Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emend (aprepitant) – Souhrn údajů o přípravku - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Emend
Kód ATCA04AD12
Látkaaprepitant
VýrobceMerck Sharp

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

EMEND 40 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje aprepitantum 40 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 40 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tobolky jsou matné s bílým tělem a hořčicově žlutým víčkem; na těle je cirkulárně černým inkoustem vytištěno „464“ a „40 mg“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

EMEND 40 mg je indikován k prevenci pooperační nevolnosti a zvracení (postoperative nauzea and vomiting, PONV) u dospělých.

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pokud se týče potřeby profylaktické léčby pooperační nevolnosti a zvracení (PONV), je nutno vzít v úvahu doporučení pro léčbu v klinické praxi.

Doporučená perorální dávka přípravku EMEND je jedna 40mg dávka podaná během 3 hodin před indukcí anestézie.

Zvláštní populace

Starší osoby (≥ 65 let)

U starších osob není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pohlaví

S ohledem na pohlaví není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění podstupujících hemodialýzu není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Pokud se týče pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, je k dispozici pouze omezené množství dat, přičemž

u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Těmto pacientům se aprepitant musí podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku EMEND 40 mg u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení ohledně dávkování nemohou být dána.

Způsob podání

Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku.

Přípravek EMEND lze užívat bez ohledu na jídlo.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater

Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů je nutno přípravek EMEND používat s maximální opatrností (viz bod 5.2).

Interakce na CYP3A4

EMEND (40 mg) je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid nebo deriváty námelových alkaloidů. Inhibice izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) aprepitantem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých látek, případně způsobit závažné nežádoucí reakce (viz bod 4.5).

Současné podávání s hormonální antikoncepcí

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Ohledně dalších informací o možných interakcích aprepitantu ve vyšších a násobných dávkách viz prosím souhrn údajů o přípravku pro EMEND 80 mg tvrdé tobolky a pro EMEND 125 mg tvrdé tobolky.

Pomocné látky

Přípravek EMEND tobolky obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy

s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy-galaktózy nebo deficitem sacharáza-izomaltázy nemají tento přípravek užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aprepitant je substrát a na dávce závislý inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je rovněž induktorem CYP2C9. Během léčby působí jedna 40mg dávka aprepitantu doporučená pro PONV slabou inhibici CYP3A4. Po léčbě způsobuje přípravek EMEND dočasnou mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace. Aprepitant byl zkoušen při vyšších dávkách. Během léčby nevolnosti

a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINV) představoval 3denní režim s dávkami 125 mg/80 mg aprepitantu středně silný inhibitor CYP3A4. Nezdá se, že by aprepitant interagoval

s P-glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.

Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek

Inhibice CYP3A4

Jako slabý inhibitor CYP3A4 může aprepitant (40 mg) zvýšit plazmatické koncentrace současně perorálně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 1,5krát po jedné 40 mg dávce

aprepitantu; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných substrátů CYP3A4 bude menší.

EMEND 40 mg je nutno podávat s opatrností pacientům užívajícím pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid nebo deriváty námelových alkaloidů. Inhibice CYP3A4 aprepitantem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých látek, případně způsobit závažné reakce.

Kortikosteroidy

Dexamethason: Jedna 40mg dávka aprepitantu při podání spolu s jednou perorální 20 mg dávkou dexamethasonu zvýšila hodnotu AUC dexamethasonu 1,45 krát. Nedoporučuje se dávku nijak upravovat.

Methylprednisolon: Přestože současné podávání methylprednisolonu s jednou 40mg dávkou aprepitantu nebylo hodnoceno, vyvolává jedna 40mg dávka aprepitantu slabou inhibici CYP3A4

a nepředpokládá se, že by změnila plazmatické koncentrace methylprednisolonu v klinicky významné míře. Proto se úprava dávky nedoporučuje.

Midazolam

Hodnota AUC perorálně podávaného midazolamu se po podání jedné 40 mg dávky aprepitantu spolu s jednou perorální 2mg dávkou midazolamu zvýšila 1,2 krát; tento účinek nebyl hodnocen jako klinicky významný.

Indukce

Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může v průběhu dvou týdnů po zahájení léčby aprepitant snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami.

U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je indukce přechodná, přičemž maximálního účinku se dosáhne po 3 až 5 dnech. Tento účinek může být zachován po dobu několika dní, přičemž se předpokládá, že za dva týdny po ukončení léčby přípravkem EMEND bude klinicky nevýznamný. Údaje týkající se účinků CYP2C8 a CYP2C19 chybí. Současné podávání přípravku EMEND s léčivými látkami,

o nichž je známo, že se metabolizují prostřednictvím CYP2C9 (např. fenytoin, warfarin), může vést k nižším plazmatickým koncentracím těchto léčivých látek. Na základě interakčních studií

s tolbutamidem a perorální antikoncepcí může být celková expozice současně podávaným léčivým látkám metabolizovaným prostřednictvím CYP2C9 nebo CYP3A4 snížena až o 15 až 30 %.

Hormonální antikoncepce

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a 2 měsíce po poslední dávce přípravku je nutno používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody.

Antagonisté 5-HT3

V klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu

K současnému podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A4 (např. ketokonazolem, itrakonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat opatrně, protože se předpokládá, že tato kombinace povede k několikanásobným zvýšením plazmatických koncentrací aprepitantu (viz bod 4.4).

Je nutno se vyvarovat současného podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které silně indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem), protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést

ke snížení účinnosti přípravku EMEND. Současné podávání přípravku EMEND s bylinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.

Ketokonazol

Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně 5krát a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3krát.

Rifampicin

Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je nutno používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody (viz body 4.4 a 4.5).

Těhotenství

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství vystavených aprepitantu. Ve studiích se zvířaty se neobjevily žádné známky přímých nebo nepřímých škodlivých účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci změn v regulaci neurokininů nejsou známy. Přípravek EMEND by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Aprepitant se vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do lidského mateřského mléka; proto se kojení během léčby přípravkem EMEND nedoporučuje.

Fertilita

Studie fertility neukazují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud jde o páření, fertilitu, embryonální/fetální vývoj či počty spermií a jejich motilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek EMEND může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po užití přípravku EMEND se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti aprepitantu byl hodnocen přibližně u 6 500 dospělých.

Nežádoucí účinky byly hlášeny přibližně u 4 % dospělých léčených aprepitantem v dávce 40 mg ve srovnání s přibližně 6 % pacientů, kteří dostávali ondansetron intravenózně v dávce 4 mg.

V kontrolovaných klinických studiích u dospělých, jimž byla podána celková anestézie, dostalo 564 pacientů perorální aprepitant v dávce 40 mg a 538 pacientů dostalo ondansetron intravenózně v dávce 4 mg. Většina nežádoucích účinků popisovaných v těchto klinických studiích byly mírné až střední intenzity.

Nejčastější nežádoucí reakcí s vyšším výskytem u dospělých léčených aprepitantem v dávce 40 mg (1,1 %) než u pacientů s ondansetronem (1,0 %) bylo zvýšení hodnot ALT.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány ve studiích PONV u dospělých léčených režimem s aprepitantem s vyšší frekvencí než při terapii ondansetronem nebo po uvedení přípravku na trh:

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (1/10), časté (1/100 až < 1/10), méně časté (1/1 000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Frekvence

Poruchy imunitního systému

hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických

není známo

 

reakcí

 

Psychiatrické poruchy

insomnie

méně časté

Poruchy nervového systému

dysartrie, hypestézie, poruchy čití

méně časté

Poruchy oka

mióza, snížení ostrosti vidění

méně časté

Srdeční poruchy

bradykardie

méně časté

Respirační, hrudní a

dušnost, sípot

méně časté

mediastinální poruchy

 

 

Gastrointestinální poruchy

bolest horní poloviny břicha, abnormální

méně časté

 

střevní zvuky, sucho v ústech, nauzea,

 

 

žaludeční dyskomfort, zácpa*, subileus*

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

svědění, vyrážka, kopřivka,

není známo

 

Stevens Johnsonův syndrom/toxická

 

 

epidermální nekrolýza

 

Vyšetření

zvýšení ALT

časté

* Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U dospělých léčených aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg kvůli nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINV), byly pozorovány následující další nežádoucí účinky s výskytem častějším než při standardní léčbě: abdominální extenze, bolest břicha, akné, anémie, úzkost, zvýšení AST, asténie, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, snížení sodíku v krvi, kandidóza, kardiovaskulární porucha, nepříjemné pocity na hrudi, poruchy vnímání, konjunktivitida, kašel, snížení chuti k jídlu, dezorientace, závrať, perforace duodenálního vředu, poruchy vnímání chutí, dyspepsie, dysurie, říhání, eufórická nálada, tvrdá stolice, únava, febrilní neutropenie, flatulence, poruchy chůze, gastroezofageální refluxní nemoc, přítomnost glukózy v moči, škytavka, návaly horka, hyperhidróza,letargie, celkový pocit nemoci, svalové spasmy, svalová slabost, nauzea*, neutropenická kolitida, pokles počtu neutrofilů, otoky, bolest v orofaryngu, palpitace, fotosenzitivní reakce, polakisurie, polydipsie, postnazální zatékání hlenu, svědivá vyrážka, pozitivní test na červené krvinky v moči, seborea, kožní léze, kýchání, ospalost, stafylokoková infekce, stomatitida, podráždění v krku, tinnitus, zvýšená tvorba moči, zvracení*, úbytek hmotnosti.

*Nausea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5 dnech následujících po chemoterapeutické léčbě a byly hlášeny jako nežádoucí účinky pouze poté.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V případě předávkování je nutno EMEND vysadit a zajistit obecnou podpůrnou léčbu a sledování pacienta. Vzhledem k antiemetickému účinku aprepitantu může snaha o vyvolání zvracení pomocí léčivých přípravků selhat.

Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinauzeancia, ATC kód: A04AD12

Aprepitant je selektivní antagonista s vysokou afinitou pro receptory neurokininu 1 (NK1) lidské substance P.

Ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích fáze III u dospělých s účinnou srovnávací látkou a s paralelními skupinami byl aprepitant srovnáván

s ondansetronem z hlediska PONV u 1 658 pacientů podstupujících otevřenou operaci břišní dutiny. Většina dospělých byly ženy ( 90 %), převážně po prodělané gynekologické operaci. Pacienti byli randomizováni do skupin, kdy dostávali 40 mg aprepitantu, 125 mg aprepitantu nebo 4 mg ondansetronu. Aprepitant byl podáván perorálně s 50 ml vody 1 až 3 hodiny před anestézií. Ondansetron se aplikoval intravenózně těsně před indukcí anestézie. Antiemetický účinek aprepitantu byl hodnocen v období 0 až 48 hodin po skončení operace.

Výsledky prokazují, že vyšší procento dospělých po operaci vykáže kompletní odpověď na léčbu (bez zvracení a bez použití „záchranné“ terapie) s aprepitantem 40 mg než s ondatrosetronem 4 mg (spodní mez C.I. 0,0 udává hraniční významnost), jak je popsáno v Tabulce 1

Tabulka 1

Procento dospělých po operaci s odpovědí na léčbu podle léčebných skupin

Kombinované výsledky ze 2 studií fáze III

 

Aprepitantum

Ondansetron

Procentuální

 

40 mg perorálně

4 mg intravenózně

 

rozdíl (%)§

 

(N = 541)

(N = 526)

a 95% C.I.#

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

 

95% C.I.

Kompletní odpověď

298/541

(55.1)

258/526

(49.0)

5.9

 

(0.0, 11.8)

(0–24 hodin)

 

 

 

 

 

 

 

§

Kompletní odpověď: bez zvracení a bez použití „záchranné“ terapie Rozdíl (%) vypočítaný jako aprepitant 40 mg minus Ondansetron 4 mg

#Rozdíl (%) a 95% interval spolehlivosti vypočítaný s použitím stratifikované metody dle Miettinen- Nurminena s použitím vážení dle Cochran-Mantel-Haenszela

Snížení rizika případu zvracení za období 0 až 24 hodin s aprepitantem 40 mg vzhledem

k ondansetronu 4 mg bylo 53,3 % (95% interval spolehlivosti: 35,3 až 66,3) v analýze, která vyhodnocovala pacienty v okamžiku použití „záchranné“ terapie.

Pediatrická populace

Bezpečnost a exploratorní účinnost aprepitantu byly hodnoceny v klinické studii fáze I (N = 50) využívající 40 mg prášku pro perorální suspenzi. Procento subjektů, které během prvních 24 hodin po zákroku nehlásily žádné zvracení, bylo u subjektů léčených aprepitantem podobné jako u subjektů léčených ondansetronem. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika. Údaje z této malé studie však nepodporují závěry ohledně optimálního dávkovacího režimu. Další studie hodnotící podávání aprepitantu pediatrickým pacientům probíhají (ohledně pediatrického podávání viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se se zvyšováním dávky snižují.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky a 59 % u 125mg tobolky. Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) aprepitantu byly dosaženy přibližně po 4 hodinách (tmax).

Po perorálním podání jedné 40mg dávky přípravku EMEND nalačno dosáhla hodnota AUC0-

(průměr ± SD) 8,0 ± 2,1 g h/ml a hodnota Cmax dosáhla 0,7 ± 0,24 g/ml. Medián tmax byl 3,0 hodiny.

Současné užívání 40mg dávky při standardní snídani snížilo pouze hodnotu Cmax aprepitantu o 18 % bez ovlivnění hodnoty AUC. Toto nebylo považováno za klinicky významné.

Distribuce

Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, se střední hodnotou 97 %. Geometrická střední hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.

Biotransformace

Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozómy ukázaly, že aprepitant se biotransformuje primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminace

Aprepitant se nevylučuje močí v nezměněné podobě. Metabolity se vylučují močí a žlučí ve stolici. Po jednorázově intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.

Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas byl přibližně 9 hodin po podání jedné 40mg dávky.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší osoby: Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. až 5. den byla hodnota AUC aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u starších jedinců (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších ve srovnání

s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažovaly za klinicky významné. U starších pacientů není třeba dávku nijak upravovat.

Pohlaví: Po perorálním podání jediné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu u žen ve srovnání s muži o 16 % vyšší. Poločas aprepitantu je u žen ve srovnání s muži o 25 % nižší

a k dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Dávku přípravku EMEND není nutno podle pohlaví pacienta nijak upravovat.

Porucha funkce jater: Mírná porucha funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída A) farmakokinetiku aprepitantu v klinicky významné míře neovlivňuje. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávkování nijak upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída C).

Porucha funkce ledvin: Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg dávka aprepitantu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila

o 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného léku u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci významně ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu významný účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí dávkování přípravku EMEND nijak upravovat.

Pediatrická populace: Ve studii využívající prášek pro perorální suspenzi vedla jednorázová dávka 40 mg aprepitantu podávaná dospívajícím pacientům (ve věku 12 až 17 let) ke střední hodnotě AUC0-48hod 6 µg/ml se střední hodnotou maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 0,5 µg/ml, kterých se dosáhlo za přibližně 4 hodiny. Podávání dávek upravených podle plochy povrchu těla pacientům ve

věku 6 měsíců až méně než 12 let vedlo ke střední hodnotě AUC0-48hod nad 4 µg/ml se střední hodnotou Cmax nad 0,5 µg/ml, jichž se dosáhlo za přibližně 3 hodiny.

Vztah mezi koncentrací a účinkem

Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické koncentrace aprepitantu dosažené při 3-denním léčebném režimu s přípravkem EMEND zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání přípravku neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Je nutno mít na paměti, že systémová expozice u dospělých samců potkanů byla nižší, než byla terapeutická expozice u člověka při dávce 40 mg.

Z toho plyne, že žádné dostačující vyhodnocení týkající se možného účinku na plodnost

samců potkanů nebylo provedeno. Nicméně v 9-měsíční studii u psů nedošlo ke změně hmotnosti žádného orgánu ani k žádným histomorfologickým nálezům, které by se objevily v reprodukčních orgánech samců vystavených 35-násobné dávce nad terapeutickou expozici 40 mg u lidí. Přestože

v reprodukčních studiích, pokud byla dospělá zvířata samičího pohlaví vystavena expozici 3,5 až 4krát vyšší než byly terapeutické expozice u člověka při dávce 40 mg, nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, nejsou známy možné vlivy na reprodukci při změnách v regulaci neurokininu.

Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant od 10. do 63. postnatálního dne, docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u samců k opožděné prepuciální separaci, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice. Nedošlo k žádným účinkům souvisejícím s léčbou ohledně páření, fertility či embryonálního/fetálního vývoje a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů. Ve studii juvenilní toxicity na psech ošetřovaných od 14. do 42. postnatálního dne byla u samců při dávce 6 mg/kg/den pozorována snížená hmotnost varlat a velikost Leydigových buněk a u samic při dávkách od 4 mg/kg/den byla pozorována zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a krčku a otok vaginálních tkání. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé léčbě podle doporučeného dávkovacího režimu se klinická relevance těchto zjištění nepovažuje za pravděpodobnou.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Sacharóza

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Hyproloźa (E 463)

Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)

Inkoust na potisk Šelak

Hydroxid draselný

Černý oxid železitý (E 172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

4 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5Druh obalu a obsah balení

K dispozici jsou různé velikosti balení.

Hliníkový blistr obsahující jednu 40mg tobolku.

5 hliníkových blistrů, každý obsahující jednu 40mg tobolku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. listopadu 2003

Datum prodloužení registrace: 22. září 2008

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EMEND 165 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje aprepitantum 165 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 165 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tobolky jsou neprůhledné se světle modrým víčkem a bílým tělem s „466“ a „165 mg“ vytištěným černým inkoustem radiálně na jedné straně těla a logem Merck na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na bázi cisplatiny.

Prevence nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.

EMEND 165 mg se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek EMEND 165 mg se podává pouze 1. den, přibližně jednu hodinu před chemoterapií jako součást režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3.

K prevenci nevolnosti a zvracení v souvislosti s emetogenní protinádorovou chemoterapií se u dospělých doporučují následující režimy:

Vysoce emetogenní chemoterapeutický režim

 

1. den

2. den

3. den

4. den

EMEND

165 mg

žádný

žádný

žádný

 

perorálně

 

 

 

Dexamethason

12 mg perorálně

8 mg perorálně

8 mg perorálně

8 mg

 

 

 

dvakrát denně

perorálně

 

 

 

 

dvakrát denně

Antagonisté 5-HT3

Standardní dávka

žádný

žádný

žádný

 

antagonistů 5-

 

 

 

 

HT3.

 

 

 

 

Ohledně

 

 

 

 

příslušného

 

 

 

 

dávkování

 

 

 

zvoleného antagonisty 5- HT3 viz informace o daném přípravku

Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie a 2. až 4. den ráno. Dexamethason se rovněž musí podávat 3. a 4. den večer. Dávka dexamethasonu přispívá k interakcím léčivých látek.

Středně emetogenní chemoterapeutický režim

 

1. den

EMEND

165 mg perorálně

Dexamethason

12 mg perorálně

Antagonisté 5-HT3

Standardní dávka

 

antagonistů 5-HT3.

 

Ohledně příslušného

 

dávkování zvoleného

 

antagonisty 5-HT3

 

viz informace o

 

daném přípravku

Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie. Dávka dexamethasonu přispívá k interakcím léčivých látek.

Množství údajů o účinnosti při kombinaci s jinými kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 je omezeno. Další informace o současném podávání s kortikosteroidy jsou uvedeny v bodu 4.5. U současně podávaných léčivých přípravků obsahujících antagonistu 5-HT3 nahlédněte do jejich souhrnu informací o přípravku.

Jako jediná dávka je rovněž k dispozici fosaprepitant 150 mg, což je lyofilizované proléčivo aprepitantu k intravenóznímu podání, přičemž tento lék lze použít jako alternativu k perorálnímu přípravku EMEND 165 mg.

Zvláštní populace

Starší osoby (≥ 65 let)

U starších osob není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pohlaví

S ohledem na pohlaví není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění podstupujících hemodialýzu není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je k dispozici pouze omezené množství dat a nejsou dostupné žádné údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Těmto pacientům se aprepitant musí podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku EMEND 165 mg u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje. U této populace mohou být vhodnější jiné lékové formy/síly.

Způsob podání

Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku.

Přípravek EMEND lze užívat bez ohledu na jídlo.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater

Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů je nutno přípravek EMEND používat s opatrností (viz bod 5.2).

Interakce na CYP3A4

EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námelových alkaloidů fentanyl a chinidin (viz bod 4.5).

Navíc je nutno k podávání současně s irinotekanem přistupovat s obzvláštní opatrností, protože uvedená kombinace by mohla mít za následek zvýšenou toxicitu.

Současné podávání s warfarinem (substrát CYP2C9)

U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru (INR) pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 14 dnů po podání přípravku EMEND (viz bod 4.5).

Současné podávání s hormonální antikoncepcí

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tobolky přípravku EMEND obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy

s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy-galaktózy nebo deficitem sacharáza-izomaltázy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aprepitant je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor CYP2C9. Během léčby přípravkem EMEND je CYP3A4 inhibován po dobu až 4 dní. Přípravek EMEND způsobuje přechodnou mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace přetrvávající asi jeden týden po ukončení léčby. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P-glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.

Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek

Inhibice CYP3A4

Jako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant zvýšit plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se může po jediné 165mg dávce přípravku EMEND zvýšit na dobu 2 dní přibližně až 3krát, přičemž po dávce přípravku EMEND 165 mg klesne na výchozí hodnoty za asi 4 dny. Předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných substrátů CYP3A4 bude menší. Přípravek EMEND se nesmí podávat současně s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem by mohla mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léčivých látek, což může vyvolat

závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání přípravku EMEND a léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl

a chinidin, se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).

Kortikosteroidy

Dexamethason: interakční studie s aprepitantem v dávce 165 mg a dexamethasonem nebyly provedeny; nicméně při podávání přípravku EMEND 165 mg a perorálního dexamethasonu je nutno vzít v potaz následující studii s 200 mg aprepitantu. Aprepitant, pokud se podává jako jediná dávka 200 mg v systém stavu (standardní lehká snídaně) 1. den s perorálním dexamethasonem, podávaným

perorálně v dávce 12 mg 1. den a v dávce 8 mg 2. až 4. den, zvyšoval AUC0-24hod dexamethasonu 1. a 2. den 2,1- až 2,3krát, menší měrou (1,4násobný vzestup) 3. den a 4. den neměl žádný vliv

(1,1násobek). Denní dávka dexamethasonu 1. a 2. den se musí při současném podávání 1. den s přípravkem EMEND 165 mg snížit přibližně o 50 %, aby se dosáhlo expozice dexamethasonu podobné expozici dosahované při podávání bez přípravku EMEND 165 mg.

Methylprednisolon: interakční studie s aprepitantem v dávce 165 mg a methylprednisolonem nebyly provedeny; nicméně při podávání přípravku EMEND 165 mg s methylprednisolonem je nutno vzít

v potaz následující studii s režimem podávání aprepitantu v režimu 125 mg/80 mg. Pokud se EMEND podával v léčebném režimu v dávce 125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den 1,3krát a 3. den 2,5krát v případě, že se methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce 125 mg 1. den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.

V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem 14denního období po zahájení podávání přípravku EMEND snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.

Chemoterapeutické léčivé přípravky

Interakční studie s aprepitantem v dávce 165 mg a chemoterapeutickými léčivými přípravky nebyly provedeny; nicméně na základě studií třídenního režimu perorálního aprepitantu a docetaxelu

a vinorelbinu se nepředpokládá, že by přípravek EMEND měl klinicky relevantní interakce

s intravenózně podávaným docetaxelem a vinorelbinem. Ve farmakokinetických studiích neměl přípravek EMEND při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den vliv

na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 je větší než účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými chemoterapeutickými léčivými přípravky, které se metabolizují převážně nebo částečně cestou CYP3A4 (např. etoposid, vinorelbin). U pacientů dostávajících léčivé přípravky, které se metabolizují především nebo i částečně CYP3A4, se doporučuje opatrnost, přičemž může být vhodné tyto pacienty dodatečně sledovat (viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek ifosfamidu.

Imunosupresiva

Po jediné 165 mg dávce aprepitantu se předpokládá přechodné střední zvýšení trvající 2 dny případně následované mírným poklesem expozice imunosupresivům metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). S ohledem na krátké trvání zvýšené expozice se v den podání přípravku EMEND 165 mg a den poté snížení dávky imunosupresiva založené na monitorování terapeutické dávky imunosupresiva nedoporučuje.

Midazolam

Interakční studie s aprepitantem v dávce 165 mg a midazolamem nebyly provedeny; nicméně při podávání přípravku EMEND 165 mg a léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 je nutno vzít v potaz následující studii s 200 mg aprepitantu. Ve studii se 2 mg midazolamu podávaného perorálně spolu s 200 mg aprepitantu v sytém stavu (standardní lehká snídaně) bylaAUC0-

midazolamu, což je citlivý substrát CYP3A4, 1. den zvýšena 3,2krát. 4. den nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky (1,2násobné zvýšení AUC0-∞ midazolamu) a 8. den byla pozorována mírná změna AUC0-∞ midazolamu (35% pokles).

Při současném podávání midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) spolu s přípravkem EMEND 165 mg je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků.

Indukce

Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento účinek může být zřejmý přibližně 7 dní po podání jediné 165mg dávky přípravku EMEND. Tento účinek se udržuje několik dní, poté pomalu klesá a během 14 dní po ukončení léčby přípravkem EMEND je klinicky nevýznamný. Jediná dávka aprepitantu 200 mg 1. den k níž byl 1., 4. a 8. den podán midazolam, což je citlivý substrát CYP3A4, vedla 8. den k 35% snížení AUC0-∞ midazolamu. Předpokládá se, že přípravek EMEND 165 mg by mol způsobit podobnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace, jakou způsobuje podávání třídenního perorálního režimu aprepitantu, kdy byla pozorována přechodná indukce s maximálním účinkem 6 až 8 dní po první dávce aprepitantu. Třídenní perorální režim aprepitantu vedl k přibližně 30 až 35% snížení AUC substrátů CYP2C9 a až k 64% poklesu minimálních koncentrací ethinylestradiolu. Ohledně účinků na CYP2C8 a CYP2C19 údaje chybějí. Pokud se s přípravkem EMEND 165 mg podává warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že se metabolizují prostřednictvím CYP2C9, doporučuje se opatrnost.

Warfarin

U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pozorně sledovat protrombinový čas (INR) během léčby a po dobu 14 dnů po použití přípravku EMEND 165 mg k léčbě chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení (viz bod 4.4). Jestliže se podala jediná 125mg dávka přípravku EMEND 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu při dlouhodobé léčbě warfarinem, neměl EMEND 3. den žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po skončení podávání přípravku EMEND ale došlo ke 34% snížení dolní hodnoty koncentrace S(-) warfarinu (substrátu CYP2C9) spolu se 14% poklesem hodnoty INR.

Tolbutamid

Pokud se EMEND podával v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den, snížil 4. den hodnotu AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že se jediná 500mg dávka tolbutamidu podala perorálně před zahájením 3denní kúry s přípravkem EMEND a pak 4., 8., a 15. den.

Hormonální antikoncepce

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody.

V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující ethinylestradiol a norethisteron spolu s přípravkem EMEND, podávaným v režimu v dávce 125 mg 8. den a 80 mg/den 9. a 10. den s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den

a dexamethasonem v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této studii se minimální koncentrace ethinylestradiolu snížily 9. až 21. den až o 64 % a minimální koncentrace norethisteronu až o 60 %.

Antagonisté 5-HT3

V klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant, pokud se podával v režimu 125 mg 1. den a 80 mg 2. a 3. den, žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu

K současnému podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A4 (např. ketokonazolem, itrakonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat opatrně, protože se předpokládá, že tato kombinace povede k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).

Je nutno se vyvarovat současného podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které silně indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem), protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke snížení účinnosti přípravku EMEND. Současné podávání přípravku EMEND s bylinnými přípravky obsahujícími třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.

Ketokonazol

Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně 5krát a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3krát.

Rifampicin

Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je nutno používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody (viz body 4.4 a 4.5).

Těhotenství

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství vystavených aprepitantu. Potenciální reprodukční toxicita aprepitantu nebyla zcela stanovena, protože míry expozice vyšší než hodnoty terapeutické expozice u člověka při dávkách 125 mg/80 mg a 165 mg nebylo možno ve studiích se zvířaty dosáhnout. Tyto studie nenaznačily žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky změn v regulaci neurokininů na reprodukci nejsou známy. Přípravek EMEND se nesmí podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Aprepitant se vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto se kojení během léčby přípravkem EMEND nedoporučuje.

Fertilita

Potenciál aprepitantu navodit účinky na fertilitu nebyl dosud plně popsán, protože expozičních hladin přesahujících terapeutickou expozici u lidí nemohlo být ve studiích na zvířatech dosaženo. Tyto studie fertility neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ohledně páření, fertility, embryonálního/fetálního vývoje či počtu a motility spermií (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek EMEND může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Závratě a únava se mohou objevit po podání přípravku EMEND (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil aprepitantu byl hodnocen u přibližně 6 500 dospělých.

Na základě srovnatelného farmakokinetického/farmakodynamického profilu se předpokládá, že jednodenní perorální režim přípravku EMEND 165 mg bude mít podobný bezpečnostní profil a profil snášenlivosti jako je tomu u jednodenního režimu fosaprepitantu v dávce 150 mg a u třídenního perorálního režimu aprepitantu u pacientů na chemoterapii (viz bod 5.2).

Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospělých léčených vysoce emetogenní chemoterapií, které byly hlášeny s vyšší incidencí u pacientů léčených v třídenním režimu s perorálním aprepitantem než při standardní terapii byly: škytavka (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsie (2,6 % oproti 2,0 %), zácpa (2,4 % oproti 2,0 %), bolest hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a pokles chuti k jídlu (2,0 % oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným

s vyšší incidencí u pacientů léčených třídenním režimem s perorálním aprepitantem než při standardní terapii u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (1,4 % oproti 0,9 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v souhrnné analýze ve studiích vysoce a středně emetogenní chemoterapie nebo po uvedení na trh s vyšší incidencí u aprepitantu než u standardní léčby dospělých:

Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Frekvence

Infekce a infestace

kandidóza, stafylokokové infekce

vzácné

Poruchy krve a lymfatického

febrilní neutropenie, anemie

méně časté

systému

 

 

Poruchy imunitního systému

hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických

není známo

 

reakcí

 

Poruchy metabolismu a výživy

snížení chuti k jídlu

časté

 

polydipsie

vzácné

Psychiatrické poruchy

úzkost

méně časté

 

dezorientace, euforická nálada

vzácné

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

časté

 

závrať, somnolence

méně časté

 

kognitivní poruchy, letargie, poruchy vnímání

vzácné

 

chutí

 

Poruchy oka

konjunktivitida

vzácné

Poruchy ucha a labyrintu

tinnitus

vzácné

Srdeční poruchy

palpitace

méně časté

 

bradykardie, kardiovaskulární porucha

vzácné

Cévní poruchy

návaly horka

méně časté

Respirační, hrudní

škytavka

časté

a mediastinální poruchy

bolest v orofaryngu, kýchání, kašel,

vzácné

 

postnazální zatékání hlenu (postnasal drip),

 

 

podráždění hrdla

 

Gastrointestinální poruchy

zácpa, dyspepsie

časté

 

říhání, nauzea*, zvracení*, gastroesofageální

méně časté

 

refluxní choroba, bolest břicha, sucho

 

 

v ústech, flatulence

 

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Frekvence

 

perforace duodenálního vředu, stomatitida,

vzácné

 

abdominální distenze, tvrdá stolice,

 

 

neutropenická kolitida

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka, akné

méně časté

 

fotosenzitivita, hyperhidróza, seborea, kožní

vzácné

 

léze, svědivá vyrážka, Stevens-Johnsonův

 

 

syndrom

 

 

svědění, kopřivka

není známo

Poruchy svalové a kosterní

svalová slabost, svalové spasmy

vzácné

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Poruchy ledvin a močových cest

dysurie

méně časté

 

polakisurie

vzácné

Celkové poruchy a reakce

únava

časté

v místě aplikace

astenie, malátnost

méně časté

 

edém, nepříjemný pocit na hrudi, poruchy

vzácné

 

chůze

 

Vyšetření

zvýšení ALT

časté

 

zvýšení AST, zvýšení alkalické fosfatázy

méně časté

 

pozitivní test na červené krvinky v moči,

vzácné

 

zvýšení hladiny sodíku v krvi, pokles tělesné

 

 

hmotnosti, pokles počtu neutrofilů, přítomnost

 

 

glukózy v moči, zvýšená tvorba moči

 

* Nauzea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5 dnech léčby po chemoterapii a pouze potom byly hlášeny jako nežádoucí účinky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Profily nežádoucích reakcí u dospělých v prodloužených studiích s vysoce nebo středně emetogenní chemoterapií s opakovanými až 6 dalšími cykly chemoterapie byly celkově podobné jako profily pozorované v 1. cyklu.

V další klinické studii kontrolované léčivou látkou, prováděné u 1 169 dospělých pacientů kterým byl podáván třídenní režim perorálního aprepitantu a vysoce emetogenní chemoterapie, byl profil nežádoucích účinků celkově podobný jako profily pozorované v jiných studií vysoce emetogenní terapie s třídenním režimem perorálního aprepitantu.

U pacientů léčených aprepitantem kvůli pooperační nauzee a zvracení (PONV) byly pozorovány další nežádoucí účinky, které měly vyšší incidenci než u ondansetronu: bolest v horní části břicha, abnormální střevní zvuky, zácpa*, dysartrie, dušnost, hypestézie, nespavost, mióza, nauzea, poruchy čití, žaludeční dyskomfort, subileus*, snížená ostrost vidění, sípání.

* Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je nutno přípravek EMEND vysadit a poskytnout obecnou podpůrnou terapii a sledování pacienta. Vzhledem k antiemetogennímu účinku aprepitantu může snaha o vyvolání zvracení podáním léčivého přípravku selhat.

Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a léčiva k terapii nauzey, ATC kód: A04AD12.

Aprepitant je selektivní antagonista s vysokou afinitou k receptorům neurokinin 1 (NK1) humánní substance P. Fosaprepitant je proléčivo aprepitantu a po intravenózním podání je rychle konvertován na aprepitant.

Na základě srovnatelného farmakokinetického/farmakodynamického profilu se předpokládá, že jednodenní perorální režim přípravku EMEND 165 mg bude mít podobný profil účinnosti jako je tomu u jednodenního režimu fosaprepitantu v dávce 150 mg a u třídenního perorálního režimu aprepitantu (viz bod 5.2).

Třídenní režim podávání aprepitantu u dospělých

Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých pacientů léčených chemoterapií zahrnující cisplatinu v dávce ≥ 70 mg/m2, byl režim aprepitant

v kombinaci s ondansetronem/dexamethasonem (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus ondansetron 32 mg aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg perorálně podaný 1. den a 8 mg perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních používala 32mg intravenózní dávka ondansetronu, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku.

Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody, bez použití záchranné léčby) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily

v každé studii jednotlivě a pak pro tyto 2 studie dohromady.

Přehled klíčových výsledků studie z kombinované analýzy je uveden v Tabulce 1.

Tabulka 1

Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle léčebných skupin a fáze – 1. cyklus

SLOŽENÁ KRITÉRIA

Režim

Standardní

 

Rozdíly*

 

s aprepitantem

terapie

 

 

 

(N = 521)

(N = 524)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Úplná odpověď (bez zvracení a záchranné léčby)

Celkem (0–120 hodin)

67,7

47,8

19,9

(14,0–25,8)

0–24 hodin

86,0

73,2

12,7

(7,9–17,6)

25–120 hodin

71,5

51,2

20,3

(14,5–26,1)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA

Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)

Celkem (0–120 hodin)

71,9

49,7

22,2

(16,4–28,0)

0–24 hodin

86,8

74,0

12,7

(8,0–17,5)

25–120 hodin

76,2

53,5

22,6

(17,0–28,2)

Bez významné nevolnosti (maximálně VAS < 25 mm na stupnici 0–100 mm)

Celkem (0–120 hodin)

72,1

64,9

7,2

(1,6–12,8)

25–120 hodin

74,0

66,9

7,1

(1,5–12,6)

*Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na pohlaví a souběžně podávanou chemoterapii, které byly zahrnuty do primární analýzy podílu šancí (odds ratio) a logistických modelů.

Jeden pacient v režimu pouze s aprepitantem měl údaje v akutní fázi a byl vyloučen z celkové analýzy

i z analýzy prodloužené fáze; jeden pacient pouze ve standardním režimu měl údaje v prodloužené fázi a byl vyloučen z celkové analýzy i z analýzy akutní fáze.

Odhad doby do první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou Kaplana–Meiera v Grafu 1.

Graf 1

Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě zvracení – 1. cyklus

Procento pacientů

100%

──── čebný režim s aprepitantem (N = 520)

90%

∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ Standardní léčba (N = 523)

 

80%

70%

60%

50%

40%

Čas (v hodinách)

Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.

V těchto dvou klinických studiích 851 dospělých pacientů pokračovalo v prodloužené studii

s opakovanými až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala zachována během všech cyklů.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži) léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750 až 1 500 mg/m2 nebo cyklofosfamid 500 až 1 500 mg/m2 a doxorubicin ( 60 mg/m2) nebo epirubicin ( 100 mg/m2), byl

režim aprepitant v kombinaci s ondansetronem/dexamethasonem (viz bod 4.2) srovnáván se standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).

Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody a nepoužití záchranné léčby) primárně během 1. cyklu.

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné terapie)
Celkem (0–120 hodin)75,758,717,0 0–24 hodin87,577,310,2 25–120 hodin80,869,111,7

Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.

Tabulka 2

Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus Středně emetogenní chemoterapie

SLOŽENÁ

Režim

Standardní

 

Rozdíly*

KRITÉRIA

s aprepitantem

terapie

 

 

 

(N = 433)

(N = 424)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

 

 

 

 

lná odpověď (bez zvracení a záchranné terapie)

 

 

 

Celkem (0–120 hodin)

50,8

42,5

8,3

(1,6–15,0)

0–24 hodin

75,7

69,0

6,7

(0,7–12,7)

25–120 hodin

55,4

49,1

6,3

(-0,4–13,0)

(10,8–23,2)

(5,1–15,3)

(5,9–17,5)

významné nevolnosti (maximální VAS < 25 mm na stupnici 0–100 mm)

Celkem (0–120 hodin)

60,9

55,7

5,3

(-1,3–11,9)

0–24 hodin

79,5

78,3

1,3

(-4,2–6,8)

25–120 hodin

65,3

61,5

3,9

(-2,6–10,3)

Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na věkovou kategorii (< 55 let, ≥ 55 let) a skupiny hodnotících lékařů, které byly zahrnuty do primární analýzy podílu šancí (odds ratio) a logistických modelů.

Jeden pacient pouze v režimu s aprepitantem měl údaje z akutní fáze a byl vyloučen z celkové analýzy i z analýzy prodloužené fáze.

Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až 3 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala zachována během všech cyklů.

Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami byl režim s aprepitantem porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů), kterým byl podáván chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu, idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu, doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózní (< 1 500 mg/m2) nebo cytarabin intravenózně (> 1 g/m2). Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie podávána na různé typy nádorů, včetně 52 % s rakovinou prsu, 21 % s gastrointestinálními rakovinami včetně kolorektálního karcinomu, 13 % s rakovinou plic a 6 % s gynekologickými rakovinami. Režim s aprepitantem

v kombinaci s režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou (placebo v kombinaci s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).

Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních koncových parametrů: žádné zvracení za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti režimu s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení (CINV) a úplná odpověď (definovaná jako žádné zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celou dobu (0 až

120 hodin po chemoterapii). Navíc byla sledována, jako exploratorní koncový parametr, „Žádná významná nauzea“ (No Significant Nausea) za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), jak v akutní, tak i v prodloužené fázi formou post-hoc analýzy.

Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.

Tabulka 3

Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 – cyklus 1

středně emetogenní chemoterapie

Režim s aprepi-

Standardní

 

Rozdíly*

tantem

léčba

 

 

(N = 425)

(N = 406)

 

 

%

%

%

(95% CI)

Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)

Celkem (0-120 hodin)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 hodin

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 hodin

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Žádná emeze (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)

Celkem (0-120 hodin)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 hodin

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 hodin

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Žádná významná nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkem (0-120 hodin)

73,6

66,4

7,2

(1,0,

13,4)

0-24 hodin

90,9

86,3

4,6

(0,2,

9,0)

25-120 hodin

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*Intervaly spolehlivosti byly vypočteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární analýze za použití logistických modelů.

Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky pozorovanými u pacientů se slabou kontrolou při standardním režimu, jako jsou ženy, i když výsledky byly numericky lepší bez ohledu na věk, typ tumoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo

u 209/324 (65 %) v případě režimu s aprepitantem a u 161/320 (50 %) při standardní terapii u žen

a u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem o 83/101 (82 %) a při standardní terapii o 68/87 (78 %).

Jednodenní režim fosaprepitantu 150 mg u dospělých

V randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou a paralelními skupinami byl porovnáván fosaprepitant v dávce 150 mg (N = 1 147) s třídenním režimem aprepitantu (N = 1 175) u dospělých pacientů léčených režimem vysoce emetogenní chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu (≥ 70 mg/m2). Režim fosaprepitantu sestával z fosaprepitantu v dávce 150 mg 1. den v kombinaci intravenózním ondansetronem v dávce 32 mg 1. den a dexamethasonem v dávce 12 mg 1. den a 8 mg 2. den a 8 mg dvakrát denně 3. a 4. den. Režim aprepitantu sestával z aprepitantu 125 mg 1. den a

80 mg/den 2. a 3. den v kombinaci s intravenózním ondansetronem v dávce 32 mg 1. den a dexamethasonem v dávce 12 mg 1. den a 8 mg denně 2. až 4. den. K zaslepení se použilo placebo fosaprepitantu, aprepitantu a dexamethasonu (večer 3. a 4. den) (viz bod 4.2). I když se v klinických hodnoceních používala 32mg intravenózní dávka ondansetronu, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku.

Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících souhrnných parametrů: úplná odpověď jak za celou dobu, tak v pozdních fázích a žádné zvracení za celou dobu. Bylo prokázáno, že fosaprepitant v dávce 150 mg není horší než třídenní režim aprepitantu. Souhrn primárních a sekundárních kritérií hodnocení je uveden v Tabulce 4.

Tabulka 4

Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu léčených vysoce emetogenní chemoterapií podle léčené skupiny a fáze — 1. cyklus

KRITÉRIA

Režim s fosaprepi-

Režim s aprepitantem

Rozdíl

HODNOCENÍ*

tantem

(N = 1 134)**

(95% CI)

 

(N = 1 106)**

%

 

 

%

 

 

Úplná odpověď

 

 

 

 

 

 

 

Celkem§

71,9

72,3

-0,4 (-4,1, 3,3)

Pozdní fáze§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5, 3,7)

Žádné zvracení

 

 

 

Celkem§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3, 2,0)

*Primární koncový parametr je tučně.

**N: počet pacientů zařazených do primární analýzy úplné odpovědi.

†Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) byly vypočítány pomocí metody, kterou nyvrhli Miettinen a Nurminen a byly upraveny podle pohlaví.

‡Úplná odpověď = žádné zvracení a žádné použití záchranné terapie. §Celkem = 0 až 120 hodin od zahájení chemoterapie cisplatinou. §§Pozdní fáze = 25 až 120 hodin od zahájení chemoterapie cisplatinou.

Pediatrická populace

Studie hodnotící použití aprepitantu u pediatrických pacientů probíhají (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aprepitant vykazuje nelineární farmakokinetiku. Jak clearance, tak absolutní biologická dostupnost se snižují s rostoucí dávkou.

Absorpce

AUC0-∞ aprepitantu po perorálním podání dávky 165 mg byla ekvivalentní AUC0-∞ po dávce 150 mg fosaprepitantu podané intravenózně, zatímco Cmax byla 2,4krát nižší.

Po jediné perorální dávce 165 mg aprepitantu zdravým dobrovolníkům byla střední hodnota AUC0-∞ aprepitantu 32,5 μg hod/ml a střední hodnota maximálních koncentrací aprepitantu byla 1,67 μg/ml.

Střední hodnota maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) aprepitantu nastala za přibližně

4 hodiny ((tmax). Perorální podání tobolky se standardní lehkou snídaní a silně tučnou snídaní vedlo k až 8%, respektive 47% zvýšení AUC0-∞ aprepitantu. Tento vzestup se nepovažuje za klinicky relevantní.

Distribuce

Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, se střední hodnotou 97 %. Geometrická střední hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.

Biotransformace

Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace na morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že aprepitant se biotransformuje primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminace

Aprepitant se v nezměněné podobě močí nevylučuje. Metabolity se vylučují močí a žlučí ve stolici. Po jednorázově intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.

Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas se pohybuje od přibližně 9 do 13 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší osoby: po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou

denně 2. až 5. den byla hodnota AUC0-24 hod aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u starších jedinců (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších

ve srovnání s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné. U starších pacientů není třeba dávkování přípravku EMEND nijak upravovat.

Pohlaví: po perorálním podání jediné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu u žen ve srovnání s muži o 16 % vyšší. Poločas aprepitantu je u žen ve srovnání s muži o 25 % nižší

a k dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Dávkování přípravku EMEND není nutno podle pohlaví pacienta nijak upravovat.

Porucha funkce jater: mírná porucha funkce jater (Childovo-Pughova třída A) farmakokinetiku aprepitantu v klinicky významné míře neovlivňuje. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávkování nijak upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childovo-Pughova třída B) na farmakokinetiku aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughova třída C).

Porucha funkce ledvin: pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg dávka aprepitantu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila

o 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného léku u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci významně ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu významný účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí dávkování přípravku EMEND nijak upravovat.

Vztah mezi koncentrací a účinkem

Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické koncentrace aprepitantu dosažené při 3-denním léčebném režimu s přípravkem EMEND zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.

Pozitronová emisí tomografie u zdravých dobrovolníků mužů, kterým byla podána jediná perorální 165mg dávka aprepitant nebo jediná intravenózní 150mg dávka fosaprepitantu prokázala podobné

obsazení receptorů NK1 v mozku při tmax, (≥ 99 %), za 24 hodin (≥ 99 %), 48 hodin (≥ 97 %) a 120 hodin (37 až 76 %) po podání dávky.

Obsazení receptorů NK1 v mozku aprepitantem dobře koreluje s plazmatickými koncentracemi aprepitantu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání přípravku neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Je nutno mít na paměti, že systémová expozice u hlodavců byla podobná nebo nižší, než terapeutická expozice u člověka při dávkách 125 mg/80 mg a 165 mg. Zejména je nutno zdůraznit, že i když v reprodukčních studiích nebyly při úrovních expozice odpovídajících lidským pozorovány žádné nežádoucí účinky na reprodukci, nepostačují expozice u zvířat k odpovídajícímu vyhodnocení rizika u člověka.

Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant od 10. do 63. postnatálního dne, docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u samců k opožděné prepuciální separaci, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice. Nedošlo k žádným účinkům souvisejícím s léčbou ohledně páření, fertility či embryonálního/fetálního vývoje a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů. Ve studii juvenilní toxicity na psech ošetřovaných od 14. do 42. postnatálního dne byla u samců při dávce 6 mg/kg/den pozorována snížená hmotnost varlat a velikost Leydigových buněk a u samic při dávkách od 4 mg/kg/den byla pozorována zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a krčku a otok vaginálních tkání. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé léčbě podle doporučeného dávkovacího režimu se klinická relevance těchto zjištění nepovažuje za pravděpodobnou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Sacharóza

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Hyprolóza (E 463)

Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132)

Inkoust na potisk Šelak

Hydroxid draselný

Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hliníkový blistr obsahující jednu 165mg tobolku.

6 hliníkových blistrů, každý obsahující jednu 165mg tobolku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. listopadu 2003

Datum prodloužení registrace: 22. září 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EMEND 125 mg tvrdé tobolky

EMEND 80 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 125mg tobolka obsahuje aprepitantum 125 mg. Jedna 80mg tobolka obsahuje aprepitantum 80 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 125 mg sacharózy (v 125 mg tvrdé tobolce).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 80 mg sacharózy (v 80 mg tvrdé tobolce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

125mg tobolky jsou matné s bílým tělem a růžovým víčkem; na těle je cirkulárně černým inkoustem vytištěno „462“ a „125 mg“. 80mg tobolky jsou matné s bílým tělem a víčkem; na těle je cikulárně černým inkoustem vytištěno „461“ a „80 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence nauzey a zvracení spojených s vysoce a středně silně emetogenní protinádorovou chemoterapií u dospělých a dospívajících od 12 let věku.

EMEND 125 mg/80 mg se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

EMEND se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka je 125 mg perorálně jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den a 80 mg perorálně jednou denně 2. a 3. den ráno.

K prevenci nevolnosti a zvracení v souvislosti s emetogenní protinádorovou chemoterapií se u dospělých doporučují následující režimy:

Vysoce emetogenní chemoterapeutický režim

 

1. den

2. den

3. den

4. den

EMEND

125 mg perorálně

80 mg perorálně

80 mg perorálně

žádný

Dexamethason

12 mg perorálně

8 mg perorálně

8 mg perorálně

8 mg perorálně

Antagonisté 5-

Standardní dávka

žádný

žádný

žádný

HT3

antagonistů 5-HT3.

 

 

 

 

Ohledně

 

 

 

 

příslušného

 

 

 

 

dávkování

 

 

 

 

zvoleného

 

 

 

 

antagonisty 5-HT3

 

 

 

 

viz informace o

 

 

 

 

daném přípravku

 

 

 

Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie a 2. až 4. den ráno. Dávka dexamethasonu přispívá k interakcím léčivých látek.

Středně emetogenní chemoterapeutický režim

 

 

 

1. den

2. den

3. den

EMEND

125 mg perorálně

80 mg perorálně

80 mg perorálně

Dexamethason

12 mg perorálně

žádný

žádný

Antagonisté 5-HT3

Standardní dávka

žádný

žádný

antagonistů 5-HT3. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku

Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie. Dávka dexamethasonu přispívá k interakcím léčivých látek.

Pediatrická populace Dospívající (ve věku 12 až 17 let)

Přípravek EMEND se podává 3 dny jako součást režimu, který zahrnuje antagonistu 5-HT3. Doporučené dávkování tobolek přípravku EMEND je 125 mg perorálně 1. den a 80 mg perorálně 2. a 3. den. Přípravek EMEND se podává perorálně 1 hodinu před chemoterapií 1., 2. a 3. den. Pokud se 2. a 3. den nepodává žádná chemoterapie, má být přípravek EMEND podáván ráno. Ohledně správného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 nahlédněte do jeho souhrnu údajů o přípravku (SPC). Pokud se s přípravkem EMEND podává současně kortikosteroid, jako je dexamethason, má se podat 50 % obvyklé dávky kortikosteroidu (viz body 4.5 a 5.1).

Bezpečnost a účinnost 80mg a 125mg tobolky nebyla u dětí mladších 12 let prokázána. K dispozici nejsou žádné údaje. Viz SPC prášku pro perorální suspenzi pokud jde o vhodné dávkování u kojenců, batolat a dětí ve věku od 6 měsíců do méně než 12 let.

Obecně

Množství údajů o účinnosti při kombinaci s jinými kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 je omezeno. Další informace o současném podávání s kortikosteroidy jsou uvedeny v bodu 4.5. U současně podávaných léčivých přípravků obsahujících antagonistu 5-HT3 nahlédněte do jejich SPC.

Zvláštní populace

Starší osoby (≥ 65 let)

U starších osob není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pohlaví

S ohledem na pohlaví není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění podstupujících hemodialýzu není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Pokud se týče pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, je k dispozici pouze omezené množství dat a nejsou dostupné žádné údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Těmto pacientům se aprepitant musí podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku.

Přípravek EMEND lze užívat bez ohledu na jídlo.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater

Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů je nutno přípravek EMEND používat s opatrností (viz bod 5.2).

Interakce na CYP3A4

EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námelových alkaloidů, fentanyl a chinidin (viz bod 4.5). Navíc je nutno k podávání současně s irinotekanem přistupovat s obzvláštní opatrností, protože uvedená kombinace by mohla mít za následek zvýšenou toxicitu.

Současné podávání s warfarinem (substrát CYP2C9)

U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru (INR) pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 14 dnů po každé 3-denní léčbě přípravkem EMEND (viz bod 4.5).

Současné podávání s hormonální antikoncepcí

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tobolky přípravku EMEND obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy

s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy-galaktózy nebo deficitem sacharáza-izomaltázy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor CYP2C9. Během léčby přípravkem EMEND je inhibován CYP3A4. Po ukončení léčby přípravkem EMEND dochází k přechodné mírné indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.

Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek

Inhibice CYP3A4

Jako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3krát během 3denní léčby přípravkem EMEND; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných substrátů CYP3A4 bude menší. Přípravek EMEND se nesmí podávat současně

s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem by mohla mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léčivých látek, což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání přípravku EMEND a perorálně podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).

Kortikosteroidy

Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání s přípravkem EMEND v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu

v klinických studiích nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií byla vybrána s ohledem na interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se EMEND podával v léčebném režimu v dávce 125 mg spolu s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a poté v dávce 80 mg/den spolu

s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k 2,2-násobnému zvýšení hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.

Methylprednisolon: Při současném podávání s přípravkem EMEND v režimu 125 mg/80 mg je třeba obvyklou dávku intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou dávku perorálně podávaného methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se EMEND podával

v léčebném režimu v dávce 125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den 1,3krát a 3. den 2,5krát v případě, že se methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce 125 mg první den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.

V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem 2-týdenního období po zahájení podávání přípravku EMEND snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.

Chemoterapeutické léčivé přípravky

Ve farmakokinetických studiích neměl EMEND při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den, vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 je větší než účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými chemoterapeutickými léčivými přípravky, které se biotransformují převážně nebo částečně cestou CYP3A4 (např. etoposid, vinorelbin). U pacientů dostávajících léčivé přípravky, které se metabolizují především nebo i částečně CYP3A4, se doporučuje opatrnost, přičemž může být vhodné tyto pacienty dodatečně sledovat (viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek ifosfamidu.

Imunosupresiva

V průběhu 3denního režimu léčby nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií se předpokládá přechodné střední zvýšení následované mírným poklesem expozice imunosupresivům metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). S ohledem na krátké trvání 3denního režimu a na časově závislé omezené změny expozice se během 3 dnů současného podávání s přípravkem EMEND snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.

Midazolam

Při současném podávání midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) spolu s přípravkem EMEND (125 mg/80 mg) je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků.

EMEND zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, 2,3krát 1. den a 3,3krát 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jediné 2mg dávce 1. a 5. den léčebného režimu s přípravkem EMEND v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.

V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se EMEND podával v dávce 125 mg 1. den

a 80 mg/den 2. a 3. den a midazolam v dávce 2 mg se aplikoval intravenózně před zahájením 3denního léčebného režimu s přípravkem EMEND a 4., 8., a 15. den. EMEND zvýšil hodnotu AUC midazolamu o 25 % 4. den a snížil hodnotu AUC midazolamu o 19 % 8. den a o 4 % 15. den. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.

Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se EMEND podával v dávce 125 mg

1. den a 80 mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den a 8 mg 2. až 4. den. Tato kombinace (tedy EMEND, ondansetron a dexamethason) snížila hodnotu AUC perorálního midazolamu o 16 % 6. den, o 9 % 8. den, o 7 % 15. den a o 17 % 22. den. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.

Byla provedena dodatečná studie intravenózního podávání midazolamu a přípravku EMEND. Midazolam v dávce 2 mg byl podán intravenózně 1 hodinu po perorálně podané jedné 125mg dávce přípravku EMEND. Plazmatická hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5krát. Tento účinek nebyl považován za klinicky významný.

Indukce

Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po zahájení a léčbě snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento účinek se může projevit až po skončení třídenní léčby přípravkem EMEND. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je indukce přechodná s dosažením maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčebné kúry přípravkem EMEND. Účinek se zachovává po dobu několika dní, poté se zvolna ztrácí a dva týdny po skončení léčby přípravkem EMEND je již klinicky nevýznamný. Mírnou indukci glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje ohledně účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Opatrnost se doporučuje

v případech, kdy se v daném období podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány CYP2C9.

Warfarin

U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pozorně sledovat protrombinový čas (INR) během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND

z důvodu chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení (viz bod 4.4). Jestliže se podala jediná 125mg dávka přípravku EMEND 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu při dlouhodobé léčbě warfarinem, neměl EMEND 3. den žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po skončení podávání přípravku EMEND, ale došlo ke 34% snížení dolní hodnoty koncentrace S(-) warfarinu (substrátu CYP2C9) spolu se 14% poklesem hodnoty INR.

Tolbutamid

Pokud se EMEND podával v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den, snížil 4. den hodnotu AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že se jediná 500mg dávka tolbutamidu podala perorálně před zahájením 3denní kúry s přípravkem EMEND a pak 4., 8., a 15. den.

Hormonální antikoncepce

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody.

V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující ethinylestradiol a norethisteron spolu s přípravkem EMEND, podávaným v režimu v dávce 125 mg 8. den a 80 mg/den 9. a 10. den s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den

a dexamethasonem v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této studii se minimální koncentrace ethinylestradiolu snížily 9. až 21. den až o 64 % a minimální koncentrace norethisteronu až o 60 %.

Antagonisté 5-HT3

V klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu

K současnému podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat opatrně, protože se předpokládá, že tato kombinace povede k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).

Je nutno se vyvarovat současného podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které silně indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem), protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke snížení účinnosti přípravku EMEND. Současné podávání přípravku EMEND s bylinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.

Ketokonazol

Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu se silným inhibitorem ketokonazolem podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně 5krát a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3krát.

Rifampicin

Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu se silným induktorem rifampicinem podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je nutno používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody (viz body 4.4 a 4.5).

Těhotenství

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství vystavených aprepitantu. Potenciální reprodukční toxicita aprepitantu nebylazcela stanovena, protože míry expozice vyšší než hodnoty terapeutické expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg nebylo možno ve studiích se zvířaty dosáhnout. Tyto studie nenaznačily žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci změn v regulaci neurokininů nejsou známy. Přípravek EMEND by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Aprepitant se vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto se kojení během léčby přípravkem EMEND nedoporučuje.

Fertilita

Potenciál aprepitantu navodit účinky na fertilitu nebyl dosud plně popsán, protože expozičních hladin přesahujících terapeutickou expozici u lidí nemohlo být ve studiích na zvířatech dosaženo. Tyto studie fertility neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ohledně páření, fertility, embryonálního/fetálního vývoje či počtu a motility spermií (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek EMEND může mít mírný vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po užití přípravku EMEND se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti aprepitantu byl hodnocen přibližně u 6 500 dospělých ve více než 50 studiích a 184 dětí a dospívajících ve 2 kontrolovaných pediatrických klinických studiích.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, uváděnými ve vyšším výskytu u dospělých léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií, u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly:

škytavka (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšení ALT (2,8 %, oproti 1,1 %), dyspepsie (2,6 %, oproti 2,0 %), zácpa (2,4 %, oproti 2,0 %), bolest hlavy (2,0 %, oproti 1,8 %) a snížení chuti k jídlu (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (1,4 %, oproti 0,9 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u pediatrických pacientů léčených režimem aprepitantu než u kontrolního režimu během léčby emetogenní protinádorovou chemoterapií byla škytavka (3,3 % versus 0,0 %) a zarudnutí (1,1 % versus 0,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v souhrnné analýze studií s vysoce emetogenní chemoterapií a středně emetogenní chemoterapií u pacientů léčených režimem s aprepitantem s vyšší incidencí než při standardní terapii dospělých nebo pediatrických pacientů nebo po uvedení přípravku na trh. Kategorie frekvence uvedené v tabulce jsou založeny na studiích u dospělých; pozorované frekvence v pediatrických studiích byly podobné nebo nižší, není-li v tabulce uvedeno. Některé méně časté nežádoucí účinky v dospělé populaci nebyly pozorovány v pediatrických studiích.

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (1/10), časté (1/100 až < 1/10), méně časté (1/1 000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Frekvence

Infekce a infestace

kandidóza, stafylokokové infekce

vzácné

Poruchy krve a lymfatického

febrilní neutropenie, anemie

méně časté

systému

 

 

Poruchy imunitního systému

hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických

není známo

 

reakcí

 

Poruchy metabolismu a výživy

snížení chuti k jídlu

časté

 

polydipsie

vzácné

Psychiatrické poruchy

úzkost

méně časté

 

dezorientace, euforická nálada

vzácné

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

časté

 

závrať, somnolence

méně časté

Třída orgánových systémů

 

Nežádoucí účinek

 

Frekvence

 

kognitivní poruchy, letargie, poruchy vnímání

vzácné

 

chutí

 

 

 

 

Poruchy oka

konjunktivitida

 

 

vzácné

Poruchy ucha a labyrintu

tinnitus

 

 

 

vzácné

Srdeční poruchy

palpitace

 

 

 

méně časté

 

bradykardie, kardiovaskulární porucha

 

vzácné

Cévní poruchy

návaly horka/zarudnutí

 

 

méně časté

 

 

 

 

 

 

Respirační, hrudní

škytavka

 

 

 

časté

a mediastinální poruchy

bolest

v orofaryngu,

kýchání,

kašel,

vzácné

 

postnazální zatékání hlenu (postnasal drip),

 

 

podráždění hrdla

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

zácpa, dyspepsie

 

 

časté

 

říhání, nauzea, zvracení, gastroesofageální

méně časté

 

refluxní choroba, bolest břicha, sucho

 

 

 

v ústech, flatulence

 

 

 

 

perforace duodenálního vředu, stomatitida,

vzácné

 

abdominální distenze, tvrdá stolice,

 

 

 

neutropenická kolitida

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka, akné

 

 

méně časté

 

fotosenzitivní reakce, hyperhidróza,

 

vzácné

 

seborea, kožní léze, svědivá vyrážka,

 

 

 

Stevens Johnsonův syndrom/toxická

 

 

 

epidermální nekrolýza

 

 

 

 

svědění, kopřivka

 

 

není známo

Poruchy svalové a kosterní

svalová slabost, svalové spasmy

 

vzácné

soustavy a pojivové tkáně

 

 

 

 

 

Poruchy ledvin a močových cest

dysurie

 

 

 

méně časté

 

polakisurie

 

 

vzácné

Celkové poruchy a reakce

únava

 

 

 

časté

v místě aplikace

astenie, celkový pocit nemoci

 

méně časté

 

edém, pocit nepohody na hrudi, poruchy chůze

vzácné

Vyšetření

zvýšení ALT

 

 

časté

 

zvýšení AST, zvýšení alkalické fosfatázy

 

méně časté

 

pozitivní test na červené krvinky v moči,

 

vzácné

 

zvýšení hladiny sodíku v krvi, pokles tělesné

 

 

hmostnosti, pokles počtu neutrofilů,

 

 

 

přítomnost glukózy v moči, zvýšená tvorba

 

 

moči

 

 

 

 

Nausea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5-ti dnech následujících po chemoterapeutické léčbě a byly hlášeny jako nežádoucí příhody pouze poté.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Profily nežádoucích reakcí u dospělých v prodloužených studiích s vysoce nebo středně emetogenní chemoterapií s opakovanými až 6 dalšími cykly chemoterapie byly celkově podobné jako profily pozorované v 1. cyklu.

V další aktivním komparátorem kontrolované klinické studii u 1 169 dospělých pacientů léčených aprepitantem a vysoce emetogenní terapií byl profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu, který byl pozorovaný v ostatních studiích s vysoce emetogenní terapií s aprepitantem.

U dospělých pacientů léčených aprepitantem pro pooperační nevolnost a zvracení (PONV) byly pozorovány další nežádoucí reakce s větším výskytem než u ondansetronu: bolest horní poloviny břicha, abnormální střevní zvuky, zácpa*, dysartrie, dušnost, hypoestézie, insomnie, mióza, nevolnost, smyslové poruchy, žaludeční dyskomfort, subileus*, snížená ostrost vidění, sípot.

*Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je nutno EMEND vysadit a zajistit obecnou podpůrnou léčbu a sledování pacienta. Vzhledem k antiemetickému účinku aprepitantu může snaha o vyvolání zvracení pomocí léčivých přípravků selhat.

Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinauzeancia, ATC kód: A04AD12

Aprepitant je selektivní antagonista s vysokou afinitou pro receptory neurokininu 1 (NK1) lidské substance P.

Třídenní režim aprepitantu u dospělých

Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus ondansetron 32 mg aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg perorálně podaný 1. den a 8 mg perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních používala 32mg intravenózní dávka ondansetronu, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku.

Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily v každé studii jednotlivě a pak pro tyto 2 studie dohromady.

Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1

Procenta dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle léčebných skupin a fáze – 1. cyklus

SOUHRNNÝ

Režim

Standardní

 

Rozdíly*

PARAMETR

s aprepitantem

terapie

 

 

 

(N = 521)

(N = 524)

%

(95% CI)

 

%

%

 

 

Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)

Celkem (0-120 hodin)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 hodin

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 hodin

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA

Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)

Celkem (0-120 hodin)

71,9

49,7

22,2

(16,4, 28,0)

0-24 hodin

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 hodin

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Bez významné nevolnosti (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

 

Celkem (0-120 hodin)

72,1

64,9

7,2

(1,6, 12,8)

25-120 hodin

74,0

66,9

7,1

(1,5, 12,6)

*Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současnou chemoterapii, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.

Jeden pacient v režimu pouze s aprepitantem měl data v akutní fázi a byl vyřazen z celkové a prodloužené fáze analýzy: jeden pacient pouze ve standardním režimu měl pouze data v prodloužené fázi a byl vyřazen z celkové a akutní fáze analýzy.

Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou Kaplana-Meiera v grafu 1.

Graf 1

Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě zvracení – 1. cyklus

Procento pacientů

100%

Léčebný režim s aprepitantem (N=520)

 

Standardní léčba (N=523)

90%

 

80%

70%

60%

50%

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas (v hodinách)

Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.

Ve těchto stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii

s opakovanými až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži) léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2 nebo cyklofosfamid 500–1 500 mg/m2 a doxorubicin ( 60 mg/m2) nebo epirubicin ( 100 mg/m2), byl

aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).

Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.

Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.

Tabulka 2

Procenta dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus středně emetogenní chemoterapie

SOUHRNNÝ

Režim

Standardní

 

Rozdíly*

PARAMETR

s aprepitante

terapie

 

 

 

m

(N = 424)

%

(95 % CI)

 

(N = 433)

%

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)

 

 

 

Celkem (0-120 hodin)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 hodin

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 hodin

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA

Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)

Celkem (0-120 hodin)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 hodin

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 hodin

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Bez významné nevolnosti (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

 

 

Celkem (0-120 hodin)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 hodin

79,5

78,3

1,3

(-4,2, 6,8)

25-120 hodin

65,3

61,5

3,9

(-2,6, 10,3)

Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na věkovou kategorii (<55 let, ≥55 let) a skupiny hodnotících lékařů, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.

Jeden pacient v režimu pouze s aprepitantem měl data v akutní fázi a byl vyřazen z celkové a prodloužené fáze analýzy.

Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až 3 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.

Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim s aprepitantem porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů), kterým byl podáván chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu, idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu,

doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2) nebo cytarabin intravenózně (>1 g/m2). Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie podávána na různé typy nádorů, včetně 52 % s rakovinou prsu, 21 % s gastrointestinálními rakovinami včetně kolorektálního karcinomu, 13 % s rakovinou plic a 6 % s gynekologickými rakovinami. Režim s aprepitantem

v kombinaci s režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou

(placebo v kombinaci s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).

Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti: žádné zvracení za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti režimu s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení (CINV) a úplná odpověď (definovaná jako žádné zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii). Navíc byla sledována jako exploratorní cílový parametr účinnosti, „Žádná významná nauzea“ (No Significant Nausea) za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), jak v akutní, tak i prodloužené fázi formou post-hoc analýzy.

Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.

Tabulka 3

Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 – cyklus 1

středně emetogenní chemoterapie

Režim

Standardní

 

Rozdíly*

s aprepi-

léčba

 

 

tantem

(N = 406)

%

(95% CI)

(N = 425)

%

 

 

%

 

 

 

Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)

Celkem (0-120 hodin)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 hodin

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 hodin

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Žádná emeze (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)

Celkem (0-120 hodin)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 hodin

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 hodin

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Žádná významná nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkem (0-120 hodin)

73,6

66,4

7,2

(1,0,

13,4)

0-24 hodin

90,9

86,3

4,6

(0,2,

9,0)

25-120 hodin

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*Intervaly spolehlivosti byly vypočteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární analýze za použití logistických modelů.

Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky pozorovanými u pacientů se slabou kontrolou při standardním režimu, jako jsou ženy, i když výsledky byly numericky lepší bez ohledu na věk, typ tumoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo

u 209/324 (65 %) v případě režimu s aprepitantem a u 161/320 (50 %) při standardní terapii u žen

a u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem u 83/101 (82 %) a při standardní terapii u 68/87 (78 %).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala 302 dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce emetogenní chemoterapie, se režim s aprepitantem porovnával s kontrolním režimem prevence CINV. Účinnost režimu s aprepitantem byla hodnocena při jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných cyklech (volitelné cykly 2 až 6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných cyklech však účinnost hodnocena nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (N = 47) sestával z přípravku EMEND tobolky 125 mg podávaného perorálně 1. den a z 80 mg/den 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (N = 105) sestával z přípravku EMEND prášek pro

perorální suspenzi podávaného v dávce 3,0 mg/kg (do dávky 125 mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (N = 48) a dětí ve věku 6 měsíců až méně než 2 roky (N = 102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Přípravek EMEND nebo placebo a ondansetron se podávaly 1 hodinu, respektive 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické pacienty byl u obou

věkových skupin povolen intravenózní dexamethason, a to podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50%) dávky dexamethasonu. U pediatrických pacientů léčených kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % zúčastněných a ve skupině s kontrolním režimem 28 % zúčastněných.

Antiemetická aktivita přípravku EMEND byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení chemoterapie 1. den. Primárními kritérii hodnocení byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 4.

Tabulka 4

Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus (populace všech zařazených pacientů)

 

Režim s aprepitanten

Kontrolní režim

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMÁRNÍ KRITÉRIUM HODNOCENÍ

 

 

Úplná odpověď * – pozdní fáze

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

DALŠÍ PŘEDEM DEFINOVANÁ KRITÉRIA HODNOCENÍ

 

Úplná odpověď * – akutní fáze

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Úplná odpověď * – úplná fáze

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Bez zvracení § – úplná fáze

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Úplná odpověď = žádné zvracení ani říhání nebo zvedání žaludku naprázdno a žádné použití záchranné medikace.

p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem

p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem

§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo zvedání žaludku naprázdno

n/m = počet pacientů s požadovanou odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik. Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.

Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie. Úplná fáze: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.

Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení léčby chemoterapií byla u režimů s aprepitantem delší (odhadovaný medián času do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s kontrolním režimem (odhadovaný medián času do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno Kaplan-Meierovými křivkami na Grafu 2.

Graf 2

Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkové fázi 1. cyklu (populace všech zařazených pacientů)

Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší kontrolu než kontrolní režim, pokud jde o kritérium hodnocení úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou kategorii, pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se se zvyšováním dávky snižují.

Absorpce

Střední hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky a 59 % u 125mg tobolky. Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) aprepitantu byly dosaženy přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní

s kalorickou hodnotou přibližně 800 kcal vedlo až k 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto zvýšení se nepovažuje za klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka mezi jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými v nasyceném stavu.

Po perorálním podání jedné 125mg dávky přípravku EMEND 1. den a dávky 80 mg jednou denně

2. a 3. den dosáhla hodnota AUC0-24hod. (střední hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 µg hod/ml

1. den a 21,2 ± 6,3 µg hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 µg a 3. den 1,4 ± 0,22 µg.

Distribuce

Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, se střední hodnotou 97 %. Geometrická střední hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.

Biotransformace

Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozómy ukázaly, že aprepitant se biotransformuje primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminace

Aprepitant se nevylučuje močí v nezměněné podobě. Metabolity se vylučují močí a žlučí ve stolici. Po jednorázově intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.

Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas se pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší osoby: Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. až 5. den byla hodnota AUC aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u starších jedinců (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších ve srovnání

s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažovaly za klinicky významné. U starších pacientů není třeba dávku nijak upravovat.

Pohlaví: Po perorálním podání jediné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu u žen ve srovnání s muži o 16 % vyšší. Poločas aprepitantu je u žen ve srovnání s muži o 25 % nižší

a k dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Dávku přípravku EMEND není nutno podle pohlaví pacienta nijak upravovat.

Porucha funkce jater: Mírná porucha funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída A) farmakokinetiku aprepitantu v klinicky významné míře neovlivňuje. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávkování nijak upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída C).

Porucha funkce ledvin: Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg dávka aprepitantu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila

o 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného léku u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci významně ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu významný účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí dávkování přípravku EMEND nijak upravovat.

Pediatrická populace: v rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu v tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až 17 let) první den dosáhlo AUC0-

24hod nad 17 µg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 µg/ml. Medián maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) byl 1. den přibližně 1,3 µg/ml a tato koncentrace se

objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu v prášku pro přípravku perorální suspenze (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve věku 6 měsíců až

méně než 12 let první den dosáhlo AUC0-24hod nad 17 µg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,1 µg/ml. Medián maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) byl první den přibližně

1,2 µg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.

Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let) naznačuje, že pohlaví a rasa na farmakokinetiku aprepitantu klinicky významný vliv nemají.

Vztah mezi koncentrací a účinkem

Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické koncentrace aprepitantu dosažené při 3-denním léčebném režimu s přípravkem EMEND u dospělých zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání přípravku neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Je však nutno mít na paměti, že systémová expozice u hlodavců byla podobná nebo dokonce nižší, než byla terapeutická expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg. I když nebyly v reprodukčních studiích s expozičními hodnotami pro člověka zjištěny žádné nežádoucí účinky, nelze zejména na základě hodnot expozice použitých u zvířat dostatečně posoudit riziko pro člověka.

Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant od 10. do 63. postnatálního dne, docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u samců k opožděné prepuciální separaci, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice. Nedošlo k žádným účinkům souvisejícím s léčbou ohledně páření, fertility či embryonálního/fetálního vývoje a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů. Ve studii juvenilní toxicity na psech ošetřovaných od 14. do 42. postnatálního dne byla u samců při dávce 6 mg/kg/den pozorována snížená hmotnost varlat a velikost Leydigových buněk a u samic při dávkách od 4 mg/kg/den byla pozorována zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a krčku a otok vaginálních tkání. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé léčbě podle doporučeného dávkovacího režimu se klinická relevance těchto zjištění nepovažuje za pravděpodobnou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Sacharóza

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Hyprolóza (E 463)

Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky (125 mg) Želatina

Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)

Obal tobolky (80 mg) Želatina

Oxid titaničitý (E 171)

Inkoust na potisk Šelak

Hydroxid draselný

Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Na trhu jsou dostupné různé velikosti balení obsahující rozdílné síly.

Hliníkový blistr obsahující jednu 80mg tobolku. Hliníkový blistr obsahující dvě 80mg tobolky.

5 hliníkových blistrů, každý obsahující jednu 80mg tobolku.

Hliníkový blistr obsahující jednu 125mg tobolku.

5 hliníkových blistrů, každý obsahující jednu 125mg tobolku.

Hliníkový blistr obsahující jednu 125mg tobolku a dvě 80mg tobolky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. listopadu 2003

Datum prodloužení registrace: 22. září 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EMEND 125 mg prášek pro perorální suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje aprepitantum 125 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml perorální suspenze aprepitantum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden sáček obsahuje přibližně 125 mg sacharózy a 468,7 mg laktózy (bezvodé).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi.

Růžový až světle růžový prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence nauzey a zvracení spojených s vysoce a středně silně emetogenní protinádorovou chemoterapií u dětí, batolat a kojenců ve věku 6 měsíců až méně než 12 let.

EMEND prášek pro perorální suspenzi se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pediatrická populace

Kojenci, batolata a děti (ve věku 6 měsíců až méně než 12 let s hmotností od 6 kg)

Přípravek EMEND se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu, který zahrnuje antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka přípravku EMEND prášek pro perorální suspenzi je založena na hmotnosti, jak je specifikováno v tabulce níže. Přípravek EMEND se podává perorálně 1 hodinu před chemoterapií 1., 2. a 3. den. Pokud se 2. a 3. den nepodává žádná chemoterapie, má být přípravek EMEND podáván ráno. Ohledně správného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 nahlédněte do jeho souhrnu údajů o přípravku (SPC). Pokud se s přípravkem EMEND podává kortikosteroid, jako je dexamethason, musí se podat 50 % obvyklé dávky kortikosteroidu (viz body 4.5 a 5.1).

Doporučená dávka a objem přípravku EMEND perorální suspenze u pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až méně než 12 let

Tělesná hmotnost

 

Dávkový objem perorálně podávané suspenze

 

 

1. den

 

2. den

3. den

méně než 6 kg

 

 

Nedoporučuje se

 

 

6 kg až méně než

1 ml

(25 mg)

0,6 ml

(15 mg)

0,6 ml

(15 mg)

8 kg

 

 

 

 

 

 

8 kg až méně než

1,2 ml

(30 mg)

0,8 ml

(20 mg)

0,8 ml

(20 mg)

10 kg

 

 

 

 

 

 

10 kg až méně než

1,4 ml

(35 mg)

1 ml

(25 mg)

1 ml

(25 mg)

12 kg

 

 

 

 

 

 

12 kg až méně než

1,8 ml

(45 mg)

1,2 ml

(30 mg)

1,2 ml

(30 mg)

15 kg

 

 

 

 

 

 

15 kg až méně než

2,4 ml

(60 mg)

1,6 ml

(40 mg)

1,6 ml

(40 mg)

20 kg

 

 

 

 

 

 

20 kg až méně než

3 ml

(75 mg)

2 ml

(50 mg)

2 ml

(50 mg)

25 kg

 

 

 

 

 

 

25 kg až méně než

3,6 ml

(90 mg)

2,4 ml

(60 mg)

2,4 ml

(60 mg)

30 kg

 

 

 

 

 

 

30 kg a více

Obsah

(125 mg)

3,2 ml

(80 mg)

3,2 ml

(80 mg)

 

mísicí

 

 

 

 

 

 

nádobky

 

 

 

 

 

 

natáhněte

 

 

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

perorálního

 

 

 

 

 

 

dávkovače

 

 

 

 

 

 

(přibližně

 

 

 

 

 

 

5 ml)

 

 

 

 

 

Účinnost 125mg prášku pro perorální suspenzi nebyla u dospívajících ve věku 12 let a starších stanovena. Pro dospívající ve věku 12 až 17 let je k dispozici přípravek EMEND ve formě tobolek obsahujících 80 nebo 125 mg aprepitantu.

Bezpečnost a účinnost přípravku EMEND prášek pro perorální suspenzi u kojenců mladších 6 měsíců nebo s hmotností menší než 6 kg nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Obecně

Údaje o účinnosti při kombinaci s kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 jsou omezené. Další informace o současném podávání s kortikosteroidy jsou uvedeny v bodu 4.5. U současně podávaných léčivých přípravků, antagonistů 5-HT3 nahlédněte do jejich SPC.

Zvláštní populace

Pohlaví

S ohledem na pohlaví není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění podstupujících hemodialýzu není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Pokud se týče pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, je k dispozici pouze omezené množství dat a nejsou dostupné žádné údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Těmto pacientům se aprepitant musí podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální suspenzi je možno užívat bez ohledu na jídlo..

Podrobnosti o přípravě a podávání suspenze, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater

Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů je nutno přípravek EMEND používat s opatrností (viz bod 5.2).

Interakce na CYP3A4

EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námelových alkaloidů, fentanyl a chinidin (viz bod 4.5). Navíc je nutno k podávání současně s irinotekanem přistupovat s obzvláštní opatrností, protože uvedená kombinace by mohla mít za následek zvýšenou toxicitu.

Současné podávání s warfarinem (substrát CYP2C9)

U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru (INR) pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 14 dnů po každé 3-denní léčbě přípravkem EMEND (viz bod 4.5).

Současné podávání s hormonální antikoncepcí

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Přípravek EMEND prášek pro perorální suspenzi obsahuje sacharózu a laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nebo galaktózy, malabsorpcí glukózy-galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo deficitem sacharáza-izomaltázy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor CYP2C9. Během léčby přípravkem EMEND je inhibován CYP3A4. Po ukončení léčby přípravkem EMEND dochází k přechodné mírné indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.

Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek

Inhibice CYP3A4

Jako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3krát během 3denní léčby přípravkem EMEND; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných substrátů CYP3A4 bude menší. Přípravek EMEND se nesmí podávat současně

s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem by mohla mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léčivých látek, což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání přípravku EMEND

a perorálně podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).

Kortikosteroidy

Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání s přípravkem EMEND v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu

v klinických studiích nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií byla vybrána s ohledem na interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se EMEND podával v léčebném režimu v dávce 125 mg spolu

s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a poté v dávce 80 mg/den spolu s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k 2,2násobnému zvýšení hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.

Methylprednisolon: Při současném podávání s přípravkem EMEND v režimu 125 mg/80 mg je třeba obvyklou dávku intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou dávku perorálně podávaného methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se EMEND podával

v léčebném režimu v dávce 125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den 1,3krát a 3. den 2,5krát v případě, že se methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce 125 mg 1. den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.

V průběhu kontinuální léčby methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem 2týdenního období po zahájení podávání přípravku EMEND snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.

Chemoterapeutické léčivé přípravky

Ve farmakokinetických studiích neměl EMEND při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 je větší než účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými chemoterapeutickými léčivými přípravky, které se biotransformují převážně nebo částečně cestou CYP3A4 (např. etoposid, vinorelbin). U pacientů dostávajících léčivé přípravky, které se metabolizují především nebo částečně CYP3A4, se doporučuje opatrnost, přičemž může být vhodné tyto pacienty dodatečně sledovat (viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy neurotoxicity, což je potenciální nežádoucí účinek ifosfamidu.

Imunosupresiva

V průběhu 3denního režimu léčby nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií se předpokládá přechodné střední zvýšení následované mírným poklesem expozice imunosupresivům metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). S ohledem na krátké trvání 3denního režimu a na časově závislé omezené změny expozice se během 3 dnů současného podávání s přípravkem EMEND snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.

Midazolam

Při současném podávání midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) spolu s přípravkem EMEND (125 mg/80 mg) je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků.

EMEND zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, 2,3krát 1. den a 3,3krát 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jediné 2mg dávce 1. a 5. den léčebného režimu s přípravkem EMEND v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.

V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se EMEND podával v dávce 125 mg 1. den

a 80 mg/den 2. a 3. den a midazolam v dávce 2 mg se aplikoval intravenózně před zahájením 3denního léčebného režimu s přípravkem EMEND a 4., 8., a 15. den. EMEND zvýšil hodnotu AUC

midazolamu o 25 % 4. den a snížil hodnotu AUC midazolamu o 19 % 8. den a o 4 % 15. den. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.

Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se EMEND podával v dávce 125 mg

1. den a 80 mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den a 8 mg 2. až 4. den. Tato kombinace (tedy EMEND, ondansetron a dexamethason) snížila hodnotu AUC perorálního midazolamu o 16 % 6. den, o 9 % 8. den, o 7 % 15. den a o 17 % 22. den. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.

Byla provedena dodatečná studie intravenózního podávání midazolamu a přípravku EMEND. Midazolam v dávce 2 mg byl podán intravenózně 1 hodinu po perorálně podané jedné 125mg dávce přípravku EMEND. Plazmatická hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5krát. Tento účinek nebyl považován za klinicky významný.

Indukce

Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po zahájení a léčbě snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento účinek se může projevit až po skončení třídenní léčby přípravkem EMEND. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je indukce přechodná s dosažením maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčebné kúry přípravkem EMEND. Účinek se zachovává po dobu několika dní, poté se zvolna ztrácí a dva týdny po skončení léčby přípravkem EMEND je již klinicky nevýznamný. Mírnou indukci glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje ohledně účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Opatrnost se doporučuje

v případech, kdy se v daném období podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány CYP2C9.

Warfarin

U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pozorně sledovat protrombinový čas (INR) během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND z důvodu chemoterapií vyvolané nauzey a zvracení (viz bod 4.4). Jestliže se podala jediná 125mg

dávka přípravku EMEND 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu při dlouhodobé léčbě warfarinem, neměl EMEND 3. den žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po skončení podávání přípravku EMEND, ale došlo ke 34% snížení dolní hodnoty koncentrace S(-) warfarinu (substrátu CYP2C9) spolu se 14% poklesem hodnoty INR.

Tolbutamid

Pokud se EMEND podával v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den, snížil 4. den hodnotu AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že se jediná 500mg dávka tolbutamidu podala perorálně před zahájením 3denní kúry s přípravkem EMEND a pak 4., 8., a 15. den.

Hormonální antikoncepce

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a po dobu 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody.

V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující ethinylestradiol a norethisteron spolu s přípravkem EMEND, podávaným v režimu v dávce 125 mg 8. den a 80 mg/den 9. a 10. den s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den

a dexamethasonem v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této studii se minimální koncentrace ethinylestradiolu snížily 9. až 21. den až o 64 % a minimální koncentrace norethisteronu až o 60 %.

Antagonisté 5-HT3

V klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu

K současnému podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat opatrně, protože se předpokládá, že tato kombinace povede k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).

Je nutno se vyvarovat současného podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které silně indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem), protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke snížení účinnosti přípravku EMEND. Současné podávání přípravku EMEND s bylinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.

Ketokonazol

Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně 5krát a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3krát.

Rifampicin

Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté snížena. Během léčby přípravkem EMEND a 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je nutno používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody (viz body 4.4 a 4.5).

Těhotenství

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství vystavených aprepitantu. Potenciální reprodukční toxicita aprepitantu nebyla zcela stanovena, protože míry expozice vyšší než hodnoty terapeutické expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg nebylo možno ve studiích se zvířaty dosáhnout. Tyto studie nenaznačily žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci změn v regulaci neurokininů nejsou známy. EMEND nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Aprepitant se vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto se kojení během léčby přípravkem EMEND nedoporučuje.

Fertilita

Potenciál aprepitantu navodit účinky na fertilitu nebyl dosud plně popsán, protože expozičních hladin přesahujících terapeutickou expozici u lidí nemohlo být ve studiích na zvířatech dosaženo. Tyto studie fertility neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ohledně páření, fertility, embryonálního/fetálního vývoje či počtu a motility spermií (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek EMEND může mít mírný vliv na schopnost jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po užití přípravku EMEND se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti aprepitantu byl hodnocen přibližně u 6 500 dospělých ve více než 50 studiích a 184 dětí a dospívajících ve 2 kontrolovaných pediatrických klinických studiích.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, uváděnými ve vyšším výskytu u dospělých léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií, u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly:

škytavka (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšení ALT (2,8 %, oproti 1,1 %), dyspepsie (2,6 %, oproti 2,0 %), zácpa (2,4 %, oproti 2,0 %), bolest hlavy (2,0 %, oproti 1,8 %) a snížení chuti k jídlu (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u dospělých léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (1,4 %, oproti 0,9 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u pediatrických pacientů léčených tímto režimem aprepitantu než u kontrolního režimu během léčby emetogenní protinádorovou chemoterapií byla škytavka (3,3 % versus 0,0 %) a zarudnutí (1,1 % versus 0,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v souhrnné analýze studií s vysoce emetogenní chemoterapií a středně emetogenní chemoterapií u pacientů léčených režimem s aprepitantem s vyšší incidencí než při standardní terapii nebo po uvedení přípravku na trh. Kategorie frekvence uvedené v tabulce jsou založeny na studiích u dospělých; pozorované frekvence v pediatrických studiích byly podobné nebo nižší, není-li v tabulce uvedeno. Některé méně časté nežádoucí účinky v dospělé populaci nebyly pozorovány v pediatrických studiích

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (1/10), časté (1/100 až < 1/10), méně časté (1/1 000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Frekvence

Infekce a infestace

kandidóza, stafylokokové infekce

vzácné

Poruchy krve a lymfatického

febrilní neutropenie, anemie

méně časté

systému

 

 

Poruchy imunitního systému

hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických

není známo

 

reakcí

 

Poruchy metabolismu a výživy

snížení chuti k jídlu

časté

 

polydipsie

vzácné

Psychiatrické poruchy

úzkost

méně časté

 

dezorientace, euforická nálada

vzácné

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

časté

 

závrať, somnolence

méně časté

 

kognitivní poruchy, letargie, poruchy vnímání

vzácné

 

chutí

 

Poruchy oka

konjunktivitida

vzácné

Poruchy ucha a labyrintu

tinnitus

vzácné

Srdeční poruchy

palpitace

méně časté

 

bradykardie, kardiovaskulární porucha

vzácné

Cévní poruchy

návaly horka/zarudnutí

méně časté

Respirační, hrudní

škytavka

časté

Třída orgánových systémů

 

Nežádoucí účinek

 

Frekvence

a mediastinální poruchy

bolest

v orofaryngu,

kýchání,

kašel,

vzácné

 

postnazální zatékání hlenu (postnasal drip),

 

 

podráždění hrdla

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

zácpa, dyspepsie

 

 

časté

 

říhání, nauzea, zvracení, gastroesofageální

méně časté

 

refluxní choroba, bolest břicha, sucho

 

 

 

v ústech, flatulence

 

 

 

 

perforace duodenálního vředu, stomatitida,

vzácné

 

abdominální distenze, tvrdá stolice,

 

 

 

neutropenická kolitida

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka, akné

 

 

méně časté

 

fotosenzitivní reakce, hyperhidróza,

 

vzácné

 

seborea, kožní léze, svědivá vyrážka,

 

 

 

Stevens Johnsonův syndrom/toxická

 

 

 

epidermální nekrolýza

 

 

 

 

svědění, kopřivka

 

 

není známo

Poruchy svalové a kosterní

svalová slabost, svalové spasmy

 

vzácné

soustavy a pojivové tkáně

 

 

 

 

 

Poruchy ledvin a močových cest

dysurie

 

 

 

méně časté

 

polakisurie

 

 

vzácné

Celkové poruchy a reakce

únava

 

 

 

časté

v místě aplikace

astenie, celkový pocit nemoci

 

méně časté

 

edém, pocit nepohody na hrudi, poruchy chůze

vzácné

Vyšetření

zvýšení ALT

 

 

časté

 

zvýšení AST, zvýšení alkalické fosfatázy

 

méně časté

 

pozitivní test na červené krvinky v moči,

 

vzácné

 

zvýšení hladiny sodíku v krvi, pokles tělesné

 

 

hmostnosti, pokles počtu neutrofilů,

 

 

 

přítomnost glukózy v moči, zvýšená tvorba

 

 

moči

 

 

 

 

Nausea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5-ti dnech následujících po chemoterapeutické léčbě a byly hlášeny jako nežádoucí příhody pouze poté.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Profily nežádoucích reakcí u dospělých v prodloužených studiích s vysoce nebo středně emetogenní chemoterapií s opakovanými až 6 dalšími cykly chemoterapie byly celkově podobné jako profily pozorované v 1. cyklu.

V další aktivním komparátorem kontrolované klinické studii u 1 169 pacientů léčených aprepitantem a vysoce emetogenní terapií byl profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu, který byl pozorovaný v ostatních studiích s vysoce emetogenní terapií s aprepitantem.

U dospělých pacientů léčených aprepitantem pro pooperační nevolnost a zvracení (PONV) byly pozorovány další nežádoucí reakce s větším výskytem než u ondansetronu: bolest horní poloviny břicha, abnormální střevní zvuky, zácpa*, dysartrie, dušnost, hypoestézie, insomnie, mióza, nevolnost, smyslové poruchy, žaludeční dyskomfort, subileus*, snížená ostrost vidění, sípot.

*Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je nutno EMEND vysadit a zajistit obecnou podpůrnou léčbu a sledování pacienta. Vzhledem k antiemetickému účinku aprepitantu může snaha o vyvolání zvracení pomocí léčivých přípravků selhat.

Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinauzeancia, ATC kód: A04AD12

Aprepitant je selektivní antagonista s vysokou afinitou pro receptory neurokininu 1 (NK1) lidské substance P.

Třídenní režim aprepitantu u dospělých

Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 pacientů léčených chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus ondansetron 32 mg aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg perorálně podaný 1. den a 8 mg perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních používala 32mg intravenózní dávka ondansetronu, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku.

Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily v každé studii jednotlivě a pak pro tyto 2 studie dohromady.

Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1

Procenta dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle léčebných skupin a fáze – 1. cyklus

SOUHRNNÝ

Režim

Standardní

 

Rozdíly*

PARAMETR

s aprepitantem

terapie

 

 

 

(N = 521)

(N = 524)

%

(95% CI)

 

%

%

 

 

Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)

Celkem (0-120 hodin)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 hodin

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 hodin

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA

Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)

Celkem (0-120 hodin)

71,9

49,7

22,2

(16,4, 28,0)

0-24 hodin

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 hodin

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Bez významné nevolnosti (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

 

Celkem (0-120 hodin)

72,1

64,9

7,2

(1,6, 12,8)

25-120 hodin

74,0

66,9

7,1

(1,5, 12,6)

*Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současnou chemoterapii, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.

Jeden pacient v režimu pouze s aprepitantem měl data v akutní fázi a byl vyřazen z celkové a prodloužené fáze analýzy: jeden pacient pouze ve standardním režimu měl pouze data v prodloužené fázi a byl vyřazen z celkové a akutní fáze analýzy.

Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou Kaplana-Meiera v grafu 1.

Graf 1

Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě zvracení – 1. cyklus

Procento pacientů

100%

Léčebný režim s aprepitantem (N=520)

 

Standardní léčba (N=523)

90%

 

80%

70%

60%

50%

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas (v hodinách)

Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.

V těchto stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii

s opakovanými až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži) léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2 nebo cyklofosfamid 500–1 500 mg/m2 a doxorubicin ( 60 mg/m2) nebo epirubicin ( 100 mg/m2), byl

aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).

Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.

Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.

Tabulka 2

Procenta dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus středně emetogenní chemoterapie

SOUHRNNÝ

Režim

Standardní

 

Rozdíly*

PARAMETR

s aprepitante

terapie

 

 

 

m

(N = 424)

%

(95 % CI)

 

(N = 433)

%

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)

 

 

 

Celkem (0-120 hodin)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 hodin

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 hodin

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA

Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)

Celkem (0-120 hodin)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 hodin

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 hodin

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Bez významné nevolnosti (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

 

 

Celkem (0-120 hodin)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 hodin

79,5

78,3

1,3

(-4,2, 6,8)

25-120 hodin

65,3

61,5

3,9

(-2,6, 10,3)

Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na věkovou kategorii (<55 let, ≥55 let) a skupiny hodnotících lékařů, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.

Jeden pacient v režimu pouze s aprepitantem měl data v akutní fázi a byl vyřazen z celkové a prodloužené fáze analýzy.

Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až 3 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.

Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim s aprepitantem porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů), kterým byl podáván chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu, idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu,

doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2) nebo cytarabin intravenózně (>1 g/m2). Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie podávána na různé typy nádorů, včetně 52 % s karcinomem prsu, 21 % s gastrointestinálními karcinomy včetně kolorektálního karcinomu, 13 % s karcinomem plic a 6 % s gynekologickými karcinomy. Režim s aprepitantem

v kombinaci s režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou

(placebo v kombinaci s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).

Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti: žádné zvracení za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti režimu s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení (CINV) a úplná odpověď (definovaná jako žádné zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii). Navíc byla sledována jako exploratorní cílový parametr účinnosti, „Žádná významná nauzea“ (No Significant Nausea) za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), jak v akutní, tak i prodloužené fázi formou post-hoc analýzy.

Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.

Tabulka 3

Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 – cyklus 1

středně emetogenní chemoterapie

Režim

Standardní

 

Rozdíly*

s aprepi-

léčba

 

 

tantem

(N = 406)

%

(95% CI)

(N = 425)

%

 

 

%

 

 

 

Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)

Celkem (0-120 hodin)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 hodin

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 hodin

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Žádná emeze (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)

Celkem (0-120 hodin)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 hodin

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 hodin

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Žádná významná nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkem (0-120 hodin)

73,6

66,4

7,2

(1,0,

13,4)

0-24 hodin

90,9

86,3

4,6

(0,2,

9,0)

25-120 hodin

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*Intervaly spolehlivosti byly vypočteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární analýze za použití logistických modelů.

Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky pozorovanými u pacientů se slabou kontrolou při standardním režimu, jako jsou ženy, i když výsledky byly numericky lepší bez ohledu na věk, typ tumoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo

u 209/324 (65 %) v případě režimu s aprepitantem a u 161/320 (50 %) při standardní terapii u žen

a u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem u 83/101 (82 %) a při standardní terapii u 68/87 (78 %).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala 302 dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce emetogenní chemoterapie, se režim s aprepitantem porovnával s kontrolním režimem prevence CINV. Účinnost režimu s aprepitantem byla hodnocena při jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných cyklech (volitelné cykly 2 až 6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných cyklech však účinnost hodnocena nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n=47) sestával z přípravku EMEND tobolky 125 mg podávaného perorálně 1. den a z 80 mg/den 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n=105) sestával z přípravku EMEND prášek pro perorální

suspenzi podávaného v dávce 3,0 mg/kg (do dávky 125 mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n=48) a dětí ve věku 6 měsíců až méně než 2 let (n=102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Přípravek EMEND nebo placebo a ondansetron se podávaly 1 hodinu, respektive 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické pacienty byl u obou věkových skupin povolen intravenózní dexamethason, a to podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50%) dávky dexamethasonu. U pediatrických pacientů

léčených kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % zúčastněných a ve skupině s kontrolním režimem 28 % zúčastněných.

Antiemetická aktivita přípravku EMEND byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení chemoterapie 1. den. Primárními kritérii hodnocení byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 4.

Tabulka 4

Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus (populace všech zařazených pacientů)

 

Režim s aprepitanten

Kontrolní režim

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMÁRNÍ KRITÉRIUM HODNOCENÍ

 

 

Úplná odpověď * – pozdní fáze

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

DALŠÍ PŘEDEM DEFINOVANÁ KRITÉRIA HODNOCENÍ

 

Úplná odpověď * – akutní fáze

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Úplná odpověď * – úplná fáze

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Bez zvracení § – úplná fáze

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Úplná odpověď = žádné zvracení ani říhání nebo zvedání žaludku naprázdno a žádné použití záchranné medikace.

p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem

p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem

§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo zvedání žaludku naprázdno

n/m = počet pacientů s požadovanou odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik. Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.

Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie. Úplná fáze: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.

Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení léčby chemoterapií byla u režimů s aprepitantem delší (odhadovaný medián času do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s kontrolním režimem (odhadovaný medián času do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno Kaplan-Meierovými křivkami na Grafu 2.

Graf 2

Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkové fázi 1. cyklu (populace všech zařazených pacientů)

Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší kontrolu než kontrolní režim, pokud jde o kritérium hodnocení úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou kategorii, pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se se zvyšováním dávky snižují.

Absorpce

Střední hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky a 59 % u 125mg tobolky. Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) aprepitantu byly dosaženy přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní

s kalorickou hodnotou přibližně 800 kcal vedlo až k 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto zvýšení se nepovažuje za klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka mezi jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými v nasyceném stavu.

Po perorálním podání jedné 125mg dávky přípravku EMEND 1. den a dávky 80 mg jednou denně

2. a 3. den dosáhla hodnota AUC0-24hod. (střední hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 µg hod/ml

1. den a 21,2 ± 6,3 µg hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 µg/ml a 3. den 1,4 ± 0,22 µg/ml.

Distribuce

Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, se střední hodnotou 97 %. Geometrická střední hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.

Biotransformace

Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozómy ukázaly, že aprepitant se biotransformuje primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminace

Aprepitant se nevylučuje močí v nezměněné podobě. Metabolity se vylučují močí a žlučí ve stolici. Po jednorázově intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.

Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas se pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Pohlaví: Po perorálním podání jediné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu u žen ve srovnání s muži o 16 % vyšší. Poločas aprepitantu je u žen ve srovnání s muži o 25 % nižší

a k dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Dávku přípravku EMEND není nutno podle pohlaví pacienta nijak upravovat.

Porucha funkce jater: Mírná porucha funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída A) farmakokinetiku aprepitantu v klinicky významné míře neovlivňuje. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávkování nijak upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída C).

Porucha funkce ledvin: Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg dávka aprepitantu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila

o 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného léku u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci významně ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu významný účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí dávkování přípravku EMEND nijak upravovat.

Pediatrická populace: V rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu v tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až 17 let) první den dosáhlo

AUC0-24hod nad 17 µg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 µg/ml. Medián maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) byl 1. den přibližně 1,3 µg/ml a tato koncentrace se

objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu v prášku pro přípravku perorální suspenze (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve věku 6 měsíců až

méně než 12 let první den dosáhlo AUC0-24hod nad 17 µg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,1 µg/ml. Medián maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) byl první den přibližně

1,2 µg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.

Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let) naznačuje, že pohlaví a rasa na farmakokinetiku aprepitantu klinicky významný vliv nemají.

Vztah mezi koncentrací a účinkem

Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické

koncentrace aprepitantu dosažené při 3denním léčebném režimu s přípravkem EMEND u dospělých zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání přípravku neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Je však nutno mít na paměti, že systémová expozice u hlodavců byla podobná nebo dokonce nižší, než byla terapeutická expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg. I když nebyly v reprodukčních studiích s expozičními hodnotami pro člověka zjištěny žádné nežádoucí účinky, nelze zejména na základě hodnot expozice použitých u zvířat dostatečně posoudit riziko pro člověka.

Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant od 10. do 63. postnatálního dne, docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u samců k opožděné prepuciální separaci, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice. Nedošlo k žádným účinkům souvisejícím s léčbou ohledně páření, fertility či embryonálního/fetálního vývoje a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů. Ve studii juvenilní toxicity na psech ošetřovaných od 14. do 42. postnatálního dne byla u samců při dávce 6 mg/kg/den pozorována snížená hmotnost varlat a velikost Leydigových buněk a u samic při dávkách od 4 mg/kg/den byla pozorována zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a krčku a otok vaginálních tkání. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé léčbě podle doporučeného dávkovacího režimu se klinická relevance těchto zjištění nepovažuje za pravděpodobnou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hyprolóza (E 463) Natrium-lauryl-sulfát Sacharóza

Laktóza (bezvodá)

Červený oxid železitý (E 172) Natrium-stearyl-fumarát (E 485)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřený sáček: 2 roky

Po rekonstituci: Perorální suspenze může být uchovávána při pokojové teplotě po dobu až 3 hodiny (při teplotě do 30 °C). Také může být uchovávána v chladničce po dobu až 72 hodin (při teplotě 2 °C – 8 °C).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku naleznete v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PET/Al/LLDPE sáčky.

Krabička na jedno použití.

Jedna krabička obsahuje jeden sáček s práškem pro perorální suspenzi, jeden 1ml a jeden 5ml perorální dávkovač (polypropylenový se silikonovým o-kroužkem), jeden uzávěr a jednu mísicí nádobku (polypropylenovou).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Obsah jednoho jednorázového sáčku se suspenduje v 4,6 ml vody, čímž se získá konečná koncentrace 25 mg na mililitr.

Více informací o přípravě a podávání suspenze naleznete v příbalové informaci a v instrukcích pro přípravu perorální suspenze pro zdravotnické pracovníky.

K odměření 4,6 ml vody použijte 5ml perorální dávkovač, který je přiložen k mísicí nádobce.

Celý obsah sáčku vsypte do 4,6 ml vody a promíchejte.

Po promíchání odměřte pomocí perorální dávkovače doporučený objem (dávku) suspenze

a perorálně podejte dávku. Na základě dávky zvolte perorální dávkovač. Zvolte 1ml perorální dávkovač je-li dávka 1 ml a méně a 5ml perorální dávkovač je-li dávka větší než 1 ml. Dávku podejte perorálně. Pokud není dávka podána bezprostředně po odměření, může být naplněný perorální dávkovač uchován v chladu (při teplotě 2 °C - 8 °C) po dobu až 72 hodin před použitím.

Perorální suspenze může být před podáním uchovávána při pokojové teplotě (při teplotě do 30 °C).

Všechnu zbývající suspenzi a odpadní materiál zlikvidujte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/03/262/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. listopadu 2003

Datum prodloužení registrace: 22. září 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis