Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elonva (corifollitropin alfa) – Souhrn údajů o přípravku - G03GA09

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Elonva
Kód ATCG03GA09
Látkacorifollitropin alfa
VýrobceMerck Sharp

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Elonva 100 mikrogramů injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 100 mikrogramů corifollitropinum alfa* v 0,5 ml injekčního roztoku.

*korifolitropin alfa je glykoprotein produkovaný ovariálními buňkami čínských křečíků technologií rekombinantní DNA.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na injekci, tzn. je v podstatě „bezsodíkový“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý bezbarvý vodný roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Elonva je indikován pro kontrolovanou stimulaci ovarií (Controlled Ovarian Stimulation, COS) v kombinaci s antagonistou hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH), s cílem navodit vývoj mnohočetných folikulů u žen zapojených do programu asistované reprodukce (Assisted Reproductive Technology, ART).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Elonva se musí zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě problémů s plodností.

Dávkování

Při léčbě žen ve fertilním věku je dávka přípravku Elonva založena na hmotnosti a věku.

-Pro ženy, které váží 60 kg nebo méně a kterým je 36 let nebo méně, se doporučuje jedna 100mikrogramová dávka.

-Jedna 150mikrogramová dávka se doporučuje pro ženy:

-vážící více než 60 kilogramů bez ohledu na věk.

-vážící 50 kilogramů nebo více ve věku nad 36 let.

Ženy, kterým je více než 36 let a které váží méně než 50 kg, nebyly hodnoceny.

 

 

 

Tělesná hmotnost

 

 

 

Méně než 50 kg

50 - 60 kg

Více než 60 kg

Věk

36 let nebo méně

100 mikrogramů

100 mikrogramů

150 mikrogramů

 

 

 

 

 

Více než 36 let

Nebylo hodnoceno.

150 mikrogramů

150 mikrogramů

Doporučené dávky přípravku Elonva byly stanoveny pouze v léčebném cyklu s antagonistou GnRH, který se podával od 5. nebo 6. dne stimulace (viz také body 4.1, 4.4 a 5.1).

1. den stimulace:

Přípravek Elonva se podává jako jednorázová subkutánní injekce, nejlépe do břišní stěny, v průběhu časné folikulární fáze menstruačního cyklu.

5. nebo 6. den stimulace:

Léčbu antagonistou GnRH je nutno zahájit 5. nebo 6. den stimulace v závislosti na ovariální odpovědi, tj. podle počtu a velikosti zrajících folikulů. Může být také užitečné současně stanovit sérové hladiny estradiolu. Antagonista GnRH je používán pro prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH).

8. den stimulace:

Za sedm dní po injekci přípravku Elonva, v první den stimulace, lze pokračovat v COS léčbě denně podávanými injekcemi (rekombinantního) folikuly stimulujícího hormonu [(rec)FSH] až do dosažení kritéria pro spuštění finální maturace oocytu (3 folikuly ≥ 17 mm). Denní dávka (rec)FSH může záviset na ovariální odpovědi. U těch žen, které odpovídají normálně, se doporučuje denní dávka 150 IU (rec)FSH. Podání (rec)FSH v den aplikace lidského choriogonadotropinu (human Chorionic

Gonadotropin, hCG) lze v závislosti na ovariální odpovědi vynechat. Zpravidla se adekvátního vývoje folikulů dosahuje průměrně do devátého dne léčby (rozpětí 6 až 18 dní).

Jakmile jsou pozorovány tři folikuly o velikosti ≥ 17 mm, podává se ve stejný nebo následující den k navození finální maturace oocytů jednorázová injekce 5 000 až 10 000 IU hCG. V případě nadměrné ovariální odpovědi postupujte podle doporučení v bodě 4.4, aby se snížilo riziko rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientek s renální insuficiencí nebyla provedena žádná klinická hodnocení. Protože u pacientek s renální insuficiencí může být rychlost eliminace korifolitropinu alfa snížena, užívání přípravku Elonva se u těchto žen nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Ačkoliv údaje od pacientek s poškozenými játry nejsou k dispozici, není pravděpodobné, že by poškození jater ovlivňovalo vylučování korifolitropinu alfa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

V rámci schválené indikace není použití přípravku Elonva u pediatrické populace relevantní.

Způsob podání

Podkožní injekci přípravku Elonva může aplikovat žena sama nebo její partner za předpokladu, že od lékaře obdrží náležité pokyny. Přípravek Elonva mohou aplikovat samostatně pouze ženy, které jsou dobře motivovány, dostatečně vyškoleny a které mají možnost konzultace s odborníkem.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Nádory ovaria, prsu, dělohy, hypofýzy nebo hypotalamu.

Abnormální (nemenstruační) vaginální krvácení bez známé/diagnostikované příčiny.

Primární selhání ovarií.

Ovariální cysty nebo zvětšená ovaria.

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) v anamnéze.

Předchozí cyklus COS (kontrolované ovariální stimulace), který vedl podle ultrazvukového vyšetření k více než 30 folikulům o velikosti 11 mm.

Vstupní počet antrálních folikulů > 20.

Děložní myom neslučitelný s těhotenstvím.

Malformace reprodukčních orgánů neslučitelné s těhotenstvím.

Syndrom polycystických ovarií (PCOS).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyšetření neplodnosti před zahájením léčby

Před zahájením léčby je nutno neplodnost páru náležitě vyšetřit. Ženy musí být vyšetřeny zejména s ohledem na hypotyreózu, adrenokortikální nedostatečnost, hyperprolaktinemii a nádory hypofýzy nebo hypotalamu a musí být podána příslušná specifická léčba. Před zahájením léčby je třeba také zhodnotit stavy, které jsou kontraindikací pro těhotenství.

Dávkování během stimulačního cyklu

Přípravek Elonva je určen pouze pro jednorázovou subkutánní injekci. Další injekce přípravku Elonva se ve stejném léčebném cyklu nesmějí podávat. (Viz také bod 4.2.)

Po podání přípravku Elonva se nesmí aplikovat žádný další přípravek obsahující FSH před 8. stimulačním dnem (viz také bod 4.2).

Renální insuficience

U pacientek s renální insuficiencí mírného, středně závažného nebo závažného stupně může být rychlost eliminace korifolitropinu alfa snížena (viz body 4.2 a 5.2). Užívání přípravku Elonva se proto u těchto žen nedoporučuje.

Nedoporučeno užívání s protokolem s použitím agonistů GnHR

Údaje o užívání přípravku Elonva v kombinaci s agonistou GnRH jsou omezené. Výsledky malého nekontrolovaného klinického hodnocení svědčí pro vyšší ovariální odpověď, než jaká bývá při kombinaci s antagonistou GnRH. Užívání přípravku Elonva se proto v kombinaci

s agonistou GnRH nedoporučuje (viz také bod 4.2).

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS)

OHSS je stav odlišný od nekomplikovaného zvětšení ovarií. Klinické známky a příznaky OHSS mírného a středního stupně jsou bolest břicha, nevolnost, průjem, mírné až střední zvětšení ovarií a ovariálních cyst. OHSS těžkého stupně může ohrožovat život. Klinické známky a příznaky těžkého OHSS jsou velké ovariální cysty, akutní bolest břicha, ascites, pleurální výpotek, hydrothorax, dušnost, oligurie, hematologické abnormality a nárůst tělesné hmotnosti. Ve vzácných případech se může ve spojitosti s OHSS objevit žilní nebo arteriální tromboembolismus. Ve spojitosti s OHSS byly také hlášeny přechodné abnormality testů

jaterních funkcí naznačující dysfunkci jater s morfologickými změnami v jaterní biopsii nebo bez nich.

OHSS může být způsoben podáním hCG a těhotenstvím (endogenní hCG). Časný OHSS se obvykle objevuje během 10 dní po podání hCG a může souviset s nadměrnou ovariální odpovědí na stimulaci gonadotropinem. Pozdní OHSS vzniká po více než 10 dnech od aplikace hCG, jako důsledek hormonálních změn v těhotenství. Z důvodu rizika rozvoje OHSS musí být pacientky monitorovány po alespoň 2 týdny po podání hCG.

Ženy se známými rizikovými faktory pro vysokou ovariální odpověď mohou být zvlášť náchylné ke vzniku OHSS po léčbě přípravkem Elonva. Pro ženy, které podstupují svůj první cyklus ovariální stimulace a jejichž rizikové faktory jsou známy pouze částečně, je doporučený pečlivý dohled kvůli zachycení časných známek a příznaků OHSS.

Ke snížení rizika OHSS je nutno vývoj folikulů hodnotit ultrazvukem před léčbou a

v pravidelných intervalech v průběhu léčby. Může být také užitečné současně stanovit sérové hladiny estradiolu. Při ART je riziko OHSS zvýšeno, pokud se vyvine 18 nebo více folikulů o průměru 11 mm nebo více. Když se vyvine celkem 30 folikulů nebo více, doporučuje se nepodávat hCG.

V závislosti na ovariální odpovědi lze pro snížení rizika OHSS zvážit následující opatření:

-pozdržet další stimulaci gonadotropinem na maximálně 3 dny (dobíhání);

-pozdržet podání hCG a ukončit léčebný cyklus

-při spouštění finální maturace oocytů podat dávku hCG nižší než 10 000 IU, např.

5 000 IU hCG nebo 250 mikrogramů rec-hCG (což je ekvivalent přibližně 6 500 IU);

-zrušit transfer čerstvého embrya a embrya kryoprezervovat;

-vyhnout se podání hCG pro podporu luteální fáze.

Je důležité dodržovat doporučenou dávku přípravku Elonva a léčebný cyklus a pečlivě monitorovat ovariální odpověď, aby se snížilo riziko OHSS. Pokud se vyvine OHSS, je třeba přijmout a následně dodržovat standardní a vhodná opatření pro zaléčení OHSS.

Torze ovaria

Po léčbě s gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byla hlášena torze ovaria. Torze ovaria může souviset s dalšími stavy, jako je OHSS, těhotenství, operace v abdominální oblasti

v anamnéze, torze ovaria v anamnéze, ovariální cysty současné anebo v anamnéze. Poškození ovarií v důsledku sníženého přívodu krve lze předejít včasnou diagnózou a okamžitou detorzí.

Mnohočetná těhotenství

U všech terapií gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byla hlášena mnohočetná těhotenství a porody. Ženu i jejího partnera je nutno informovat o potenciálních rizicích pro matku (komplikace těhotenství a porodu) a novorozence (nízká porodní hmotnost), ještě než bude léčba zahájena. U žen podstupujících procedury v rámci ART je riziko mnohočetných těhotenství spojeno hlavně s počtem přenášených embryí.

Ektopické těhotenství

U neplodných žen podstupujících ART je zvýšená incidence ektopických těhotenství. Je důležité provést časné ultrazvukové potvrzení toho, že se jedná o nitroděložní těhotenství, a nikoliv o mimoděložní těhotenství.

Vrozené malformace

Incidence vrozených malformací po ART může být lehce vyšší než po spontánních otěhotněních. Za příčinu tohoto jevu se považují rozdíly v rodičovských charakteristikách (např. věk matky, charakteristika spermií) a vyšší incidence mnohočetných těhotenství.

Nádory ovarií a jiných částí reprodukčního systému

U žen, které při léčbě neplodnosti podstoupily léčebný režim vícekrát, byly hlášeny nádory ovarií a jiných částí reprodukčního systému, a to jak nezhoubné, tak zhoubné. Není však stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen.

Cévní komplikace

Po léčbě gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byly hlášeny tromboembolické příhody související nebo nesouvisející s OHSS. Intravaskulární trombóza, která může vzniknout v žilách nebo tepnách, může vést ke sníženému průtoku krve do životně důležitých orgánů nebo končetin. U žen s obecně uznávanými rizikovými faktory tromboembolických příhod, například s osobní nebo rodinnou anamnézou, těžkou obezitou nebo trombofilií, může léčba gonadotropiny dále zvyšovat toto riziko. U těchto žen je třeba zvážit prospěch z podávání gonadotropinu proti jeho rizikům. Je však třeba poznamenat, že těhotenství samo o sobě také přináší zvýšení rizika trombózy.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s přípravkem Elonva a jinými léčivými přípravky provedeny. Protože korifolitropin alfa není substrátem enzymů cytochromu P450, nepředpokládají se žádné metabolické interakce s jinými léčivými přípravky.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V případě náhodné expozice přípravku Elonva v průběhu těhotenství není dostatek klinických údajů, aby bylo možné vyloučit nežádoucí ovlivnění těhotenství. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz předklinické údaje o bezpečnosti v bodě 5.3). Užívání přípravku Elonva

v průběhu těhotenství není indikováno.

Kojení

Užívání přípravku Elonva v průběhu kojení není indikováno.

Fertilita

Přípravek Elonva je indikován pro použití při neplodnosti (viz bod 4.1).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Elonva může způsobovat závratě. Ženy by měly být informovány o tom, že pokud pociťují závratě, neměly by řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčby přípravkem Elonva v průběhu klinických hodnocení (N=2397) jsou pánevní dyskomfort (6,0 %), OHSS (4,3 %, viz také bod 4.4), bolest hlavy (4,0 %), pánevní bolest (2,9 %), nevolnost (2,3 %), únava (1,5 %) a citlivost prsů (1,3 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka ukazuje hlavní nežádoucí účinky u žen léčených přípravkem Elonva

v klinických hodnoceních a post-marketingovém sledování, uspořádané podle tříd orgánového systému a četnosti výskytu; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému

Není známo

Hypersenzitivní reakce, lokální

 

 

a generalizované, včetně

 

 

vyrážky*

Psychiatrické poruchy

Méně časté

Kolísání nálady

Poruchy nervového systému

Časté

Bolest hlavy

 

Méně časté

Závrať

Cévní poruchy

Méně časté

Návaly horka

Gastrointestinální poruchy

Časté

Nauzea

 

Méně časté

Distenze břicha, zvracení,

 

 

průjem, zácpa

Poruchy svalové a kosterní

Méně časté

Bolest v zádech

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Stavy spojené s těhotenstvím,

Méně časté

Spontánní potrat

šestinedělím a perinatálním

 

 

obdobím

 

 

Poruchy reprodukčního

Časté

OHSS (ovariální

systému a prsu

 

hyperstimulační syndrom),

 

 

bolest v pánevní oblasti,

 

 

dyskomfort v pánevní oblasti,

 

Méně časté

citlivost prsů

 

Torze ovaria, bolest v děložních

 

 

adnexech, předčasná ovulace,

 

 

bolest prsů

Celkové poruchy a reakce

Časté

Únava

v místě aplikace

Méně časté

Hematom v místě injekce,

 

 

 

bolest v místě injekce, zvýšená

 

 

dráždivost

Vyšetření

Méně časté

Zvýšení alanin-

 

 

aminotransferázy, zvýšení

 

 

aspartát-aminotransferázy

Poranění, otravy a

Méně časté

Bolest při zákroku

procedurální komplikace

 

 

*Nežádoucí účinky byly zjištěny v průběhu post-marketingového sledování. Popis vybraných nežádoucích účinků

Navíc bylo hlášeno ektopické těhotenství a mnohočetná těhotenství. Tyto jevy pravděpodobně souvisejí s ART nebo následným těhotenstvím.

Ve vzácných případech byla léčba přípravkem Elonva, stejně jako léčba dalšími gonadotropiny, spojena s rozvojem tromboembolismu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Více než jedna injekce přípravku Elonva v rámci jednoho léčebného cyklu nebo příliš vysoká dávka přípravku Elonva a/nebo (rec)FSH mohou zvýšit riziko OHSS. Opatření ke snížení rizika OHSS viz bod 4.4.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory pohlavního systému, gonadotropiny ATC kód: G03GA09

Mechanismus účinku

Korifolitropin alfa je navržen jako látka stimulující folikuly s prodlouženými účinky se stejným farmakodynamickým profilem jako (rec)FSH, ale s výrazně prodlouženým trváním aktivity FSH. Vzhledem k jeho schopnosti spustit a udržet růst mnohočetných folikulů po celý týden, může jednorázová subkutánní injekce doporučené dávky přípravku Elonva v léčebném cyklu COS nahradit prvních sedm injekcí jakéhokoli denně podávaného přípravku (rec)FSH. Dlouhého trvání aktivity FSH bylo dosaženo přidáním peptidu s terminální karboxyskupinou z β-podjednotky lidského choriogonadotropinu (hCG) k β-řetězci lidského FSH. Korifolitropin alfa nevykazuje žádnou vnitřní LH/hCG aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích byla porovnávána léčba jednorázově podávanou subkutánní injekcí přípravku Elonva, 100 mikrogramů (studie ENSURE) nebo 150 mikrogramů (studie ENGAGE a PURSUE), během prvních sedmi dnů COS s léčbou denní dávkou 150, 200, respektive 300 IU recFSH. V každém ze tří klinických hodnocení byla tlumena hypofýza antagonistou GnRH (injekce ganirelix-acetátu v denní dávce 0,25 mg).

Ve studii ENSURE bylo v rámci programu ART 396 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší léčeno v jednom cyklu 100 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byl počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovárií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG).

Ve studii ENGAGE bylo v rámci programu ART 1506 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovnou 90 kg léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Souběžnými primárními

kritérii hodnocení účinnosti byla míra trvajících těhotenství a počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovárií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG).

Ve studii PURSUE bylo v rámci programu ART 1390 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 35 až 42 let s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla míra vitálních těhotenství. Počet získaných oocytů byl klíčovým sekundárním kritériem hodnocení účinnosti. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovárií byl od 8. dne stimulace potřebný jeden den podávání recFSH (recFSH se v této studii v den podání hCG nepodával).

Počet získaných oocytů

Ve všech třech studiích vedla léčba jednou injekcí přípravku Elonva 100 nebo 150 mikrogramů po prvních sedm dnů COS k vyššímu počtu získaných oocytů v porovnání s každodenní dávkou recFSH. Rozdíly byly nicméně v mezích předem definované ekvivalence (ENGAGE a ENSURE) nebo non- inferiority (PURSUE). Viz Tabulka 1 dále.

Tabulka 1: Průměrná hodnota počtu oocytů získaných v populaci všech zařazených subjektů (ITT) studií ENSURE, ENGAGE a PURSUE

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18 - 36 let věku)

 

(35 - 42 let věku)

Parametr

(18 - 36 let věku)

(tělesná hmotnost vyšší než

(tělesná hmotnost 50 kg nebo

(tělesná hmotnost 60 kg nebo

60 kg a nižší než nebo rovna

 

 

vyšší)

 

 

nižší)

 

90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

recFSH

Elonva

 

recFSH

Elonva

 

recFSH

 

100 µg

 

150 IU

150 µg

 

200 IU

150 µg

 

300 IU

 

N = 268

 

N = 128

N = 756

 

N = 750

N = 694

 

N = 696

Průměrná

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

13,3

 

10,6

13,8

 

12,6

10,7

 

10,3

počtu oocytů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdíl [95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interval

2,5 [1,2, 3,9]

1,2 [0,5, 1,9]

0,5 [-0,2, 1,2]

spolehlivosti]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Těhotenství z fresh cyklů ve studiích ENGAGE a PURSUE

Ve studii ENGAGE byla non-inferiorita prokázána četností trvajících těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost trvajících těhotenství byla definována jako přítomnost nejméně jednoho plodu se srdeční aktivitou zjišťovanou nejméně 10 týdnů po přenosu embrya.

Ve studii PURSUE byla non-inferiorita prokázána četností vitálních těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost vitálních těhotenství byla definována jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya.

Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů jsou shrnuty v Tabulce 2 níže.

Tabulka 2: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT)

Parametr

Fresh cykly ve studii ENGAGE

Fresh cykly ve studii PURSUE

 

(18 až 36 let věku)

(35 až 42 let věku)

 

(tělesná hmotnost vyšší než 60 kg a

(tělesná hmotnost 50 kg nebo vyšší)

 

nižší než nebo rovna 90 kg)

 

 

Elonva

recFSH

Rozdíl

Elonva

recFSH

Rozdíl

 

150 µg

200 IU

[95% interval

150 µg

300 IU

[95% interval

 

 

 

spolehlivosti]

 

 

spolehlivosti]

 

N = 756

N = 750

 

N = 694

N = 696

 

Míra vitálních

39,9 %

39,1 %

1,1 [-3,8, 5,9]

23,9 %

26,9 %

-3,0 [-7,3, 1,4]

těhotenství

 

 

 

 

 

 

Míra trvajících

39,0 %

38,1 %

1,1 [-3,8, 5,9]

22,2 %

24,0 %

-1,9 [-6,1, 2,3]

těhotenství

 

 

 

 

 

 

Míra živých

35,6 %

34,4 %

1,3 [-3,5, 6,1]

21,3 %

23,4 %

-2,3 [-6,5, 1,9]

porodů*

 

 

 

 

 

 

Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii ENGAGE byla trvající těhotenství (zjišťováno nejméně 10 týdnů po přenosu embrya).

Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii PURSUE byla četnost vitálních těhotenství definovaná jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya. *Četnost živých porodů byla ve studiích ENGAGE a PURSUE sekundárním kritériem hodnocení účinnosti.

V těchto klinických studiích byl bezpečnostní profil jednorázové injekce přípravku Elonva srovnatelný s denně podávanými injekcemi recFSH.

Těhotenství z cyklů kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer]) ve studiích ENGAGE and PURSUE

Studie následného sledování FTET v ENGAGE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití minimálně 1 rok od kryokonzervace. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 1,7 v obou léčených skupinách.

Studie následného sledování FTET v PURSUE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití během 2 let od data poslední kryokonzervace pro tuto studii. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 2,4 v obou léčených skupinách. Tato studie také poskytla bezpečnostní údaje týkající se novorozenců narozených

z kryokonzervovaných embryí.

Maximální počet FTET cyklů byl 5 ve studii následného sledování FTET v ENGAGE a 4 ve studii následného sledování FTET v PURSUE. Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z prvních dvou FTET cyklů jsou shrnuty v Tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z FTET cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT)

 

FTET cykly ve studii ENGAGE

 

FTET cykly ve studii PURSUE

 

 

 

 

 

(18-36 let)

 

 

 

 

 

 

 

(35-42 let)

 

 

 

 

 

 

(tělesná váha vyšší než 60 kg

(tělesná váha vyšší než nebo rovna

 

 

a nižší nebo rovna 90 kg)

 

 

 

 

50 kg)

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

150 µg

 

 

 

200 IU

 

 

 

150 µg

 

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET cyklus 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trvající

 

 

37,2

 

 

30,6

 

28,3

 

 

29,0

těhotenství

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Živý porod

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

 

28,3

 

 

28,3

FTET cyklus 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trvající

 

 

23,7

 

 

29,0

 

34,8

 

 

42,9

těhotenství

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Živý porod

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

 

34,8

 

 

42,9

n = počet subjektů dané události; N = celkový počet subjektů a na embryotransfer.

Kongenitální malformace hlášené u novorozenců narozených po cyklu kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer])

Po používání přípravku Elonva bylo narozeno po cyklu FTET 61 novorozenců a po fresh ART cyklech bylo narozeno 630 novorozenců. Míry výskytu kongenitálních malformací (kombinace závažných a minoritních) hlášených u novorozenců narozených po cyklu FTET (16,4 %) byly podobné těm, hlášeným u novorozenců narozených po fresh ART cyklech (19,5 %).

Imunogenita

Z 2511 žen léčených přípravkem Elonva, které byly po léčbě vyšetřovány na tvorbu protilátek, byla u čtyř (0,16 %) prokázána tvorba protilátek, včetně tří, které byly působení přípravku Elonva vystaveny jednou, a jedna žena byla jeho působení vystavena dvakrát. Ve všech případech tyto protilátky nebyly neutralizující a neinterferovaly s odpovědí na stimulaci nebo s normálními fyziologickými odpověďmi osy hypothalamus-hypofýza-ovária. Dvě z těchto čtyř žen otěhotněly během téhož léčebného cyklu, ve kterém došlo k detekci protilátek, což naznačuje, že přítomnost neneutralizujících protilátek po stimulaci přípravkem Elonva není klinicky relevantní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Elonva u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s hypogonadotropním hypogonadismem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry korifolitropinu alfa byly hodnoceny po subkutánním podání u žen podstupujících léčebný cyklus kontrolované stimulace ovárií.

V důsledku dlouhého eliminačního poločasu jsou po podání doporučené dávky sérové koncentrace korifolitropinu alfa dostatečné pro udržení růstu mnohočetných folikulů po celý týden. To odůvodňuje nahrazení prvních sedmi injekcí denně podávaného (rec)FSH jednorázovou subkutánní injekcí přípravku Elonva v COS pro vývoj mnohočetných folikulů a navození těhotenství v rámci programu ART (viz bod 4.2).

Tělesná hmotnost je určujícím faktorem expozice korifolitropinu alfa. Expozice korifolitropinu alfa po jedné subkutánní injekci je 665 hodin*ng/ml (AUC, 426 - 1037 hodin*ng/ml1) a je po podání 100 mikrogramů korifolitropinu alfa ženám s tělesnou hmotností 60 kilogramů nebo nižší podobná jako po podání 150 mikrogramů korifolitropinu alfa ženám s tělesnou hmotností vyšší

než 60 kilogramů. Absorpce

Po jednorázové subkutánní injekci přípravku Elonva je maximální sérová koncentrace korifolitropinu alfa 4,24 ng/ml (2,49 - 7,21 ng/ml1) a dosahuje se po 44 hodinách (35 – 57 hodin1) po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost je 58 % (48 – 70 %1).

Distribuce

Distribuce, metabolismus a eliminace korifolitropinu alfa jsou velmi podobné jako u jiných gonadotropinů, jako jsou FSH, hCG a LH. Po absorpci do krve je korifolitropin alfa distribuován hlavně do ovarií a do ledvin. Distribuční objem v ustáleném stavu je 9,2 l (6,5 - 13,1 l1). Expozice korifolitropinu alfa se v rozmezí 60 mikrogramů až 240 mikrogramů zvyšuje proporcionálně s dávkou.

Eliminace

Korifolitropin alfa má eliminační poločas 70 hodin (59 – 82 hodin1) a clearence 0,13 l/hod (0,10 – 0,18 l/hod1). Korifolitropin alfa se vylučuje převážně ledvinami a jeho rychlost eliminace může být snížena u pacientek s renální insuficiencí (viz body 4.2 a 4.4). Jaterní metabolismus přispívá

k vylučování korifolitropinu alfa jen v menší míře.

Další zvláštní populace

Porucha funkce jater

Ačkoliv nejsou k dispozici údaje od pacientek se sníženou funkcí jater, není pravděpodobné, že by poškození jater narušovalo farmakokinetický profil korifolitropinu alfa.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje z konvenčních studií toxicity a bezpečnostní farmakologie po jednorázové dávce a opakovaných dávkách neodhalily žádná zvláštní rizika pro lidi.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků indikují, že korifolitropin alfa nepříznivě neovlivňuje fertilitu. Podání korifolitropinu alfa potkanům a králíkům před pářením a hned po páření a v průběhu časné březosti vedlo k embryotoxicitě. U králíků byla pozorována teratogenita, pokud byl přípravek podán před pářením. Embryotoxicita i teratogenita jsou připisovány superovulačnímu stavu zvířete, které není schopno unést více embryí, než je fyziologické. Relevance těchto nálezů pro klinické užívání přípravku Elonva je omezená.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Natrium-citrát

Sacharóza

Polysorbát 20

Methionin

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

1 Předpokládané rozmezí pro 90 % subjektů.

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Pro usnadnění je možné, aby pacientka přípravek skladovala při teplotě 25 °C nebo nižší po dobu nepřesahující 1 měsíc.

Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5Druh obalu a velikost balení

Elonva se dodává v předplněných 1ml injekčních stříkačkách typu luer-lock (hydrolytické sklo typu I), uzavřených pístem z brombutylového elastomeru a koncovou krytkou. Injekční stříkačka je vybavena automatickým bezpečnostním systémem, který předchází poranění při píchnutí jehlou po použití, a je zabalena společně se sterilní injekční jehlou. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku.

Přípravek Elonva je dostupný v balení po 1 předplněné injekční stříkačce.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Elonva nepoužívejte, pokud není roztok čirý.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/609/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 22. srpna 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Elonva 150 mikrogramů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 150 mikrogramů corifollitropinum alfa* v 0,5 ml injekčního roztoku.

*korifolitropin alfa je glykoprotein produkovaný ovariálními buňkami čínských křečíků technologií rekombinantní DNA.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na injekci, tzn. je v podstatě „bezsodíkový“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý bezbarvý vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Elonva je indikován pro kontrolovanou stimulaci ovarií (Controlled Ovarian Stimulation, COS) v kombinaci s antagonistou hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH), s cílem navodit vývoj mnohočetných folikulů u žen zapojených do programu asistované reprodukce (Assisted Reproductive Technology, ART).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Elonva se musí zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě problémů s plodností.

Dávkování

Při léčbě žen ve fertilním věku je dávka přípravku Elonva založena na hmotnosti a věku.

-Pro ženy, které váží 60 kg nebo méně a kterým je 36 let nebo méně, se doporučuje jedna 100mikrogramová dávka.

-Jedna 150mikrogramová dávka se doporučuje pro ženy:

-vážící více než 60 kilogramů bez ohledu na věk.

-vážící 50 kilogramů nebo více ve věku nad 36 let.

Ženy, kterým je více než 36 let a které váží méně než 50 kg, nebyly hodnoceny.

 

 

 

Tělesná hmotnost

 

 

 

Méně než 50 kg

50 - 60 kg

Více než 60 kg

Věk

36 let nebo méně

100 mikrogramů

100 mikrogramů

150 mikrogramů

 

 

 

 

 

Více než 36 let

Nebylo hodnoceno.

150 mikrogramů

150 mikrogramů

Doporučené dávky přípravku Elonva byly stanoveny pouze v léčebném cyklu s antagonistou GnRH, který se podával od 5. nebo 6. dne stimulace (viz také body 4.1, 4.4 a 5.1).

1. den stimulace:

Přípravek Elonva se podává jako jednorázová subkutánní injekce, nejlépe do břišní stěny, v průběhu časné folikulární fáze menstruačního cyklu.

5. nebo 6. den stimulace:

Léčbu antagonistou GnRH je nutno zahájit 5. nebo 6. den stimulace v závislosti na ovariální odpovědi, tj. podle počtu a velikosti zrajících folikulů. Může být také užitečné současně stanovit sérové hladiny estradiolu. Antagonista GnRH je používán pro prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH).

8. den stimulace:

Za sedm dní po injekci přípravku Elonva, v první den stimulace, lze pokračovat v COS léčbě denně podávanými injekcemi (rekombinantního) folikuly stimulujícího hormonu [(rec)FSH] až do dosažení kritéria pro spuštění finální maturace oocytu (3 folikuly ≥ 17 mm). Denní dávka (rec)FSH může záviset na ovariální odpovědi. U těch žen, které odpovídají normálně, se doporučuje denní dávka 150 IU (rec)FSH. Podání (rec)FSH v den aplikace lidského choriogonadotropinu (human Chorionic

Gonadotropin, hCG) lze v závislosti na ovariální odpovědi vynechat. Zpravidla se adekvátního vývoje folikulů dosahuje průměrně do devátého dne léčby (rozpětí 6 až 18 dní).

Jakmile jsou pozorovány tři folikuly o velikosti ≥ 17 mm, podává se ve stejný nebo následující den k navození finální maturace oocytů jednorázová injekce 5 000 až 10 000 IU hCG. V případě nadměrné ovariální odpovědi postupujte podle doporučení v bodě 4.4, aby se snížilo riziko rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientek s renální insuficiencí nebyla provedena žádná klinická hodnocení. Protože u pacientek s renální insuficiencí může být rychlost eliminace korifolitropinu alfa snížena, užívání přípravku Elonva se u těchto žen nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Ačkoliv údaje od pacientek s poškozenými játry nejsou k dispozici, není pravděpodobné, že by poškození jater ovlivňovalo vylučování korifolitropinu alfa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

V rámci schválené indikace není použití přípravku Elonva u pediatrické populace relevantní.

Způsob podání

Podkožní injekci přípravku Elonva může aplikovat žena sama nebo její partner za předpokladu, že od lékaře obdrží náležité pokyny. Přípravek Elonva mohou aplikovat samostatně pouze ženy, které jsou dobře motivovány, dostatečně vyškoleny a které mají možnost konzultace s odborníkem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Nádory ovaria, prsu, dělohy, hypofýzy nebo hypotalamu.

Abnormální (nemenstruační) vaginální krvácení bez známé/diagnostikované příčiny.

Primární selhání ovarií.

Ovariální cysty nebo zvětšená ovaria.

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) v anamnéze.

Předchozí cyklus COS (kontrolované ovariální stimulace), který vedl podle ultrazvukového vyšetření k více než 30 folikulům o velikosti 11 mm.

Vstupní počet antrálních folikulů > 20.

Děložní myom neslučitelný s těhotenstvím.

Malformace reprodukčních orgánů neslučitelné s těhotenstvím.

Syndrom polycystických ovarií (PCOS).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyšetření neplodnosti před zahájením léčby

Před zahájením léčby je nutno neplodnost páru náležitě vyšetřit. Ženy musí být vyšetřeny zejména s ohledem na hypotyreózu, adrenokortikální nedostatečnost, hyperprolaktinemii a nádory hypofýzy nebo hypotalamu a musí být podána příslušná specifická léčba. Před zahájením léčby je třeba také zhodnotit stavy, které jsou kontraindikací pro těhotenství.

Dávkování během stimulačního cyklu

Přípravek Elonva je určen pouze pro jednorázovou subkutánní injekci. Další injekce přípravku Elonva se ve stejném léčebném cyklu nesmějí podávat. (Viz také bod 4.2.)

Po podání přípravku Elonva se nesmí aplikovat žádný další přípravek obsahující FSH před 8. stimulačním dnem (viz také bod 4.2).

Renální insuficience

U pacientek s renální insuficiencí mírného, středně závažného nebo závažného stupně může být rychlost eliminace korifolitropinu alfa snížena (viz body 4.2 a 5.2). Užívání přípravku Elonva se proto u těchto žen nedoporučuje.

Nedoporučeno užívání s protokolem s použitím agonistů GnHR

Údaje o užívání přípravku Elonva v kombinaci s agonistou GnRH jsou omezené. Výsledky malého nekontrolovaného klinického hodnocení svědčí pro vyšší ovariální odpověď, než jaká bývá při kombinaci s antagonistou GnRH. Užívání přípravku Elonva se proto v kombinaci

s agonistou GnRH nedoporučuje (viz také bod 4.2).

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS)

OHSS je stav odlišný od nekomplikovaného zvětšení ovarií. Klinické známky a příznaky OHSS mírného a středního stupně jsou bolest břicha, nevolnost, průjem, mírné až střední zvětšení ovarií a ovariálních cyst. OHSS těžkého stupně může ohrožovat život. Klinické známky a příznaky těžkého OHSS jsou velké ovariální cysty, akutní bolest břicha, ascites, pleurální výpotek, hydrothorax, dušnost, oligurie, hematologické abnormality a nárůst tělesné hmotnosti. Ve vzácných případech se může ve spojitosti s OHSS objevit žilní nebo arteriální tromboembolismus. Ve spojitosti s OHSS byly také hlášeny přechodné abnormality testů

jaterních funkcí naznačující dysfunkci jater s morfologickými změnami v jaterní biopsii nebo bez nich.

OHSS může být způsoben podáním hCG a těhotenstvím (endogenní hCG). Časný OHSS se obvykle objevuje během 10 dní po podání hCG a může souviset s nadměrnou ovariální odpovědí na stimulaci gonadotropinem. Pozdní OHSS vzniká po více než 10 dnech od aplikace hCG, jako důsledek hormonálních změn v těhotenství. Z důvodu rizika rozvoje OHSS musí být pacientky monitorovány po alespoň 2 týdny po podání hCG.

Ženy se známými rizikovými faktory pro vysokou ovariální odpověď mohou být zvlášť náchylné ke vzniku OHSS po léčbě přípravkem Elonva. Pro ženy, které podstupují svůj první cyklus ovariální stimulace a jejichž rizikové faktory jsou známy pouze částečně, je doporučený pečlivý dohled kvůli zachycení časných známek a příznaků OHSS.

Ke snížení rizika OHSS je nutno vývoj folikulů hodnotit ultrazvukem před léčbou a

v pravidelných intervalech v průběhu léčby. Může být také užitečné současně stanovit sérové hladiny estradiolu. Při ART je riziko OHSS zvýšeno, pokud se vyvine 18 nebo více folikulů o průměru 11 mm nebo více. Když se vyvine celkem 30 folikulů nebo více, doporučuje se nepodávat hCG.

V závislosti na ovariální odpovědi lze pro snížení rizika OHSS zvážit následující opatření:

-pozdržet další stimulaci gonadotropinem na maximálně 3 dny (dobíhání);

-pozdržet podání hCG a ukončit léčebný cyklus

-při spouštění finální maturace oocytů podat dávku hCG nižší než 10 000 IU, např.

5 000 IU hCG nebo 250 mikrogramů rec-hCG (což je ekvivalent přibližně 6 500 IU);

-zrušit transfer čerstvého embrya a embrya kryoprezervovat;

-vyhnout se podání hCG pro podporu luteální fáze.

Je důležité dodržovat doporučenou dávku přípravku Elonva a léčebný cyklus a pečlivě monitorovat ovariální odpověď, aby se snížilo riziko OHSS. Pokud se vyvine OHSS, je třeba přijmout a následně dodržovat standardní a vhodná opatření pro zaléčení OHSS.

Torze ovaria

Po léčbě s gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byla hlášena torze ovaria. Torze ovaria může souviset s dalšími stavy, jako je OHSS, těhotenství, operace v abdominální oblasti

v anamnéze, torze ovaria v anamnéze, ovariální cysty současné anebo v anamnéze. Poškození ovarií v důsledku sníženého přívodu krve lze předejít včasnou diagnózou a okamžitou detorzí.

Mnohočetná těhotenství

U všech terapií gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byla hlášena mnohočetná těhotenství a porody. Ženu i jejího partnera je nutno informovat o potenciálních rizicích pro matku (komplikace těhotenství a porodu) a novorozence (nízká porodní hmotnost), ještě než bude léčba zahájena. U žen podstupujících procedury v rámci ART je riziko mnohočetných těhotenství spojeno hlavně s počtem přenášených embryí.

Ektopické těhotenství

U neplodných žen podstupujících ART je zvýšená incidence ektopických těhotenství. Je důležité provést časné ultrazvukové potvrzení toho, že se jedná o nitroděložní těhotenství, a nikoliv o mimoděložní těhotenství.

Vrozené malformace

Incidence vrozených malformací po ART může být lehce vyšší než po spontánních otěhotněních. Za příčinu tohoto jevu se považují rozdíly v rodičovských charakteristikách (např. věk matky, charakteristika spermií) a vyšší incidence mnohočetných těhotenství.

Nádory ovarií a jiných částí reprodukčního systému

U žen, které při léčbě neplodnosti podstoupily léčebný režim vícekrát, byly hlášeny nádory ovarií a jiných částí reprodukčního systému, a to jak nezhoubné, tak zhoubné. Není však stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen.

Cévní komplikace

Po léčbě gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byly hlášeny tromboembolické příhody související nebo nesouvisející s OHSS. Intravaskulární trombóza, která může vzniknout v žilách nebo tepnách, může vést ke sníženému průtoku krve do životně důležitých orgánů nebo končetin. U žen s obecně uznávanými rizikovými faktory tromboembolických příhod, například s osobní nebo rodinnou anamnézou, těžkou obezitou nebo trombofilií, může léčba gonadotropiny dále zvyšovat toto riziko. U těchto žen je třeba zvážit prospěch z podávání gonadotropinu proti jeho rizikům. Je však třeba poznamenat, že těhotenství samo o sobě také přináší zvýšení rizika trombózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s přípravkem Elonva a jinými léčivými přípravky provedeny. Protože korifolitropin alfa není substrátem enzymů cytochromu P450, nepředpokládají se žádné metabolické interakce s jinými léčivými přípravky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V případě náhodné expozice přípravku Elonva v průběhu těhotenství není dostatek klinických údajů, aby bylo možné vyloučit nežádoucí ovlivnění těhotenství. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz předklinické údaje o bezpečnosti v bodě 5.3). Užívání přípravku Elonva

v průběhu těhotenství není indikováno.

Kojení

Užívání přípravku Elonva v průběhu kojení není indikováno.

Fertilita

Přípravek Elonva je indikován pro použití při neplodnosti (viz bod 4.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Elonva může způsobovat závratě. Ženy by měly být informovány o tom, že pokud pociťují závratě, neměly by řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčby přípravkem Elonva v průběhu klinických hodnocení (N=2397) jsou pánevní dyskomfort (6,0 %), OHSS (4,3 %, viz také bod 4.4), bolest hlavy (4,0 %), pánevní bolest (2,9 %), nevolnost (2,3 %), únava (1,5 %) a citlivost prsů (1,3 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka ukazuje hlavní nežádoucí účinky u žen léčených přípravkem Elonva

v klinických hodnoceních a post-marketingovém sledování, uspořádané podle tříd orgánového systému a četnosti výskytu; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému

Není známo

Hypersenzitivní reakce, lokální

 

 

a generalizované, včetně

 

 

vyrážky*

Psychiatrické poruchy

Méně časté

Kolísání nálady

Poruchy nervového systému

Časté

Bolest hlavy

 

Méně časté

Závrať

Cévní poruchy

Méně časté

Návaly horka

Gastrointestinální poruchy

Časté

Nauzea

 

Méně časté

Distenze břicha, zvracení,

 

 

průjem, zácpa

Poruchy svalové a kosterní

Méně časté

Bolest v zádech

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Stavy spojené s těhotenstvím,

Méně časté

Spontánní potrat

šestinedělím a perinatálním

 

 

obdobím

 

 

Poruchy reprodukčního

Časté

OHSS (ovariální

systému a prsu

 

hyperstimulační syndrom),

 

 

bolest v pánevní oblasti,

 

 

dyskomfort v pánevní oblasti,

 

Méně časté

citlivost prsů

 

Torze ovaria, bolest v děložních

 

 

adnexech, předčasná ovulace,

 

 

bolest prsů

Celkové poruchy a reakce

Časté

Únava

v místě aplikace

Méně časté

Hematom v místě injekce,

 

 

 

bolest v místě injekce, zvýšená

 

 

dráždivost

Vyšetření

Méně časté

Zvýšení

 

 

alaninaminotransferázy,

 

 

zvýšení

 

 

aspartátaminotransferázy

Poranění, otravy a

Méně časté

Bolest při zákroku

procedurální komplikace

 

 

*Nežádoucí účinky byly zjištěny v průběhu post-marketingového sledování. Popis vybraných nežádoucích účinků

Navíc bylo hlášeno ektopické těhotenství a mnohočetná těhotenství. Tyto jevy pravděpodobně souvisejí s ART nebo následným těhotenstvím.

Ve vzácných případech byla léčba přípravkem Elonva, stejně jako léčba dalšími gonadotropiny, spojena s rozvojem tromboembolismu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Více než jedna injekce přípravku Elonva v rámci jednoho léčebného cyklu nebo příliš vysoká dávka přípravku Elonva a/nebo (rec)FSH mohou zvýšit riziko OHSS. Opatření ke snížení rizika OHSS viz bod 4.4.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory pohlavního systému, gonadotropiny ATC kód: G03GA09

Mechanismus účinku

Korifolitropin alfa je navržen jako látka stimulující folikuly s prodlouženými účinky se stejným farmakodynamickým profilem jako (rec)FSH, ale s výrazně prodlouženým trváním aktivity FSH. Vzhledem k jeho schopnosti spustit a udržet růst mnohočetných folikulů po celý týden, může jednorázová subkutánní injekce doporučené dávky přípravku Elonva v léčebném cyklu COS nahradit prvních sedm injekcí jakéhokoli denně podávaného přípravku (rec)FSH. Dlouhého trvání aktivity FSH bylo dosaženo přidáním peptidu s terminální karboxyskupinou z β-podjednotky lidského choriogonadotropinu (hCG) k β-řetězci lidského FSH. Korifolitropin alfa nevykazuje žádnou vnitřní LH/hCG aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích byla porovnávána léčba jednorázově podávanou subkutánní injekcí přípravku Elonva, 100 mikrogramů (studie ENSURE) nebo 150 mikrogramů (studie ENGAGE a PURSUE), během prvních sedmi dnů COS s léčbou denní dávkou 150, 200, respektive 300 IU recFSH. V každém ze tří klinických hodnocení byla tlumena hypofýza antagonistou GnRH (injekce ganirelix-acetátu v denní dávce 0,25 mg).

Ve studii ENSURE bylo v rámci programu ART 396 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší léčeno v jednom cyklu 100 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byl počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovárií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG).

Ve studii ENGAGE bylo v rámci programu ART 1506 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovnou 90 kg léčeno v jednom cyklu

150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Souběžnými primárními kritérii hodnocení účinnosti byla míra trvajících těhotenství a počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovárií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG).

Ve studii PURSUE bylo v rámci programu ART 1390 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 35 až 42 let s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla míra vitálních těhotenství. Počet získaných oocytů byl klíčovým sekundárním kritériem hodnocení účinnosti. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovárií byl od 8. dne stimulace potřebný jeden den podávání recFSH (recFSH se v této studii v den podání hCG nepodával).

Počet získaných oocytů

Ve všech třech studiích vedla léčba jednou injekcí přípravku Elonva, 100 nebo 150 mikrogramů, po prvních sedm dnů COS k vyššímu počtu získaných oocytů v porovnání s každodenní dávkou recFSH. Rozdíly byly nicméně v mezích předem definované ekvivalence (ENGAGE a ENSURE) nebo non- inferiority (PURSUE). Viz Tabulka 1 dále.

Tabulka 1: Průměrná hodnota počtu oocytů získaných v populaci všech zařazených subjektů (ITT) studií ENSURE, ENGAGE a PURSUE

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18 - 36 let věku)

 

(35 - 42 let věku)

Parametr

(18 - 36 let věku)

(tělesná hmotnost vyšší než

(tělesná hmotnost 50 kg nebo

(tělesná hmotnost 60 kg nebo

60 kg a nižší než nebo rovna

 

 

vyšší)

 

 

nižší)

 

90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

recFSH

Elonva

 

recFSH

Elonva

 

recFSH

 

100 µg

 

150 IU

150 µg

 

200 IU

150 µg

 

300 IU

 

N = 268

 

N = 128

N = 756

 

N = 750

N = 694

 

N = 696

Průměrná

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hodnota

13,3

 

10,6

13,8

 

12,6

10,7

 

10,3

počtu oocytů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdíl [95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interval

2,5 [1,2, 3,9]

1,2 [0,5, 1,9]

0,5 [-0,2, 1,2]

spolehlivosti]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Těhotenství z fresh cyklů ve studiích ENGAGE a PURSUE

Ve studii ENGAGE byla non-inferiorita prokázána četností trvajících těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost trvajících těhotenství byla definována jako přítomnost nejméně jednoho plodu se srdeční aktivitou zjišťovanou nejméně 10 týdnů po přenosu embrya.

Ve studii PURSUE byla non-inferiorita prokázána četností vitálních těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost vitálních těhotenství byla definována jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya.

Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů jsou shrnuty v Tabulce 2 níže.

Tabulka 2: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT)

Parametr

Fresh cykly ve studii ENGAGE

Fresh cykly ve studii PURSUE

 

(18 až 36 let věku)

(35 až 42 let věku)

 

(tělesná hmotnost vyšší než 60 kg a

(tělesná hmotnost 50 kg nebo vyšší)

 

nižší než nebo rovna 90 kg)

 

 

Elonva

recFSH

Rozdíl

Elonva

recFSH

Rozdíl

 

150 µg

200 IU

[95% interval

150 µg

300 IU

[95% interval

 

 

 

spolehlivosti]

 

 

spolehlivosti]

 

N = 756

N = 750

 

N = 694

N = 696

 

Míra vitálních

39,9 %

39,1 %

1,1 [-3,8, 5,9]

23,9 %

26,9 %

-3,0 [-7,3, 1,4]

těhotenství

 

 

 

 

 

 

Míra trvajících

39,0 %

38,1 %

1,1 [-3,8, 5,9]

22,2 %

24,0 %

-1,9 [-6,1, 2,3]

těhotenství

 

 

 

 

 

 

Míra živých

35,6 %

34,4 %

1,3 [-3,5, 6,1]

21,3 %

23,4 %

-2,3 [-6,5, 1,9]

porodů*

 

 

 

 

 

 

Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii ENGAGE byla trvající těhotenství (zjišťováno nejméně 10 týdnů po přenosu embrya).

Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii PURSUE byla četnost vitálních těhotenství definovaná jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya. *Míra živých porodů byla ve studiích ENGAGE a PURSUE sekundárním kritériem hodnocení účinnosti.

V těchto klinických studiích byl bezpečnostní profil jednorázové injekce přípravku Elonva srovnatelný s denně podávanými injekcemi recFSH.

Těhotenství z cyklů kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer]) ve studiích ENGAGE and PURSUE

Studie následného sledování FTET v ENGAGE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití minimálně 1 rok od kryokonzervace. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 1,7 v obou léčených skupinách.

Studie následného sledování FTET v PURSUE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití během 2 let od data poslední kryokonzervace pro tuto studii. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 2,4 v obou léčených skupinách. Tato studie také poskytla bezpečnostní údaje týkající se novorozenců narozených

z kryokonzervovaných embryí.

Maximální počet FTET cyklů byl 5 ve studii následného sledování FTET v ENGAGE a 4 ve studii následného sledování FTET v PURSUE. Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z prvních dvou FTET cyklů jsou shrnuty v Tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z FTET cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT)

 

FTET cykly ve studii ENGAGE

 

FTET cykly ve studii PURSUE

 

 

 

 

 

(18-36 let)

 

 

 

 

 

 

 

(35-42 let)

 

 

 

 

 

 

(tělesná váha vyšší než 60 kg

(tělesná váha vyšší než nebo rovna

 

 

a nižší nebo rovna 90 kg)

 

 

 

 

50 kg)

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

150 µg

 

 

 

200 IU

 

 

 

150 µg

 

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET cyklus 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trvající

 

 

37,2

 

 

30,6

 

28,3

 

 

29,0

těhotenství

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Živý porod

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

 

28,3

 

 

28,3

FTET cyklus 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trvající

 

 

23,7

 

 

29,0

 

34,8

 

 

42,9

těhotenství

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Živý porod

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

 

34,8

 

 

42,9

n = počet subjektů dané události; N = celkový počet subjektů a na embryotransfer.

Kongenitální malformace hlášené u novorozenců narozených po cyklu kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer])

Po používání přípravku Elonva bylo narozeno po cyklu FTET 61 novorozenců a po fresh ART cyklech bylo narozeno 630 novorozenců. Míry výskytu kongenitálních malformací (kombinace závažných a minoritních) hlášených u novorozenců narozených po cyklu FTET (16,4 %) byly podobné těm, hlášeným u novorozenců narozených po fresh ART cyklech (19,5 %).

Imunogenita

Z 2511 žen léčených přípravkem Elonva, které byly po léčbě vyšetřovány na tvorbu protilátek, byla u čtyř (0,16 %) prokázána tvorba protilátek, včetně tří, které byly působení přípravku Elonva vystaveny jednou a jedna žena byla jeho působení vystavena dvakrát. Ve všech případech tyto protilátky nebyly neutralizující a neinterferovaly s odpovědí na stimulaci nebo s normálními fyziologickými odpověďmi osy hypothalamus-hypofýza-ovária. Dvě z těchto čtyř žen otěhotněly během téhož léčebného cyklu, ve kterém došlo k detekci protilátek, což naznačuje, že přítomnost neneutralizujících protilátek po stimulaci přípravkem Elonva není klinicky relevantní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Elonva u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s hypogonadotropním hypogonadismem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry korifolitropinu alfa byly hodnoceny po subkutánním podání u žen podstupujících léčebný cyklus kontrolované stimulace ovárií.

V důsledku dlouhého eliminačního poločasu jsou po podání doporučené dávky sérové koncentrace korifolitropinu alfa dostatečné pro udržení růstu mnohočetných folikulů po celý týden. To odůvodňuje nahrazení prvních sedmi injekcí denně podávaného (rec)FSH jednorázovou subkutánní injekcí přípravku Elonva v COS pro vývoj mnohočetných folikulů a navození těhotenství v rámci programu ART (viz bod 4.2).

Tělesná hmotnost je určujícím faktorem expozice korifolitropinu alfa. Expozice korifolitropinu alfa po jedné subkutánní injekci je 665 hodin*ng/ml (AUC, 426 - 1037 hodin*ng/ml1) a je po podání 100 mikrogramů korifolitropinu alfa ženám s tělesnou hmotností 60 kilogramů nebo nižší podobná jako po podání 150 mikrogramů korifolitropinu alfa ženám s tělesnou hmotností vyšší

než 60 kilogramů. Absorpce

Po jednorázové subkutánní injekci přípravku Elonva je maximální sérová koncentrace korifolitropinu alfa 4,24 ng/ml (2,49 - 7,21 ng/ml1) a dosahuje se po 44 hodinách (35 – 57 hodin1) po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost je 58 % (48 – 70 %1).

Distribuce

Distribuce, metabolismus a eliminace korifolitropinu alfa jsou velmi podobné jako u jiných gonadotropinů, jako jsou FSH, hCG a LH. Po absorpci do krve je korifolitropin alfa distribuován hlavně do ovarií a do ledvin. Distribuční objem v ustáleném stavu je 9,2 l (6,5 - 13,1 l1). Expozice korifolitropinu alfa se v rozmezí 60 mikrogramů až 240 mikrogramů zvyšuje proporcionálně s dávkou.

Eliminace

Korifolitropin alfa má eliminační poločas 70 hodin (59 – 82 hodin1) a clearence 0,13 l/hod (0,10 – 0,18 l/hod1). Korifolitropin alfa se vylučuje převážně ledvinami a jeho rychlost eliminace může být snížena u pacientek s renální insuficiencí (viz bod 4.2 a 4.4). Jaterní metabolismus přispívá

k vylučování korifolitropinu alfa jen v menší míře.

Další zvláštní populace

Porucha funkce jater

Ačkoliv nejsou k dispozici údaje od pacientek se sníženou funkcí jater, není pravděpodobné, že by poškození jater narušovalo farmakokinetický profil korifolitropinu alfa.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje z konvenčních studií toxicity a bezpečnostní farmakologie po jednorázové dávce a opakovaných dávkách neodhalily žádná zvláštní rizika pro lidi.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků indikují, že korifolitropin alfa nepříznivě neovlivňuje fertilitu. Podání korifolitropinu alfa potkanům a králíkům před pářením a hned po páření a v průběhu časné březosti vedlo k embryotoxicitě. U králíků byla pozorována teratogenita, pokud byl přípravek podán před pářením. Embryotoxicita i teratogenita jsou připisovány superovulačnímu stavu zvířete, které není schopno unést více embryí, než je fyziologické. Relevance těchto nálezů pro klinické užívání přípravku Elonva je omezená.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-citrát

Sacharóza

Polysorbát 20

Methionin

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

1 Předpokládané rozmezí pro 90 % subjektů.

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Pro usnadnění je možné, aby pacientka přípravek skladovala při teplotě 25 °C nebo nižší po dobu nepřesahující 1 měsíc.

Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Elonva se dodává v předplněných 1ml injekčních stříkačkách typu luer-lock (hydrolytické sklo typu I), uzavřených pístem z brombutylového elastomeru a koncovou krytkou. Injekční stříkačka je vybavena automatickým bezpečnostním systémem, který předchází poranění při píchnutí jehlou po použití, a je zabalena společně se sterilní injekční jehlou. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku.

Přípravek Elonva je dostupný v balení po 1 předplněné injekční stříkačce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Elonva nepoužívejte, pokud není roztok čirý.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/609/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 22. srpna 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis