemi daklatasviru déle než 6 měsíců po léčbě u pacientů léčených kombinací daklatasvir + sofosbuvir s nebo bez ribavirinu.

Vzniklé rezistence spojené se substitucemi na daklatasvir přetrvávaly 2 roky a déle po skončení léčby u pacientů léčených jinými režimy založenými na daklatasviru.

Daklatasvir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Počáteční hodnoty NS5A RAVs (M28T, Q30, L31a Y93 pro genotyp 1a; L31 a Y93 pro genotyp 1b) zvyšovaly u pacientů s infekcí genotypem 1a nebo 1b, kteří dosud nebyli léčeni, riziko, že nebudou na léčbu odpovídat. Vliv výchozích hodnot NS5A RAVs na léčebnou odpověď u genotypu 4 není zřejmý.

V případech, kdy nedošlo k odpovědi na léčbu daklatasvirem + peginterferonem alfa + ribavirinem, se NS5A RAVs obecně objevily při selhání (139/153 u genotypu 1a a 49/57 u genotypu 1b). Nejčastěji detekované NS5A RAVs zahrnovaly Q30E nebo Q30R v kombinaci s L31M. Většina selhání genotypu 1a měla zjištěné vznikající varianty NS5A na Q30 (127/139 [91 %] pacientů), a většina selhání genotypu 1b měla zjištěné vznikající varianty NS5A na L31 (37/49 [76 %]) a/nebo Y93H (34/49 [69 %]). U omezeného počtu případů pacientů s infekcí genotypem 4, kteří neodpovídali na léčbu, byly při jejím selhání detekovány substituce L28M a L30H/S.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

léčby daklatasvirem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s chronickou hepatitidou C (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti daklatasviru byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s chronickou HCV infekcí. Po opakovaných perorálních dávkách 60 mg jednou denně v kombinaci

s peginterferonem alfa a ribavirinem u dosud neléčených pacientů genotypu 1 chronické HCV byl geometrický průměr (CV%) Cmax daklatasviru 1534 (58) ng/ml, AUC0-24h byla 14122 (70) ng●h/ml, a Cmin byla 232 (83) ng/ml.

Absorpce

Daklatasvir podávaný ve formě tablety se po opakovaných perorálních dávkách snadno absorbuje; maximální koncentrace v plazmě je dosaženo mezi 1. a 2. hodinou.

Cmax, AUC, a Cmin daklatasviru se zvyšovaly téměř proporčně k dávce. Ustáleného stavu bylo dosaženo po čtyřech dnech podávání jednou denně. Při 60mg dávce byla expozice daklatasviru podobná mezi zdravými subjekty a pacienty infikovanými HCV.

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že daklatasvir je substrátem P-gp. Absolutní biologická dostupnost tabletové formy je 67 %.

Účinek jídla na perorální absorpci

U zdravých subjektů snížilo podání tablety daklatasviru 60 mg po tučném jídle Cmax a AUC daklatasviru o 28 % a 23 % ve srovnání s podáním na lačno. Podání tablety daklatasviru 60 mg po lehkém jídle nevedlo k žádnému snížení expozice daklatasviru.

Distribuce

V ustáleném stavu se daklatasvir u pacientů infikovaných HCV váže na proteiny z přibližně 99 %, nezávisle na dávce ve studovaném dávkovém rozmezí (1 mg až 100 mg). U pacientů, kteří dostali 60 mg tabletu daklatasviru perorálně následovanou intravenózním podáním daklatasviru [13C,15N]

v dávce100 μg, byl distribuční objem za ustáleného stavu 47 l. Studie in vitro naznačují, že daklatasvir je aktivně a pasivně transportován do hepatocytů. Aktivní transport je zprostředkován pomocí OCT1

a dalšími neidentifikovanými transportéry vychytávání, ale není zprostředkován transportérem organických aniontů (OAT) 2, kotransportérem taurocholátu sodného (NTCP) ani OATP. Daklatasvir je inhibitor P-gp, OATP 1B1 a BCRP. In vitro podávaný daklatasvir je inhibitor transportérů vychytávání v ledvinách, OAT 1 a 3, a OCT 2, ale neočekává se, že by měl v klinické praxi vliv na farmakokinetiku substrátů těchto transportérů.

Biotransformace

Studie in vitro a in vivo ukazují, že daklatasvir je substrátem CYP3A, kdy CYP3A4 je hlavní izoformou CYP odpovědnou za metabolismus. V oběhu nebyly žádné metabolity v koncentracích vyšších než 5 % koncentrace parentální látky.

Daklatasvir podávaný in vitro neinhiboval (IC50 > 40 µM) CYP enzymy 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, či 2D6.

Eliminace

Po perorálním podání jednorázové dávky 14C–daklatasviru zdravým subjektům bylo 88 % celkové radioaktivity vyloučeno ve stolici (53 % jako nezměněný lék) a 6,6 % bylo vyloučeno v moči (primárně jako nezměněný lék). Tyto údaje naznačují, že játra jsou hlavním orgánem pro clearance daklatasviru u člověka. Studie in vitro ukazují, že daklatasvir je aktivně a pasivně transportován do hepatocytů. Aktivní transport je zprostředkován OCT1 a dalšími neidentifikovanými transportéry vychytávání. Po opakovaném podání daklatasviru pacientům infikovaným HCV se poločas finální eliminace daklatasviru pohyboval od 12 do 15 hodin. U pacientů, kteří dostali 60 mg tabletu daklatasviru perorálně následovanou intravenózním podáním 100 μg daklatasviru [13C,15N], byla celková clearance 4,24 l/h.

Zvláštní skupiny pacientů

Poruchy funkce ledvin

Farmakokinetika daklatasviru po jednorázové perorální dávce 60 mg byla studována u pacientů

s poruchou funkce ledvin, kteří nebyli infikováni HCV. AUC volného daklatasviru byla stanovena jako o 18 %, 39 % a 51 % vyšší u pacientů s hodnotami clearance kreatininu (CLcr) 60, 30

a 15 ml/min, v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujícím hemodialýzu měli nárůst hodnoty AUC daklatasviru o 27 % a nárůst hodnoty AUC volného daklatasviru činil 20 %, vždy ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Poruchy funkce jater

Farmakokinetika daklatasviru po jednorázové perorální dávce 30 mg byla studována u subjektů neinfikovaných HCV s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater ve srovnání se subjekty bez těchto poruch. Cmax a AUC celkového daklatasviru (jak volného, tak vázaného na bílkovinu) byly nižší u subjektů s jaterní

poruchou; avšak porucha funkce jater neměla klinicky významný vliv na koncentraci daklatasviru jako volného léku (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Farmakokinetická analýza dat populace z klinických studií naznačila, že věk nemá zjevný vliv na farmakokinetiku daklatasviru.

Pediatrická populace

Farmakokinetika daklatasviru u pediatrických pacientů nebyla hodnocena.

Pohlaví

Farmakokinetická analýza populace identifikovala pohlaví jako statisticky významnou proměnnou

u zdánlivé perorální clearance daklatasviru (CL/F), kdy ženské subjekty mají nepatrně nižší CL/F, ale velikost účinku na expozici daklatasviru není klinicky důležitá.

Rasa

Farmakokinetická analýza dat populace z klinických studií ukázala, že rasa (kategorie "ostatní" [pacienti, kteří nejsou běloši, černoši nebo Asiaté] a "černoši") je statisticky významná proměnná

ovlivňující zdánlivou perorální clearance (CL/F) a zdánlivý distribuční objem (Vc/F) daklatasviru a vedoucí k mírně vyšší expozici než u pacientů bílé pleti. Velikost tohoto účinku na expozici daklatasviru však není klinicky důležitá.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologie

V toxikologických studiích při opakovaném podávání zvířatům byly pozorovány nežádoucí účinky na játra (hypertrofie/hyperplazie Kupferových buněk, mononukleární infiltráty a hyperplazie žlučovodu) a na nadledviny (změny v cytoplazmatické vakuolizaci a hypertrofie/hyperplazie kůry nadledvin) při expozici podobné nebo mírně vyšší, než je AUC u klinické expozice. U psů byly pozorovány hypocelularity kostní dřeně s odpovídajícími patologickými klinickými změnami při expozicích 9násobku AUC u klinické expozice. Žádný z těchto účinků však nebyl pozorován u člověka.

Kancerogeneze a mutageneze

Daklatasvir nebyl kancerogenní u myší ani u potkanů při 8násobku, resp. 4násobku AUC klinické expozice. Žádná mutagenní nebo klastogenní aktivita nebyla pozorována při testech mutageneze (Ames) in vitro, kvantitativních rozborech savčí mutace na buňkách vaječníků čínského křečka, nebo ve studii perorálního mikronukleu u potkanů in vivo.

Fertilita

Daklatasvir neměl žádné účinky na fertilitu u potkaních samic při všech testovaných dávkách. Nejvyšší hodnota AUC u nepostižených samic byla 18násobkem AUC klinické expozice. U potkaních samců se účinky na reprodukční schopnosti omezily na sníženou hmotnost prostaty/ semenných váčků a minimálně zvýšený počet dysmorfních spermií při 200 mg/kg/den; avšak žádné z těchto zjištění nemělo nepříznivý dopad na fertilitu nebo počet zplozených životaschopných potomků. Hodnota AUC odpovídající této dávce u samců je 19násobkem AUC klinické expozice.

Embryofetální vývoj

Daklatasvir je embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků při expozicích na nebo nad úrovní 4násobku (u potkanů) a 16násobku (králík) AUC klinické expozice. Vývojová toxicita sestávala ze zvýšené embryofetální letality, snížené tělesné hmotnosti plodu a zvýšeného výskytu fetálních malformací a změn. U potkanů ovlivňovaly malformace především mozek, lebku, oči, uši, nos, rty, patro nebo končetiny a u králíků žebra a kardiovaskulární oblasti. Mateřská toxicita, včetně mortality, potratů, nežádoucích klinických příznaků, snížení tělesné hmotnosti a příjmu potravy byla zaznamenána u obou druhů při expozicích 25násobné (potkan) a 72násobné (králík) AUC klinické expozice.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů se nevyskytly toxické projevy ani u matky ani během vývoje potomstva při dávkách do 50 mg/kg/den, odpovídajících hodnotě AUC 2násobku AUC klinické expozice. Při nejvyšší dávce (100 mg/kg/den) zahrnovaly toxické projevy u matky mortalitu a dystocii; vývojová toxicita zahrnovala malé snížení životaschopnosti potomků v peri- a neonatálním období; snížení porodní hmotnosti, které přetrvalo do dospělosti. Hodnota AUC odpovídající této dávce je 4násobkem AUC klinické expozice.

Vylučování do mléka

Daklatasvir byl vylučován do mléka kojících samic potkanů v koncentraci 1,7 až 2násobku hladiny v plazmě matky.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Laktóza

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Oxid křemičitý (E551)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400

Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Žlutý oxid železitý (E172))

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

Daklinza 30 mg a 60 mg potahované tablety 30 měsíců

Daklinza 90 mg potahované tablety 2 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Polyvinylchloridový/polychlorotrifluoroethylenový (PVC/PCTFE) čirý blistr zatavený hliníkovou fólií.

Velikost balení: 28 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech. Velikost balení: 28 potahovaných tablet v neperforovaných kalendářových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. srpna 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis