Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emtriva (emtricitabine) – Souhrn údajů o přípravku - J05AF09

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Emtriva
Kód ATCJ05AF09
Látkaemtricitabine
VýrobceGilead Sciences International Limited

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Emtriva 200 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje emtricitabinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tobolka o rozměrech 19,4 mm x 6,9 mm je tvořena neprůhledným bílým tělem a světle modrým neprůhledným víčkem. Na víčku každé tobolky je černě natištěn text „200 mg“ a na těle je černě natištěno „GILEAD“ a [logo Gilead].

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Emtriva v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky je indikován k léčbě dospělých a dětí ve věku 4 měsíců a starších infikovaných HIV-1.

Tato indikace je založena na studiích s dosud neléčenými a již léčenými virologicky stabilními pacienty. Neexistují žádné zkušenosti s používáním tohoto přípravku u pacientů, jejichž současný režim je neúspěšný nebo u nichž neuspělo několik léčebných režimů (viz bod 5.1).

Při rozhodování o novém léčebném režimu u pacientů, u nichž již byl antiretrovirový režim neúspěšný, je nutné dobře zvážit typy mutací spojených s různými léčivými přípravky a historii léčby jednotlivých pacientů. Pokud je to možné, je vhodné přistoupit k testování rezistence.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Přípravek Emtriva 200 mg ve tvrdých tobolkách můžete užívat s jídlem i bez jídla.

Dospělí: Doporučená dávka přípravku Emtriva je jedna tvrdá tobolka 200 mg jednou denně, perorálně.

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Emtriva s jídlem nebo bez jídla a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Emtriva a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Emtriva, má užít další dávku. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Emtriva, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti: Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku u pacientů starších 65 let. Pokud však pacient netrpí poruchou funkce ledvin, není potřeba doporučenou denní dávku upravovat.

Porucha funkce ledvin: Emtricitabin je eliminován renální exkrecí a expozice emtricitabinu byla výrazně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Dávku nebo interval mezi dávkami je nutné upravit u všech pacientů, u nichž je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.4).

Níže uvedená tabulka 1 obsahuje pokyny pro úpravu intervalu mezi dávkami pro 200 mg tvrdé tobolky podle stupnĕ poruchy funkce ledvin. Bezpečnost a účinnost dávkovacího intervalu, který byl nastavenna 72 nebo 96 hodin mezi dávkami u pacientů, u nichž je clearance kreatininu < 30 ml/min, nebyla klinicky hodnocena. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz bod 4.4).

Pacientům s poruchou funkce ledvin lze též podávat perorální roztok Emtriva 10 mg/ml a tím snížit denní dávku emtricitabinu. Údaje týkající se perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml najdete

v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Tabulka 1: Pokyny pro interval mezi dávkami pro 200 mg tvrdé tobolky upravený podle hodnoty clearance kreatininu

 

Clearance kreatininu (CLcr) (ml/min)

 

 

 

 

 

≥ 30

15 - 29

< 15 (nefunkční

 

 

 

ledviny, s nutností

 

 

 

přerušované

 

 

 

hemodialýzy)*

 

 

 

 

Doporučený interval

Jedna 200 mg tvrdá

Jedna 200 mg tvrdá

Jedna 200 mg tvrdá

mezi dávkami pro

tobolka každých

tobolka každých

tobolka každých

tvrdé tobolky 200 mg

24 hodin

72 hodin

96 hodin

 

 

 

 

 

* Předpokládá se tříhodinová hemodialýza třikrát týdně, přičemž hemodialýzu je nutné zahájit po uplynutí alespoň dvanácti hodin od podání poslední dávky emtricitabinu.

Nebyla provedena žádná studie u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), u kterých je prováděna jiná forma dialýzy, např. ambulantní peritoneální dialýza, a není možné doporučit dávkování.

Porucha funkce jater: Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých je možné doporučit dávkování u pacientů s poruchou funkce jater. Nicménĕ na základě minimálního metabolismu emtricitabinu a vylučování ledvinami je nepravděpodobné, že je zapotřebí u pacientů s poruchou funkce jater upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Emtriva u pacientů současně infikovaných HIV a HBV, je třeba tyto pacienty pozorně sledovat z důvodu exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace: Pro děti ve věku 4 měsíců a starších a dospívající ve věku do 18 let s tělesnou hmotností alespoň 33 kg, kteří jsou schopni tvrdou tobolku spolknout, je doporučená dávka přípravku

Emtriva jedna tvrdá tobolka 200 mg denně, perorálně.

Neexistují žádné údaje týkající se účinnosti a k dispozici jsou jenom velmi omezené údaje týkající se bezpečnosti emtricitabinu u dětí mladších 4 měsíců. Proto se nedoporučuje používání přípravku Emtriva u dětí mladších 4 měsíců (farmakokinetické údaje u této věkové skupiny viz bod 5.2).

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých je možné doporučit dávkování u dětských pacientů s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání

Přípravek Emtriva 200 mg tvrdé tobolky se má užívat jednou denně, perorálně, s jídlem i bez jídla.

Přípravek Emtriva je rovněž k dispozici jako perorální roztok 10 mg/ml určený pro děti ve věku

4 měsíců a starších, pro děti a pacienty, kteří nejsou schopni polknout tvrdou tobolku a pro pacienty s poruchou funkce ledvin. Údaje týkající se perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml najdete

v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Na základě rozdílů v biologické dostupnosti emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek a ve formě perorálního roztoku by měl emtricitabin v dávce 240 mg podávaný jako perorální roztok zajistit obdobné plazmatické hladiny, jakých je dosaženo při podání emtricitabinu v dávce 200 mg ve formě tvrdé tobolky (viz bod 5.2).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Emtricitabin se nedoporučuje jako monoterapie při léčbě HIV infekce. Musí být použit v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami. Informace o antiretrovirových léčivých přípravcích používaných v kombinovaných režimech jsou uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravcích.

Souběžné podávání jiných léčivých přípravků

Přípravek Emtriva se nemá podávat s jinými léčivými přípravky obsahujícími emtricitabin nebo léčivými přípravky obsahujícími lamivudin.

Oportunní infekce

U pacientů, kterým je podáván emtricitabin nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou léčbu, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV.

Přenos HIV

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu viru v souladu s národními doporučeními.

Renální funkce

Emtricitabin je vylučován zejména ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Expozice emtricitabinu může být výrazně zvýšena u pacientů stěžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), kteří dostávají denní dávku 200 mg emtricitabinu v tvrdých tobolkách nebo 240 mg emtricitabinu ve formě perorálního roztoku. Proto musí být u všech pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min upraven interval mezi dávkami (při použití tvrdých tobolek Emtriva 200 mg) nebo snížena denní dávka emtricitabinu (při použití perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml). Bezpečnost a účinnost těchto pokynů pro úpravu intervalu mezi dávkami, uvedených

v bodě 4.2, je založena pouze na farmakokinetických údajích a modelech s jednou dávkou a nebyla klinicky hodnocena. Z toho důvodu musí být u pacientů, kterým je emtricitabin podáván v delších intervalech, pozorně sledována klinická odpověď na léčbu a funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšená opatrnost je nutná, je-li emtricitabin podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, která jsou vylučována aktivní tubulární sekrecí, protože to může vést ke zvýšení sérových koncentrací emtricitabinu nebo souběžně podávaného léčivého přípravku z důvodu kompetice o cestu eliminace

(viz bod 4.5).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Funkce jater

U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při CART projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a je třeba takové pacienty sledovat obvyklým způsobem. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají CART, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i smrtelných jaterních nežádoucích příhod. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C prostudujte rovnĕž příslušné souhrny údajů o daném léčivém přípravku.

Pokud se u takových pacientů prokáže exacerbace jaterního onemocnění, musí být zváženo dočasné nebo trvalé přerušení léčby.

Pacienti, kteří jsou současně infikováni virem hepatitidy B (HBV)

Emtricitabin působí in vitro aktivně proti HBV. Dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti emtricitabinu (200 mg tvrdá tobolka jedenkrát denně) u pacientů infikovaných současně HIV a HBV jsou ale omezené. Podávání emtricitabinu u pacientů s chronickou infekcí HBV indukuje v motivu YMDD stejný typ mutace, jaký je pozorován při léčbě lamivudinem. Tato mutace YMDD způsobuje rezistenci jak k emtricitabinu, tak k lamivudinu.

Pacienti infikovaní současně HIV a HBV mají být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po skončení léčby emtricitabinem, aby byla vyloučena exacerbace hepatitidy. Takové exacerbace byly zjištěny po přerušení léčby emtricitabinem u pacientů infikovaných HBV bez souběžné HIV infekce a primárně se projevily zvýšenou sérovou hladinou alanin aminotransferázy (ALT) a opětovným výskytem HBV DNA. U některých z těchto pacientů byla reaktivace HBV spojena se závažnějším jaterním onemocněním včetně dekompenzace a selhání jater. Pro určení toho, zda-li opakované zahájení léčby emtricitabinem změní průběh poléčebné exacerbace hepatitidy, neexistuje dostatek důkazů. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po přerušení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinkybyly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem

Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu musí být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.

Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti

Přípravek Emtriva nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem Emtriva.

Pediatrická populace

Kromě nežádoucích účinků vyskytujících se u dospělých v klinických studiích se u dětských pacientů infikovaných HIV objevovala častěji anémie a změna zabarvení kůže (viz bod 4.8).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

In vitro emtricitabin nezpomaloval metabolismus zprostředkovaný žádným z následujících lidských izoforem CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Emtricitabin nezpůsobil inhibici enzymu zodpovídajícího za glukuronidaci. Na základě výsledků těchto pokusů in vitro a známé cesty eliminace emtricitabinu jsou velmi málo pravděpodobné interakce emtricitabinu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné interakce při podávání emtricitabinu souběžně s indinavirem, zidovudinem, stavudinem, famciclovirem nebo tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Emtricitabin je vylučován primárně glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. S výjimkou famcicloviru a tenofovir-disoproxyl-fumarátu nebyl hodnocen vliv souběžného podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky, které jsou vylučovány ledvinami, nebo o nichž je známo, že ovlivňují funkci ledvin. Souběžné podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím emtricitabinu nebo souběžně podávaného léčivého přípravku z důvodu kompetice o tuto cestu eliminace.

Neexistují dosud žádné klinické zkušenosti se souběžným podáváním cytidinových analogů. Z toho důvodu zatím nelze podávání emtricitabinu v kombinaci s lamivudinem pro léčbu HIV infekce doporučit.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu. Podávání emtricitabinu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Bylo prokázáno, že se emtricitabin vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích emtricitabinu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Emtriva během kojení nemá podávat.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.

Fertilita

O účincích emtricitabinu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu na fertilitu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti mají být informováni o tom, že při léčbě emtricitabinem byly zaznamenány závratě.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

V klinických studiích u dospělých infikovaných HIV byly nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky emtricitabinu průjem (14,0 %), bolest hlavy (10,2 %), zvýšená kreatinkináza (10,2 %) a nausea (10,0 %). Kromě nežádoucích účinků popsaných u dospělých se v klinických studiích u dětských pacientů infikovaných HIV objevovala častěji anémie (9,5 %) a změna zabarvení kůže (31,8 %).

Přerušení léčby přípravkem Emtriva může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků z údajů klinických studií je založeno na zkušenostech získaných ze tří studií prováděných u dospělých (n = 1 479) a ze tří studií prováděných u dětí (n = 169). V případě studií u dospělých osob dostávalo 1 039 dosud neléčených a 440 již léčených pacientů emtricitabin (n = 814) nebo jiný léčivý přípravek jako srovnávací přípravek (n = 665) po dobu 48 týdnů

v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.

Nežádoucí účinky pocházející z údajů získaných v klinických studiích a ze zkušeností získaných po uvedení na trh, kde vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou u dospělých, jsou uvedeny dále v tabulce 2 v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s emtricitabinem na základě zkušeností z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

Četnost

Emtricitabin

Poruchy krve a lymfatického systému:

Časté:

neutropenie

Méně časté:

anémie2

Poruchy imunitního systému:

Časté:

alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté:

hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie

Psychiatrické poruchy:

Časté:

nespavost, neobvyklé sny

Poruchy nervového systému:

Velmi časté:

bolest hlavy

Časté:

závratě

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté:

průjem, nauzea

Časté:

zvýšená hladina amylázy, včetně zvýšené hladiny pankreatické amylázy,

 

zvýšené hladiny sérové lipázy, zvracení, bolest břicha, dyspepsie

Četnost

Emtricitabin

Poruchy jater a žlučových cest:

Časté:

zvýšená hladina sérové aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo zvýšená hladina

 

sérová alaninaminotransferázy (ALT), hyperbilirubinemie

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté:

vesikulobulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka,

 

vyrážka, svědění, kopřivka, změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace)1,2

Méně časté:

angioedém3

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Velmi časté:

zvýšená hladina kreatinkinázy

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:

bolest, astenie

1Další podrobnosti viz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků.

2Po podání emtricitabinu dětským pacientům se často vyskytovala anémie a velmi často změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace) (viz bod 4.8, Pediatrická populace).

3Tento nežádoucí účinek, který byl identifikován po uvedení na trh, nebyl pozorován v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo v klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů. Kategorie četnosti méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace): Změna zabarvení kůže, patrná jako hyperpigmentace zejména na dlaních a/nebo chodidlech, byla většinou mírného charakteru, asymptomatická a bez výraznějšího klinického významu. Mechanismus není znám.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Hodnocení nežádoucích účinků u dětských pacientů z údajů klinických studií je založeno na zkušenostech získaných ze tří studií prováděných u dětí (n = 169), v nichž dostávalo 123 dosud neléčených a 46 již léčených dětských pacientů infikovaných HIV ve věku od 4 měsíců do 18 let emtricitabin v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky.

Kromě nežádoucích účinků popsaných u dospělých (viz bod 4.8, Tabulkový přehled nežádoucích účinků) byly u dětských pacientů častěji pozorovány následující nežádoucí účinky: častá anémie (9,5 %) a velmi častá změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace) (31,8 %).

Další zvláštní populace pacientů

Starší pacienti: Přípravek Emtriva nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem Emtriva (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Emtricitabin je eliminován renální exkrecí a expozice emtricitabinu byla výrazně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku nebo interval mezi dávkami je nutné upravit u všech pacientů, u nichž je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti současně infikovaní HIV/HBV: Nežádoucí účinky u pacientů infikovaných současně HBV jsou podobné jako účinky pozorované u pacientů infikovaných HIV bez současné HBV infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u HIV infikované populace.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U HIV pacientů současně infikovaných HBV se po přerušení léčby mohou objevit exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Podávání emtricitabinu až do dávky 1 200 mg je spojeno s nežádoucími účinky uvedenými výše (viz bod 4.8).

Pokud dojde k předávkování, mají být u pacienta sledovány příznaky toxicity a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Až 30 % dávky emtricitabinu může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda může být emtricitabin odstraněn peritoneální dialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF09

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabin je syntetický nukleosidový analog cytidinu se specifickým účinkem na lidský virus imunodeficitu (HIV-1 a HIV-2) a virus hepatitidy B (HBV).

Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy a vzniká emtricitabin 5'-trifosfát, který kompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce. Emtricitabin je slabý inhibitor savčí DNA polymerázy α, β a ε a mitochondriální DNA polymerázy γ.

In vitro emtricitabin neprojevil cytotoxické účinky na periferní krevní mononukleární buňky (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), vytvořené buněčné linie lymfocytů a monocyto- makrofágů nebo progenitorní buňky kostní dřeně. In vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro: 50 % hodnota inhibiční koncentrace (IC50) emtricitabinu oproti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla v rozmezí 0,0013 až 0,5 µmol/l. V kombinovaných studiích emtricitabinu s inhibitory proteázy, nukleosidovými, nukleotidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy byl zaznamenán aditivní až synergický efekt. Většina těchto kombinací nebyla zkoumána u lidí.

Při testování aktivity s laboratorními kmeny HBV byla 50 % hodnota inhibiční koncentrace (IC50) emtricitabinu v rozmezí 0,01 až 0,04 µmol/l.

Rezistence: HIV-1 rezistence k emtricitabinu se vyvíjí jako důsledek změn v kodonu 184, následkem čehož se methionin mění na valin (byl pozorován také intermediát izoleucinu) HIV reverzní transkriptázy. Tato HIV-1 mutace byla pozorována in vitro a u pacientů infikovaných HIV-1.

Viry rezistentní k emtricitabinu byly křížově rezistentní k lamivudinu, ale zachovaly si citlivost na ostatní nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors NRTIs) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abakavir a didanosin), na všechny nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) a všechny inhibitory proteázy (protease inhibitors, PIs). Viry rezistentní k zidovudinu, didanosinu a NNRTI si zachovaly citlivost na emtricitabin (IC50 = 0,002 µmol/l až 0,08 µmol/l).

Klinická účinnost a bezpečnost

Emtricitabin v kombinaci s ostatními antiretrovirovými látkami, včetně nukleosidových analogů, nenukleosidových analogů a inhibitorů proteázy, se v případě HIV infekce ukázal jako účinný při léčbě dosud neléčených a již léčených virologicky stabilních pacientů. Neexistují žádné zkušenosti

s používáním emtricitabinu u pacientů, kde není současný režim úspěšný nebo u kterých selhalo více režimů.

Při antiretrovirové léčbě dosud neléčených dospělých byl emtricitabin výrazně účinnější než stavudin, kdy byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s didanosinem a efavirenzem po dobu 48 týdnů. Pokud se nevyvinula mutace M184V/I, neprokázaly fenotypové analýzy žádné výrazné změny

v citlivosti k emtricitabinu.

U již léčených virologicky stabilních dospělých pacientů se ukázalo, že emtricitabin v kombinaci

s NRTI (stavudin nebo zidovudin) a inhibitorem proteázy (PI) nebo NNRTI není o nic méně účinný než lamivudin vzhledem k poměru reagujících osob (< 400 kopií/ml) po dobu 48 týdnů (77 % emtricitabin, 82 % lamivudin). Ve druhé studii pak byly z již léčených dospělých pacientů v režimu stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapie (highly active antiretroviral therapy, HAART) na bázi PI náhodně vybráni pacienti do dvou skupin. Jedna skupina dostávala jednou denně režim obsahující emtricitabin a druhá skupina pokračovala v PI-HAART režimu. Léčba v délce 48 týdnů ukázala

v případě režimu s emtricitabinem stejný podíl pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (94 % emtricitabin oproti 92 %) a větší podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml (95 % emtricitabin oproti 87 %) v porovnání s pacienty, u nichž pokračoval režim PI-HAART.

Pediatrická populace

U kojenců a dětí starších 4 měsíců většina pacientů dosáhla nebo si udržela úplné potlačení plazmatické HIV-1 RNA po dobu 48 týdnů (89 % dosáhlo ≤ 400 kopií/ml a 77 % dosáhlo ≤ 50 kopií/ml).

Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním emtricitabinu u kojenců mladších 4 měsíců.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Emtricitabin se po perorálním podání rychle a rozsáhle absorbuje, přičemž nejvyšších plazmatických koncentrací dosahuje asi za 1 až 2 hodiny po podání dávky. U 20 HIV infikovaných pacientů, kterým byla podávána dávka 200 mg emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, byla ustálená vrcholová plazmatická koncentrace emtricitabinu (Cmax) 1,8 ± 0,7 µg/ml, nejnižší koncentrace (Cmin) 0,09 ± 0,07 µg/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace při 24 hodinovém intervalu mezi dávkami (AUC) 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Ustálené nejnižší plazmatické koncentrace dosáhly v porovnání s hodnotami IC90 in vitro pro anti-HIV aktivitu hodnot přibližně čtyřikrát vyšších.

Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek Emtriva 200 mg byla odhadována na 93 % a absolutní biologická dostupnost z perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml byla odhadována na 75 %.

Pilotní studie u dětí a závěrečná studie bioekvivalence u dospělých prokázala, že perorální roztok

Emtriva 10 mg/ml dosahuje přibližně 80 % biologické dostupnosti tvrdých tobolek Emtriva 200 mg.

Důvod tohoto rozdílu není znám. Z důvodu tohoto rozdílu v biologické dostupnosti by měla dávka

240 mg emtricitabinu podávaného jako perorální roztok dosahovat podobných plazmatických hodnot jako dávka 200 mg emtricitabinu tvrdé tobolky. Proto mohou děti, jejichž hmotnost dosahuje alespoň 33 kg, dostávat jednu tvrdou tobolku 200 mg denně nebo perorální roztok do maximální dávky

240 mg (24 ml) jednou denně.

Podávání tvrdých tobolek Emtriva 200 mg společně s velmi tučným jídlem nebo podávání perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml s nízkotučným nebo velmi tučným jídlem neovlivnilo systémové působení emtricitabinu (AUC0-∞); proto mohou být tvrdé tobolky Emtriva 200 mg a perorální roztok Emtriva 10 mg/ml podávány s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

In vitro byla vazba emtricitabinu na lidské plazmatické proteiny < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí 0,02 - 200 µg/ml. Poměr střední hodnoty koncentrace plazmy a krve byl přibližně 1,0 a poměr střední hodnoty koncentrace spermatu a plazmy přibližně 4,0.

Zjevný objem distribuce po intravenózním podání emtricitabinu dosahoval 1,4 ± 0,3 l/kg, což naznačuje, že emtricitabin se po celém lidském organismu široce distribuuje v buněčných i mimobuněčných tekutinách.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky).

In vitro emtricitabin netlumil metabolismus léků zprostředkovaný následujícími lidskými izoenzymy

CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4.

Emtricitabin rovněž netlumil uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu dosahovala 307 ml/min

(4,03 ml/min/kg). Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu odpovídají velikosti dávky v rozmezí 25 - 200 mg po jednorázovém nebo opakovaném podání.

Nitrobuněčné farmakokinetické vlastnosti: V rámci klinické studie činil nitrobuněčný poločas emtricitabin-trifosfátu v periferních krevních mononukleárních buňkách 39 hodin. Hladiny nitrobuněčného trifosfátu se zvyšovaly s dávkováním, ale stabilizovaného stavu dosahovaly při dávkách 200 mg a vyšších.

Dospělé osoby s poruchou funkce ledvin

Byly stanoveny farmakokinetické parametry po podání jednorázové dávky 200 mg emtricitabinu tvrdé tobolky 30 HIV neinfikovaným osobám s různým stupněm poruchy funkce ledvin. Osoby byly zařazeny do skupin podle výchozí clearance kreatininu (více než 80 ml/min normální funkce;

50 - 80 ml/min lehká porucha; 30 - 49 ml/min středně těžká porucha; méně než 30 ml/min těžká porucha; méně než 15 ml/min nefunkční ledviny s nutností hemodialýzy).

Systémové působení emtricitabinu (průměr ± směrodatná odchylka) se zvýšilo z 11,8 ± 2,9 µg·h/ml u osob s normální funkcí ledvin na 19,9 ± 1,1 u pacientů s lehkou poruchou, na 25,0 ± 5,7 u pacientů se středně těžkou poruchou a na 34,0 ± 2,1 µg·h/ml u pacientů s těžkou poruchou ledvin.

U pacientů s ESRD na hemodialýze se přibližně 30 % dávky emtricitabinu objevilo v průběhu tříhodinové dialýzy v dialyzátu, přičemž dialýza začala 1,5 hodiny po podání emtricitabinu (průtok krve 400 ml/min a průtok dialyzátu přibližně 600 ml/min).

Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu nebyly u HBV neinfikovaných osob s různým stupněm poruchy funkce jater studovány. Obecně byly farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u HBV infikovaných osob podobné jako farmakokinetické vlastnosti u zdravých osob a u HIV infikovaných osob.

Věk

Farmakokinetické údaje u starších pacientů (ve věku nad 65 let) nejsou dostupné.

Pohlaví

Ačkoliv byly průměrné hodnoty Cmax a Cmin přibližně o 20 % vyšší a průměrné hodnoty AUC o 16 % vyšší u žen v porovnání s muži, nebyl tento rozdíl považován za klinicky významný.

Etnikum

Žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu nebyl zjištěn.

Pediatrická populace

Obecně jsou farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku 4 měsíců až 18 let) podobné jako farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u dospělých osob.

Průměrná AUC u 77 kojenců, dětí a dospívajících, kterým byla podávána dávka 6 mg/kg emtricitabinu jedenkrát denně ve formě perorálního roztoku nebo kterým byla podávána dávka 200 mg emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, byla podobná průměrné AUC u 20 dospělých, kterým byla podávána dávka 200 mg ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, 10,0 µg·h/ml.

V otevřené, nesrovnávací studii byly získány farmakokinetické údaje u 20 novorozenců

HIV infikovaných matek, kteří dostávali ve dvou 4 denních cyklech perorální roztok emtricitabinu od prvního týdne života do věku 3 měsíců v dávce 3 mg/kg jednou denně. To je poloviční dávka schválené dávky pro děti ve věku 4 měsíců a starších (6 mg/kg). Zjevná celková tělesná clearance při ustáleném stavu (CL/F) se zvyšovala s věkem v rámci tohoto 3 měsíčního období s odpovídajícím snížením AUC. Plazmatická expozice emtricitabinu (AUC) u dětí ve věku do 3 měsíců, kterým bylo podáváno 3 mg/kg emtricitabinu jednou denně byla podobná, jako u denních dávek 6 mg/kg

u HIV infikovaných dospělých a dětí ve věku 4 měsíců a starších.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Krospovidon

Magnesium-stearát (E572)

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Povidon (E1201)

Obal tobolky

Želatina

Indigokarmín (E132)

Oxid titaničitý (E171)

Tiskařský inkoust obsahuje Černý oxid železitý (E172) Šelak (E904)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 tvrdých tobolek.

Blistry vyrobené z polychlortrifluorethylenu (PCTFE)/polyethylenu (PE)/polyvinylchloridu (PVC)/ hliníku. Každý blistr obsahuje 30 tvrdých tobolek.

Velikost balení: 30 tvrdých tobolek.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/261/001

EU/1/03/261/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. října 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 22. září 2008

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Emtriva 10 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku Emtriva obsahuje emtricitabinum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna dávka (24 ml) obsahuje 36 mg methylparabenu (E218), 3,6 mg propylparabenu (E216), 1,2 mg oranžové žluti Sunset yellow (E110) a 36 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirý roztok má oranžovou až tmavě oranžovou barvu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Emtriva v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky je indikován k léčbě dospělých a dětí ve věku 4 měsíců a starších infikovaných HIV-1.

Tato indikace je založena na studiích s dosud neléčenými a již léčenými virologicky stabilními pacienty. Neexistují žádné zkušenosti s používáním tohoto přípravku u pacientů, jejichž současný režim je neúspěšný nebo u nichž neuspělo několik léčebných režimů (viz bod 5.1).

Při rozhodování o novém léčebném režimu u pacientů, u nichž již byl antiretrovirový režim neúspěšný, je nutné dobře zvážit typy mutací spojených s různými léčivými přípravky a historii léčby jednotlivých pacientů. Pokud je to možné, je vhodné přistoupit k testování rezistence.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Přípravek Emtriva 10 mg/ml perorální roztok můžete užívat s jídlem i bez jídla. Odměrka je součástí balení (viz bod 6.5).

Dospělí: Doporučené dávkování perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml je 240 mg (24 ml) jednou denně.

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, měl by co nejdříve užít přípravek Emtriva s jídlem nebo bez jídla a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Emtriva a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Emtriva, má užít další dávku. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Emtriva, nemusí užít další dávku.

Tvrdé tobolky Emtriva 200 mg jsou určeny dospělým, mladistvým a dětem s tělesnou hmotností alespoň 33 kg, kteří jsou schopni tvrdou tobolku spolknout. Údaje týkající se tvrdých tobolek Emtriva 200 mg najdete v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Na základě rozdílů v biologické dostupnosti emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek a ve formě perorálního roztoku by měl emtricitabin v dávce 240 mg podávaný jako perorální roztok (24 ml) zajistit obdobné plazmatické hladiny, jakých je dosaženo při podání emtricitabinu v dávce 200 mg ve formě tvrdé tobolky (viz bod 5.2).

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti: Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku u pacientů starších 65 let. Pokud však pacient netrpí poruchou funkce ledvin, není potřeba doporučenou denní dávku upravovat.

Porucha funkce ledvin: Emtricitabin je eliminován renální exkrecí a expozice emtricitabinu byla výrazně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Dávku nebo interval mezi dávkami je nutné upravit u všech pacientů, u nichž je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.4).

Níže uvedená tabulka 1 uvádí denní dávky perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml podle stupně poruchy funkce ledvin. Bezpečnost a účinnost těchto dávek nebyla klinicky vyhodnocena. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz bod 4.4).

Pacientům s poruchou funkce ledvin lze též podávat tvrdé tobolky Emtriva 200 mg v upravených dávkovacích intervalech. Údaje týkající se tvrdých tobolek Emtriva 200 mg najdete v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Tabulka 1: Denní dávky perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml upravené podle hodnoty clearance kreatininu

 

 

Clearance kreatininu (CLcr) (ml/min)

 

 

 

 

 

 

≥ 30

 

15 - 29

< 15 (nefunkční

 

 

 

 

ledviny, s nutností

 

 

 

 

přerušované

 

 

 

 

hemodialýzy)*

 

 

 

 

 

Doporučené

240 mg

 

80 mg

60 mg

dávkování Emtriva

 

(24 ml)

 

(8 ml)

(6 ml)

 

 

10 mg/ml perorální

 

 

 

 

 

 

 

roztok každých

 

 

 

 

24 hodin

 

 

 

 

* Předpokládá se tříhodinová hemodialýza třikrát týdně, přičemž hemodialýzu je nutné zahájit po uplynutí alespoň dvanácti hodin od podání poslední dávky emtricitabinu.

Nebyla provedena žádná studie u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), u kterých je prováděna jiná forma dialýzy, např. ambulantní peritoneální dialýza, a není možné doporučit dávkování.

Porucha funkce jater: Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů s poruchou funkce jater. Nicménĕ na základě minimálního metabolismu emtricitabinu a vylučování ledvinami je nepravděpodobné, že by bylo zapotřebí u pacientů s poruchou funkce jater upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Emtriva u pacientů současně infikovaných HIV a HBV, je třeba tyto pacienty pozorně sledovat z důvodu exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace: Doporučené dávkování perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml je 6 mg/kg, maximálně do 240 mg (24 ml) jednou denně.

Děti ve věku 4 měsíců a starší, jejichž hmotnost je alespoň 33 kg, mohou užívat jednu tvrdou tobolku 200 mg denně nebo mohou užívat emtricitabin ve formě perorálního roztoku až do maximálně 240 mg jednou denně.

Neexistují žádné údaje týkající se účinnosti a k dispozici jsou jenom velmi omezené údaje týkající se bezpečnosti emtricitabinu u dětí mladších 4 měsíců. Proto se nedoporučuje používání přípravku Emtriva u dětí mladších 4 měsíců (farmakokinetické údaje u této věkové skupiny viz bod 5.2).

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých je možné doporučit dávkování u dětských pacientů s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání

Perorální roztok Emtriva 10 mg/ml se má užívat jednou denně, perorálně, s jídlem i bez jídla.

Odměrka je součástí balení (viz bod 6.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Emtricitabin se nedoporučuje jako monoterapie při léčbě HIV infekce. Musí být použit v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami. Informace o antiretrovirových léčivých přípravcích používaných v kombinovaných režimech jsou uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravcích.

Souběžné podávání jiných léčivých přípravků

Přípravek Emtriva se nemá podávat s jinými léčivými přípravky obsahujícími emtricitabin nebo léčivými přípravky obsahujícími lamivudin.

Oportunní infekce

U pacientů, kterým je podáván emtricitabin nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou léčbu, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto musí být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV.

Přenos HIV

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu viru v souladu s národními doporučeními.

Renální funkce

Emtricitabin je vylučován zejména ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Expozice emtricitabinu může být výrazně zvýšena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), kteří dostávají denní dávku 200 mg emtricitabinu v tvrdých tobolkách nebo 240 mg emtricitabinu ve formě perorálního roztoku. Proto musí být u všech pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min upraven interval mezi dávkami (při použití tvrdých tobolek Emtriva 200 mg) nebo snížena denní dávka emtricitabinu (při použití perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml). Bezpečnost a účinnost redukovaných dávek, uvedených v bodě 4.2, je založena pouze na farmakokinetických údajích a modelech s jednou dávkou a nebyly klinicky vyhodnoceny. Proto by měla být pozorně sledována klinická odpověď na léčbu a renální funkce u pacientů léčených nižší dávkou emtricitabinu (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšená opatrnost je nutná, je-li emtricitabin podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, která jsou vylučována aktivní tubulární sekrecí, protože to může vést ke zvýšení sérových koncentrací emtricitabinu nebo souběžně podávaného léčivého přípravku z důvodu kompetice o cestu eliminace

(viz bod 4.5).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Funkce jater

U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při CART projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a je třeba takové pacienty sledovat obvyklým způsobem. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají CART, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i smrtelných jaterních nežádoucích příhod. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C prostudujte rovnĕž příslušné souhrny údajů o daném léčivém přípravku.

Pokud se u takových pacientů prokáže exacerbace jaterního onemocnění, musí být zváženo dočasné nebo trvalé přerušení léčby.

Pacienti, kteří jsou současně infikováni virem hepatitidy B (HBV)

Emtricitabin působí in vitro aktivně proti HBV. Dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti emtricitabinu (200 mg tvrdá tobolka jedenkrát denně) u pacientů infikovaných současně HIV a HBV jsou ale omezené. Podávání emtricitabinu u pacientů s chronickou infekcí HBV indukuje v motivu YMDD stejný typ mutace, jaký je pozorován při léčbě lamivudinem. Tato mutace YMDD způsobuje rezistenci jak k emtricitabinu, tak k lamivudinu.

Pacienti infikovaní současně HIV a HBV musí být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po skončení léčby emtricitabinem, aby byla vyloučena exacerbace hepatitidy. Takové exacerbace byly zjištěny po přerušení léčby emtricitabinem u pacientů infikovaných HBV bez souběžné HIV infekce a primárně se projevily zvýšenou sérovou hladinou alanin aminotransferázy (ALT) a opětovným výskytem HBV DNA. U některých z těchto pacientů byla reaktivace HBV spojena se závažnějším jaterním onemocněním včetně dekompenzace a selhání jater. Pro určení toho, zda-li opakované zahájení léčby emtricitabinem změní průběh poléčebné exacerbace hepatitidy, neexistuje dostatek důkazů. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po přerušení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidové analogy mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinkybyly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během

několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu musí být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.

Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Perorální roztok Emtriva obsahuje oranžovou žluť Sunset Yellow (E110), která může způsobit alergické reakce, methylparaben (E218) a propylparaben (E216), které také mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). Tento přípravek obsahuje 36 mg sodíku v jedné dávce, což je nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Starší pacienti

Přípravek Emtriva nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem

Emtriva.

Pediatrická populace

Kromě nežádoucích účinků vyskytujících se u dospělých v klinických studiích se u dětských pacientů infikovaných HIV objevovala častěji anémie a změna zabarvení kůže (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

In vitro emtricitabin nezpomaloval metabolismus zprostředkovaný žádným z následujících lidských izoforem CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Emtricitabin nezpůsobil inhibici enzymu zodpovídajícího za glukuronidaci. Na základě výsledků těchto pokusů in vitro a známé cesty eliminace emtricitabinu jsou velmi málo pravděpodobné interakce emtricitabinu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné interakce při podávání emtricitabinu souběžně s indinavirem, zidovudinem, stavudinem, famciclovirem nebo tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Emtricitabin je vylučován primárně glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. S výjimkou famcicloviru a tenofovir-disoproxyl-fumarátu nebyl hodnocen vliv souběžného podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky, které jsou vylučovány ledvinami, nebo o nichž je známo, že ovlivňují funkci ledvin. Souběžné podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím emtricitabinu nebo souběžně podávaného léčivého přípravku z důvodu kompetice o tuto cestu eliminace.

Neexistují dosud žádné klinické zkušenosti se souběžným podáváním cytidinových analogů. Z toho důvodu zatím nelze podávání emtricitabinu v kombinaci s lamivudinem pro léčbu HIV infekce doporučit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu. Podávání emtricitabinu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Bylo prokázáno, že se emtricitabin vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích emtricitabinu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Emtriva během kojení nemá podávat.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.

Fertilita

O účincích emtricitabinu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být informováni o tom, že při léčbě emtricitabinem byly zaznamenány závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

V klinických studiích u dospělých infikovaných HIV byly nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky emtricitabinu průjem (14,0 %), bolest hlavy (10,2 %), zvýšená kreatinkináza (10,2 %) a nausea (10,0 %). Kromě nežádoucích účinků popsaných u dospělých se v klinických studiích u dětských pacientů infikovaných HIV objevovala častěji anémie (9,5 %) a změna zabarvení kůže (31,8 %).

Přerušení léčby přípravkem Emtriva může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků z údajů klinických studií je založeno na zkušenostech získaných ze tří studií prováděných u dospělých (n = 1 479) a ze tří studií prováděných u dětí (n = 169). V případě studií u dospělých osob dostávalo 1 039 dosud neléčených a 440 již léčených pacientů emtricitabin (n = 814) nebo jiný léčivý přípravek jako srovnávací pořípravek (n = 665) po dobu 48 týdnů

v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.

Nežádoucí účinky pocházející z údajů získaných v klinických studiích a ze zkušeností získaných po uvedení na trh, kde vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou u dospělých, jsou uvedeny dále v tabulce 2 v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s emtricitabinem na základě zkušeností z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

Četnost

Emtricitabin

Poruchy krve a lymfatického systému:

Časté:

neutropenie

Méně časté:

anémie2

Poruchy imunitního systému:

Časté:

alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté:

hypertriacylglycerolémie, hyperglykémie

Psychiatrické poruchy:

Časté:

nespavost, neobvyklé sny

Poruchy nervového systému:

Velmi časté:

bolest hlavy

Časté:

závratě

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté:

průjem, nausea

Časté:

zvýšená amyláza, včetně zvýšené pankreatické amylázy, zvýšené sérové lipázy,

 

zvracení, bolest břicha, dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest:

Časté:

zvýšená sérová aspartát aminotransferáza (AST) a/nebo zvýšená sérová alanin

 

aminotransferáza (ALT), hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté:

vesikulobulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka,

 

vyrážka, svědění, kopřivka, změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace)1,2

Méně časté:

angioedém3

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Velmi časté:

zvýšená kreatinkináza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:

bolest, astenie

1Další podrobnosti viz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků.

2Po podání emtricitabinu dětským pacientům se často vyskytovala anémie a velmi často změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace) (viz bod 4.8, Pediatrická populace).

3Tento nežádoucí účinek, který byl identifikován po uvedení na trh, nebyl pozorován v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo v klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů. Kategorie četnosti méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace): Změna zabarvení kůže, patrná jako hyperpigmentace zejména na dlaních a/nebo chodidlech, byla většinou mírného charakteru, asymptomatická a bez výraznějšího klinického významu. Mechanismus není znám.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Hodnocení nežádoucích účinků u dětských pacientů z údajů klinických studií je založeno na zkušenostech získaných ze tří studií prováděných u dětí (n = 169), v nichž dostávalo 123 dosud neléčených a 46 již léčených dětských pacientů infikovaných HIV ve věku od 4 měsíců do 18 let emtricitabin v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky.

Kromě nežádoucích účinků popsaných u dospělých (viz bod 4.8, Tabulkový přehled nežádoucích účinků) byly u dětských pacientů častěji pozorovány následující nežádoucí účinky: častá anémie (9,5 %) a velmi častá změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace) (31,8 %).

Další zvláštní populace pacientů

Starší pacienti: Přípravek Emtriva nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem Emtriva (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Emtricitabin je eliminován renální exkrecí a expozice emtricitabinu byla výrazně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku nebo interval mezi dávkami je nutné upravit u všech pacientů, u nichž je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti současně infikovaní HIV/HBV: Nežádoucí účinky u pacientů infikovaných současně HBV jsou podobné jako účinky pozorované u pacientů infikovaných HIV bez současné HBV infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u HIV infikované populace.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U HIV pacientů současně infikovaných HBV se po přerušení léčby mohou objevit exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Podávání emtricitabinu až do dávky 1 200 mg je spojeno s nežádoucími účinky uvedenými výše (viz bod 4.8).

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Až 30 % dávky emtricitabinu může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda může být emtricitabin odstraněn peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF09

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabin je syntetický nukleosidový analog cytidinu se specifickým účinkem na lidský virus imunodeficitu (HIV-1 a HIV-2) a virus hepatitidy B (HBV).

Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy a vzniká emtricitabin 5'-trifosfát, který kompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce. Emtricitabin je slabý inhibitor savčí DNA polymerázy α, β a ε a mitochondriální DNA polymerázy γ.

In vitro emtricitabin neprojevil cytotoxické účinky na periferní krevní mononukleární buňky (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), vytvořené buněčné linie lymfocytů a monocyto- makrofágů nebo progenitorní buňky kostní dřeně. In vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro: 50 % hodnota inhibiční koncentrace (IC50) emtricitabinu oproti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla v rozmezí 0,0013 až 0,5 µmol/l. V kombinovaných studiích emtricitabinu s inhibitory proteázy, nukleosidovými, nukleotidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy byl zaznamenán aditivní až synergický efekt. Většina těchto kombinací nebyla zkoumána u lidí.

Při testování aktivity s laboratorními kmeny HBV byla 50 % hodnota inhibiční koncentrace (IC50) emtricitabinu v rozmezí 0,01 až 0,04 µmol/l.

Rezistence: HIV-1 rezistence k emtricitabinu se vyvíjí jako důsledek změn v kodonu 184, následkem čehož se methionin mění na valin (byl pozorován také intermediát izoleucinu) HIV reverzní transkriptázy. Tato HIV-1 mutace byla pozorována in vitro a u pacientů infikovaných HIV-1.

Viry rezistentní k emtricitabinu byly křížově rezistentní k lamivudinu, ale zachovaly si citlivost na ostatní nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abakavir, a didanosin), na všechny nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) a všechny inhibitory proteázy (protease inhibitors, PIs). Viry rezistentní k zidovudinu, didanosinu a NNRTI si zachovaly citlivost na emtricitabin (IC50 = 0,002 µmol/l až 0,08 µmol/l).

Klinická účinnost a bezpečnost

Emtricitabin v kombinaci s ostatními antiretrovirovými látkami, včetně nukleosidových analogů, nenukleosidových analogů a inhibitorů proteázy, se v případě HIV infekce ukázal jako účinný při léčbě dosud neléčených a již léčených virologicky stabilních pacientů. Neexistují žádné zkušenosti

s používáním emtricitabinu u pacientů, kde není současný režim úspěšný nebo u kterých selhalo více režimů.

Při antiretrovirové léčbě dosud neléčených dospělých byl emtricitabin výrazně účinnější než stavudin, kdy byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s didanosinem a efavirenzem po dobu 48 týdnů. Pokud se nevyvinula mutace M184V/I, neprokázaly fenotypové analýzy žádné výrazné změny

v citlivosti k emtricitabinu.

U již léčených virologicky stabilních dospělých pacientů se ukázalo, že emtricitabin v kombinaci

s NRTI (stavudin nebo zidovudin) a inhibitorem proteázy (PI) nebo NNRTI není o nic méně účinný než lamivudin vzhledem k poměru reagujících osob (< 400 kopií/ml) po dobu 48 týdnů (77 % emtricitabin, 82 % lamivudin). Ve druhé studii pak byly z již léčených dospělých pacientů v režimu stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapie (highly active antiretroviral therapy, HAART) na bázi PI náhodně vybráni pacienti do dvou skupin. Jedna skupina dostávala jednou denně režim obsahující emtricitabin a druhá skupina pokračovala v PI-HAART režimu. Léčba v délce 48 týdnů ukázala

v případě režimu s emtricitabinem stejný podíl pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (94 % emtricitabin oproti 92 %) a větší podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml (95 % emtricitabin oproti 87 %) v porovnání s pacienty, u nichž pokračoval režim PI-HAART.

Pediatrická populace

U kojenců a dětí starších 4 měsíců většina pacientů dosáhla nebo si udržela úplné potlačení plazmatické HIV-1 RNA po dobu 48 týdnů (89 % dosáhlo ≤ 400 kopií/ml a 77 % dosáhlo ≤ 50 kopií/ml).

Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním emtricitabinu u kojenců mladších 4 měsíců.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Emtricitabin se po perorálním podání rychle a rozsáhle absorbuje, přičemž nejvyšších plazmatických koncentrací dosahuje asi za 1 až 2 hodiny po podání dávky. U 20 HIV infikovaných pacientů, kterým byla podávána dávka 200 mg emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, byla ustálená vrcholová plazmatická koncentrace emtricitabinu (Cmax) 1,8 ± 0,7 µg/ml, nejnižší koncentrace (Cmin) 0,09 ± 0,07 µg/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace při 24-hodinovém intervalu mezi dávkami (AUC) 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Ustálené nejnižší plazmatické koncentrace dosáhly v porovnání s hodnotami IC90 in vitro pro anti-HIV aktivitu hodnot přibližně čtyřikrát vyšších.

Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek Emtriva 200 mg byla odhadována na 93 % a absolutní biologická dostupnost z perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml byla odhadována na 75 %.

Pilotní studie u dětí a závěrečná studie bioekvivalence u dospělých prokázala, že perorální roztok

Emtriva 10 mg/ml dosahuje přibližně 80 % biologické dostupnosti tvrdých tobolek Emtriva 200 mg.

Důvod tohoto rozdílu není znám. Z důvodu tohoto rozdílu v biologické dostupnosti by měla dávka

240 mg emtricitabinu podávaného jako perorální roztok dosahovat podobných plazmatických hodnot jako dávka 200 mg emtricitabinu tvrdé tobolky. Proto mohou děti, jejichž hmotnost dosahuje alespoň 33 kg, dostávat jednu tvrdou tobolku 200 mg denně nebo perorální roztok do maximální dávky

240 mg (24 ml) jednou denně.

Podávání tvrdých tobolek Emtriva 200 mg společně s velmi tučným jídlem nebo podávání perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml s nízkotučným nebo velmi tučným jídlem neovlivnilo systémové působení emtricitabinu (AUC0-∞); proto mohou být tvrdé tobolky Emtriva 200 mg a perorální roztok Emtriva 10 mg/ml podávány s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

In vitro byla vazba emtricitabinu na lidské plazmatické proteiny < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí 0,02 - 200 µg/ml. Poměr střední hodnoty koncentrace plazmy a krve byl přibližně 1,0 a poměr střední hodnoty koncentrace spermatu a plazmy přibližně 4,0.

Zjevný objem distribuce po intravenózním podání emtricitabinu dosahoval 1,4 ± 0,3 l/kg, což naznačuje, že emtricitabin se po celém lidském organismu široce distribuuje v buněčných i mimobuněčných tekutinách.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky).

In vitro emtricitabin netlumil metabolismus léků zprostředkovaný následujícími lidskými izoenzymy

CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4.

Emtricitabin rovněž netlumil uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu dosahovala 307 ml/min

(4,03 ml/min/kg). Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu odpovídají velikosti dávky v rozmezí 25 - 200 mg po jednorázovém nebo opakovaném podání.

Nitrobuněčné farmakokinetické vlastnosti: V rámci klinické studie činil nitrobuněčný poločas emtricitabin-trifosfátu v periferních krevních mononukleárních buňkách 39 hodin. Hladiny nitrobuněčného trifosfátu se zvyšovaly s dávkováním, ale stabilizovaného stavu dosahovaly při dávkách 200 mg a vyšších.

Dospělé osoby s poruchou funkce ledvin

Byly stanoveny farmakokinetické parametry po podání jednorázové dávky 200 mg emtricitabinu tvrdé tobolky 30 HIV neinfikovaným osobám s různým stupněm poruchy funkce ledvin. Osoby byly zařazeny do skupin podle výchozí clearance kreatininu (více než 80 ml/min normální funkce;

50 - 80 ml/min lehká porucha; 30 - 49 ml/min středně těžká porucha; méně než 30 ml/min těžká porucha; méně než 15 ml/min nefunkční ledviny s nutností hemodialýzy).

Systémové působení emtricitabinu (průměr ± směrodatná odchylka) se zvýšilo z 11,8 ± 2,9 µg·h/ml u osob s normální funkcí ledvin na 19,9 ± 1,1 u pacientů s lehkou poruchou, na 25,0 ± 5,7 u pacientů se středně těžkou poruchou a na 34,0 ± 2,1 µg·h/ml u pacientů s těžkou poruchou ledvin.

U pacientů s ESRD na hemodialýze se přibližně 30 % dávky emtricitabinu objevilo v průběhu tříhodinové dialýzy v dialyzátu, přičemž dialýza začala 1,5 hodiny po podání emtricitabinu (průtok krve 400 ml/min a průtok dialyzátu přibližně 600 ml/min).

Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu nebyly u HBV neinfikovaných osob s různým stupněm poruchy funkce jater studovány. Obecně byly farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u HBV infikovaných osob podobné jako farmakokinetické vlastnosti u zdravých osob a u HIV infikovaných osob.

Věk

Farmakokinetické údaje u starších pacientů (ve věku nad 65 let) nejsou dostupné.

Pohlaví

Ačkoliv byly průměrné hodnoty Cmax a Cmin přibližně o 20 % vyšší a průměrné hodnoty AUC o 16 % vyšší u žen v porovnání s muži, nebyl tento rozdíl považován za klinicky významný.

Etnikum

Žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu nebyl zjištěn.

Pediatrická populace

Obecně jsou farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u kojenců, dětí a mladistvých (ve věku 4 měsíců až 18 let) podobné jako farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u dospělých osob.

Průměrná AUC u 77 kojenců, dětí a mladistvých, kterým byla podávána dávka 6 mg/kg emtricitabinu jedenkrát denně ve formě perorálního roztoku nebo kterým byla podávána dávka 200 mg emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, byla podobná průměrné AUC u 20 dospělých, kterým byla podávána dávka 200 mg ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, 10,0 µg·h/ml.

V otevřené, nesrovnávací studii byly získány farmakokinetické údaje u 20 novorozenců

HIV infikovaných matek, kteří dostávali ve dvou 4-denních cyklech perorální roztok emtricitabinu od prvního týdne života do věku 3 měsíců v dávce 3 mg/kg jednou denně. To je poloviční dávka schválené dávky pro děti ve věku 4 měsíců a starších (6 mg/kg). Zjevná celková tělesná clearance při ustáleném stavu (CL/F) se zvyšovala s věkem v rámci tohoto 3 měsíčního období s odpovídajícím snížením AUC. Plazmatická expozice emtricitabinu (AUC) u dětí ve věku do 3 měsíců, kterým bylo podáváno 3 mg/kg emtricitabinu jednou denně byla podobná, jako u denních dávek 6 mg/kg

u HIV infikovaných dospělých a dětí ve věku 4 měsíců a starších.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Aroma cukrové vaty Dihydrát natrium-edetátu Kyselina chlorovodíková Methylparaben (E218) Propylenglykol Propylparaben (E216) Hydroxid sodný

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Oranžová žluť (Sunset Yellow) (E110)

Čištěná voda

Xylitol (E967)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Od prvního otevření: 45 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Po otevření: uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jantarově žlutá polyetylentereftalátová (PET) lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem. Balení také obsahuje 30 ml polypropylenovou odměrku odstupňovanou po 1,0 ml. Lahvička obsahuje 170 ml roztoku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Pacienti mají být informováni, že zbylý roztok v lahvičce nespotřebovaný do 45 dnů po jejím otevření musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky nebo vrácen do lékárny.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/261/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. října 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 22. září 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis