Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Souhrn údajů o přípravku - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Edurant
Kód ATCJ05AG05
Látkarilpivirine hydrochloride
VýrobceJanssen-Cilag International N.V.   

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

EDURANT 25 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Jedna tableta obsahuje rilpivirini hydrochloridum ekvivalentní rilpivirinum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 56 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta o průměru 6,4 mm s vyraženým „TMC“ na jedné straně a „25“ na druhé straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

EDURANT je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u pacientů ve věku 12 let a starších dosud neléčených antiretrovirovými přípravky s virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml.

Při užívání přípravku EDURANT je nutno se řídit testováním genotypové rezistence (viz body 4.4 a

5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekcí.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku EDURANT je jedna 25mg tableta jednou denně. EDURANT se musí užívat spolu s jídlem (viz bod 5.2).

Úprava dávkování

U pacientů užívajících současně rifabutin má být dávka přípravku EDURANT zvýšena na 50 mg (dvě tablety po 25 mg) jednou denně. Pokud je současné podávání rifabutinu ukončeno, dávka přípravku EDURANT má být snížena na 25 mg jednou denně (viz bod 4.5.).

Vynechaná dávka

Jestliže pacient opomine užít dávku přípravku EDURANT a vzpomene si na to do 12 hodin od obvyklého užití, musí přípravek užít co nejdříve spolu s jídlem a dále pokračovat podle normálního dávkovacího schématu. Jestliže pacient zapomene užít dávku přípravku EDURANT a vzpomene si na to po více než 12 hodinách od obvyklého užití, vynechanou dávku neužije, ale pokračuje podle obvyklého dávkovacího režimu.

Zvrací-li pacient během 4 hodin po užití tohoto přípravku, užije se další tableta přípravku EDURANT spolu s jídlem. Zvrací-li pacient po více než 4 hodinách od užití tohoto přípravku, není třeba užít náhradní dávku přípravku EDURANT až do příští pravidelně naplánované dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Informace týkající se užití přípravku EDURANT u pacientů ve věku > 65 let jsou omezené. U starších pacientů není nutná úprava dávky přípravku EDURANT (viz bod 5.2). EDURANT musí tato populace užívat s opatrností.

Porucha funkce ledvin

EDURANT byl studován zejména u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin je nutno rilpivirin užívat s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin lze kombinaci rilpivirinu se silným inhibitorem CYP3A (např. inhibitorem HIV proteázy potencovaným ritonavirem) užít pouze, pokud přínos převýší riziko (viz bod 5.2).

Léčba rilpivirinem vedla k předčasnému malému zvýšení hladin kreatininu v séru; tento nárůst se během času neměnil a nepovažuje se za klinicky významný (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

O užívání přípravku EDURANT u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A nebo B) je omezené množství informací. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užívat EDURANT s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nebyl EDURANT studován. Z tohoto důvodu se EDURANT u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku EDURANT u dětí ve věku < 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

EDURANT se užívá perorálně jednou denně spolu s jídlem (viz bod 5.2). Doporučuje se polykat potahované tablety celé s vodou, nekousat je, ani nedrtit.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

EDURANT se nesmí podávat spolu s dále uvedenými léčivými přípravky, protože se může objevit významný pokles koncentrací rilpivirinu v plazmě (vzhledem k indukci enzymů CYP3A nebo zvýšení pH v žaludku), což může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EDURANT (viz bod 4.5):

-antiepileptika karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin;

-antituberkulotika rifampicin, rifapentin;

-inhibitory protonové pumpy jako omerazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

-systémově podávaný glukokortikoid dexamethason, s výjimkou léčby jednou dávkou;

-třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Virologické selhání a vývoj rezistence

EDURANT nebyl hodnocen u pacientů s předchozím virologickým selháním při jiné antiretrovirové léčbě. Seznam mutací spojených s rezistencí na rilpivirin uvedený v bodu 5.1 je vodítkem pouze pro užití přípravku EDURANT u dosud neléčené populace.

Podle souhrnné analýzy účinnosti z hodnocení fáze III u dospělých po dobu 96 týdnů léčby bylo u pacientů léčených rilpivirinem s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml větší riziko virologického selhání (18,2 % u rilpivirinu proti 7,9 % u efavirenzu) ve srovnání s pacienty s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (5,7 % u rilpivirinu proti 3,6 %

u efavirenzu). Vyšší riziko virologického selhání bylo pozorováno ve větvi s rilpivirinem v prvních 48 týdnech těchto hodnocení (viz bod 5.1). U pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml, u kterých došlo k virovému selhání, se objevil vyšší podíl rezistence ke třídě nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) vyvolané léčbou. Rezistence spojená

s lamivudinem/emtricitabinem se vyvinula více u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání na rilpivirinu, než u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě efavirenzem (viz bod 5.1).

Nálezy u dospívajících (ve věku od 12 let do < 18 let) ve studii C213 byly celkově v souladu s těmito daty (viz bod 5.1).

Léčeni rilpivirinem mají být pouze dospívající s pravděpodobně dobrou adherencí k antiretrovirové léčbě, protože suboptimální adherence může vést k rozvoji rezistence a ke ztrátě budoucích možností léčby.

Podobně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků je nutno se při užívání rilpivirinu řídit testováním rezistence (viz bod 5.1).

Kardiovaskulární systém

V supraterapeutických dávkách (75 a 300 mg jednou denně) byl rilpivirin spojen s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5, 4.8 a 5.2). EDURANT v doporučené dávce

25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. EDURANT je nutno užívat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem torsade de pointes.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se může při zahájení CART vyskytnout zánětlivá reakce vyvolaná asymptomatickými nebo reziduálními oportunními patogeny, která může být příčinou závažných klinických stavů nebo zhoršení symptomů. Reakce tohoto typu byly obvykle pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná bakterií Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny, a pokud je to nutné, zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Důležité informace o některých složkách přípravku EDURANT

EDURANT obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento léčivý přípravek nemají užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici rilpivirinu

Rilpivirin je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP)3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou proto ovlivňovat clearance rilpivirinu (viz bod 5.2). Při současném

podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, bylo pozorováno snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může snížit terapeutický účinek rilpivirinu.

Při současném podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, bylo pozorováno zvýšení koncentrace rilpivirinu v plazmě.

Současné podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které zvyšují pH v žaludku, může vést ke snížení koncentrací rilpivirinu v plazmě, což může případně snížit terapeutický účinek přípravku EDURANT.

Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny užitím rilpivirinu

Nepředpokládá se, že by rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně měl klinicky významný vliv na expozici léčivým přípravkům metabolizovaným enzymy CYP.

Rilpivirin inhibuje in vitro P-glykoprotein (IC50 je 9,2 μmol). V klinické studii neovlivňoval rilpivirin významně farmakokinetiku digoxinu. Nelze však úplně vyloučit, že rilpivirin může zvýšit expozici jiným léčivým přípravkům transportovaným P-glykoproteinem, které jsou citlivější k inhibici P-gp ve střevě, např. dabigatran-etexilátu.

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportního systému MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinický význam tohoto poznatku není v současné době znám.

Známé a teoretické interakce s vybranými antiretrovirovými a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka interakcí

Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých.

Interakce mezi rilpivirinem a současně podávanými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 (zvýšení je označeno jako „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, neaplikovatelné „NA“, interval spolehlivosti jako

„CI“).

Tabulka 1: INTERAKCE A DOPORUČENÁ DÁVKA S DALŠÍMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení pro současné podávání

terapeutických oblastí

Průměrná geometrická změna (%)

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirové látky

 

 

HIV NRTI/N[t]RTI

 

 

Didanosin*#

AUC didanosinu ↑ 12 %

Není nutná úprava dávkování.

400 mg jednou denně

Cmin didanosinu NA

Didanosin je nutno podávat alespoň

 

Cmax didanosinu ↔

dvě hodiny před nebo alespoň čtyři

 

AUC rilpivirinu ↔

hodiny po podání rilpivirinu.

 

Cmin rilpivirinu ↔

 

 

Cmax rilpivirinu ↔

 

Tenofovir-disoproxyl-

AUC tenofoviru ↑ 23 %

Není nutná úprava dávkování.

fumarát*#

Cmin tenofoviru ↑ 24 %

 

300 mg jednou denně

Cmax tenofoviru↑ 19 %

 

 

AUC rilpivirinu ↔

 

 

Cmin rilpivirinu ↔

 

 

Cmax rilpivirinu ↔

 

Další NRTI

Nebylo studováno. Neočekávají se

Není nutná úprava dávkování.

(abakavir, emtricitabin,

klinicky relevantní lékové interakce.

 

lamivudin, stavudin a

 

 

zidovudin)

 

 

HIV NNRTI

 

 

NNRTI

Nebylo studováno.

Současné podávání rilpivirinu s dalšími

(delavirdin, efavirenz,

 

NNRTI se nedoporučuje.

etravirin, nevirapin)

 

 

HIV PI – se současným podáním nízké dávky ritonaviru

Darunavir/ritonavir*#

 

AUC darunaviru ↔

Současné užívání rilpivirinu s PI

800/100 mg jednou

 

Cmin darunaviru ↓ 11 %

potencovanými ritonavirem způsobuje

denně

 

Cmax darunaviru ↔

zvýšení koncentrace rilpivirinu

 

 

AUC rilpivirinu ↑ 130 %

v plazmě, ale není nutná úprava

 

 

Cmin rilpivirinu ↑ 178 %

dávkování.

 

 

Cmax rilpivirinu ↑ 79 %

 

 

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

Lopinavir/ritonavir

 

AUC lopinaviru ↔

 

(měkké želatinové

 

Cmin lopinaviru ↓ 11 %

 

tobolky)*#

 

Cmax lopinaviru ↔

 

400/100 mg dvakrát

 

AUC rilpivirinu ↑ 52 %

 

denně

 

Cmin rilpivirinu ↑ 74 %

 

 

 

Cmax rilpivirinu ↑ 29 %

 

 

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

Další potencované PI

 

Nebylo studováno.

 

(atazanavir/ritonavir,

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir,

 

 

 

sachinavir/ritonavir,

 

 

 

tipranavir/ritonavir)

 

 

 

HIV PI – bez současného podání nízké dávky ritonaviru

 

Nepotencované PI

 

Nebylo studováno. Očekává se vyšší

Není nutná úprava dávkování.

(atazanavir,

 

expozice rilpivirinu.

 

fosamprenavir,

 

 

 

indinavir, nelfinavir)

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

Antagonisté CCR5

 

 

Maravirok

 

Nebylo studováno. Neočekávají se

Není nutná úprava dávkování.

 

 

klinicky relevantní lékové interakce.

 

HIV inhibitory integrázy

 

 

Raltegravir*

 

AUC raltegraviru ↑ 9 %

Není nutná úprava dávkování.

 

 

Cmin raltegraviru ↑ 27 %

 

 

 

Cmax raltegraviru ↑ 10 %

 

 

 

AUC rilpivirinu ↔

 

 

 

Cmin rilpivirinu ↔

 

 

 

Cmax rilpivirinu ↔

 

Další antiretrovirové látky

 

 

Ribavirin

 

Nebylo studováno. Neočekávají se

Není nutná úprava dávkování.

 

 

klinicky relevantní lékové interakce.

 

Telaprevir*

 

AUC telapreviru ↓ 5 %

Není nutná úprava dávkování.

750 mg každých

 

Cmin telapreviru ↓ 11 %

 

8 hodin

 

Cmax telapreviru ↓ 3 %

 

 

 

AUC rilpivirinu ↑ 78 %

 

 

 

Cmin rilpivirinu ↑ 93 %

 

 

 

Cmax rilpivirinu ↑ 49 %

 

DALŠÍ LÁTKY

 

 

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamazepin

 

Nebylo studováno. Očekávají se

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci

Oxkarbazepin

 

významné poklesy koncentrací

s těmito antiepileptiky, protože

Fenobarbital

 

rilpivirinu v plazmě.

současné podání může vést ke ztrátě

Fenytoin

 

 

terapeutického účinku rilpivirinu (viz

 

 

(indukce enzymů CYP3A)

bod 4.3).

AZOLOVÁ ANTIMYKOTIKA

Ketokonazol*#

AUC ketokonazolu ↓ 24 %

Při doporučené dávce 25 mg jednou

400 mg jednou denně

Cmin ketokonazolu ↓ 66 %

denně není při současném podávání

 

Cmax ketokonazolu ↔

rilpivirinu s ketokonazolem nutná

 

(indukce CYP3A vzhledem k vysoké

úprava dávkování.

 

 

 

dávce rilpivirinu v tomto hodnocení)

 

 

AUC rilpivirinu ↑ 49 %

 

 

Cmin rilpivirinu ↑ 76 %

 

 

Cmax rilpivirinu ↑ 30 %

 

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

Flukonazol

Nebylo studováno. Současné užívání

Není nutná úprava dávkování.

Itrakonazol

přípravku EDURANT s azolovými

 

Posakonazol

antimykotiky může způsobit zvýšení

 

Vorikonazol

koncentrací rilipivirinu v plazmě.

 

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

TUBERKULOSTATIKA

 

 

Rifabutin*

AUC rifabutinu ↔

Během současného podávání

300 mg jednou denně

Cmin rifabutinu ↔

rilpivirinu s rifabutinem má být

 

Cmax rifabutinu ↔

dávka rilpivirinu zvýšena z 25 mg

 

AUC 25-O-desacetyl-rifabutinu

jednou denně na 50 mg jednou

 

Cmin 25-O-desacetyl-rifabutinu

 

denně. Pokud je současné podávání

 

Cmax 25-O-desacetyl-rifabutinu

 

rifabutinu ukončeno, dávka

 

 

300 mg jednou denně

AUC rilpivirinu ↓ 42 %

rilpivirinu má být snížena na 25 mg

jednou denně.

(+25 mg rilpivirinu

Cmin rilpivirinu ↓ 48 %

jednou denně)

Cmax rilpivirinu ↓ 31 %

 

300 mg jednou denně

AUC rilpivirinu ↑ 16 %*

 

(+50 mg rilpivirinu

Cmin rilpivirinu ↔*

 

jednou denně)

Cmax rilpivirinu ↑ 43 %*

 

 

* ve srovnání s 25 mg rilpivirinu podávaného

 

 

samostatně jednou denně

 

 

(indukce enzymů CYP3A)

 

Rifampicin*#

AUC rifampicinu ↔

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci

600 mg jednou denně

Cmin rifampicinu NA

s rifampicinem, protože současné

 

Cmax rifampicinu ↔

podávání pravděpodobně povede ke

 

AUC 25-desacetyl-rifampicinu ↓ 9 %

ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu

 

Cmin 25-desacetyl-rifampicinu NA

(viz bod 4.3).

 

Cmax 25-desacetyl-rifampicinu

 

 

AUC rilpivirinu ↓ 80 %

 

 

Cmin rilpivirinu ↓ 89 %

 

 

Cmax rilpivirinu ↓ 69 %

 

 

(indukce enzymů CYP3A)

 

Rifapentin

Nebylo studováno. Očekávají se

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci

 

významné poklesy koncentrací

s rifapentinem, protože současné

 

rilpivirinu v plazmě.

podávání pravděpodobně povede ke

 

 

ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu

 

(indukce enzymů CYP3A)

(viz bod 4.3).

MAKROLIDOVÁ ANTIBIOTIKA

 

Klarithromycin

Nebylo studováno. Očekává se

Je-li to možné, je třeba zvážit jinou

Erythromycin

zvýšená expozice rilpivirinu.

variantu, jako azithromycin.

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

GLUKOKORTIKOIDY

Dexamethason (

Nebylo studováno. Očekávají se na

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci

systémově podávaný,

dávce závislé poklesy koncentrací

se systémově podávaným

s výjimkou užití

rilpivirinu v plazmě.

dexamethasonem (s výjimkou

jednorázové dávky)

(indukce enzymů CYP3A)

jednorázové dávky), protože současné

 

podávání může vést ke ztrátě

 

 

terapeutického účinku rilpivirinu (viz

 

 

bod 4.3). Zejména pro dlouhodobé

 

 

použití je nutno uvažovat o jiných

 

 

variantách.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

 

Omeprazol*#

AUC omeprazolu ↓ 14 %

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci

20 mg jednou denně

Cmin omeprazolu NA

s inhibitory protonové pumpy, protože

 

Cmax omeprazolu ↓ 14 %

současné podávání pravděpodobně

 

AUC rilpivirinu ↓ 40 %

povede ke ztrátě terapeutického účinku

 

Cmin rilpivirinu ↓ 33 %

rilpivirinu (viz bod 4.3).

 

Cmax rilpivirinu ↓ 40 %

 

 

(snížená absorpce vzhledem ke

 

 

zvýšení pH v žaludku)

 

Lansoprazol

Nebylo studováno. Očekávají se

 

Rabeprazol

významné poklesy koncentrací

 

Pantoprazol

rilpivirinu v plazmě.

 

Esomeprazol

(snížená absorpce vzhledem ke

 

 

 

 

zvýšení pH v žaludku)

 

ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ

 

Famotidin*#

AUC rilpivirinu ↓ 9 %

Kombinaci rilpivirinu a antagonisty

40 mg jednorázová

Cmin rilpivirinu NA

H2-receptorů je nutno užívat se zvláštní

dávka užitá 12 hodin

Cmax rilpivirinu ↔

opatrností. Je možné užít pouze

před rilpivirinem

 

antagonisty H2-receptorů, které lze

Famotidin*#

AUC rilpivirinu ↓ 76 %

dávkovat jednou denně. Je nutné užít

40 mg jednorázová

Cmin rilpivirinu NA

přísné dávkovací schema s užitím

dávka užitá 2 hodiny

Cmax rilpivirinu ↓ 85 %

antagonisty H2-receptorů alespoň

před rilpivirinem

 

12 hodin před užitím nebo alespoň

 

(snížená absorpce vzhledem ke

4 hodin po užití rilpivirinu.

 

zvýšení pH v žaludku)

 

Famotidin*#

AUC rilpivirinu ↑ 13 %

 

40 mg jednorázová

Cmin rilpivirinu NA

 

dávka užitá 4 hodiny po

Cmax rilpivirinu ↑ 21 %

 

rilpivirinu

 

 

Cimetidin

Nebylo studováno.

 

Nizatidin

(snížená absorpce vzhledem ke

 

Ranitidin

 

 

zvýšení pH v žaludku)

 

ANTACIDA

 

 

Antacida (např.

Nebylo studováno. Očekávají se

Kombinaci rilpivirinu a antacida je

hydroxid hlinitý nebo

významné poklesy koncentrací

nutno užívat se zvláštní opatrností.

hořečnatý, uhličitan

rilpivirinu v plazmě.

Antacida lze podávat minimálně

vápenatý)

(snížená absorpce vzhledem ke

2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny

 

po rilpivirinu.

 

zvýšení pH v žaludku)

 

NARKOTICKÁ ANALGETIKA

 

Methadon*

AUC R(-) methadonu ↓ 16 %

Při zahájení současného podávání

60 - 100 mg jednou

Cmin R(-) methadonu ↓ 22 %

methadonu s rilpivirinem není nutná

denně,

Cmax R(-) methadonu ↓ 14 %

úprava dávkování. Doporučuje se však

individualizovaná dávka

AUC rilpivirinu ↔*

klinické monitorování, protože

 

Cmin rilpivirinu ↔*

udržovací léčbu methadonem je

 

Cmax rilpivirinu ↔*

u některých pacientů nutno upravovat.

 

* na základě historických kontrol

 

ANTIARYTMIKA

 

Digoxin*

AUC digoxinu ↔

Není nutná úprava dávkování.

 

 

Cmin digoxinu NA

 

 

 

Cmax digoxinu ↔

 

ANTIKOAGULANCIA

 

 

 

Dabigatran-etexilát

Nebylo studováno. Riziko zvýšení

Kombinaci rilpivirinu a

 

 

koncentrací dabigatranu v plazmě

dabigatran-etexilátu je nutno užívat

 

 

nelze vyloučit.

s opatrností.

 

 

(inhibice P-gp ve střevě)

 

ANTIDIABETIKA

 

 

 

Metformin*

AUC metforminu ↔

Není nutná úprava dávkování.

 

850 mg jednorázová

Cmin metforminu NA

 

 

dávka

Cmax metforminu ↔

 

 

 

 

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

 

 

Třezalka tečkovaná

Nebylo studováno. Očekávají se

Rilpivirin se nesmí užívat současně

 

(Hypericum

významné poklesy koncentrací

s přípravky s obsahem třezalky

 

perforatum)

rilpivirinu v plazmě.

tečkované, protože současné podávání

 

 

 

může vést ke ztrátě terapeutického

 

 

(indukce enzymů CYP3A)

účinku rilpivirinu (viz bod 4.3).

ANALGETIKA

 

 

 

Paracetamol*#

AUC paracetamolu ↔

Není nutná úprava dávkování.

 

500 mg jednorázová

Cmin paracetamolu NA

 

 

dávka

Cmax paracetamolu ↔

 

 

 

AUC rilpivirinu ↔

 

 

 

Cmin rilpivirinu ↑ 26 %

 

 

 

Cmax rilpivirinu ↔

 

PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE

 

 

Ethinylestradiol*

AUC ethinylestradiolu ↔

Není nutná úprava dávkování.

 

0,035 mg jednou denně

Cmin ethinylestradiolu ↔

 

 

Norethisteron*

Cmax ethinylestradiolu ↑ 17 %

 

 

1 mg jednou denně

AUC norethisteronu ↔

 

 

 

Cmin norethisteronu ↔

 

 

 

Cmax norethisteronu ↔

 

 

 

AUC rilpivirinu ↔*

 

 

 

Cmin rilpivirinu ↔*

 

 

 

Cmax rilpivirinu ↔*

 

 

 

* na základě historických kontrol

 

INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY

 

 

Atorvastatin*#

AUC atorvastatinu ↔

Není nutná úprava dávkování.

 

40 mg jednou denně

Cmin atorvastatinu ↓ 15 %

 

 

 

Cmax atorvastatinu ↑ 35 %

 

 

 

AUC rilpivirinu ↔

 

 

 

Cmin rilpivirinu ↔

 

 

 

Cmax rilpivirinu ↓ 9 %

 

INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)

 

 

Sildenafil*#

AUC sildenafilu ↔

Není nutná úprava dávkování.

 

50 mg jednorázová

Cmin sildenafilu NA

 

 

dávka

Cmax sildenafilu ↔

 

 

 

AUC rilpivirinu ↔

 

 

 

Cmin rilpivirinu ↔

 

 

 

Cmax rilpivirinu ↔

 

 

Vardenafil

Nebylo studováno.

Není nutná úprava dávkování.

 

Tadalafil

 

 

*

Interakce mezi rilpivirinem a léčivým přípravkem byly vyhodnoceny v rámci klinického hodnocení. Ostatní zmíněné lékové

 

#

interakce se předpokládají.

 

 

Toto hodnocení interakcí bylo provedeno s vyšší než doporučenou dávkou rilpivirinu, aby se posoudil maximální vliv na současně

 

podávaný léčivý přípravek. Doporučené dávkování je aplikovatelné na doporučenou dávku rilpivirinu 25 mg jednou denně.

tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučená dávka rilpivirinu

 

Léčivé přípravky prodlužující QT

O farmakodynamické interakci mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují QTc interval na EKG, je dostupné omezené množství informací. V hodnocení se zdravými dobrovolníky se ukázalo, že supraterapeutické dávky rilpivirinu (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně) prodlužují QTc interval na EKG (viz bod 5.2). EDURANT je nutno užívat s opatrností při současném podávání s přípravky s rizikem torsade de pointes.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O užívání rilpivirinu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje (méně než 300 výsledků týkajících se těhotenství).

Studie na zvířatech neukazují přímé či nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k reprodukční toxicitě (viz bod 5.3)

Jako preventivní opatření je vhodné se užívání přípravku EDURANT během těhotenství vyhnout.

Kojení

Není známo, zda se rilpivirin vylučuje do mateřského mléka. Rilpivirin se vylučuje do mléka potkanů. Z důvodů jak možného přenosu HIV, tak i možných nežádoucích účinků u kojenců, mají být matky poučeny, že nemají kojit, pokud užívají rilpivirin.

Fertilita

U lidí nejsou dostupné žádné údaje o účincích rilpivirinu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány klinicky významné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

EDURANT nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně u některých pacientů užívajících EDURANT byly pozorovány únava, závrať a somnolence, což je nutno vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Během programu klinického vývoje (1 368 pacientů z kontrolovaných studií fáze III TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE)) zaznamenalo 55,7 % subjektů nejméně jeden nežádoucí účinek (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (NÚ) (≥ 2 %), které byly nejméně mírné závažnosti, byly deprese (4,1 %), bolesti hlavy (3,5 %), nespavost (3,5 %), vyrážka (2,3 %) a bolesti břicha (2,0 %). Nejčastější závažné NÚ související s léčbou byly hlášeny u 7 (1,0 %) pacientů léčených rilpivirinem. Medián doby expozice u pacientů v rameni s rilpivirinem byl 104,3 týdne a

v rameni s efavirenzem 104,1 týdne. Většina nežádoucích účinků se vyskytla během prvních 48 týdnů léčby.

Vybrané klinické laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4), které se objevily u pacientů během léčby přípravkem EDURANT považované za NÚ, byly zvýšení pankreatické amylázy (3,8 %), zvýšení AST (2,3 %), zvýšení ALT (1,6 %), zvýšení LDL cholesterolu (nalačno, 1,5 %), snížení počtu leukocytů (1,2 %), zvýšení lipázy (0,9 %), zvýšení bilirubinu (0,7 %), zvýšení triacylglycerolů (nalačno, 0,6 %), snížení hemoglobinu (0,1 %), snížení počtu trombocytů (0,1 %) a zvýšení celkového cholesterolu (nalačno, 0,1 %).

Přehledný souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů léčených rilpivirinem jsou uvedeny v Tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 a < 1/100). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající četností.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u antiretrovirové léčby rilpivirinem dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1

(souhrnné údaje z hodnocení po 96 týdnech fáze III studie ECHO a THRIVE) N = 686

Třídy orgánových systémů

Kategorie četnosti

Nežádoucí účinky

 

 

(Rilpivirin + BR)

Poruchy krve a lymfatického

časté

snížení počtu leukocytů

systému

 

snížení hemoglobinu

 

 

snížení počtu trombocytů

Poruchy imunitního systému

méně časté

syndrom imunitní reaktivace

Poruchy metabolismu a výživy

velmi časté

zvýšení celkového cholesterolu

 

 

(nalačno)

 

 

zvýšení LDL cholesterol (nalačno)

 

časté

snížení chuti k jídlu

 

 

zvýšení triacylglycerolů (nalačno)

Psychiatrické poruchy

velmi časté

nespavost

 

časté

abnormální sny

 

 

deprese

 

 

poruchy spánku

 

 

depresivní nálada

Poruchy nervového systému

velmi časté

bolest hlavy

 

 

závratě

 

časté

somnolence

Gastrointestinální poruchy

velmi časté

nauzea

 

 

zvýšení pankreatické amylázy

 

časté

bolest břicha

 

 

zvracení

 

 

zvýšení lipázy

 

 

diskomfort v oblasti břicha

 

 

sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest

velmi časté

zvýšení aminotransferáz

 

časté

zvýšení bilirubinu

Poruchy kůže a podkožní tkáně

časté

vyrážka

Celkové poruchy a reakce

časté

únava

v místě aplikace

 

 

Laboratorní abnormality

Ve skupině s rilpivirinem byla podle analýzy hodnocení fáze III ECHO a THRIVE po 96 týdnech střední změna oproti výchozí hodnotě u celkového cholesterolu (nalačno) 5 mg/dl, u HDL cholesterolu (nalačno) 4 mg/dl, u LDL cholesterolu (nalačno) 1 mg/dl a u trigliceridů (nalačno) -7 mg/dl.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (ve věku od 12 let do < 18 let)

Posouzení bezpečnosti je založeno na analýze 48týdenní otevřené jednoramenné studie fáze II, TMC278-C213, ve které 36 dosud neléčených dospívajících pacientů s tělesnou hmotností nejméně 32 kg infikovaných virem HIV-1 dostávalo rilpivirin (25 mg jednou denně) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Medián doby expozice u pacientů byl 63,5 týdne. Žádný pacient neukončil léčbu z důvodu nežádoucích účinků. Nebyly pozorovány žádné nové nežádoucí účinky v porovnání s těmi, které se vyskytly u dospělých.

Většina nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2. Nejčastější nežádoucí účinky (všechny stupně, ≥ 10 %) byly bolest hlavy (19,4 %), deprese (19,4 %), somnolence (13,9 %) a nauzea (11,1 %). Nebyly hlášeny odchylky laboratorních testů pro AST/ALT stupně 3 – 4 nebo nežádoucí účinky zvýšení aminotransferáz stupně 3 – 4.

Bezpečnost a účinnost rilpivirinu u dětí ve věku < 12 let nebyly dosud stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Další zvláštní populace

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

U pacientů nakažených také virem hepatitidy B nebo C léčených rilpivirinem byla incidence zvýšení jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených rilpivirinem, kteří neměli souběžnou nákazu. Stejný nález byl také ve skupině s efavirenzem. Farmakokinetická expozice rilpivirinu u souběžně nakažených pacientů byla srovnatelná s expozicí bez souběžné nákazy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích učinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Na léčbu předávkování přípravkem EDURANT není specifické antidotum. Zkušenost

s předávkováním rilpivirinem u lidí je omezená. Symptomy předávkování mohou zahrnovat bolesti hlavy, nauzeu, závrať a/nebo abnormální sny. Léčba předávkování rilpivirinem spočívá v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování vitálních funkcí a EKG (interval QT) a sledování klinického stavu pacienta. K odstranění neabsorbované léčivé látky je možné podat aktivní uhlí. Vzhledem k tomu, že se rilpivirin silně váže na bílkoviny plazmy, je nepravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), ATC kód: J05AG05

Mechanismus účinku

Rilpivirin je diarylpyrimidin NNRTI viru HIV-1. Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí HIV-1 reverzní transkriptázy (RT). Rilpivirin neinhibuje lidské celulární DNA polymerázy α, β a γ.

Antivirová aktivita in vitro

Rilpivirin vykazuje účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v akutně infikovaných T-buněčných liniích s mediánem EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli se u rilpivirinu in vitro prokázala omezená účinnost proti HIV-2 s hodnotou EC50 v rozmezí 2 510 až

10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirinem se nedoporučuje, protože neexistují klinické údaje.

U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů skupiny M (subtypy A, B, C, D, F, G, H) s EC50 v rozmezí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s EC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml).

Rezistence

Buněčné kultury

Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem

HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované mutace spojené s rezistencí, které se vyskytly, zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Rezistence rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna v hodnotě EC50 (FC) nad biologickou limitní hodnotou (rozhraní)(BCO) vzorku.

Dosud neléčení dospělí pacienti

Pro analýzu rezistence byla užita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu účinnosti. Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z hodnocení fáze III mělo 62 (z celkových

72) virologických selhání ve skupině s rilpivirinem údaje o rezistenci na počátku a v době selhání.

V této analýze byly mutace spojené s rezistencí (RAM) k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při

2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem obyčejně v kombinaci se substitucí M184I.

V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I. Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu.

Podle souhrnné analýzy rezistence v 96. týdnu byly pozorovány nižší podíly virologického selhání

v druhých 48 týdnech než během prvních 48 týdnů léčby. Podle souhrnné analýzy od 48. do 96. týdne se vyskytlo 24 (3,5 %) dalších virologických selhání ve skupině s rilpivirinem a 14 (2,1 %) dalších virologických selhání ve skupině s efavirenzem. Z těchto virologických selhání 9/24, resp. 4/14 bylo u pacientů s počáteční virovou náloží < 100 000 kopií/ml.

Vezmou-li se v úvahu všechny dostupné in vitro a in vivo údaje u dosud neléčených pacientů, jsou mutace spojené s rezistencí přítomné na počátku, které pravděpodobně ovlivňují účinnost rilpivirinu:

K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I a M230L. Tyto mutace spojené s rezistencí k rilpivirinu by měly ovlivnit pouze použití přípravku EDURANT u dosud neléčených pacientů. Tyto mutace spojené s rezistencí byly odvozeny z in vivo údajů pouze pro dosud neléčené pacienty, a proto je nelze použít pro předpověď účinnosti rilpivirinu u pacientů, u kterých režim obsahující antivirotika již dříve selhal.

Podobně jako u ostatních antivirotik se použití přípravku EDURANT má řídit testováním rezistence.

Zkřížená rezistence

NNRTI mutované viry vázané k místu

V souboru 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací spojenou s rezistencí na RT pozici spojenou s NNRTI rezistencí, včetně nejčastěji nalezených K103N a Y181C, vykázal rilpivirin účinnost proti 64 (96 %) těmto kmenům. Jediné mutace spojené s rezistencí spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V. Substituce K103N sama o sobě nevedla ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale v kombinaci K103N a L100I vedla k 7krát snížené citlivosti

k rilpivirinu.

Rekombinantní klinické izoláty

Rilpivirin si uchoval citlivost (FC ≤ BCO) k 62 % ze 4 786 HIV-1 rekombinantních klinických izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu.

Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1

Podle souhrnné analýzy rezistence po 96. týdnu z hodnocení fáze III (ECHO a THRIVE) 42

z 86 subjektů s virologickým selháním k rilpivirinu vykázalo akutní rezistenci k rilpivirinu při léčbě

(genotypová analýza). U těchto pacientů byla pozorována dále uvedená fenotypová zkřížená rezistence k dalším NNRTI: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 a nevirapin 16/42. U pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml vykázalo 9 z 27 pacientů s virologickým selháním k rilpivirinu akutní

rezistenci k rilpivirinu při léčbě (genotypová analýza) s následující četností fenotypové zkřížené rezistence: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 a nevirapin 1/9.

Účinky na EKG

Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen

v randomizované placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované studii ve zkříženém uspořádání u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během

24 hodin. EDURANT v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc.

Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly přizpůsobené času (95 % horní interval

spolehlivosti) v QTcF oproti placebu, po korekci na výchozí stav, 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms. Podání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení střední

Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně oproti průměrné Cmax pozorované s obvyklou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1

Průkaz účinnosti rilpivirinu je založen na analýze 96týdenních údajů z 2 randomizovaných dvojitě slepých aktivně kontrolovaných studií fáze III TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE).

Obě studie měly identická uspořádání s výjimkou základní léčby (BR). V analýze účinnosti v týdnu 96 byl hodnocen podíl virologických odpovědí [potvrzená nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml)] u pacientů dostávajících rilpivirin25 mg jednou denně navíc k BR oproti pacientům dostávajícím efavirenz 600 mg jednou denně navíc k BR. V obou studiích byla pozorována podobná účinnost rilpivirinu, což prokazuje noninferioritu vzhledem k efavirenzu.

Byli zahrnuti dosud neléčení pacienti infikovaní virem HIV-1, kteří měli hladinu HIV-1 RNA

v plazmě ≥ 5 000 kopií/ml a u nichž se při screeningu ukázala citlivost k N(t)RTI a nepřítomnost specifických mutací spojených s rezistencí k NNRTI. Ve studii ECHO byla BR spojena s N(t)RTI: tenofovir-disoproxyl-fumarát a emtricitabin. Ve studii THRIVE se BR skládala ze 2 investigátorem vybraných N(t)RTI: tenofovir-disoproxyl-fumarát a emtricitabin nebo zidovudin a lamivudin nebo abakavir a lamivudin. Ve studii ECHO byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože. Ve studii THRIVE byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože a podle N(t)RTI BR.

Tato analýza zahrnovala 690 pacientů ve studii ECHO a 678 pacientů ve studii THRIVE, kteří dokončili 96 týdnů léčby nebo ukončili léčbu dříve.

V souhrnné analýze studií ECHO a THRIVE byly demografické a výchozí charakteristiky vyrovnané mezi skupinou s rilpivirinem a skupinou s efavirenzem. Tabulka 3 ukazuje vybrané výchozí charakteristiky pacientů ve skupinách s rilpivirinem a efavirenzem.

Tabulka 3: Výchozí charakteristiky onemocnění u dosud neléčených dospělých pacientů nakažených

HIV-1 ve studiích ECHO a THRIVE (souhrnná analýza)

 

Souhrnné údaje z hodnocení ECHO a THRIVE

 

Rilpivirin + BR

Efavirenz + BR

 

N = 686

N = 682

Výchozí charakteristiky onemocnění

 

 

Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě

5,0

5,0

(rozmezí), log10 kopií/ml

(2 - 7)

(3 - 7)

Medián výchozího počtu CD4+ buněk

(rozmezí), x 106 buněk/l

(1 - 888)

(1 – 1 137)

Procento subjektů se:

 

 

současnou infekcí virem hepatitidy B/C

7,3 %

9,5 %

Procento pacientů s následující základní

 

 

léčbou:

 

 

tenofovir-disoproxyl-fumarát plus

80,2 %

80,1 %

emtricitabin

 

 

zidovudin plus lamivudin

14,7 %

15,1 %

abakavir plus lamivudin

5,1 %

4,8 %

BR = základní léčba

Tabulka 4 ukazuje výsledky analýzy účinnosti ve 48. týdnu a v 96. týdnu u pacientů léčených rilpivirinem a pacientů léčených efavirenzem podle souhrnných údajů ze studií ECHO a THRIVE. Podíl odpovědí (potvrzená nedetekovatelná virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v 96. týdnu byl srovnatelný ve větvi s rilpivirinem a ve větvi s efavirenzem. Četnost virologického selhání v 96. týdnu byla však vyšší ve větvi s rilpivirinem než ve větvi s efavirenzem; většina virologických selhání se však vyskytla během prvních 48 týdnů léčby. Ukočení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo po

96 týdnech častější ve větvi s efavirenzem než ve větvi s rilpivirinem. Většina těchto ukončení se vyskytla v prvních 48 týdnech léčby.

Tabulka 4: Virologické výstupy u dospělých pacientů z hodnocení ECHO a THRIVE

(souhrnné údaje z analýz v týdnu 48 (primární) a v týdnu 96; ITT-TLOVR*)

 

Výstup podle analýzy ve 48. týdnu

Výstup podle analýzy v 96. týdnu

 

Rilpivirin

Efavirenz

Pozorovaný

Rilpivirin

Efavirenz

Pozorovaný

 

+ BR

+ BR

rozdíl (95 %

+ BR

+ BR

rozdíl (95 %

 

N = 686

N = 682

CI) ±

N=686

N=682

CI) ±

Odpověď (potvrzených

84,3 %

82,3 %

2,0

77,6 %

77,6 %

< 50 HIV-1 RNA

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

kopií/ml)§#

 

 

 

 

 

 

Bez odpovědi

 

 

 

 

 

 

Virologické selhání

 

 

 

 

 

 

Celkem

9.0 %

4.8 %

ND

11.5 %

5.9 %

ND

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100 000

3,8 %

3,3 %

ND

5,7 %

3,6 %

ND

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100 000

15,1 %

6,3 %

ND

18,2 %

7,9 %

ND

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

 

Úmrtí

0,1 %

0,4 %

ND

0,1 %

0,9 %

ND

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

 

Ukončení léčby kvůli

2,0 %

6,7 %

ND

3,8 %

7,6 %

ND

nežádoucím účinkům

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

 

Ukončení léčby mimo

4,5 %

5,7 %

ND

7,0 %

8,1 %

ND

nežádoucí účinky

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

 

Odpověď podle subkategorie

 

 

 

 

 

 

Podle základních NRTI

 

 

 

 

 

 

Tenofovir/emtricitabin

83,5 %

82,4 %

1,0

76,9 %

77,3 %

-0,4 %

 

(459/550)

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudin/lamivudin

87,1 %

80,6 %

6,5

81,2 %

76,7 %

4,5 %

 

(88/101)

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8; 15,7)

Abakavir/lamivudin

88,6 %

84,8 %

3,7

77,1 %

84,8 %

-7,7 %

 

(31/35)

(28/33)

(-12,7; 20,1)

(27/35)

(28/33)

(-26,7; 11,3)

Podle počáteční virové nálože (kopie/ml)

 

 

 

 

 

≤ 100 000

90,2 %

83,6 %

6,6

84,0 %

79,9 %

4,0

 

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100 000

77,4 %

81,0 %

-3,6

70,1 %

75,4 %

-5,2

 

(246/318)

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(-12,0;1,5)

Podle počátečního počtu CD4 buněk (106buněk/l)

< 50

58,8 %

80,6 %

-21,7

55,9 %

69,4 %

-13,6

 

(20/34)

(29/36)

(-43,0; -0,5)

(19/34)

(25/36)

(-36,4; 9,3)

50-< 200

80,4 %

81,7 %

-1,3

71,1 %

74,9 %

-3,7

 

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(-12,8; 5,4)

200-< 350

86,9 %

82,4 %

4,5

80,5 %

79,5 %

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3 %

82,9 %

7,4

85,4 %

78,7 %

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(-1,9; 15,4)

N = počet subjektů ve skupině léčby; ND = nebylo stanoveno.

*Intent-to-treat doba do ztráty virologické odpovědi.

±Založeno na normální aproximaci.

§Pacienti, kteří dosáhli virologické odpovědi (dvě po sobě jdoucí virové nálože < 50 kopií/ml) a udrželi ji do týdne 48.

#

Předpokládaný rozdíl podílů odpovědí (95 % CI) v analýze ve 48. týdnu: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) a v analýze v 96. týdnu: -0,4 %

 

 

(-4,6 %; 3,8 %); p-hodnota pro oboje < 0,0001 (non-inferiorita ve 12 % rozmezí) z logistického regresního modelu, včetně

stratifikačních faktorů a hodnocení.

Virologické selhání podle souhrnné analýzy účinnosti: zahrnuje pacienty, kteří byli v reboundu (potvrzená virová nálož ≥ 50 kopií/ml

 

 

po potvrzení statutu odpovídající na léčbu) nebo kteří nikdy nebyli suprimováni (žádná potvrzená virová nálož < 50 kopií/ml, buď

pokračující nebo ukončení vzhledem k nedostatku nebo ztrátě účinnosti).

Např. ztráta sledování, non-compliance, zrušení souhlasu.

 

V 96. týdnu byla průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu CD4+ buněk +228x 106 buněk/l

u skupiny s rilpivirinem a +219x 106 buněk/l ve skupině s efavirenzem dle souhrnné analýzy ze studií ECHO a THRIVE [předpokládaný rozdíl léčby (95 % CI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Tabulka 5 ukazuje výsledky testů rezistence ze souhrnné analýzy rezistence v 96. týdnu u pacientů s virologickým selháním a párovanými genotypy (počátek a konec léčby) definovanými protokolem klinických studií.

Tabulka 5: Hodnocení rezistence podle základního použitého NRTI režimu

(souhrnné údaje ze studií ECHO a THRIVE podle analýzy rezistence po 96 týdnech)

 

 

tenofovir/

zidovudin/

abakavir/

 

Celkem*

 

 

emtricitabin

lamivudin

lamivudin

 

 

Léčení rilpivirinem

 

 

 

 

 

Rezistence#

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

 

6,4 (44/686)

k emtricitabinu/lamivudinu

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

Rezistence k rilpivirinu

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

 

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

 

Léčení efavirenzem

 

 

 

 

 

Rezistence

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

 

1,3 (9/682)

k emtricitabinu/lamivudinu

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

Rezistence k efavirenzu

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

 

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

 

*

Počet pacientů s virologickým selháním a párovanými genotypy (počátek a selhání léčby) byl 71, 11 a 4 pro rilpivirin a 30, 10 a 2 pro

 

#

režimy s efavirenzem, tenofovirem/emtricitabinem, zidovudinem/lamivudinem, resp. abakavirem/lamivudinem.

 

Rezistence byla definována jako objevení se jakékoli mutace spojené s rezistencí při selhání.

 

 

 

U pacientů, u kterých selhala léčba rilpivirinem a u nichž se vyvinula rezistence k rilpivirinu, byla většinou pozorována zkřížená rezistence k ostatním schváleným NNRTI (etravirinu, efavirenzu, nevirapinu).

Studie TMC278-C204 byla randomizovaná aktivně kontrolovaná studie fáze IIb v léčbě dosud neléčených dospělých pacientů nakažených virem HIV-1 sestávající se ze 2 částí: počáteční částečně zaslepené části pro nalezení dávky (zaslepené dávky rilpivirinu) až do 96. týdne následované dlouhodobou otevřenou částí. V otevřené části studie byli pacienti původně randomizovaní do

3 skupin podle dávky rilpivirinu poté, co byla stanovena dávka pro studii fáze III, léčeni rilpivirinem 25 mg 1x denně navíc k BR. Pacienti v kontrolní skupině dostávali efavirenz 600 mg 1x denně navíc k BR v obou částech hodnocení. BR se skládala ze 2 investigátorem vybraných N(t)RTI: zidovudin a lamivudin nebo tenofovir-disoproxyl-fumarát a emtricitabin.

Studie TMC278-C204 zahrnovalo 368 dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří měli hladiny HIV-1 RNA v plazmě ≥ 5 000 kopií/ml, dříve dostávali ≤ 2 týdny N(t)RTI nebo inhibitor proteázy, dříve neužívali NNRTI a byli testováni na citlivost k N(t)RTI a na nepřítomnost specifických mutací spojených s rezistencí k NNRTI.

V 96. týdnu byl podíl pacientů s < 50 HIV-1 RNA kopií/ml ve skupině s rilpivirinem (N = 93) 76 % ve srovnání s 71 % ve skupině s efavirenzem (N = 89). Průměrný vzestup od výchozího stavu v počtu CD4+ buněk byl 146x 106 buněk/l u pacientů dostávajících rilpivirin 25 mg a 160x 106 buněk/l

u pacientů dostávajících efavirenz.

Z těchto pacientů dostávajících rilpivirin, kteří reagovali v 96. týdnu, zůstala nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v týdnu 240 u 74 % ve srovnání s 81 % pacientů dostávajících efavirenz. V analýze ve 240. týdnu nebyly detekovány bezpečnostní problémy.

Pediatrická populace

Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost rilpivirinu 25 mg jednou denně v kombinaci

s investigátorem vybranou BR obsahující dva NRTI, byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii fáze II TMC278-C213 u dosud neléčených dospívajících pacientů s tělesnou hmotností nejméně 32 kg infikovaných virem HIV-1. Analýza zahrnovala 36 pacientů, kteří dokončili léčbu trvající minimálně 48 týdnů nebo ji přerušili dříve.

U 36 pacientů byl medián věku 14,5 let (rozmezí: 12 až 17 let), 55,6 % bylo žen, 88,9 % černochů a 11,1 % Asiatů. Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 4,8 log10 kopií/ml a medián výchozího počtu CD4+ buněk byl 414 x 106 buněk/l (rozmezí: 25 až 983 x 106 buněk/l).

Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (TLOVR) byl 72,2 % (26/36). Podíl odpovědi byl vyšší u pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml (78,6 %, 22/28) v porovnání s těmi, kteří měli počáteční virovou nálož > 100 000 kopií/ml (50,0 %, 4/8), Podíl virologického selhání byl 22,2 % (8/36). Podíl virologického selhání byl nižší u pacientů s počáteční virovou náloží

≤ 100 000 kopií/ml (17,9 %, 5/28) v porovnání s těmi, kteří měli počáteční virovou nálož

> 100 000 kopií/ml (37,5 %, 3/8). Rezistence rilpivirinových mutací byla pozorována u 62,5 % (5/8) pacientů s virologickým selháním. U 4 z těchto 5 pacientů byla také pozorována rezistence na NRTI.

Jeden pacient přerušil kvůli nežádoucímu účinku a 1 pacient přerušil z jiných důvodů než výskyt nežádoucího účinku nebo virologické selhání. V týdnu 48 bylo průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk z počáteční hodnoty na 201,2 x 106 buněk/l.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s rilpivirinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) (viz bod 4.2 o použití u pediatrické populace).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u dosud neléčených pacientů ve věku 12 let a starších nakažených HIV-1. Expozice rilpivirinu byla obecně nižší u pacientů nakažených HIV-1 než u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Po perorálním podání je maximální koncentrace rilpivirinu v plazmě obvykle dosažena během 4 – 5 hodin. Celková biologická dostupnost přípravku EDURANT není známa.

Vliv jídla na absorpci

Po podání přípravku EDURANT nalačno byla expozice rilpivirinu přibližně o 40 % nižší než po podání s jídlem s normálním kalorickým obsahem (533 kcal) nebo s vysoce kalorickým jídlem (928 kcal). Po užití přípravku EDURANT pouze s výživným nápojem bohatým na bílkoviny byly expozice o 50 % nižší než po užití s jídlem. Pro dosažení optimální absorpce je nutno užívat

EDURANT s jídlem. Užívání přípravku EDURANT nalačno nebo pouze s výživným nápojem může vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může potenciálně snížit jeho léčivý účinek (viz bod 4.2).

Distribuce v organismu

Rilpivirin se in vitro váže přibližně z 99,7 % na bílkoviny plazmy, primárně na albumin. Distribuce rilpivirinu do jiných kompartmentů než plazma (např. mozkomíšní mok, sekrety genitálu) nebyla u lidí hodnocena.

Biotransformace

In vitro pokusy ukazují, že rilpivirin podléhá primárně oxidačnímu metabolismu zprostředkovanému cytochromy P450 (CYP) 3A systémem.

Eliminace z organismu

Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázovém perorálním podání 14C-rilpivirinu se průměrně 85 % radioaktivity objevilo ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici tvořil nezměněný rilpivirin průměrně 25 % podané dávky. V moči byly detekovány pouze stopy nezměněného rilpivirinu (< 1 % dávky).

Další informace pro zvláštní populace

Pediatrická populace (ve věku < 18 let)

Farmakokinetika rilpivirinu u dospívajících, dosud neléčených pacientů infikovaných virem HIV-1 dostávajících EDURANT 25 mg jednou denně byla srovnatelná s farmakokinetikou u dospělých, dosud neléčených pacientů infikovaných virem HIV-1 dostávajících EDURANT 25 mg jednou denně. Podobně jako u dospělých, tělesná hmotnost u dospívajících ve studii C213 (33 až 93 kg) neměla vliv na farmakokinetiku rilpivirinu.

Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů ve věku < 12 let se zkoumá. Doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů ve věku < 12 let není možné vytvořit vzhledem k nedostatečným údajům (viz bod 4.2).

Starší osoby

Populační farmakokinetická analýza u pacientů nakažených HIV ukázala, že se farmakokinetika rilpivirinu v hodnoceném věkovém rozmezí (18 až 78 let) neměnila; 3 subjekty byly starší než 65 let. U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku EDURANT. U této populace je nutno EDURANT užívat s opatrností (viz bod 4.2).

Pohlaví

Mezi ženami a muži nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice rilpivirinu.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza u pacientů nakažených HIV ukazuje, že rasa nemá na expozici rilpivirinu klinicky významný vliv.

Porucha funkce jater

Rilpivirin je primárně metabolizován a vylučován játry. Ve studii srovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A) s 8 kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) s 8 kontrolními pacienty byla expozice rilpivirinu po opakovaném podání o 47 % vyšší u lehké poruchy funkce jater a o 5 % vyšší u středně těžké poruchy funkce jater. Nelze však vyloučit, že u středně těžké poruchy funkce jater je farmakologicky aktivní expozice nevázanému rilpivirinu významně zvýšena.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, ale doporučuje se opatrnost. EDURANT nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). Proto se EDURANT nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Populační farmakokinetická analýza u pacientů souběžně nakažených virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C neprokázala žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku rilpivirinu.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Vylučování rilpivirinu ledvinami je zanedbatelné. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění je nutno EDURANT užívat s opatrností, protože koncentrace v plazmě mohou být zvýšeny kvůli změnám v absorpci léčiva, jeho distribuci a/nebo metabolismu sekundárně k poruše ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění lze kombinaci přípravku EDURANT s účinným inhibitorem CYP3A užívat pouze, pokud přínos převáží riziko. Vzhledem k tomu, že se rilpivirin silně váže na bílkoviny plazmy, není pravděpodobné, že by jej bylo možno odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podání

U hlodavců byla pozorována hepatotoxicita spojená s indukcí jaterních enzymů. U psů byly zaznamenány účinky podobné cholestáze.

Studie reprodukční toxicity

Studie na zvířatech neprokázaly relevantní embryotoxicitu nebo fetotoxicitu nebo vliv na reprodukční funkce. U potkanů a králíků se neprojevila teratogenita. Expozice v embryo-fetálních No Observed Effects Levels (NOAEL) u potkanů a králíků byly 15krát, resp. 70krát, vyšší než expozice u lidí při doporučeném dávkování 25 mg jednou denně.

Kancerogeneze a mutageneze

Rilpivirin byl hodnocen na kancerogenní potenciál podáváním sondou do žaludku myším a potkanům až po 104 týdny. V nejnižších testovaných dávkách ve studiích kancerogenity byly systémové expozice rilpivirinu (na základě AUC) 21násobné (u myší) a 3násobné (u potkanů) vzhledem

k expozicím u lidí při doporučené dávce (25 mg jednou denně). U potkanů nebyla žádná neoplazmata spojená s léčivem. U myší byl rilpivirin pozitivní na hepatocelulární neoplazmata jak u samců, tak i u samic. Pozorované hepatocelulární nálezy u myší mohou být specifické pro hlodavce.

Rilpivirin byl negativní jak bez aktivace metabolického systému, tak s jeho aktivací v in vitro reverzním stanovení mutací podle Amese, tak v in vitro stanovení klastogenního lymfomu u myší.

Rilpivirin neindukoval poškození chromozomů v in vivo mikronukleovém testu u myší.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Sodná sůl kroskarmelosy

Povidon K30

Polysorbát 20

Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Monohydrát laktosy

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3000

Triacetin

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5Druh obalu a obsah balení

75ml lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem a garancí neporušenosti obalu. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku se 30 tabletami.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/736/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. listopadu 2011

Datum posledního prodloužení registrace: DD. měsíc RRRR

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis