Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vybrat jazyk stránek

Efavirenz Teva (efavirenz) – Souhrn údajů o přípravku - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Efavirenz Teva
Kód ATCJ05AG03
Látkaefavirenz
VýrobceTeva B.V.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Efavirenz Teva 600 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 9,98 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žlutá, potahovaná tableta ve tvaru tobolky, na jedné straně je vyraženo „Teva“ a na druhé straně „7541“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Efavirenz je indikován ke kombinované antivirové léčbě dospělých, mladistvých a dětí ve věku 3 let a starších, infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV-1).

Efavirenz dosud nebyl dostatečně hodnocen u pacientů v pokročilém stádiu onemocnění HIV, tedy u pacientů s počtem buněk CD4 < 50 buněk/mm3 nebo po selhání léčebných režimů využívajících inhibitory proteáz (PI). I když nebyla pozorována zkřížená rezistence efavirenzu s PI, není v současnosti k dispozici dostatek údajů o účinnosti následného použití kombinované terapie založené na použití PI po selhání léčebných režimů, při nichž byl použit efavirenz.

Přehled klinických a farmakodynamických informací: viz bod 5.1.

4.2Dávkování a způsob podání

Terapii musí zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Efavirenz je nutno podávat v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky (viz bod 4.5).

Aby pacienti lépe snášeli neurologické nežádoucí účinky, doporučuje se užívat přípravek před spaním (viz bod 4.8).

Dospělí a dospívající s hmotností větší než 40 kg

Doporučená dávka efavirenzu v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových analogů (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) s nebo bez PI (viz bod 4.5) je 600 mg per os jednou denně.

Efavirenz ve formě potahovaných tablet není vhodný pro děti s hmotností nižší než 40 kg. Pro tyto pacienty je k dispozici efavirenz ve formě tvrdých tobolek.

Úprava dávkování

Pokud se efavirenz podává současně s vorikonazolem, musí se udržovací dávka vorikonazolu zvýšit na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se musí snížit o 50%, t.j. na 300 mg jednou denně. Pokud je léčba vorikonazolem ukončena, musí se efavirenz začít podávat v původním dávkování (viz bod 4.5).

Pokud se efavirenz podává současně s rifampicinem pacientům vážícím 50 kg nebo více, je možno zvážit zvýšení dávky efavirenzu na 800 mg/den (viz bod 4.5).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s renální nedostatečností ; nicméně, protože méně než 1% efavirenzu se vylučuje močí v nezměněné formě, vliv renálního poškození na vylučování efavirenzu by měl být minimální (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Pacienti s mírnou chorobou jater mohou být léčeni běžně doporučovanou

dávkou efavirenzu. Pacienti musí být pečlivě sledováni ohledně na dávce závislých nežádoucích účinků, zvláště příznaků u nervového systému (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

Doporučuje se užívat efavirenz nalačno. Zvýšené koncentrace efavirenzu pozorované následně po podání efavirenzu spolu s jídlem mohou vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2).

4.3Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pughovy klasifikace) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin), protože kompetice efavirenzu o CYP3A4 by mohla vést k inhibici metabolizmu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například poruchy srdečního rytmu, prodloužení sedace nebo deprese dechové funkce) (viz bod 4.5).

Bylinné přípravky obsahující třezalku (Hypericum perforatum) se v době užívání efavirenzu nesmí užívat kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě infekce HIV se efavirenz nesmí používat samostatně ani se nesmí přidávat jako jediný další přípravek k selhávajícímu léčebnému režimu. Dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie. Při volbě nového antiretrovirového přípravku (antiretrovirových přípravků), podávaného v kombinaci s efavirenzem, je nutno vzít v úvahu možnost zkřížené rezistence viru (viz bod 5.1).

Současné podávání efavirenzu s tabletovou fixní kombinací obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát, se nedoporučuje, pokud není potřebné pro úpravu dávky (například s rifampicinem).

Součané užívání výtažků Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Při předepisování léčivých přípravků současně s efavirenzem se lékař musí seznámit s příslušným Souhrnem údajů o přípravku.

Ačkoliv bylo u efektivní virové suprese antiretrovirovou terapií prokázáno postupné snížení rizika sexuálního přenosu, reziduální riziko nemůže být vyloučeno Měla by být přijata opatření k zabránění přenostu v souladu s národními pokyny.

Jestliže se pro podezření na nesnášenlivost vysadí z kombinovaného léčebného režimu některý antiretrovirový léčivý přípravek, je třeba pečlivě zvážit současné vysazení všech antiretrovirových léčivých přípravků. Opětovnou aplikaci antiretrovirových léčivých přípravků je nutno zahájit současně, po vymizení symptomů nesnášenlivosti. Přerušovaná monoterapie a následné opětovné nasazování antiretrovirových přípravků není vhodné, protože se tak zvyšuje možnost selekce rezistentních virů.

Vyrážka

V klinických studiích s efavirenzem byl hlášen rozvoj mírné až středně těžké vyrážky, která obvykle při pokračování terapie vymizela. Podávání vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů může zlepšit snášenlivost a urychlit vymizení vyrážky. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, vlhkou deskvamací nebo s tvorbou vředů byla popsána u méně než 1% nemocných léčených efavirenzem. Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu dosahovala přibližně 0,1%. U pacientů se závažnou vyrážkou provázenou tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznic nebo horečkou se musí podávání efavirenzu přerušit. Pokud se terapie efavirenzem přeruší, je třeba také zvážit přerušení léčby dalšími antiretrovirovými přípravky, aby se zabránilo vývoji rezistentních virů (viz bod 4.8). Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří vysadili jiná antiretrovirová léčiva ze třídy NNRTI, jsou omezené (viz bod 4.8). Efavirenz se u pacientů, kteří během užívání jiného léčiva ze skupiny NNRTI měli život ohrožující kožní reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom), nedoporučuje.

Psychiatrické symptomy

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze. Hlavně těžká deprese se vyskytovala častěji u jedinců s depresí v anamnéze. Po uvedení přípravku na trh se objevila i hlášení o těžké depresi, dokonané sebevraždě, bludech a chování připomínajícím psychózu. Pacienty je nutno poučit, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který zjistí, zda mohou uvedené symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračování léčby převažují nad přínosem (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy

Symptomy včetně - ne však pouze - závratí, nespavosti, ospalosti, poruchy soustředění a „divokých“ snů představují často uváděné nežádoucí účinky u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali efavirenz v dávce 600 mg denně (viz bod 4.8). Neurologické symptomy se obvykle začínají objevovat během jednoho nebo dvou dnů terapie a obvykle ustupují po prvních 2-4 týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že, pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů.

Záchvaty

U dospělých a pediatrických pacientů užívajících přípravek efavirenz byly pozorovány konvulze, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. U pacientů kterým jsou současně podávány antikonvulzní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, může být nutné pravidelně monitorovat plazmatické koncentrace. Ve studii na lékové

interakce došlo k poklesu plazmatické koncentrace karbamazepinu, když byl karbamazepin podán spolu s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u všech pacientů se záchvaty v anamnéze.

Jaterní příhody

U pacientů bez stávající choroby jater nebo jiných identifikovatelných rizikových faktorů bylo po uvedení na trh hlášeno několik případů selhání jater (viz bod 4.8). U pacientů se stávající dysfunkcí jater nebo s jinými rizikovými faktory je nutno zvážit monitoring jaterních enzymů.

Vliv jídla

Podávání přípravku Efavirenz Teva spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat přípravek Efavirenz Teva nalačno, nejlépe před spaním.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních

týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známá jako Pneumocystis carini). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by

měla být zahájena příslušná léčba. Při imuntiní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocněnní (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje

v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.

Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Zvláštní skupiny pacientů

Jaterní onemocnění

Efavirenz je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, protože není k dispozici dostatek údajů, na základě kterých by bylo možno určit, zda není nutná úprava dávky. Vzhledem k extenzivnímu metabolizmu efavirenzu zprostředkovanému cytochromem P450 a k omezeným klinickým zkušenostem u pacientů s chronickým onemocněním jater si podávání efavirenzu nemocným s mírnou poruchou funkce jater vyžaduje opatrnost. Pacienty je třeba pozorně sledovat zda u nich nedochází k rozvoji nežádoucích účinků závislých na dávce, zvláště neurologických symptomů. Za účelem hodnocení stavu onemocnění jater je nutno pravidelně provádět laboratorní testy (viz bod 4.2).

U pacientů s existujícími významnými poruchami funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost efavirenzu stanovena. U pacientů s chronickou hepatitidou typu B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních hepatálních nežádoucích účinků. Pacienti s již přítomnou dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt poruch jaterní funkce, a měli by být sledováni způsobem odpovídajícím běžné praxi. Pokud se objeví důkazy o zhoršení jaterního onemocnění nebo o trvalém zvýšení sérových transamináz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí, je nutno posoudit přínos pokračování léčby efavirenzem oproti potenciálním rizikům významné hepatální toxicity. U těchto nemocných je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby (viz bod 4.8).

Sledování jaterních enzymů se doporučuje i u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky spojované s jaterní toxicitou. V případě současné antivirové terapie hepatitidy typu B nebo C je třeba seznámit se s odpovídajícími informacemi o těchto přípravcích.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika efavirenzu nebyla zjišťována u pacientů s renální nedostatečností; v nezměněné podobě se však močí vylučuje méně než 1% dávky efavirenzu, takže by důsledky poruchy renální funkce na vylučování efavirenzu měly být minimální (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů se závažným renálním selháním, proto se doporučuje tuto populaci pozorně sledovat z hlediska bezpečnosti.

Starší pacienti

V klinických studiích nebyl hodnocen dostatečný počet starších jedinců, aby bylo možné stanovit, zda starší nemocní reagují jinak, než mladší pacienti.

Pediatrická populace

Vyrážka byla hlášena u 26 z 57 dětí (46%), léčených efavirenzem po dobu 48 týdnů, přičemž u tří pacientů byla závažná. Před zahájením terapie efavirenzem u dětí lze zvážit možnost profylaxe vhodnými antihistaminiky.

Vyrážka byla hlášená u 59 ze 182 dětí (32%) léčených efavirenzem, přičemž u šesti pacientů byla závažná. Před zahájením terapie efavirenzem u dětí lze zvážit možnost profylaxe vhodnými antihistaminiky.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózo-galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, které jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace, pokud se podávají spolu s efavirenzem. In vitro je efavirenz rovněž inhibitorem CYP3A4. Efavirenz proto teoreticky může zpočátku zvyšovat

expozici substrátům CYP3A4, přičemž u substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je nutná opatrnost (viz bod 4.3). Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9 ; nicméně in vitro lze

rovněž pozorovat inhibici, přičemž čistý výsledek současného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).

Expozice efavirenzu se může zvýšit, pokud se podává s léčivými přípravky (např. ritonavirem) nebo potravinami (např. s grapefruitovou šťávou), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatických koncentrací efavirenzu. Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Kontraindikace současného podávání

Efavirenz se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Současné podávání efavirenzu a třezalky tečkované nebo bylinných přípravků s obsahem třezalky tečkované je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu mohou být současným podáváním třezalky tečkované sníženy v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních proteinů třezalkou tečkovanou. Pokud pacient již třezalku tečkovanou užívá, vysaďte ji, zkontrolujte virové hladiny, a pokud je to možné, hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou při vysazení třezalky tečkované zvýšit a dávku efavirenzu může být nutné upravit. Indukční účinky třezalky tečkované mohou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Další interakce

Interakce mezi efavirenzem a inhibitory proteázy, jinými antiretrovirovými látkami než jsou inhibitory proteázy a dalšími neantiretrovirovými léčivy jsou uvedeny v Tabulce 2 dále (zvýšení je označeno symbolem “↑”, pokles symbolem “↓”, beze změny symbolem “↔” a jednou za 8 nebo 12 hodin jako “ à 8h” respektive “ à 12h”). Pokud jsou k dispozici, jsou 90% nebo 95% intervaly spolehlivosti uvedeny v kulatých závorkách. Studie byly provedeny na zdravých dobrovolnících, pokud není uvedeno jinak.

Tabulka 1: Interakce mezi efavirenzem a dalšími léčivy u dospělých

 

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

 

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

 

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

 

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

 

jsou k dispozicia

 

 

 

(mechanismus)

 

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

 

HIV antivirotika

 

 

 

Inhibitory proteázy (PI)

 

 

 

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

Atazanavir (pm):

 

Současné podávání efavirenzu

(400 mg jednou denně/100 mg

AUC: ↔* (↓ 9 až ↑ 10)

 

s atazanavirem/ritonavirem se

jednou denně/600 mg jednou

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 až ↑ 27)

 

nedoporučuje. Jestliže je

denně, všechny podávané s

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 až ↓ 51)

 

současné podávání atazanaviru

jídlem)

 

 

s NNRTI nutné, může být

 

 

 

zváženo zvýšení dávky

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

Atazanavir (pm):

atazanaviru na 400 mg a

(400 mg jednou denně/200 mg

AUC: ↔*/** (↓ 10 až ↑ 26)

ritonaviru na 200 mg v

jednou denně/600 mg jednou

Cmax: ↔*/** (↓ 5 až ↑ 26)

kombinaci s efavirenzem za

denně, všechny podávané s

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 až ↑ 49)

důkladného klinického

jídlem)

(indukce CYP3A4).

sledování.

 

* Pokud se srovnává s

 

 

atazanavirem 300 mg/ritonavirem

 

 

100 mg jednou denně večer bez

 

 

efavirenzu. Toto snížení Cmin

 

 

atazanaviru může mít negativní

 

 

vliv na účinnost atazanaviru.

 

 

** na základě historického

 

 

srovnání

 

Darunavir/ritonavir/efavirenz

Darunavir:

Efavirenz v kombinaci s

(300 mg dvakrát denně*/100

AUC : ↓ 13%

darunavirem/ritonavirem

mg dvakrát denně/600 mg

Cmin : ↓ 31%

800/100 mg jednou denně

jednou denně)

Cmax : ↓ 15%

může vést k suboptimální Cmin

*nižší než doporučené dávky,

(indukce CYP3A4)

danuraviru. Pokud se efavirenz

podobná zjištění se očekávají

Efavirenz:

má použít v kombinaci s

při doporučených dávkách

AUC : ↑ 21%

darunavirem/ritonavirem, musí

 

Cmin: ↑ 17%

se použít dávkovací režim

 

Cmax : ↑ 15%

darunaviru/ritonaviru

 

(indukce CYP3A4)

600/100 mg dvakrát denně.

 

 

Tato kombinace by se měla

 

 

podávat s opatrností.

 

 

Viz také ritonavir níže.

Fosamprenavir/ritonavir/efavir

Žádná klinicky významná

U žádného z těchto léčivých

enz

farmakokinetická interakce.

přípravků není úprava dávky

(700 mg dvakrát denně/100

 

nezbytná. Viz také řádek pro

mg dvakrát denně/600 mg

 

ritonavir níže.

jednou denně)

 

 

Fosamprenavir/nelfinavir/

Interakce nebyly studovány

U žádného z těchto léčivých

efavirenz

 

přípravků není úprava dávky

Fosamprenavir/saquinavir/

Interakce nebyly studovány

nezbytná.

Nedoporučuje se, protože se

efavirenz

 

očekává, že expozice oběma

 

 

inhibitorům proteázy bude

 

 

významně snížena.

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

Indinavir/efavirenz

Indinavir:

Zatímco klinický význam

(800 mg à 8h/200 mg jednou

AUC : ↓ 31% (↓ 8 až ↓ 47)

snížených koncentrací

denně)

Cmin : ↓ 40%

indinaviru nebyl dosud

 

Podobné snížení expozic

stanoven, je nutno při volbě

 

indinaviru bylo pozorováno,

režimu zahrnujícího jak

 

pokud se podávalo 1 000 mg

efavirenz, tak indinavir brát v

 

indinaviru à 8h s 600 mg

potaz rozsah pozorovaných

 

efavirenzu denně.

farmakokinetických interakcí.

 

(CYP3A4 indukce)

Při podávání s indinavirem

 

Efavirenz:

nebo kombinací

 

indinavir/ritonavir není žádná

 

Žádná klinicky významná

úprava dávky efavirenzu

 

farmakokinetická interakce.

nezbytná.

Indinavir/ritonavir/efavirenz

Indinavir:

Viz také ritonavir o řádek níže.

(800 mg dvakrát denně/100

AUC: ↓ 25% (↓ 16 až ↓ 32)b

 

mg dvakrát denně/600 mg

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 až ↓ 26)b

 

jednou denně)

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 až ↓ 59)b

 

 

Efavirenz:

 

 

Žádná klinicky významná

 

 

farmakokinetická interakce.

 

 

Střední geometrická hodnota Cmin

 

 

indinaviru (0,33 mg/l) při

 

 

podávání s ritonavirem a

 

 

efavirenzem byla vyšší než střední

 

 

historická Cmin (0,15 mg/l) při

 

 

podávání indinaviru samotného v

 

 

dávce 800 mg à 8h. U pacientů

 

 

infikovaných HIV-1 (n = 6) byly

 

 

farmakokinetiky indinaviru a

 

 

efavirenzu obecně porovnatelné s

 

 

farmakokinetikami zjištěnými u

 

 

neinfikovaných dobrovolníků.

 

Lopinavir/ritonavir měkké

Podstatný pokles expozice

V případě podávání spolu s

tobolky nebo perorální

lopinaviru.

efavirenzem je nutno zvážit

roztok/efavirenz

 

zvýšení dávek kombinace

Lopinavir/ritonavir

 

lopinavir/ritonavir v měkkých

 

tobolkách nebo v perorálním

tablety/efavirenz

 

roztoku o 33% (4 tobolky/~6,5

(400/100 mg dvakrát

Koncentrace lopinaviru:

ml dvakrát denně místo 3

denně/600 mg jednou denně)

30-40%

tobolek/5 ml dvakrát denně).

(500/125 mg dvakrát

Koncentrace lopinaviru:

Je třeba opatrnosti, protože

denně/600 mg jednou denně)

podobné jako u

tato úprava dávky nemusí být

 

lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg

u některých pacientů

 

dvakrát denně bez efavirenzu.

dostačující. Dávka tablet

 

 

lopinaviru/ritonaviru by měla

 

 

být zvýšena na 500/125 mg

 

 

dvakrát denně, pokud se

 

 

podává s efavirenzem 600 mg

 

 

jednou denně.

 

 

Viz také řádek pro ritonavir

 

 

uvedený dále.

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

Nelfinavir/efavirenz

Nelfinavir:

U žádného z léčivých

(750 mg à 8h/600 mg jednou

AUC: ↑ 20% (↑ 8 až ↑ 34)

přípravků není úprava dávky

denně)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 až ↑ 33)

potřebná.

 

Tato kombinace byla obecně

 

 

dobře snášena.

 

Ritonavir/efavirenz

Ritonavir:

Při používání efavirenzu s

(500 mg dvakrát denně/600

Ranní AUC: ↑ 18% (↑ 6 až ↑ 33)

ritonavirem v nízkých dávkách

mg jednou denně)

Večerní AUC: ↔

je nutno zvážit možnost

 

Ranní Cmax: ↑ 24% (↑ 12 až ↑ 38)

zvýšení incidence nežádoucích

 

Večerní Cmax: ↔

účinků souvisejících s

 

Ranní Cmin: ↑ 42% (↑ 9 až ↑ 86) b

efavirenzem, a to v důsledku

 

Večerní Cmin: ↑ 24% (↑ 3 až ↑ 50)

možných

 

b

farmakodynamických

 

Efavirenz:

interakcí.

 

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 až ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 až ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 až ↑ 46) b

 

 

(inhibice oxidačního metabolismu

 

 

zprostředkovaného CYP)

 

 

Pokud byl efavirenz podáván s

 

 

ritonavirem v dávce 500 nebo 600

 

 

mg dvakrát denně, nebyla tato

 

 

kombinace dobře snášena

 

 

(vyskytlo se například točení

 

 

hlavy, nauzea, parestézie a

 

 

zvýšení jaterních enzymů). O

 

 

snášenlivosti efavirenzu v

 

 

kombinaci s ritonavirem v

 

 

nízkých dávkách (100 mg, jednou

 

 

nebo dvakrát denně) není k

 

 

dispozici dostatek údajů.

 

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Interakce nebyly studovány

Údaje pro doporučení dávky

 

 

nejsou k dispozici. Viz také

 

 

řádek pro ritonavir výše.

 

 

Podávání efavirenzu v

 

 

kombinaci se sachinavirem

 

 

jako jediným inhibitorem

 

 

proteázy se nedoporučuje.

Antagonisté CCR5

 

 

Maravirok/efavirenz

Maravirok:

Viz Souhrn údajů o přípravku

(100 mg dvakrát denně/600

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 až ↓ 51)

pro léčivý přípravek obsahující

mg jednou denně)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 až ↓ 62)

maravirok.

 

Koncentrace efavirenzu nebyly

 

 

měřeny, není očekáván žádný

 

 

vliv.

 

Inhibitor přenosu řetězce integrázou

 

Raltegravir/efavirenz

Raltegravir:

U raltegraviru není úprava

(400 mg jednotlivá dávka/ -)

AUC: ↓ 36%

dávky potřebná.

 

C12: ↓ 21%

 

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(indukce UGT1A1)

 

NRTI a NNRTI

 

 

NRTI/efavirenz

Specifické interakční studie s

U žádného z těchto léčivých

 

efavirenzem a NRTI s výjimkou

přípravků není nutné dávku

 

lamivudinu, zidovudinu a

upravovat.

 

tenofovirdisoproxil-fumarátu

 

 

nebyly provedeny. Klinicky

 

 

významné interakce se

 

 

nepředpokládají, protože NRTI se

 

 

metabolizují jinou cestou než

 

 

efavirenz a není pravděpodobné,

 

 

že by soutěžily o stejné

 

 

metabolické enzymy a eliminační

 

 

cesty.

 

NNRTI/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Jelikož se použití dvou NNRTI

 

 

z hlediska účinnosti a

 

 

bezpečnosti neprokázalo jako

 

 

přínosné, současné podávání

 

 

efavirenzu a dalšího NNRTI se

 

 

nedoporučuje.

Antivirotika proti hepatitidě C

 

 

Boceprevir/Efavirenz

Boceprevir:

Minimální plazmatická

(800 mg 3krát denně/600 mg

AUC: ↔ 19%*

koncentrace bocepreviru byly

jednou denně)

Cmax: ↔ 8%

při současném podávání

 

Cmin: ↓ 44%

s efavirenzem sníženy.

 

Efavirenz:

Klinické důsledky tohoto

 

AUC: ↔ 20%

pozorovaného snížení

 

Cmax: ↔11%

minimálních koncentrací

 

(indukce CYP3A – účinek na

bocepreviru nebyly přímo

 

boceprevir)

hodnoceny.

 

*0-8 hodin

 

 

Žádný účinek (↔) se rovná

 

 

pokledu střední hodnoty odhadu o

 

 

≤20% nebo tvýšení střední

 

 

hodnoty odhadu o ≤25%

 

Telaprevir/Efavirenz

Telaprevir (ve vztahu k 750 mg

Pokud se efavirenz a telapravir

(1,125 mg každých 8h/600mg

každých 8h ):

podávají současně, musí se

jednou denně)

AUC : ↓ 18% (↓8 až ↓27)

telapravir podávat v dávce

 

Cmax : ↓ 14% (↓ 3 až ↓ 24)

1,125 mg každých 8 hodin.

 

Cmin : ↓25% (↓ 14 až ↓34)%

 

 

Efavirenz :

 

 

AUC :↓ 18% (↓ 10 až ↓ 26)

 

 

Cmax : ↓ 24% (↓ 15 až ↓ 32)

 

 

Cmin : ↓ 10% (↑ 1 až ↓ 19)%

 

 

(indukce CYP3A efavirenzem)

 

 

 

 

Simeprevir/Efavirenz

Simeprevir:

Současné podávání simepreviru

(150 mg jednou denně /600 mg

AUC: ↓ 71 % (↓ 67 až ↓ 74)

s efavirenzem vedlo, vzhledem k

jednou denně)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 46 až ↓ 56)

indukci CYP3A4 efavirenzem, k

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

 

Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 až ↓ 92)

významnému poklesu

 

Efavirenz:

plazmatických koncentrací

 

AUC: ↔

simepreviru, který může mít za

 

Cmax: ↔

následek ztrátu terapeutické

 

Cmin: ↔

účinnosti simepreviru. Současné

 

Žádný účinek (↔) se rovná poklesu

podávání simepreviru

 

střední hodnoty odhadu o ≤ 20 %

s efavirenzem se nedoporučuje.

 

nebo zvýšení střední hodnoty odhadu

 

 

o ≤ 25 %

 

 

(indukce enzymu CYP3A4)

 

Antibiotika

 

 

Azithromycin/efavirenz

Žádná klinicky významná

U žádného z léčivých

(600 mg jediná dávka /400 mg

farmakokinetická interakce.

přípravků není úprava dávky

jednou denně)

 

potřebná.

Klarithromycin/efavirenz

Klarithromycin:

Klinický význam těchto změn

(500 mg à 12h/400 mg jednou

AUC: ↓ 39% (↓ 30 až ↓ 46)

plazmatických hladin

denně)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 až ↓ 35)

klarithromycinu není znám. Je

 

14-hydroxymetabolit

možno zvážit alternativy

 

klarithromycinu (např.

 

klarithromycinu:

azithromycin). Pro efavirenz

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 až ↑ 53)

není žádná úprava dávky

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 až ↑ 69)

potřebná.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 až ↑ 19)

 

 

(Indukce CYP3A4)

 

 

U 46% neinfikovaných

 

 

dobrovolníků, kterým byl podán

 

 

efavirenz a klarithromycin vznikla

 

 

vyrážka.

 

Další makrolidová antibiotika

Interakce nebyly studovány

Údaje pro doporučení dávky

(např. erythromycin)/efavirenz

 

nejsou k dispozici.

Antimykobakteriální látky

 

 

Rifabutin/efavirenz

Rifabutin:

Denní dávku rifabutinu je

(300 mg jednou denně/600 mg

AUC: ↓ 38% (↓ 28 až ↓ 47)

nutno při podávání s

jednou denně)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 až ↓ 46)

efavirenzem zvýšit o50%.

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 až ↓ 56)

Zvažte zdvojnásobení dávky

 

Efavirenz:

rifabutinu v režimech, kde je

 

rifabutin podáván 2- nebo

 

AUC: ↔

3krát týdně v kombinaci s

 

Cmax: ↔

efavirenzem. Klinické účinky

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 až ↑ 1)

této úpravy dávky nebyly

 

(Indukce CYP3A4)

odpovídajícím způsobem

 

 

hodnoceny. Při úpravě dávky

 

 

je nutno zvážit individuální

 

 

snášenlivost a virologickou

 

 

odpověď (viz bod 5.2)

Rifampicin/efavirenz

Efavirenz:

Pokud se užívá s rifampicinem

(600 mg jednou denně/600 mg

AUC: ↓ 26% (↓ 15 až ↓ 36)

u pacientů vážících 50 kg nebo

jednou denně)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 až ↓ 28)

více, může zvýšení denní

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 až ↓ 46)

dávky efavirenzu na 800 mg

 

(indukce CYP3A4 a CYP2B6)

poskytnout expozici podobnou

 

 

denní dávce 600 mg při použití

 

 

bez rifampicinu. Klinický efekt

 

 

této úpravy dávky nebyl

 

 

odpovídajícím způsoben

 

 

vyhodnocen. Při úpravě dávky

 

 

je nutno zvážit individuální

 

 

snášenlivost a virologickou

 

 

odpověď (viz bod 5.2). U

 

 

rifampicinu není žádná úprava

 

 

dávky potřebná.

Antimykotika

 

 

Itrakonazol/efavirenz

Itrakonazol:

Jelikož u itrakonazolu nelze

(200 mg à 12h/600 mg jednou

AUC: ↓ 39% (↓ 21 až ↓ 53)

dát žádné doporučení ohledně

denně)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 až ↓ 51)

dávky, je nutno zvážit

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 až ↓ 58)

alternativní antimykotickou

 

(pokles koncentrací itrakonazolu:

léčbu.

 

indukce CYP3A4)

 

 

Hydroxyitrakonazol:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 až ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 až ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 až ↓ 60)

 

 

Efavirenz:

 

 

Žádná klinicky významná

 

 

farmakokinetická změna.

 

Posakonazol/Efavirenz

Posakonazol:

Současného podávání

--/400 mg jednou denně

AUC: ↓ 50%

posakonazolu a efavirenzu je

 

Cmax: ↓ 45%

třeba se vyvarovat, pokud

 

(indukce UDP-G)

prospěch pro pacienta

 

 

nepřeváží riziko.

Vorikonazol/efavirenz

Vorikonazol:

Při současném podávání

(200 mg dvakrát denně/400

AUC: ↓ 77%

efavirenzu s vorikonazolem

mg jednou denně)

Cmax: ↓ 61%

musí být udržovací dávka

 

Efavirenz:

vorikonazolu zvýšena na 400

 

mg dvakrát denně a dávka

 

AUC: ↑ 44%

efavirenzu musí být snížena o

 

Cmax: ↑ 38%

50%, tj. na 300 mg jednou

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

Vorikonazol/efavirenz

Vorikonazol:

denně. Při ukončení léčby

(400 mg dvakrát denně/300

AUC: ↓ 7% (↓ 23 až ↑ 13) *

vorikonazolem musí být

mg jednou denně)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 až ↑ 53) *

obnovena původní dávka

 

Efavirenz:

efavirenzu.

 

 

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 až ↑ 29)**

 

 

Cmax: ↔**

 

 

*v porovnání s 200 mg dvakrát

 

 

denně samotným

 

 

** v porovnání se 600 mg jednou

 

 

denně samotným

 

 

(kompetitivní inhibice

 

 

oxidativního metabolismu)

 

Flukonazol/efavirenz

Žádná klinicky významná

Úprava dávky není nezbytná

(200 mg jednou denně/400 mg

farmakokinetická interakce.

pro žádný z těchto dvou

jednou denně)

 

léčivých přípravků.

Ketokonazol a další

Interakce nebyly studovány

Údaje pro doporučení dávky

imidazolová antimykotika

 

nejsou k dispozici.

Antimalarika

 

 

 

 

 

Artemether/lumefantrin/efavirenz

Artemether:

Jelikož snížené koncentrace

(20/120 mg tableta, 6 dávek po

AUC: ↓ 51 %

artemetheru, dihydroartemisininu

4 tabletách více než

Cmax: ↓ 21 %

nebo lumefantrinu mohou vést ke

3 dny/600 mg jednou denně)

Dihydroartemisinin:

snížení účinnosti antimalarik, je

 

AUC: ↓ 46 %

při současném podávání tablet

 

Cmax: ↓ 38 %

efavirenzu a

 

Lumefantrin:

artemetheru/lumefantrinu

 

AUC: ↓ 21 %

doporučována opatrnost.

 

Cmax: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 17 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(indukceCYP3A4)

 

Atovachon a proguanil

Atovachon :

Současnému podávání

hydrochlorid/efavirenz

AUC : ↓ 75% (↓ 62 až ↓ 84)

kombinace

(250/100 mg jednorázová

Cmax : ↓ 44% (↓ 20 až ↓ 61)

atovachon/proguenil s

dávka/600 mg jednou denně)

Proguanil :

efavirenzem je nutno se pokud

 

AUC : ↓ 43% (↓ 7 až ↓ 65)

možno vyhnout.

 

Cmax : ↔

 

 

 

 

ANTACIDA

 

 

Antacidum hydroxid hlinitý-

Ani antacida na bázi hydroxidu

Nepředpokládá se, že by

hydroxid hořečnatý –

hlinitého/hořečnatého, ani

současné podávání efavirenzu

simetikon /efavirenz

famotidin absorpci efavirenzu

s léčivými přípravky, které

(30 ml jednotlivá dávka/400

nenarušovaly.

upravují žaludeční pH,

mg jednotlivá dávka)

 

ovlivňovalo absorpci

Famotidin/efavirenz

 

efavirenzu.

(40 mg jednotlivá dávka/400

 

 

mg jednotlivá dávka)

 

 

ANXIOLYTIKA

 

 

Lorazepam/efavirenz

Lorazepam:

U žádného z léčiv není úprava

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

(2 mg jednotlivá dávka/600

AUC: ↑ 7% (↑ 1 až ↑ 14)

dávky potřebná.

mg jednou denně)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 až ↑ 32)

 

 

Tyto změny se nepovažují za

 

 

klinicky významné.

 

ANTIKOAGULANCIA

 

 

Warfarin/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

Může být nutné upravit dávku

Acenokumarol/efavirenz

Plazmatické koncentrace a účinky

warfarinu nebo

 

warfarinu nebo acenokumarolu

acenokumarolu.

 

mohou být efavirenzem zvýšeny

 

 

nebo sníženy.

 

ANTIKONVULZIVA

 

 

Karbamazepin/efavirenz

Karbamazepin:

Nelze dát žádné doporučení

(400 mg jednou denně/600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 až ↓ 33)

ohledně dávek. Je nutno zvážit

jednou denně)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 až ↓ 24)

alternativní antikonvulzivum.

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 až ↓ 44)

Plazmatické hladiny

 

Efavirenz:

karbamazepinu musí být

 

pravidelně sledovány.

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 až ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 až ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 až ↓ 53)

 

 

(pokles koncentrací

 

 

karbamazepinu: indukce

 

 

CYP3A4; pokles koncentrací

 

 

efavirenzu: indukce CYP3A4 a

 

 

CYP2B6)

 

 

AUC, Cmax a Cmin účinného

 

 

epoxidového metabolitu

 

 

karbamazepinu v rovnovážném

 

 

stavu zůstaly nezměněny.

 

 

Současné podávání vyšších dávek

 

 

buď efavirenzu nebo

 

 

karbamazepinu nebylo studováno.

 

Fenytoin, fenobarbital a další

Interakce nebyly studovány. Při

Pokud se efavirenz podává

antikonvulziva, která jsou

současném podávání s

současně s antikonvulzivem,

substráty isoenzymů CYP450

efavirenzem je zde potenciál pro

které je substrátem isoenzymů

 

snížení nebo zvýšení

CYP450, je nutno hladiny

 

plazmatických koncentrací

antikonvulziva pravidelně

 

fenytoinu, fenobarbitalu a dalších

sledovat.

 

antikonvulziv, která jsou substráty

 

 

isoenzymů CYP450.

 

Kyselina valproová/efavirenz

Žádný klinicky významný vliv na

Úprava dávky efavirenzu není

(250 mg dvakrát denně/600

farmakokinetiku efavirenzu.

nutná. Pacienti by měly být

mg jednou denně)

Omezená data naznačují, že

sledováni, zda se u nich

 

neexistuje žádný klinicky

neobjeví záchvaty.

 

významný vliv na

 

 

farmakokinetiku kyseliny

 

 

valproové.

 

Vigabatrin/efavirenz

Interakce nebyly studovány.

U žádného z těchto léčivých

Gabapentin/efavirenz

Klinicky významné interakce se

přípravků není úprava dávky

Léčivý přípravek podle

 

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

 

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

 

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

 

jsou k dispozicia

 

 

 

(mechanismus)

 

 

 

neočekávají, protože vigabatrin a

nezbytná.

 

 

gabapentin se eliminují výlučně

 

 

 

nezměněny močí a není

 

 

 

pravděpodobné, že by soutěžily o

 

 

 

stejné metabolické enzymy a

 

 

 

eliminační cesty s efavirenzem.

 

ANTIDEPRESIVA

 

 

 

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)

 

Sertralin/efavirenz

 

Sertralin:

Zvyšování dávky sertralinu se

(50 mg jednou denně/600 mg

 

AUC: ↓ 39% (↓ 27 až ↓ 50)

musí řídit klinickou odpovědí.

jednou denně)

 

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 až ↓ 40)

U efavirenzu není žádná

 

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 až ↓ 58)

úprava dávky potřebná.

 

 

Efavirenz:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 až ↑ 16)

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

(Indukce CYP3A4)

 

Paroxetin/efavirenz

 

Žádná klinicky významná

U žádného z léčiv není úprava

(20 mg jednou denně/600 mg

 

farmakokinetická interakce.

dávky potřebná.

jednou denně)

 

 

 

Fluoxetin/efavirenz

 

Interakce nebyly studovány.

U žádného z léčiv není úprava

 

 

Jelikož fluoxetin sdílí s

dávky potřebná.

 

 

paroxetinem podobný

 

 

 

metabolický profil, tj. silný

 

 

 

inhibiční účinek na CYP2D6,

 

 

 

předpokládá se u fluoxetinu

 

 

 

podobná nepřítomnost interakcí.

 

Inhibitory zpětného příjmu

noradrenalinu a dopaminu

 

Bupropion/efavirenz [150 mg

 

Bupropion:

Zvýšení dávky bupropionu se

jednorázová dávka

 

AUC: ↓ 55% (↓ 48 až ↓ 62)

musí řídit klinickou odpovědí,

(prodloužené

 

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 až ↓ 47)

nicméně maximální

uvolňování)/600 mg jednou

 

Hydroxybupropion :

doporučená dávka bupropionu

denně]

 

AUC : ↔

se nesmí překročit. U

 

 

Cmax : ↑ 50% (↑ 20 až ↑ 80)

efavirenzu není úprava dávky

 

 

(Indukce CYP2B6)

nutná.

 

 

 

 

ANTIHISTAMINIKA

 

 

 

Cetirizin/efavirenz

 

Cetirizin:

U žádného z léčiv není úprava

(10 mg jednotlivá dávka/600

 

AUC: ↔

dávky potřebná.

mg jednou denně)

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 až ↓ 30)

 

 

 

Tyto změny se nepovažují za

 

 

 

klinicky významné.

 

 

 

Efavirenz:

 

 

 

Žádná klinicky významná

 

 

 

farmakokinetická interakce.

 

KARDIOVASKULÁRNÍ PŘÍPRAVKY

 

Blokátory vápníkového kanálu

 

 

Diltiazem/efavirenz

 

Diltiazem:

Úprava dávky diltiazemu se

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

(240 mg jednou denně/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 až ↓ 79)

musí řídit klinickou odpovědí

jednou denně)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 až ↓ 68)

(viz souhrn údajů o přípravku

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 až ↓ 75)

pro diltiazem). U efavirenzu

 

Desacetyldiltiazem:

není žádná úprava dávky

 

potřebná.

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 až ↓ 84)

 

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 až ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 až ↓ 75)

 

 

N-monodesmethyldiltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 až ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 až ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 až ↓ 52)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 až ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 až ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 až ↑ 26)

 

 

(Indukce CYP3A4)

 

 

Zvýšení farmakokinetických

 

 

parametrů efavirenzu se

 

 

nepovažuje za klinicky významné.

 

Verapamil, felodipin, nifedipin

Interakce nebyly studovány.

Úprava dávky blokátoru

a nikardipin

Pokud se efavirenz podává

vápníkového kanálu se musí

 

současně s blokátorem

řídit klinickou odpovědí (viz

 

vápníkového kanálu, který je

souhrn údajů o přípravku pro

 

substrátem enzymu CYP3A4, je

blokátor vápníkového kanálu).

 

zde potenciál pro snížení

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

blokátoru vápníkového kanálu.

 

HYPOLIPIDEMIKA

 

 

Inhibitory HMG Co-A reduktázy

 

Atorvastatin/efavirenz

Atorvastatin:

Hladiny cholesterolu je nutno

(10 mg jednou denně/600 mg

AUC: ↓ 43% (↓ 34 až ↓ 50)

pravidelně sledovat. Může být

jednou denně)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 až ↓ 26)

nutné upravit dávku

 

2-hydroxyatorvastatin:

atorvastatinu (viz souhrn údajů

 

o přípravku pro atorvastatin).

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 až ↓ 40)

Dávku efavirenzu není nutné

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 až ↓ 23)

upravovat.

 

4-hydroxyatorvastatin:

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 až ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 až ↓ 51)

 

 

Celkové účinné inhibitory HMG

 

 

Co-A reduktázy:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 až ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 až ↓ 26)

 

Pravastatin/efavirenz

Pravastatin:

Hladiny cholesterolu by měly

(40 mg jednou denně/600 mg

AUC: ↓ 40% (↓ 26 až ↓ 57)

být pravidelně sledovány.

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

jednou denně)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 až ↑ 12)

Může být nutné upravit dávku

 

 

pravastatinu (viz Souhrn údajů

 

 

o přípravku pro pravastatin).

 

 

Dávku efavirenzu není nutné

 

 

upravovat.

Simvastatin/efavirenz

Simvastatin:

Hladiny cholesterolu by měly

(40 mg jednou denně/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 62 až ↓ 73)

být pravidelně sledovány.

jednou denně)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 až ↓ 79)

Může být nutné upravit dávku

 

Simvastatinová kyselina:

simvastatinu (viz Souhrn údajů

 

o přípravku pro simvastatin).

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 až ↓ 68)

Dávku efavirenzu není nutné

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 až ↓ 58)

upravovat.

 

Celkové účinné inhibitory HMG

 

 

Co-A reduktázy:

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 až ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 až ↓ 78)

 

 

(Indukce CYP3A4)

 

 

Současné podávání efavirenzu s

 

 

atorvastatinem, pravastatinem

 

 

nebo simvastatinem nemělo vliv

 

 

na hodnoty AUC nebo Cmax

 

 

efavirenzu.

 

Rosuvastatin/efavirenz

Interakce nebyla studována.

Pro tyto léčivé přípravky není

 

Rosuvastatin je převážně

nezbytná úprava dávky.

 

vylučován v nezměněné formě

 

 

stolicí, proto se interakce s

 

 

efavirenzem neočekává.

 

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA

 

Perorální:

Ethinylestradiol:

Vedle hormonálních

Ethinylestradiol+Norgestimát/

AUC: ↔

kontraceptiv musí být

Efavirenz

Cmax: ↔

používána spolehlivá bariérová

(0,035 mg+0,25 mg jednou

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 až ↓ 25)

antikoncepční metoda (viz bod

denně/600 mg jednou denně)

Norelgestromin (aktivní

4.6).

 

 

 

metabolit):

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 až ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 až ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 až ↓ 85)

 

 

Levonorgestrel (aktivní

 

 

metabolit):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 až ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 až ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 až ↓ 90)

 

 

(indukce metabolismu)

 

 

Efavirenz: žádná klinicky

 

 

významná interakce.

 

 

Klinický význam těchto účinků

 

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

 

není znám.

 

Injekce:

V 3-měsíční studii lékových

Protože jsou k dispozici pouze

Depomedroxyprogesteron-

interakcí nebyly významné

omezené údaje, musí být

acetát (DMPA)/efavirenz

rozdíly ve farmakokinetických

kromě hormonálních

(150 mg i.m. jednorázová

parametrech MPA mezi jedinci,

kontraceptiv používána

dávka DMPA)

kteří dostali antiretrovirální terapii

spolehlivá bariérová

 

obsahující efavirenz, a jedinci,

antikoncepční metoda (viz bod

 

kterým nebyla antivirotika

4.6).

 

podávána. Podobné výsledky byly

 

 

zjištěny dalšími investigátory,

 

 

avšak plazmatické hladiny MPA

 

 

byly ve druhé studii více

 

 

proměnlivé. V obou studiích

 

 

zůstaly plazmatické hladiny

 

 

progesteronu u jedinců užívajících

 

 

efavirenz a DMPA nízké v

 

 

souladu se supresí ovulace.

 

Implantát:

Interakce nebyla studována. Může

Vedle hormonálních

Etonogestrel/Efavirenz

se očekávat snížená expozice

kontraceptiv musí být

 

etonogestrelu (indukce CYP3A4).

používána spolehlivá bariérová

 

Vyskytla se ojedinělá

antikoncepční metoda (viz bod

 

postmarketingová hlášení selhání

4.6).

 

kontraceptiv s etonogestrelem u

 

 

pacientek, kterým byl podáván

 

 

efavirenz.

 

IMUNOSUPRESIVA

 

 

Imunosupresiva

Interakce nebyly studovány. Je

Mohou být nutné úpravy

metabolizovaná CYP3A4

možno očekávat snížení expozice

dávek imunosupresiv. Při

(např. cyklosporin, takrolimus,

imunopresivu (indukce CYP3A4).

zahájení nebo ukončení léčby

sirolimus)/efavirenz

Neočekává se, že tato

efavirenzem se doporučuje

 

imunosupresiva ovlivňují expozici

pečlivé sledování koncentrací

 

efavirenzu.

imunosupresiva po dobu

 

 

nejméně 2 týdnů (dokud se

 

 

nedosáhne stalé koncentrace).

OPIOIDY

 

 

Methadon/efavirenz

Methadon:

Pacienty je nutno sledovat s

(stabilní udržovací, 35-100 mg

AUC: ↓ 52% (↓ 33 až ↓ 66)

ohledem na projevy

jednou denně/600 mg jednou

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 až ↓ 59)

abstinenčních příznaků a jejich

denně)

(Indukce CYP3A4)

dávku methadonu je nutno k

 

Ve studii na uživatelích

jejich úlevě podle potřeby

 

zvýšit.

 

intravenózních drog infikovaných

 

 

HIV vedlo současné podávání

 

 

efavirenzu s methadonem k

 

 

poklesu plazmatických hladin

 

 

methadonu a k projevům

 

 

opiátových abstinenčních

 

 

příznaků. K úlevě od

 

 

abstinenčních příznaků byla dávka

 

 

methadonu zvýšena o střední

 

Léčivý přípravek podle

Vliv na hladiny léčiva

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

Střední hodnota procenta

současného podávání s

(dávka)

změny AUC, Cmax, Cmin s

efavirenzem

 

intervaly spolehlivosti, pokud

 

 

jsou k dispozicia

 

 

(mechanismus)

 

 

hodnotu 22%.

 

Buprenorfin/naloxon/efavirenz

Buprenorfin:

Navzdory snížení expozice

 

AUC: ↓ 50%

buprenorfinu neměl žádný

 

Norbuprenorfin:

zúčastněný pacient abstinenční

 

příznaky. Úprava dávky

 

AUC: ↓ 71%

buprenorfinu ani efavirenzu

 

Efavirenz:

není nezbytná, pokud se

 

podávají současně.

 

Žádné klinicky významné

 

 

farmakokinetické interakce.

 

a90% interval spolehlivosti, pokud není uvedeno jinak.

b95% interval spolehlivosti.

Ostatní interakce: Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. Falešně pozitivní výsledky

na přítomnost kanabinoidů v moči byly hlášeny s některými screeningovými testy u neinfikovaných a HIV-infikovaných subjektů, kterým byl podáván efavirenz. V takových případech se doporučují potvrzující testy za využití specifičtějších metod, jako je plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku

Viz níže a bod 5.3. Efavirenz se během těhotenství nemá užívat, ledaže klinický stav pacientky takovou léčbu vyžaduje. Ženy v plodném věku musí před zahájením léčby efavirenzem podstoupit těhotenský test.

Mužská a ženská antikoncepce

Zásadně je nutno používat bariérovou antikoncepci spolu s jinými metodami antikoncepce (například perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5). V důsledku dlouhého biologického poločasu efavirenzu se doporučuje používání odpovídajících antikoncepčních opatření 12 týdnů po ukončení léčby efavirenzem.

Těhotenství

Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala zjištění vad neurální trubice, včetně meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz (s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz). U tablety s fixní kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir disoproxyl fumarát byly hlášeny dva další případy (1 - prospektivní a 1 - retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu vad neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen vystavených efavirenzu v prvním trimestru těhotenství.

Registr těhotenství, vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR) obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné

jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.

U plodů opic ošetřovaných efavirenzem byly pozorovány malformace (viz bod 5.3).

Kojení

Bylo prokázáno, že je efavirenz vylučonván do lidského mateřského mléka. Informace o účincích efavirenzu na novorozence/děti jsou nedostatečné Riziko pro dítě nelze vyloučit. Během léčby efavirenzem se musí kojení přerušit. Doporučuje se, aby matky infikované virem HIV nekojily za žádných okolností, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Učinky efavirenzu na samčí a samičí fertilitu u potkanů byly hodnoceny pouze v dávkách, při kterých bylo dosaženo stejných nebo nižších hladin léčiva, než jsou hladiny (expozice), kterých je dosaženo při podávání doporučených dávek efavirenzu u člověka. V těchto studiích efavirenz nenarušoval páření ani fertilitu samců ani samic potkanů (dávky do 100 mg/kg/dvakrát denně) a neovlivňoval spermie ani potomstvo samců potkanů vystavených působení efavirenzu (dávky do 200 mg/dvakrát denně). Reprodukční schopnosti potomstva narozeného samicím potkanů, kterým byl podáván efavirenz, nebyly ovlivněny.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Efavirenz může vyvolávat závratě, poruchy schopnosti soustředění, a/nebo ospalost. Pacienty je nutno poučit o tom, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Efavirenz byl hodnocen u více než 9 000 pacientů. V podskupině 1 008 dospělých pacientů, kteří v kontrolovaných klinických studiích dostávali 600 mg efavirenzu denně v kombinaci s PI a/nebo NRTI, patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň středně závažné intenzity a uváděné minimálně u 5% pacientů vyrážka (11,6%), závratě (8,5%), nauzea (8,0%), bolesti hlavy (5,7%) a únava (5,5%). Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáváním efavirenzu jsou vyrážka a neurologické symptomy. Neurologické symptomy obvykle nastupují brzy po zahájení léčby a obvykle vymizí po prvních 2 až 4 týdnech. U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny těžké kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme; psychiatrické nežádoucí účinky, včetně těžkých depresí, úmrtí v důsledku sebevraždy a psychóze podobného chování; a záchvaty křečí. Podávání efavirenzu spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Profil dlouhodobé bezpečnosti léčebných protokolů obsahujících efavirenz byl hodnocen v kontrolované studii (006), v níž pacienti dostávali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, medián trvání 180 týdnů), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvání102 týdnů) nebo indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, medián trvání76 týdnů). Dlouhodobé užívání efavirenzu v této studii nevyvolalo žádné nové obavy o jeho bezpečnost.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky střední nebo větší závažnosti s alespoň možným vztahem k léčebnému režimu (dle úsudku zkoušejícího) hlášené v klinických studiích s efavirenzem v doporučeném dávkování v kombinované terapii (n = 1 008) jsou uvedeny níže. Kurzívou jsou rovněž uvedeny nežádoucí účinky v souvislosti s antiretrovirovými léčebnými režimy obsahujícími efavirenz pozorované po uvedení

přípravku na trh. Frekvence je definována s použitím těchto konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté

(≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Poruchy imunitního systému

méně časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

časté

hypertriglyceridemie*

méně časté

hypercholesterolemie*

Psychiatrické poruchy

časté

abnormální sny, úzkost, deprese, nespavost*

méně časté

náladovost, agresivita, stavy zmatenosti, euforie, halucinace, mánie, paranoia,

 

psychóza, pokusy o sebevraždu, suicidální představy*

četnost není

bludy , neuróza , dokonaná sebevražda‡,*

známa

 

Poruchy nervového systému

časté

poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy, poruchy udržení pozornosti (3,6%),

 

závratě (8,5%), bolesti hlavy (5,7%), somnolence (2,0%)*

méně časté

agitovanost, amnézie, ataxie, poruchy koordinace,

 

konvulze, abnormální myšlení*, třes

Poruchy oka

 

méně časté

rozmazané vidění

Poruchy ucha a

labyrintu

méně časté

tinitus, vertigo

Cévní poruchy

 

méně časté

návaly horka - zarudnutí

Gastrointestinální

poruchy

časté

bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení

méně časté

pankreatitida

Poruchy jater a

žlučových cest

časté

zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)*, zvýšení alaninaminotransferázy

 

(ALT)*, zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT)*

méně časté

akutní hepatitida

vzácné

selhání jater‡,*

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

velmi časté

vyrážka (11,6%)*

časté

pruritus

méně časté

erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom*

vzácné

fotoalergická dermatitida

Poruchy reproduk

čního systému a prsu

méně časté

gynekomastie

Celkové poruchy

a reakce v místě aplikace

časté

únava

*,,Viz část c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Informace týkající se studií po uvedení přípravku na trh

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve studiích po uvedení přípravku na trh; jejich četnosti

však byly stanoveny za využití údajů ze 16 klinických hodnocení (n= 3 969).

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh, ale v 16 klinických hodnoceních nebyly u pacientů léčených efavirenzem hlášeny jako nežádoucí příhody v souvislosti s podáváním léčiva. Kategorie četností “vzácné" byla definována podle Pokynu (SPC Guidline) k Souhrnu údajů o přípravku (rev. 2, září 2009) na základě odhadované

horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro 0 příhod u daného počtu subjektů léčených efavirenzem v těchto klinických hodnoceních (n= 3 969).

Vyrážka

V klinických studiích došlo u 26% pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg k rozvoji kožní vyrážky ve srovnání se 17% pacientů v kontrolních skupinách. Kožní vyrážka byla považována za související s léčbou u 18% nemocných léčených efavirenzem. Těžká vyrážka se vyskytla u méně než 1% pacientů léčených efavirenzem a v 1,7% případů byla léčba kvůli vyrážce ukončena. Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1%.

V případě vyrážek se obvykle jedná o mírné až středně těžké makulopapulární kožní výsevy, které se objeví během prvních dvou týdnů od zahájení terapie efavirenzem. U většiny pacientů vyrážky vymizí při pokračující léčbě během jednoho měsíce. U pacientů, u nichž byl efavirenz vysazen kvůli vyrážce, lze léčbu znovu zahájit. Při opětovném zahájení léčby efavirenzem se doporučuje použití vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů.

Zkušenosti s podáváním efavirenzu pacientům, u nichž byly vysazeny jiné antiretrovirové přípravky ze skupiny NNRTI, jsou omezené. Hlášené počty recidiv vyrážky po převedení z léčby nevirapinem na léčbu efavirenzem, primárně založené na údajích z retrospektivní kohorty, publikovaných v odborné literatuře, se pohybují v rozmezí od 13 do 18%, což je srovnatelné s frekvencí pozorovanou u pacientů léčených efavirenzem v klinických studiích (viz bod 4.4.).

Psychiatrické symptomy

U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny závažné psychiatrické nežádoucí účinky. V kontrolovaných studiích byla zjištěna následující četnost specifických závažných psychiatrických příhod:

 

 

Léčebný režim zahrnující efavirenz

Kontrolní režim

 

 

(n=1008)

(n=635)

-

těžká deprese

1,6%

0,6%

-

suicidální myšlenky

0,6%

0,3%

-

nefatální pokusy o sebevraždu

0,4%

0%

-

agresivní chování

0,4%

0,3%

-

paranoidní reakce

0,4%

0,3%

-

manické reakce

0,1%

0%

Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s anamnézou psychiatrických poruch, přičemž četnosti výše uvedených příhod se pohybují od 0,3% u manických reakcí, do 2,0% u těžkých depresí a sebevražedných myšlenek. Po uvedení přípravku na trh se objevila i hlášení o dokonané sebevraždě, bludech a chování připomínajícím psychózu.

Neurologické příznaky

V kontrolovaných klinických studiích byly často hlášeny tyto (ne však pouze) nežádoucí účinky: závratě, nespavost, ospalost, poruchy soustředění a abnormální snové stavy. Středně těžké až těžké neurologické příznaky byly zjištěny u 19% (těžké u 2%) subjektů ve srovnání s 9,0% (těžké u 1%) pacientů v kontrolních skupinách. V klinických studiích byla pro takové příznaky terapie ukončena u 2% pacientů léčených efavirenzem.

Neurologické příznaky se obvykle objevují během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle vymizí po prvních 2-4 týdnech. Ve studii s neinfikovanými dobrovolníky měl reprezentativní neurologický příznak medián času do nástupu 1 hodinu po podání dávky a medián trvání 3 hodiny. Neurologické příznaky se mohou objevit častěji, pokud se efavirenz užívá s jídlem, nejspíše kvůli zvýšeným plazmatickým hladinám efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podání přípravku před spaním zlepšuje snášenlivost těchto příznaků, a proto lze tento způsob podávání doporučit v prvních týdnech terapie a

u pacientů, u nichž tyto příznaky přetrvávají (viz bod 4.2). Snížení dávky ani rozdělení denní dávky neprokázaly žádný příznivý vliv.

Analýza dlouhodobých údajů ukázala, že po 24. týdnu terapie dále byla incidence nově vzniklých neurologických příznaků u pacientů léčených efavirenzem celkově podobná jako u subjektů v kontrolním rameni.

Selhání jater

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů jaterního selhání, včetně několika případů selhání u pacientů bez onemocnění jater v anamnéze nebo bez jiných identifikovatelných rizikových faktorů. Tyto hlášené případy jaterních selhání měly fulminantní průběh, a v několika případech vedly k transplantaci nebo úmrtí.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Abnormální hodnoty laboratorních testů

Jaterní enzymy: zvýšení hladin AST a ALT na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) bylo zjištěno u 3% z 1008 pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg (5-8% po dlouhodobé léčbě ve studii 006). Podobná zvýšení byla pozorována u pacientů léčených kontrolními režimy (5% po dlouhodobé léčbě). Zvýšení hladin GMT na více než pětinásobek ULN bylo zjištěno u 4% všech pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg a u 1,5 – 2% nemocných léčených kontrolními režimy (7% pacientů léčených efavirenzem a 3% pacientů s kontrolní terapií po dlouhodobé léčbě). Izolované zvýšení hladin GMT u pacientů užívajících efavirenz může být odrazem indukce enzymu. V dlouhodobé studii (006) ukončilo účast kvůli poruchám funkce jater nebo biliárního systému 1% pacientů v každé léčebné větvi.

Amyláza: v podskupině klinického hodnocení, která zahrnovala 1008 pacientů, byl u 10% pacientů léčených efavirenzem a u 6% pacientů, kteří sloužili jako kontrolní skupiny, pozorován asymptomatický vzestup hladin sérové amylázy nad 1,5 násobek horní hranice normálu. Klinický význam asymptomatického zvýšení sérové amylázy není znám.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky u dětí byly obecně podobné jako u dospělých. U dětí byla častěji hlášena vyrážka (59 ze 182 pacientů [32 %] léčených přípravkem efavirenz) a byla častěji závažnější než u dospělých (závažná vyrážka byla hlášena u 6 ze 182 dětí [3,3 %]). Před zahájením léčby efavirenzem u dětí lze zvážit profylaxi vhodnými antihistaminiky.

Další zvláštní skupiny pacientů

Jaterní enzymy u pacientů současně infikovaných hepatitidou B nebo C

V souboru dlouhodobých údajů ze studie 006 bylo séropozitivních při vyšetření na přítomnost hepatitidy typu B (pozitivní na povrchový antigen) a/nebo hepatitidu typu C (pozitivní na protilátky proti hepatitidě typu C) 137 pacientů léčených režimy s efavirenzem (medián trvání terapie 68 týdnů) a 84 pacientů léčených kontrolním režimem (medián trvání terapie 56 týdnů). U pacientů s přidruženou infekcí ve studii 006 se hodnoty AST zvýšily na více než pětinásobek ULN u 13% pacientů léčených efavirenzem a u 7% pacientů v kontrolní skupině, přičemž ke zvýšení hodnot ALT na více než pětinásobek ULN došlo u 20, respektive 7% pacientů. Z pacientů s přidruženou infekcí ze studie vystoupila pro poruchy funkce jater 3% pacientů léčených efavirenzem a 2% subjektů v kontrolním rameni (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Někteří pacienti, kteří náhodně požili 600 mg dvakrát denně, uvedli zvýšenou intenzitu neurologických příznaků. Jeden pacient popsal mimovolné kontrakce svalů.

Při léčbě předávkování efavirenzem je nutno aplikovat obecná podpůrná opatření, včetně monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. K usnadnění vyloučení nevstřebaného efavirenzu lze podat živočišné uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje žádné specifické antidotum. Protože se vysoké procento efavirenzu váže na proteiny, nelze předpokládat, že by se dialýzou vyloučilo z krve významnější množství efavirenzu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. ATC kód: J05AG03

Mechanizmus účinku

Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy (RT) HIV-1 a neinhibuje významným způsobem RT HIV-2 ani buněčné DNA polymerázy (α, β, γ ani δ).

Antivirová aktivita

Koncentrace nevázaného efavirenzu, nutné k 90 – 95% inhibici izolovaných patogenů divokého typu nebo zidovudin-rezistentních laboratorních a klinických izolátů, se in vitro pohybovaly v rozmezí od 0,46 do 6,8 nM u linií lymfoblastoidních buněk, mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a kultur makrofágů/monocytů.

Rezistence

Účinnost efavirenzu v buněčných kulturách proti variantám virů s náhradou aminokyselin v pozicích 48, 108, 179, 181 nebo 236 v RT nebo variantách s náhradou aminokyselin v proteáze byla podobná jako účinnost proti virovým kmenům divokého typu. Náhrady jedné aminokyseliny, které vedly k nejvyšší rezistenci na efavirenz v buněčných kulturách, spočívaly ve výměně leucinu za isoleucin v pozici 100 (L100I, 17-22násobná rezistence) a lysinu za asparagin v pozici 103 (K103N,

18-33násobná rezistence). Vyšší než 100-násobná ztráta vnímavosti byla pozorována vůči variantám HIV s expresí K103N navíc k náhradě dalších aminokyselin v RT.

K103N byla nejčastěji pozorovanou náhradou v RT u virů izolovaných od pacientů, u nichž došlo k významnému opětovnému zvýšení (”rebound”) virové zátěže v klinických studiích s efavirenzem v kombinaci s indinavirem nebo zidovudinem + lamivudinem. Tato mutace byla pozorována u 90% pacientů, kteří dostávali efavirenz, a u nichž byla léčba z virologického hlediska neúspěšná. Byly pozorovány i náhrady v pozicích RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, avšak méně často, a často pouze ve spojení s K103N. Náhrada aminokyselin v RT v souvislosti s rezistencí vůči efavirenzu nezávisela na ostatních antivirových přípravcích použitých v kombinaci s efavirenzem.

Zkřížená rezistence

Profily zkřížené rezistence efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu v buněčných kulturách ukázaly, že náhrada K103N vede ke ztrátě vnímavosti vůči všem třem NNRTI. Dva ze tří klinicky izolovaných virů s rezistencí vůči delavirdinu vykazovaly zkříženou rezistenci vůči efavirenzu a byla u nich zjištěna náhrada K103N. Třetí izolovaný virus s náhradou v pozici 236 RT zkříženou rezistenci vůči efavirenzu nevykazoval.

Izolované viry, získané z PBMC pacientů, zařazených do klinických studií s efavirenzem, u nichž byly zjištěny známky selhání léčby (”rebound” virové zátěže), byly vyhodnoceny na vnímavost vůči NNRTI. Třináct izolovaných virů, které byly dříve označeny jako rezistentní vůči efavirenzu, vykazovaly rezistenci i vůči nevirapinu a delavirdinu. Ukázalo se, že pět z těchto izolovaných virů s rezistencí vůči NNRTI, má K103N nebo došlo k náhradě valinu za isoleucin v pozici 108 (V108I) v RT. Tři z testovaných virů, izolovaných v případě selhání léčby efavirenzem, zůstaly citlivé na efavirenz v buněčných kulturách a byly senzitivní i vůči nevirapinu a delavirdinu.

Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a PI je vzhledem k odlišným cílovým enzymům nízká. Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a NRTI je nízká vzhledem k odlišným cílovým vazebným místům a mechanizmu účinku.

Klinická účinnost

Efavirenz nebyl zkoušen v kontrolovaných studiích u pacientů s pokročilou formou onemocnění HIV, tedy u pacientů s počty CD4 < 50 buněk/mm3, ani u pacientů, kteří byli již dříve léčeni PI nebo NNRTI. Klinické zkušenosti z kontrolovaných studií s kombinacemi s didanosinem nebo zalcitabinem jsou omezené.

Dvě kontrolované studie (006 a ACTG 364) s efavirenzem v kombinaci s NRTI a/nebo PI v délce přibližně jednoho roku prokázaly snížení virové zátěže pod hranici kvantifikace analýzou a zvýšené počty lymfocytů CD4 u HIV infikovaných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií a již dříve léčených NRTI. Studie 020 prokázala za dobu 24 týdnů podobný účinek u pacientů již dříve léčených NRTI. V těchto studiích byla dávka efavirenzu 600 mg jednou denně; dávka indinaviru byla 1000 mg každých 8 hodin při kombinaci s efavirenzem a 800 mg každých 8 hodin při podávání bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru byla 750 mg, podávaná třikrát denně. V každé z těchto studií byly použity standardní dávky NRTI, podávané každých 12 hodin.

Studie 006, randomizovaná, otevřená studie, srovnávala efavirenz + zidovudin + lamivudin nebo efavirenz + indinavir s kombinací indinavir + zidovudin + lamivudin u 1266 pacientů, u nichž se požadovalo, aby nikdy v době před vstupem do studie neužívali efavirenz, lamivudin, NNRTI ani PI. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 341 buněk/mm3 a průměrná výchozí hodnota HIV-RNA činila 60250 kopií/ml. Výsledky účinnosti ve studii 006 na podskupině 614 pacientů zařazených po dobu minimálně 48 týdnů, jsou uvedeny v Tabulce 2. V analýze počtů respondérů (jedinec, který léčbu neukončil, se rovná selhání léčby [analýza non-completer = failure, NC = F]), se předpokládalo, že u pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu ukončili účast ve studii předčasně, nebo u nichž chybí naměřená hodnota HIV-RNA, jejíž hodnotě buď předcházela nebo po níž následovala hodnota nad hranicí kvantifikace vyšetření, byly v časových bodech s chybějícími údaji hodnoty HIV-RNA vyšší než 50 nebo vyšší než 400 kopií/ml.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti ve studii 006

Léčebný

n

Procenta pacientů reagujících na léčbu

Průměrná změna vůči výchozí

protokol d

 

(NC = F a)

hodnotě počtu buněk CD4/mm3

 

 

HIV-RNA v plazmě

(S.E.M. c)

 

 

< 400 kopií/ml

< 50 kopií/ml

 

 

 

(95% C.I.b)

(95% C.I.b)

 

 

 

48 týdnů

48 týdnů

48 týdnů

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

a NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby. b C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti.

c S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dlouhodobé výsledky po 168 týdnech studie 006 (160 pacientů dokončilo studii s léčbou EFV + IDV, 196 pacientů s EFV + ZDV+ 3TC a 127 pacientů s IDV + ZDV + 3TC) naznačují trvanlivost odpovědi ve smyslu podílu pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml, HIV RNA < 50 kopií/ml a v průměrné změně počtu CD4 buněk vůči výchozí hodnotě.

Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 jsou uvedeny v Tabulce 3. Do studie ACTG 364 bylo zařazeno 196 pacientů, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Do studie 020 bylo zařazeno 327 nemocných, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Lékaři směli pacientům po vstupu do studie změnit jejich léčebný protokol obsahující NRTI. Procenta jedinců s odpovědí na léčbu byly nejvyšší u pacientů, u nichž došlo ke změně NRTI.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020

 

 

 

Podíl pacientů (NC = Fa)

 

Průměrná změna výchozí

 

 

 

HIV RNA v plazmě

 

hodnoty počtu buněk CD4

Číslo studie/

n

%

(95%

%

(95%

buněk/mm3

(S.E.M.d)

Léčebné režimyb

 

 

C.I.c)

 

C.I.c)

 

 

Studie ACTG 364

 

< 500 kopií/ml

< 50 kopií/ml

 

 

48 týdnů

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

NRTI

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NRTI

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTI

(19, 42)

---

---

(13,6)

Studie 020

 

< 400 kopií/ml

< 50 kopií/ml

 

 

24 týdnů

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

NRTI

 

 

 

 

 

 

 

IDV + NRTI

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; NFV, nelfinavir.

c C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti pro poměr pacientů s odpovědí. d S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

---, neprovedeno.

Pediatrická populace

Studie AI266922 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost,

snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s didanosinem a emtricitabinem pediatrickým pacientům, kterým dříve byly nebo nebyly podávány antiretrovirové přípravky. Přípravkem efavirenz bylo léčeno 37 pacientů ve věku 3 měsíce až 6 let (medián 0,7 let). Ve výchozím stavu byl medián HIV-1 RNA v plazmě 5,88 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 1144 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 25%. Medián doby léčby v rámci studie činil

132 týdnů; 27% pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace podle léčebného záměru (intent to treat, ITT) bylo ve 48. týdnu celkem 57% (21/37) pacientů s HIV RNA

< 400 kopií/ml a 46% (17/37) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne činil 215 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu CD4+ činil 6%.

Studie PACTG 1021 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s didanosinem a emtricitabinem pediatrickým pacientům, kterým nebyly dříve podávány antiretrovirové přípravky. Přípravek efavirenz byl podáván 43 pacientům ve věku 3 měsíce až 21 let (medián 9,6 let). Ve výchozím stavu byl medián hodnoty HIV-1 RNA v plazmě 4,8 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 367 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 18%. Medián doby léčby v rámci studie činil 181 týdnů; 16% pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace ITT bylo ve

48. týdnu celkem 77% (33/43) pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml a 70% (30/43) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne léčby činil

238 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu CD4+ činil 13%.

Studie PACTG 382 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s nelfinavirem a NRTI pediatrickým pacientům, kterým nebyly nikdy podávány antiretrovirové přípravky, ale byli léčeni NRTI. Přípravkem efavirenz byli léčeni 102 pacienti ve věku 3 měsíce až 16 let (medián

5,7 let). Osmdesáti sedmi procentům pacientů byla dříve podána antiretrovirová léčba. Ve výchozím stavu byl medián hodnoty HIV-1 RNA v plazmě 4,57 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 755 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 30%. Medián doby léčby v rámci studie činil 118 týdnů; 25% pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace ITT bylo ve 48. týdnu celkem 57% (58/102) pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml a 43% (44/102) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne činil 128 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu CD4+ činil 5%.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace efavirenzu v plazmě 1,6-9,1 μM byly dosaženy za 5 hodin po podání jednorázové perorální dávky 100 mg až 1600 mg neinfikovaným dobrovolníkům. U dávek až do výše 1600 mg bylo v závislosti na dávce pozorováno zvyšování hodnot Cmax a AUC; toto zvyšování bylo méně než úměrné, což naznačuje snížené vstřebávání při vyšších dávkách. Doba do dosažení maximálních plazmatických koncentrací (3-5 hodin) se nezměnila ani po opakovaných dávkách, a ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy během 6-7 dnů.

U HIV-infikovaných pacientů v ustáleném stavu byla závislost průměrných hodnot Cmax, Cmin a AUC na dávkách 200 mg, 400 mg a 600 mg denně lineární. U 35 pacientů, kteří dostávali efavirenz v dávce 600 mg jednou denně, byly v ustáleném stavu hodnoty Cmax 12,9 ± 3,7 μM (29%) [průměr ± S.D. (% C.V.)], hodnoty Cmin v ustáleném stavu byly 5,6 ± 3,2 μM (57%), a hodnoty AUC byly 184 ± 73 μM.h (40%).

Vliv jídla

AUC a Cmax jednorázové dávky 600 mg efavirenzu v potahované tabletě podaného neinfikovaným dobrovolníkům se zvýšila o 28% (90% CI: 22 – 33%), resp. 79% (90% CI: 58 - 102%) při současném požití jídla s vysokým obsahem tuku ve srovnání s dávkou podanou nalačno (viz bod 4.4).

Distribuce v organismu

Efavirenz se ve velké míře (přibližně 99,5-99,75%) váže na plazmatické proteiny (převážně na albumin). U pacientů, infikovaných HIV-1 (n = 9), jimž byl efavirenz podáván v dávce 200 až 600 mg jednou denně po dobu minimálně jednoho měsíce, se koncentrace v mozkomíšním moku pohybovaly v rozmezí od 0,26 do 1,19% (průměr 0,69%) odpovídajících plazmatických koncentrací. Tato hodnota je přibližně trojnásobkem hodnoty volné (na protein nevázané) frakce efavirenzu v plazmě.

Biotransformace

Studie provedené u lidí, a in vitro studie s použitím humánních jaterních mikrozomů prokázaly, že efavirenz je metabolizován převážně systémem cytochromu P450 na hydroxylované metabolity, které dále podléhají glukuronidaci. Tyto metabolity nejsou v podstatě účinné proti HIV-1. Studie provedené in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izoenzymy odpovědnými za metabolizmus efavirenzu, a že efavirenz inhibuje izoenzymy 2C9, 2C19 a 3A4 systému cytochromu P450. V in vitro studiích efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze při koncentracích značně vyšších, než jsou hodnoty dosahované v klinické praxi.

Plazmatická hladina efavirenzu může být zvýšena u pacientů s homozygotní G516T genetickou variantou izoenzymu CYP2B6. Klinické důsledky tohoto spojení nejsou známy, nicméně možnost zvýšeného výskytu a závažnosti nežádoucích účinků souvisejících s podáváním efavirenzu se nemůže vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje enzymy CYP3A4 a CYP2B6, výsledkem je indukce vlastního metabolizmu, která může být u některých pacientů klinicky významná. U neinfikovaných dobrovolníků vedlo podávání dávek 200-400 mg denně po dobu 10 dní k nižší než předpokládané akumulaci (nižší o 22-42%) a ke kratšímu terminálnímu poločasu v porovnání s jednorázově podanou dávkou (viz dále). Rovněž bylo prokázáno, že efavirenz indukuje UGT1A1. Expozice raltegraviru (což je substrát UGT1A1) jsou za přítomnosti efavirenzu sníženy (viz bod 4.5, Tabulka 1).

I když in vitro údaje naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují protichůdná hlášení jak o zvýšení, tak o snížení expozic substrátům těchto enzymů, pokud se in vivo podávají spolu s efavirenzem. Čistý výsledek současného podávání není jasný.

Eliminace z organismu

Efavirenz má poměrně dlouhý terminální poločas vylučování nejméně 52 hodin po jednorázové dávce a 40-55 hodin po opakovaných dávkách. Přibližně 14-34% radioaktivně značené dávky efavirenzu bylo zachyceno v moči a méně než 1% dávky se vyloučilo močí ve formě nezměněného efavirenzu.

Porucha funkce jater

Ve studii s jedinou dávkou byl u jediného pacienta s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child- Pughovy stupnice) zdvojnásoben biologický poločas, což ukazuje na potenciál pro mnohem větší stupeň akumulace. Studie s opakovanými dávkami žádný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A Child-Pughovy stupnice) v porovnání s kontrolami neprokázala. K určení, zda středně těžká nebo těžká porucha funkce jater (třída B nebo C Child- Pughovy stupnice) ovlivňuje farmakokinetiku efavirenzu není k dispozici dostatek údajů.

Pohlaví, rasa, starší jedinci

I když omezené množství dat naznačuje možnost zvýšené expozice efavirenzu u žen, stejně jako u pacientů z Asie a Tichomoří, nezdá se, že by efavirenz snášeli hůře. Farmakokinetické studie u starších osob nebyly provedeny.

Pediatrická populace

U 49 dětí, jimž byl podáván efavirenz v dávce odpovídající 600 mg (dávka byla upravena podle vypočítané velikosti těla na základě hmotnosti) dosahovaly v ustáleném stavu hodnoty Cmax 14,1 μM, Cmin 5,6 μM a AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenzu u dětských pacientů byla podobná farmakokinetice u dospělých osob.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V konvenčních studiích genotoxicity nebyl efavirenz mutagenní ani klastogenní.

U potkanů indukoval efavirenz resorpci plodů. U 3 ze 20 plodů/novorozených mláďat samic makaků Cynomolgus, jimž byly podávány dávky zajišťující plazmatické koncentrace efavirenzu podobné hodnotám pozorovaným u lidí, byly zjištěny malformace. U jednoho plodu byla zjištěna anencefalie a unilaterální anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u druhého plodu se vyskytla mikrooftalmie a u třetího plodu došlo k rozštěpu patra. U potkanů ani králíků, jimž byl aplikován efavirenz, žádné malformace pozorovány nebyly.

Biliární hyperplazie byla zjištěna u makaků, jimž byl efavirenz aplikován po dobu jednoho roku a déle v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC přibližně dvojnásobněě vyšším než u osob užívajících doporučenou dávku. Po vysazení dávek došlo k regresi této biliární hyperplázie. U potkanů byla pozorována biliární fibróza. U některých opic, které dostávaly efavirenz po dobu jednoho roku a déle v dávkách, po nichž byly hodnoty AUC v plazmě 4 až 13 krát vyšší než u osob, jimž se podávala doporučená dávka, byly pozorovány nesetrvalé křeče (viz body 4.4 a 4.8).

Studie karcinogenity prokázaly zvýšenou incidenci jaterních a plicních nádorů u myších samiček, ne však u samečků. Mechanizmus vzniku nádorů a případný význam u člověka nejsou známy.

Studie karcinogenity u myších samečků a samečků a samiček potkanů byly negativní. I když není karcinogenní potenciál u člověka znám, tyto údaje naznačují, že klinický přínos efavirenzu převažuje nad potenciálním rizikem karcinogenity pro člověka.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Hyprolosa

Natrium-lauryl-sulfát

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Poloxamer 407

Magnesium-stearát

Potah tablety

Hypromelosa 6cP (HPMC 2910) Monohydrát laktózy

Oxid titaničitý Makrogol/PEG 3350 Triacetin 3

Žlutý oxid železitý

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

2 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Bílý opaktní PVC/PVdC-Al nebo Al-Al blistr v kartonové krabičce obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet.

30 x 1 potahovaná tableta v bílém opaktním PVC/PVdC-Al nebo Al-Al perforovaném jednodávkovém blistru.

90 x 1 potahovaná tableta v bílém opaktním PVC/PVdC-Al nebo Al-Al perforovaném jednodávkovém blistru.

Vícenásobné balení (multipack) (balíček) obsahující 90 potahovaných tablet (3 balení 30 x 1 potahovaná tableta) v bílém opaktním PVC/PVDC-Al nebo Al-Al perforovaném jednodávkovém blistru.

Vícenásobné balení (multipack) (kartonová krabička) obsahující 90 potahovaných tablet (3 balení 30 x 1 potahovaná tableta) v bílém opaktním PVC/PVDC-Al nebo Al-Al perforovaném jednodávkovém blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/742/001-011

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. ledna 2012

Datum posledního prodloužení registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis