Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vybrat jazyk stránek

Ecansya (Capecitabine Krka) (capecitabine) – Souhrn údajů o přípravku - L01BC06

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Ecansya (Capecitabine Krka)
Kód ATCL01BC06
Látkacapecitabine
VýrobceKrka, d.d., Novo mesto

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ecansya 150 mg potahované tablety

Ecansya 300 mg potahované tablety

Ecansya 500 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ecansya 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg laktózy.

Ecansya 300 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg laktózy.

Ecansya 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Ecansya 150 mg potahované tablety

Tablety jsou oválné, bikonvexní, světle broskvové barvy, 11,4 mm dlouhé a 5,3 mm široké s vyraženým nápisem „150“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Ecansya 300 mg potahované tablety

Tablety jsou oválné, bikonvexní, bílé až téměř bílé barvy, 14,6 mm dlouhé a 6,7 mm široké s vyraženým nápisem „300“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Ecansya 500 mg potahované tablety

Tablety jsou oválné, bikonvexní, broskvové barvy, 15,9 mm dlouhé a 8,4 mm široké s vyraženým nápisem „500“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Ecansya je indikován:

-K adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle

Dukese) (viz bod 5.1).

-k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

-k léčbě první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

-u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má zahrnovat antracyklin.

-u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v monoterapii po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2Dávkování a způsob podání

Kapecitabin má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V tabulce 1, resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Ecansya 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu III se doporučuje délka léčby

6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě má být doporučená úvodní dávka kapecitabinu snížena na 800 - 1000 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů

o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stadia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastazujícího karcinomu prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající

1 hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem by měla být před zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky přípravku Ecansya

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1250 mg/m2

 

 

 

Dávka 1250 mg/m2 (dvakrát denně)

 

 

Plná dávka

Počet 150mg tablet, 300mg

Snížená dávka

Snížená dávka

 

 

tablet a/nebo 500mg tablet na

(75%)

(50%)

 

1250 mg/m2

jedno podání (každá dávka je

950 mg/m2

625 mg/m2

 

podávána ráno a večer)

Plocha

Jedna

150 mg

 

300 mg

500 mg

Jedna

Jedna

tělesného

podávaná

 

 

 

 

podávaná

podávaná

povrchu (m2)

dávka (mg)

 

 

 

 

dávka (mg)

dávka (mg)

≤ 1,26

-

 

-

1,27 – 1,38

 

-

1,39 – 1,52

-

 

1,53 – 1,66

-

 

-

1,67 – 1,78

 

-

1,79 – 1,92

-

 

1,93 – 2,06

-

 

-

2,07 – 2,18

 

-

≥ 2,19

-

 

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1000 mg/m2

 

 

 

Dávka 1000 mg/m2 (dvakrát denně)

 

 

Plná dávka

Počet 150mg tablet, 300mg

Snížená dávka

Snížená dávka

 

 

tablet a/nebo 500mg tablet na

(75%)

(50%)

 

1000 mg/m2

jedno podání (každá dávka je

750 mg/m2

500 mg/m2

 

podávána ráno a večer)

Plocha

Jedna

150 mg

 

300 mg

500 mg

Jedna

Jedna

tělesného

podávaná

 

 

 

 

podávaná

podávaná

povrchu (m2)

dávka (mg)

 

 

 

 

dávka (mg)

dávka (mg)

≤ 1,26

 

-

1,27 – 1,38

-

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

-

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

-

 

1,93 – 2,06

-

 

-

2,07 – 2,18

 

-

≥ 2,19

-

 

Úprava dávkování během léčby

Obecně

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že

v případě výskytu středně těžkých nebo těžkých nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

 

Stupeň

Změny dávky v průběhu léčebného cyklu

Úprava dávek pro příští

 

toxicity*

 

léčebný cyklus/dávku

 

 

 

(% úvodní dávky)

Stupeň

Udržovací dávka

Udržovací dávka

 

 

 

Stupeň 2

-1. výskyt

100 %

-2. výskyt

 

75 %

-3. výskyt

 

50 %

-4. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 3

-1. výskyt

75 %

-2. výskyt

 

50 %

-3. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 4

-1. výskyt

Trvale přerušit léčbu

50 %

 

nebo

 

 

Pokud lékař usoudí, že pokračování léčby je v nejlepším

 

 

zájmu pacienta, přerušit léčbu, dokud nedojde ke

 

 

 

-2. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie („hand-foot“ syndrom)

a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie

Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3 uvedené výše, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit v souladu s příslušnými informacemi o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3 uvedené výše, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti

a účinnosti, aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Porucha funkce ledvin

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s poruchou renálních funkcí středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorace a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Ecansya ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při poruše funkce ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod

„Starší pacienti“).

Starší osoby

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími

pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3

a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

-V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných

nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m2 2x denně). Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci

s docetaxelem není pozorována žádná toxicita, dávka kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu.

Způsob podání

Tablety přípravku Ecansya jsou k perorálnímu podání a mají se spolknout a zapít vodou do 30 minut po jídle.

4.3Kontraindikace

-Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

-Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na fluoruracil.

-U pacientů se známou úplně chybějící aktivitou dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

-V průběhu těhotenství a kojení.

-U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

-U pacientů s těžkou poruchou funke jater.

-U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

-Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

-Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu se příslušný léčivý přípravek nesmí použít.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolest břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha (kožní reakce ruka – noha, palmo-plantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem

Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována

(viz bod 4.2).

Dehydratace

Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léčivými přípravky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha

Syndrom ruka-noha také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmo-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií navozený akrální erytém.

Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné aktivity.

Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha (stupně 2 a výše) může nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných

údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených přípravkem Ecansya je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita

S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie

V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém

Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy

Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty

V interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty by měla být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou funkce jater mají být pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem

může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na ≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)

Vzácná neočekávaná závažná toxicita (např. stomatitida, průjem, zánět sliznice, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-FU byla připisována nedostatečné aktivitě DPD.

Pacienti s nízkou nebo chybějící DPD aktivitou enzymu podílejícího se na degradaci fluoruracilu jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných, život ohrožujících nežádoucích účinků způsobených fluoruracilem, někdy končících úmrtím. Ačkoli DPD deficit nemůže být přesně stanoven, je známo, že pacienti s určitými homozygotními nebo složenými heterozygotními mutacemi v místě DPYD genu, které mohou způsobit úplně nebo téměř úplně chybějící DPD aktivitu enzymu (jak je určeno

z laboratorních testů), mají nejvyšší riziko život ohrožující toxicity někdy končící úmrtím, a proto nesmí být léčeni přípravkem Ecansya (viz bod 4.3). Nebyla prokázána žádná bezpečná dávka pro pacienty s úplně chybějící DPD aktivitou.

Pacienti s částečným deficitem DPD (jako například ti s heterozygotními mutacemi v místě DPYD genu) a u nichž lze předpokládat, že prospěch z podání přípravku Ecansya převažuje nad riziky

(s přihlédnutím k vhodnosti alternativního chemoterapeutického režimu bez fluoropyrimidinu), musí být léčeni s velkou opatrností a často sledováni při úpravě dávek dle toxicity. K dispozici jsou nedostatečné údaje o doporučení konkrétní dávky u pacientů s částečnou DPD aktivitou, měřeno specifickým testem.

U pacientů s nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 musí být léčba okamžitě přerušena. Na základě klinického zhodnocení vzniku, trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být zváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace

Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce

Přípravek Ecansya může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Ecansya má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje laktózu jako pomocnou látku, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Substráty cytochromu P450 2C9

Kromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně.

Viz též níže interakce s kumarinovými antikoagulancii a bod 4.4.

Kumarinová antikoagulancia

U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia jako jsou warfarin nebo fenprokumon byly hlášeny poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.

V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91 % zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin

Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová

Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analoga

Byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida

Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5´- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 velké metabolity (5´- DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol

U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU.

Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa

Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2a (3 MIU/m2/den) 2000 mg/m2 ve srovnání s 3000 mg/m2 při užívání samotného kapecitabinu.

Radioterapie

Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m2 denně při podávání samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina

Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab

Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován

v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě kapecitabinem musí být kojení přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Ecansya na fertilitu. Ženy ve fertilním věku a muži byli zařazeni do pivotních studií s přípravkem Ecansya, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ecansya má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy

chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky přípravku byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmo-plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.

Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na souhrnných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné ze souhrnné analýzy.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné/velmi

 

Všechny stupně

Všechny stupně

Závažné a/nebo život

vzácné

 

(zkušenosti po

 

 

 

ohrožující (stupeň 3-

uvedení

 

 

 

4) nebo považované

přípravku na

 

 

 

za medicínsky

trh)

 

 

 

relevantní

 

 

 

 

 

 

Infekce a

-

Herpetické infekce,

Sepse, infekce

 

infestace

 

nazofaryngitida,

močového traktu,

 

 

 

infekce dolních

celulitida, tonzilitida,

 

 

 

dýchacích cest

faryngitida, orální

 

 

 

 

kandidóza, chřipka,

 

 

 

 

gastroenteritida,

 

 

 

 

mykotická infekce,

 

 

 

 

infekce, zubní

 

 

 

 

abscesy

 

Novotvary

-

-

Lipom

 

benigní, maligní

 

 

 

 

a blíže neurčené

 

 

 

 

Poruchy krve a

-

Neutropenie,

Febrilní neutropenie,

 

lymfatického

 

anemie

pancytopenie,

 

systému

 

 

granulocytopenie,

 

 

 

 

trombocytopenie,

 

 

 

 

leukopenie,

 

 

 

 

hemolytická anemie,

 

 

 

 

zvýšení

 

 

 

 

mezinárodního

 

 

 

 

normalizovaného

 

 

 

 

poměru (INR) /

 

 

 

 

prodloužení

 

 

 

 

protrombinového

 

 

 

 

času

 

Poruchy

-

-

Hypersenzitivita

 

imunitního

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

Anorexie

Dehydratace,

Diabetes,

 

metabolismu a

 

pokles tělesné

hypokalemie,

 

výživy

 

hmotnosti

poruchy chuti k jídlu,

 

 

 

 

malnutrice,

 

 

 

 

hypertriglyceridemie,

 

Psychiatrické

-

Insomnie, deprese

Stav zmatenosti,

 

poruchy

 

 

panická ataka,

 

 

 

 

depresivní nálada,

 

 

 

 

pokles libida

 

Poruchy

-

Bolest hlavy,

Afázie, porucha

Toxická

nervového

 

letargie, závratě,

paměti, ataxie,

leukoencefalopatie

systému

 

parestézie,

synkopa, porucha

(velmi vzácné)

 

 

dysgeuzie

rovnováhy, porucha

 

 

 

 

smyslového vnímání,

 

 

 

 

periferní neuropatie

 

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné/velmi

 

Všechny stupně

Všechny stupně

Závažné a/nebo život

vzácné

 

(zkušenosti po

 

 

 

ohrožující (stupeň 3-

uvedení

 

 

 

4) nebo považované

přípravku na

 

 

 

za medicínsky

trh)

 

 

 

relevantní

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

-

Zvýšené slzení,

Snížená zraková

Stenóza slzovodů

 

 

konjunktivitida,

ostrost, diplopie

(vzácné),

 

 

podráždění očí

 

onemocnění

 

 

 

 

rohovky (vzácné),

 

 

 

 

keratitida

 

 

 

 

(vzácné), keratitis

 

 

 

 

punctata (vzácné)

Poruchy ucha a

-

-

Vertigo, bolest ucha

 

labyrintu

 

 

 

 

Srdeční poruchy

-

-

Nestabilní angina

Fibrilace komor

 

 

 

pectoris, angina

(vzácné),

 

 

 

pectoris, ischemie

prodloužení QT

 

 

 

myokardu, atriální

intervalu (vzácné),

 

 

 

fibrilace, arytmie,

torsade de pointes

 

 

 

tachykardie,

(vzácné),

 

 

 

sinusová

bradykardie

 

 

 

tachykardie,

(vzácné),

 

 

 

palpitace

vazospasmus

 

 

 

 

(vzácné)

Cévní poruchy

-

Tromboflebitida

Hluboká žilní

 

 

 

 

trombóza,

 

 

 

 

hypertenze, petechie,

 

 

 

 

hypotenze, návaly,

 

 

 

 

chlad v periferních

 

 

 

 

částech těla

 

Respirační,

-

Dyspnoe, epistaxe,

Plicní embolie,

 

hrudní a

 

kašel, rýma

pneumotorax,

 

mediastinální

 

 

hemoptýza, astma,

 

poruchy

 

 

námahová dušnost

 

Gastrointestinální

Průjem,

Gastrointestinální

Obstrukce střeva,

 

poruchy

zvracení,

krvácení, zácpa,

ascites, enteritida,

 

 

nauzea,

bolest v epigastriu,

gastritida, dysfagie,

 

 

stomatitida,

dyspepsie,

bolest v hypogastriu,

 

 

bolest břicha

flatulence, sucho v

ezofagitida, břišní

 

 

 

ústech

diskomfort,

 

 

 

 

gastroezofageální

 

 

 

 

reflux, kolitida, krev

 

 

 

 

ve stolici

 

Poruchy jater a

-

Hyperbilirubinemie,

Žloutenka

Selhání jater

žlučových cest

 

abnormality

 

(vzácné),

 

 

jaterních testů

 

cholestatická

 

 

 

 

hepatitida

 

 

 

 

(vzácné)

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné/velmi

 

Všechny stupně

Všechny stupně

Závažné a/nebo život

vzácné

 

(zkušenosti po

 

 

 

ohrožující (stupeň 3-

uvedení

 

 

 

4) nebo považované

přípravku na

 

 

 

za medicínsky

trh)

 

 

 

relevantní

 

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a

Syndrom

Vyrážka, alopecie,

Puchýř, kožní vřed,

Kožní lupus

podkožní tkáně

palmo-plantární

erytém, suchá kůže,

vyrážka, kopřivka,

erythematosus

 

erytrodysestezie

pruritus,

fotosenzitivní reakce,

(vzácné), závažné

 

**

hyperpigmentace

palmární erytém,

kožní reakce, jako

 

 

kůže, makulózní

otok obličeje,

jsou Stevens-

 

 

exantém,

purpura, kožní

Johnsonův

 

 

deskvamace kůže,

reakce v místě

syndrom a toxická

 

 

dermatitida,

předešlého ozáření

epidermální

 

 

poruchy

(radiační recall

nekrolýza (velmi

 

 

pigmentace,

syndrom)

vzácné) (viz bod

 

 

poruchy nehtů

 

4.4)

Poruchy svalové

-

Bolest končetin,

Otok kloubu, bolest

 

a kosterní

 

bolest zad, artralgie

kostí, bolest

 

soustavy a

 

 

v obličeji, svalová a

 

pojivové tkáně

 

 

kosterní ztuhlost,

 

 

 

 

svalová slabost

 

Poruchy ledvin a

-

-

Hydronefróza,

 

močových cest

 

 

inkontinence moči,

 

 

 

 

hematurie, nykturie,

 

 

 

 

zvýšení kreatininu v

 

 

 

 

krvi

 

Poruchy

-

-

Vaginální krvácení

 

reprodukčního

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

Celkové poruchy

Únava, astenie

Pyrexie, periferní

Edém, zimnice,

 

a reakce v místě

 

edém, malátnost,

onemocnění podobné

 

aplikace

 

bolest na hrudi

chřipce, ztuhlost,

 

 

 

 

zvýšení tělesné

 

 

 

 

teploty

 

** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo- plantární erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).

Kapecitabin v kombinované léčbě

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími

účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SmPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná

u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům

zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Vzácné/velmi

 

Všechny stupně

Všechny stupně

vzácné

 

(zkušenosti po

 

 

 

uvedení

 

 

 

přípravku na

 

 

 

trh)

Infekce a infestace

-

Herpes zoster, infekce močového

 

 

 

traktu, orální kandidóza, infekce

 

 

 

horních cest dýchacích, rinitida

 

 

 

chřipka, +infekce, opar

 

Poruchy krve a

+Neutropenie,

Útlum kostní dřeně, +febrilní

 

lymfatického

+leukopenie, +anemie,

neutropenie

 

systému

+neutropenická

 

 

 

horečka,

 

 

 

trombocytopenie

 

 

Poruchy imunitního

-

Hypersenzitivita

 

 

 

systému

 

 

 

Poruchy

Pokles chuti k jídlu

Hypokalemie, hyponatremie,

 

metabolismu a

 

hypomagnesemie, hypokalcemie,

 

výživy

 

hyperglykemie

 

Psychiatrické

-

Poruchy spánku, anxieta

 

poruchy

 

 

 

Poruchy nervového

Parestezie, dysestezie,

Neurotoxicita, tremor, neuralgie,

 

systému

periferní neuropatie,

hypersenzitivní reakce, hypestezie

 

 

periferní senzorická

 

 

 

neuropatie,

 

 

 

dysgeuzie, bolest

 

 

 

hlavy

 

 

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Poruchy zraku, suché oči, bolest

 

 

 

očí, poruchy vidění, rozmazané

 

 

 

vidění

 

Poruchy ucha a

-

Tinitus, hypakuze

 

labyrintu

 

 

 

Srdeční poruchy

-

Fibrilace síní, srdeční

 

 

 

ischemie/infarkt myokardu

 

Cévní poruchy

Otoky dolních

Návaly, hypotenze, hypertenzní

 

 

končetin, hypertenze,

krize, návaly horka, zánět žil

 

 

+embolismus a

 

 

 

trombóza

 

 

Respirační, hrudní

Bolest v krku,

Škytavka, faryngolaryngeální

 

a mediastinální

poruchy citlivosti

bolesti, dysfonie

 

poruchy

faryngu

 

 

Gastrointestinální

Zácpa, dyspepsie

Krvácení do horní části zažívacího

 

poruchy

 

traktu, vřed v ústech, gastritida,

 

 

 

abdominální distenze,

 

 

 

gastroezofageální refluxní

 

 

 

onemocnění, bolest úst, dysfagie,

 

 

 

rektální hemoragie, bolest v

 

 

 

hypogastriu, ústní dysestezie, ústní

 

 

 

parestezie, ústní hypestezie, břišní

 

 

 

diskomfort

 

Poruchy jater a

-

Abnormální jaterní funkce

 

žlučových cest

 

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie, poruchy

Hyperhidróza, erytematózní

 

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Vzácné/velmi

 

Všechny stupně

Všechny stupně

vzácné

 

(zkušenosti po

 

 

 

uvedení

 

 

 

přípravku na

 

 

 

trh)

podkožní tkáně

nehtů

vyrážka, urtikarie, noční pocení

 

Poruchy svalové a

Myalgie, artralgie,

Bolest čelisti, svalové spasmy,

 

kosterní soustavy a

bolest končetin

trismus, svalová slabost

 

pojivové tkáně

 

 

 

Poruchy ledvin a

-

Hematurie, proteinurie, pokles

Akutní selhání

močových cest

 

renální clearance kreatininu,

ledvin následně

 

 

dysurie

po dehydrataci

 

 

 

(vzácné)

Celkové poruchy a

Pyrexie, slabost,

Zánět sliznic, bolest končetin,

 

reakce v místě

+letargie, intolerance

bolest, zimnice, bolest na hrudi,

 

aplikace

teploty

příznaky podobné chřipce,

 

 

 

+horečka, reakce související

 

 

 

s infuzí, reakce v místě vpichu,

 

 

 

bolest v místě infuze, bolest

 

 

 

v místě vpichu

 

Poranění, otravy a

-

Kontuze

 

procedurální

 

 

 

komplikace

 

 

 

+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené „+“ byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastazujícího

kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka- noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem

v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích

(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu) ukázala, že syndrom ruka- noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po průměrném čase 239 [95% interval spolehlivosti 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající

věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).

Průjem (viz bod 4.4)

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky

kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

U kapecitabinu v monoterapii byly podle souhrnné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze

7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy

z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší osoby (viz bod 4.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem

v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Porucha funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozí poruchou funkce ledvin ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez poruchy funkce ledvin n=268, oproti 41 % s lehkou poruchou funkce ledvin, n=257, resp. 54 % se středně těžkou poruchou funkce, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez poruchy funkce ledvin a 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez poruchy funkce ledvin a 8 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Symptomy

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně.

Léčba

Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC06.

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních modelech nádorových onemocnění s xenografty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k „up regulaci“ thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů

s karcinomem tlustého střeva III. stadia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii

bylo 1987 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 leukovorinu intravenózně

s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenóznímu 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% interval spolehlivosti 0,77 – 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.

V předem plánované multivariační Cox analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin superiorní ve srovnání s 5-

FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95% interval spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% interval spolehlivosti

0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnům trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci

s oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně superiorní vůči kombinaci 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5- FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5- FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9

%) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III

s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie

k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU

a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu intravenózně s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim

Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části s 2x2 faktoriálním uspořádáním bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastazující karcinom tlustého střeva a konečníku)

 

Lék

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

Oxaliplatina

85 mg/m2 intravenózně

Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

nebo

 

2 hod.

Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny

FOLFOX-4 +

Leukovorin

200 mg/m2 intravenózně

5-fluoruracil intravenózní

bevacizumab

 

2 hod.

bolus/infuze, vždy v den 1 a 2, každé

 

5-fluoruracil

400 mg/m2 intravenózní

2 týdny

 

 

bolus, následně 600 mg/

 

 

 

m2 intravenózně 22 hod.

 

 

Placebo nebo

5 mg/kg intravenózně

Den 1, před FOLFOX-4, každé 2

 

bevacizumab

30-90 min.

týdny

XELOX

Oxaliplatina

130 mg/m2 intravenózně

Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

nebo

 

2 hod.

Kapecitabin perorálně dvakrát denně

XELOX+

Kapecitabin

1000 mg/m2 perorálně

po dobu 2 týdnů (následně 1 týden

bevacizumab

 

dvakrát denně

bez léčby)

 

Placebo nebo

7,5 mg/kg intravenózně

Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

 

bevacizumab

30-90 min.

 

5-fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik

1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování po léčbě v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování.

Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze noninferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**:

(EPP*: N=937; ITT**:

 

 

N=1017)

N=1017)

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

(97,5% interval

Populace

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parametr:

Přežití bez progrese

 

 

EPP

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

1,04 (0,93; 1,16)

Parametr:

Celkové přežití

 

 

EPP

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

0,96 (0,83; 1,12)

 

DALŠÍ

1 ROK SLEDOVÁNÍ

 

 

 

 

Poměr rizik

 

 

 

(97,5% interval

Populace

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parametr:

Přežití bez progrese

 

 

EPP

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

1,01 (0,91; 1,12)

Parametr:

Celkové přežití

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=populace s léčebným záměrem (intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo

randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala

z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci

s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány

v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď

k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141)

a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce

u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs.

9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Montagnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS (progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci

s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem

(200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou

(130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této

studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

 

 

XELOX +

Modifikovaná léčba XELIRI+

Poměr rizik

 

 

bevacizumab

bevacizumab

95% interval

 

 

 

(ITT: N= 120)

spolehlivosti

 

 

(ITT: N=127)

 

p-hodnota

Přežití bez progrese po 6 měsících

 

 

ITT

 

76 %

84 %

 

95% interval

 

69 – 84 %

77 – 90 %

-

spolehlivosti

 

 

 

 

Medián přežití bez progrese

 

 

ITT

 

10,4 měsíce

12,1 měsíce

0,93

95% interval

 

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

spolehlivosti

 

 

 

p=0,30

Medián celkového přežití

 

 

 

ITT

 

24,4 měsíce

25,5 měsíce

0,90

95% interval

 

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

spolehlivosti

 

 

 

p=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX

a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4

při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování

v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze noninferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**:

(PPP*: N=252; ITT**:

 

 

N=313)

N=314)

 

 

 

 

 

Poměr rizik

Populace

Střední doba do příhody (dny)

 

(95% interval spolehlivosti)

Parametr:

Přežití bez progrese

 

 

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametr:

Celkové přežití

 

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

DALŠÍCH

6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

Populace

Střední doba do příhody (dny)

 

(95% interval spolehlivosti)

Parametr:

Přežití bez progrese

 

 

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametr:

Celkové přežití

 

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=populace s léčebným záměrem

(intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů

s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou)

a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny).

Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 – 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo ve 2x2 faktoriálním uspořádání randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití

v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů

s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin účinný.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy

s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a

683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že

režimy s kapecitabinem jsou noninferiorní režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo

k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů

s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem

(100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují použití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem

236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byl 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl

384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem

v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích

(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání

s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% interval spolehlivosti 1007; 1200) vs. 691 dnů (95% interval spolehlivosti 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorouridinu (5´-DFUR) měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje rychlost absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´-DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU.

Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax

v g/ml) pro kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas

k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-∞ v g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále přeměňován na 5-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům

s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 – 25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v nádorových buňkách.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-

fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α- fluorobeta-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11;

0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.

Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.

Porucha funkce jater v důsledku metastáz v játrech

Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s lehkou až středně těžkou poruchou fukce jate v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez poruchy funkce jater. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Renální poškození

Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´-DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o

50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší osoby

Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5´- DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15%

zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory

Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání

s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmax a o

34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K

žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makaku jávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u makaka jávského po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce

a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Laktóza

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Sodná sůl kroskarmelózy

Hypromelóza 2910/5 (E-5)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

- Ecansya 150 mg potahované tablety

Hypromelóza 2910/6 (6cps) Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172)

-Ecansya 300 mg potahované tablety

Hypromelóza 2910/6 (6cps) Mastek

Oxid titaničitý (E171)

-Ecansya 500 mg potahované tablety

Hypromelóza 2910/6 (6cps) Mastek

Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PVdC/Al blistry

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balení

Al/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr obsahuje 10 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ecansya 150 mg potahované tablety

-Al/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/001

60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/002

120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/003

-PVC/PVdC/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/004

60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/005

120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/006

Ecansya 300 mg potahované tablety

-Al/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/007

60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/008

120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/009

-PVC/PVdC/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/010

60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/011

120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/012

Ecansya 500 mg potahované tablety

-Al/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/013

60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/014

120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/015

-PVC/PVdC/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/016

60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/017

120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/018

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. dubna 2012

Datum posledního prodloužení registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis