Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Souhrn údajů o přípravku - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Envarsus
Kód ATCL04AD02
Látkatacrolimus
VýrobceChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,75 mg (ve formě monohydrátu).Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum 41,7 mg (ve formě monohydrátu).

Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg (ve formě monohydrátu).Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum 41,7 mg (ve formě monohydrátu).

Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 4 mg (ve formě monohydrátu).Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum 104 mg (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

0,75 mg:

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „0.75“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně.

1 mg:

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „1“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně

4 mg:

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „4“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců aloštěpu ledvin nebo jater.

Léčba rejekce aloštěpu u dospělých pacientů při rezistenci na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

4.2Dávkování a způsob podání

Envarsus je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Envarsus vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a ošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky

významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.4 a 4.8). Po konverzi na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Dávkování

Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním pooperačním období se přípravek Envarsus běžně podává v kombinaci s jinými imunosupresivy.

Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Dávkování léčivého přípravku Envarsus musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta doplněném o sledování krevních hodnot (viz níže pod „Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba uvážit změnu imunosupresivního režimu.

Protože clearance takrolimu je nízká, může po úpravě dávkovacího režimu přípravku Envarsus trvat několik dní, než bude dosaženo ustáleného stavu.

Aby se zabránilo odloučení transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.

V období po transplantaci se dávky přípravku Envarsus obvykle snižují. Změny ve stavu pacienta po transplantaci mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžádat si další úpravy dávkování.

Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve týž den. Následující den se dávka nezdvojnásobuje.

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny

Léčba přípravkem Envarsus by měla začít dávkou 0,17 mg/kg/den, podanou v jedné dávce ráno. Léčbu je třeba zahájit do 24 hodin po ukončení operace.

Profylaxe rejekce transplantátu jater

Léčba přípravkem Envarsus by měla začít dávkou 0,11-0,13 mg/kg/den, podanou v jedné dávce ráno. Léčbu je třeba zahájit do 24 hodin po ukončení operace.

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf nebo Advagraf na přípravek Envarsus – pacienti s transplantovaným aloštěpem

Pacienti po transplantaci aloštěpu a užívající udržovací léčbu přípravkem Prograf dvakrát denně (přípravek s okamžitým uvolňováním) nebo přípravkem Advagraf (jednou denně), a kteří mají být převedeni na užívání přípravku Envarsus jednou denně, by měli být převedeni za použití převodního poměru celkových denních dávek 1:0,7 (mg:mg), takže udržovací dávka přípravku Envarsus by měla být o 30 % nižší než dávka přípravku Prograf nebo Advagraf. Přípravek Envarsus se podává ráno.

Při převádění stabilizovaných pacientů z přípravků s okamžitým uvolňováním takrolimu (užívaných dvakrát denně) na přípravek Envarsus (užívaný jednou denně) za použití převodního poměru celkových denních dávek 1:0,7 (mg:mg) byla průměrná systémová expozice přípravku Envarsus (AUC0-24) podobná jako při užívání přípravku s okamžitým uvolňováním takrolimu. Vztah mezi minimálními („trough“) hladinami (C24) takrolimu a systémovou expozicí (AUC0-24) přípravku Envarsus je podobný jako u takrolimu s okamžitým uvolňováním.

Nebyly provedeny žádné studie převádění pacientů z přípravku Advagraf na přípravek Envarsus, údaje získané na zdravých dobrovolnících však nasvědčují, že potřebný převodní poměr bude stejný jako při převádění z přípravku Prograf na přípravek Envarsus.

Při přechodu z přípravků s okamžitým uvolňováním takrolimu (např. přípravek Prograf tobolky) nebo z přípravku Advagraf tobolky s prodlouženým uvolňováním na přípravek Envarsus je nutné monitorovat minimální hladiny před přechodem a poté za dva týdny po přechodu. Úpravy dávkování je nutno provádět tak, aby bylo zajištěno zachování podobné systémové expozice po přechodu. Je

třeba mít na paměti, že u černošských pacientů může být k dosažení cílových minimálních hladin potřebná vyšší dávka.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus

Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné věnovat pozornost (viz bod 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se nedoporučuje. Terapii přípravkem Envarsus je možné zahájit po stanovení koncentrace cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Léčba rejekce aloštěpu

Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba kortikoidy nebo krátkodobé podávání mono- nebo polyklonálních protilátek. Pokud se objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8), může být nutné dávku přípravku

Envarsus snížit.

Léčba rejekce aloštěpu po transplantaci ledviny nebo jater

Při přechodu z jiných imunosupresiv na podávání přípravku Envarsus jednou denně je třeba zahájit léčbu počáteční perorální dávkou doporučenou při transplantaci ledvin a jater pro profylaxi rejekce transplantátu.

Sledování hladin léčivé látky

Dávkování by mělo být především založeno na klinickém vyhodnocení rejekce a snášenlivosti, a to u každého pacienta individuálně a za pomoci sledování minimálních hladin takrolimu v krvi.

Jako pomůcka při optimalizaci dávkování se používá několik druhů imunoanalýzy, sloužících ke stanovení koncentrací takrolimu v krvi. Při srovnávání koncentrací publikovaných v literatuře s individuálními hodnotami v klinické praxi je třeba postupovat opatrně a se znalostí použitých analytických metod. V současné klinické praxi se hladiny v plné krvi sledují pomocí imunoanalytických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu a systémovou expozicí (AUC0-24) vykazuje dobrou korelaci a u lékových forem s okamžitým uvolňováním a přípravku Envarsus je podobný.

V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Envarsus, tedy těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby.

Minimální hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z jiných přípravků obsahujících takrolimus, při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat několik dní, než se po úpravě dávky dosáhne cíleného ustáleného stavu.

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, pokud jsou minimální hladiny takrolimu v krvi nižší než 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je třeba zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi bývají obecně minimální hladiny takrolimu v plné krvi u pacientů po transplantaci ledvin v časném potransplantačním období v rozmezí 5-20 ng/ml a během následné udržovací léčby 5-15 ng/ml.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů se závažným poškozením jater může být nezbytné snížení dávky, aby minimální hladiny takrolimu v krvi zůstávaly v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že funkce ledvin nemá na farmakokinetiku takrolimu žádný vliv (viz bod 5.2), není nutná žádná úprava dávky. Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se však doporučuje pečlivé monitorování funkce ledvin (včetně sériového stanovení koncentrací kreatininu v séru, výpočtu clearance kreatininu a sledování výdeje moči).

Rasa

Ve srovnání s kavkazskou rasou mohou být u černošských pacientů k dosažení podobných minimálních hladin potřebné vyšší dávky takrolimu. U pacientů, kteří byli v klinických studiích převáděni z přípravku Prograf podávaného dvakrát denně na přípravek Envarsus, byl použit převodní poměr 1:0,85(mg:mg).

Pohlaví

Neexistují žádné důkazy, že by pacienti mužského a ženského pohlaví potřebovali k dosažení podobných minimálních hladin odlišné dávky.

Starší pacienti (> 65 roků)

V současné době neexistují žádné důkazy, že by starší pacienti potřebovali úpravu dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Envarsus u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Envarsus je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat denní perorální dávku přípravku Envarsus jednou denně.

Pacienty je třeba informovat, že vysoušedlo se nesmí polykat. Tablety se polykají celé spolu s tekutinou (nejlépe s vodou) ihned po vyjmutí z blistru. Přípravek Envarsus se má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální (viz bod 5.2).

Přípravek Envarsus nelze vzájemně zaměňovat se stejnými dávkami jiného existujícího léčivého přípravku obsahujícího takrolimus (ať již s okamžitým nebo s prodlouženým uvolňováním).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na jiné makrolidy.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při použití takrolimu byly pozorovány chyby při podávání léku, včetně nezamyšleného, neúmyslného nebo bez patřičného dohledu provedeného nahrazení lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním. Ty vedly k závažným nežádoucím účinkům, mimo jiné k rejekci štěpu nebo jiným nežádoucím účinků, které mohou být následkem nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu smí být prováděny pouze pod pečlivým dohledem lékaře specializovaného na transplantace (viz body 4.2 a 4.8).

Dosud nejsou k dispozici klinické studie s dospělými pacienty léčenými přípravkem s prodlouženým uvolňováním Envarsus pro rejekci aloštěpu rezistentní na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

Pro přípravek Envarsus dosud nejsou k dispozici klinické údaje o použití v profylaxi rejekce transplantátu srdce, plic, pankreatu nebo tenkého střeva u dospělých příjemců aloštěpu.

Během počátečního období po transplantaci musí být rutinně sledovány následující parametry: krevní tlak, EKG, neurologický stav a vidění, glykémie nalačno, elektrolyty (zejména draslík), testy funkce

jater a ledvin, hematologické parametry, hodnoty koagulace a stanovení proteinů krevní plazmy. Jestliže se objeví známky klinicky významné změny, je třeba imunosupresivní režim příslušně upravit. Jestliže se s takrolimem kombinují látky, které mohou způsobovat interakce (viz bod 4.5), zejména silné inhibitory CYP3A4 (jako je například telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin nebo klaritromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako je například rifampicin nebo rifabutin), je třeba hladiny takrolimu v krvi monitorovat a dávku takrolimu je nutné vhodným způsobem upravit tak, aby byla zachována podobná expozice takrolimu.

Při užívání přípravku Envarsus je třeba se vyhnout užívání bylinných přípravků z třezalky tečkované

(Hypericum perforatum) vzhledem k riziku interakcí vedoucích ke snížení koncentrací takrolimu v krvi i jeho terapeutického účinku (viz bod 4.5).

Je nutné vyhnout se současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a při podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali cyklosporin, je třeba postupovat opatrně (viz body 4.2 a 4.5).

Je nutné zabránit vysokému příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík (viz bod 4.5).

Určité kombinace takrolimu s látkami, o nichž je známo, že mají nefrotoxické nebo neurotoxické

účinky, mohou zvyšovat riziko těchto účinků (viz bod 4.5).

Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování. Očkování během léčby takrolimem může být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt gastrointestinální perforace. Protože gastrointestinální perforace je významná zdravotní příhoda, která může vést k život ohrožujícímu nebo závažnému stavu, je třeba při výskytu příznaků nebo známek, které na ni vytvářejí podezření, ihned zvážit odpovídající léčbu.

Pokud dochází během léčby k významným změnám hladin takrolimu v důsledku epizody průjmu, je doporučeno zvláštní sledování hladin takrolimu během těchto příhod.

Srdeční poruchy

Vzácně byly u pacientů léčených takrolimem pozorovány komorová hypertrofie nebo hypertrofie septa popsané jako kardiomyopatie. Většina případů byla reverzibilní a vyskytly se v případech, kdy byly koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučené maximální hladiny. Mezi další faktory, o nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko těchto klinických stavů, patří již dříve existující onemocnění srdce, užívání kortikosteroidů, hypertenze, porucha funkce ledvin nebo jater, infekce, nadbytek tekutin v těle a edém. Podobně vysoce rizikoví pacienti, kteří užívají významné dávky imunosupresiv, musí být před transplantací a po transplantaci sledováni (např. zpočátku po 3 měsících a poté po 9 až12 měsících) pomocí takových metod, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je nutné zvážit snížení dávky přípravku Envarsus nebo změnu léčby na jinou imunosupresivní látku. Takrolimus může prodlužovat interval QT, v současné době však neexistují žádné významné důkazy, že by způsoboval arytmii Torsades de Pointes. U pacientů s diagnostikovaným kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu nebo podezřením na něj je nutné postupovat opatrně.

Lymfoproliferativní poruchy a malignity

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch souvisejících s infekcí EBV (viz bod 4.8). Kombinace se souběžně podávanými imunosupresivy, jako jsou antilymfocytární protilátky (např. basiliximab, daclizumab), zvyšuje riziko lymfoproliferativních poruch souvisejících s infekcí EBV. U pacientů negativních na antigen virové kapsidy EBV (Viral

Capsid Antigen, VCA) bylo hlášeno zvýšené riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto je třeba u této skupiny pacientů před zahájením léčby přípravkem Envarsus ověřit sérologii EBV-VCA. Během léčby se doporučuje pečlivé sledování pomocí metody EBV-PCR. Pozitivita EBV-PCR může přetrvávat celé měsíce a sama o sobě není známkou lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresivních látek je riziko vzniku sekundární rakoviny neznámé (viz bod 4.8).

Stejně jako je tomu u jiných imunosupresivních látek, vzhledem k možnému riziku maligních kožních změn je nutné omezovat expozici slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranného oděvu a používáním krémů proti slunci s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Envarsus, jsou zvýšeně ohroženi oportunními infekcemi (bakteriálními, mykotickými, virovými a protozoálními). Tato onemocnění zahrnují nefropatii spojenou s infekcí BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) spojenou s infekcí JC virem. Tyto infekce často souvisejí s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k vážným nebo smrtelným onemocněním, která musí mít lékaři na paměti při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo neurologickými symptomy.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Jestliže jsou u pacientů užívajících takrolimus přítomny příznaky PRES, jako jsou bolesti hlavy, změny duševního stavu, záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. magnetickou rezonanci – MR). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se adekvátní léčba krevního tlaku a záchvatů a okamžité vysazení systémově podávaného takrolimu. Většina pacientů se po zavedení příslušných opatření úplně zotaví.

Čistá aplazie červené řady

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Všichni tito pacienti uváděli přítomnost rizikových faktorů pro PRCA, jako je například infekce parvovirem B19, základní onemocnění nebo souběžné užívání léčivého přípravku spojovaného s PRCA.

Zvláštní populace

Zkušenosti s pacienty jiné než kavkazské rasy a pacienty se zvýšeným imunologickým rizikem (např. retransplantace, průkaz panel reaktivních protilátek [panel reactive antibodies, PRA]) jsou omezené. U pacientů se závažným poškozením jater může být nezbytné snížení dávky (viz bod 4.2).

Pomocné látky

Envarsus obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, hereditární deficiencí laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí tento přípravek užívat.

Dětská populace

Envarsus se nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a / nebo účinnosti

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním cytochromem CYP3A4. Rovněž byl prokázán gastrointestinální metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání s látkami, o nichž je známo, že způsobují inhibici nebo indukci CYP3A4, může mít vliv na metabolismus takrolimu a tím zvyšovat nebo snižovat hladiny takrolimu v krvi.

Vždy, když jsou současně užívány látky, které mohou měnit metabolismus CYP3A4 nebo jinak ovlivňovat hladiny takrolimu v krvi, rozhodně doporučujeme pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi, funkci ledvin a další nežádoucí účinky a přerušit podávání takrolimu nebo příslušně upravit jeho dávku tak, aby byla zachována podobná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4, které mohou způsobovat zvýšené hladiny takrolimu v krvi

Klinicky bylo prokázáno, že následující látky zvyšují hladiny takrolimu v krvi:

významné interakce byly pozorovány s antimykotickými přípravky, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol; makrolidové antibiotikum erytromycin; inhibitory proteázy HIV (např. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) nebo inhibitory proteázy viru hepatitidy C (HCV) (např. telaprevir,

boceprevir). Souběžné užívání těchto látek může téměř u všech pacientů vyžadovat snížení dávek takrolimu.

Farmakokinetické studie uvádějí, že zvýšení hladin v krvi je převážně výsledkem zvýšení biologické dostupnosti po perorálním podání takrolimu v důsledku inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek jaterní clearance je mnohem méně výrazný.

Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klaritromycinu, josamycinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu.

In vitro bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory metabolismu takrolimu: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen a (triacetyl)oleandomycin.

Uvádí se, že grapefruitová šťáva zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a proto je třeba vyvarovat se její konzumace.

Lansoprazol a cyklosporin mohou potenciálně způsobovat inhibici metabolismu takrolimu zprostředkovaného CYP3A4 a tím zvyšovat celkovou koncentraci takrolimu v krvi.

Jiné interakce, které mohou způsobovat zvýšené hladiny takrolimu v krvi

Takrolimus se ve velké míře váže na proteiny krevní plazmy. Je nutné brát v úvahu možné interakce s jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým proteinům (např. NSAID, perorální antikoagulanty nebo perorální antidiabetika).

Mezi další látky s potenciálem způsobovat interakce vedoucí k možnému zvýšení systémové expozice takrolimu patří prokinetika (jako je metoklopramid a cisaprid), cimetidin a magnesium-aluminium- hydroxid.

Induktory CYP3A4, které mohou způsobovat snížené hladiny takrolimu v krvi

Klinicky bylo prokázáno, že následující látky snižují hladiny takrolimu v krvi:

Byly pozorovány interakce s rifampicinem, fenytoinem a bylinnými přípravky z třezalky tečkované (Hypericum perforatum), které mohou vyžadovat zvýšení dávek takrolimu téměř u všech pacientů. Rovněž byly pozorovány klinicky významné interakce s fenobarbitalem. Bylo prokázáno, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednisolonu podávané při léčbě akutní rejekce mohou zvyšovat nebo snižovat hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentrace takrolimu.

Účinek takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4; proto souběžné používání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, může mít vliv metabolismus takových léčivých přípravků.

Poločas cyklosporinu je při souběžném podávání takrolimu prodloužen. Navíc může docházet k synergickým/aditivním nefrotoxickým účinkům. Z těchto důvodů se podávání kombinace cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali cyklosporin, je třeba postupovat opatrně (viz body 4.2 a 4.4).

Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.

Protože takrolimus může snižovat clearanci antikoncepčních přípravků obsahujících steroidy, což vede ke zvýšeným expozicím hormonů, je třeba při rozhodování o antikoncepci postupovat s obzvláštní opatrností.

Znalosti o interakcích mezi takrolimem a statiny jsou omezené. Klinické údaje naznačují, že farmakokinetika statinů se souběžným podáváním takrolimu z velké míry nemění.

Údaje získané na zvířatech prokázaly, že takrolimus by případně mohl snižovat clearanci a prodlužovat poločas pentobarbitalu a antipyrinu.

Jiné interakce vedoucí ke klinicky škodlivým účinkům

Souběžné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxické nebo neurotoxické účinky, může tyto účinky zesilovat (např. u aminoglykosidů, inhibitorů gyrázy, vankomycinu, kotrimoxazolu, NSAID, gancikloviru nebo acikloviru).

Po podání amfotericinu B a ibuprofenu spolu s takrolimem byla pozorována zvýšená nefrotoxicita.

Protože léčba takrolimem může být spojena s hyperkalémií nebo může zesilovat již existující hyperkalémii, je třeba vyhnout se vysokému příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton (viz bod 4.4).

Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování a očkování během léčby takrolimem může být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat (viz bod 4.4).

Dětská populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané u člověka prokázaly, že takrolimus prostupuje placentou. Omezené údaje od příjemců transplantátů orgánů neprokázaly žádné známky zvýšeného rizika nežádoucích účinků léčby takrolimem na průběh a výsledek těhotenství ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými přípravky. Byly však hlášeny případy spontánního potratu.

Doposud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Léčbu takrolimem lze zvážit u těhotných žen v případech, kdy není k dispozici žádná bezpečnější možnost a kdy předpokládaný přínos ospravedlňuje možné riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledovat novorozence, zda nevykazuje možné nežádoucí účinky takrolimu (zejména účinky na ledviny). Je přítomno riziko předčasného porodu (před 37. týdnem) s incidencí 66 ze 123 porodů, tj. 53,7%, přičemž však údaje prokázaly, že většina novorozenců měla normální porodní hmotnost odpovídající gestačnímu věku), a riziko hyperkalémie u novorozence (s incidencí 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2 %)

– ta se však spontánně upraví. U potkanů a králíků takrolimus způsoboval embryofetální toxicitu při dávkách, které byly toxické i pro matky (viz bod 5.3).

Kojení

Údaje získané u člověka prokázaly, že takrolimus se vylučuje do mateřského mléka. Protože nelze vyloučit škodlivé účinky na novorozence, ženy užívající přípravek Envarsus nesmí kojit.

Fertilita

U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na samčí fertilitu v podobě snížení počtu spermií a jejich snížené pohyblivosti (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Envarsus možná má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Takrolimus může způsobovat poruchy vidění a neurologické poruchy. Tento účinek může být zesílen, jestliže je přípravek Envarsus podán spolu s alkoholem.

Nebyly provedeny žádné studie vlivu takrolimu (přípravek Advagraf) na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Profil nežádoucích účinků souvisejících s imunosupresivy je často obtížné stanovit vzhledem k základnímu onemocnění a souběžnému užívání mnoha dalších léčivých přípravků. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky takrolimu (vyskytujícími se u >10 % pacientů) jsou tremor, porucha funkce ledvin, hyperglykemický stav, diabetes mellitus, hyperkalémie, infekce, hypertenze a nespavost.

Přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Stejně jako je tomu u jiných silných imunosupresiv, pacienti užívající takrolimus jsou často zvýšeně ohroženi infekcemi (virovými, bakteriálními, mykotickými, protozoálními). Průběh již existujících infekcí může být ztížen. Může dojít jak k celkovým, tak k místním infekcím.

U pacientů léčených imunosupresivy včetně takrolimu byly hlášeny případy nefropatie spojené s BK virem i případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s JC virem.

Neoplazmata benigní, maligní a nespecifikovaná (včetně cyst a polypů)

Pacienti na imunosupresivní léčbě jsou zvýšeně ohroženi vznikem maligních onemocnění. V souvislosti s léčbou takrolimem byla hlášena benigní i maligní neoplasmata, včetně lymphoproliferativních poruch spojených s EBV a kožních malignit.

Poruchy imunitního systému

U pacientů užívajících takrolimus byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Třída

 

Frekvence nežádoucích účinků

 

 

 

 

orgánového

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté

Časté

 

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve

a

 

anémie,

 

koagulopatie,

tromboticko-

 

čistá aplazie

lymfatického

 

 

trombocytopenie,

pancytopenie,

trombocytope

 

červených

systému

 

 

leukopenie,

neutropenie,

nická

 

krvinek,

 

 

 

abnormální

 

abnormální

purpura,

 

agranulocytó-

 

 

 

výsledky

analýzy

výsledky

hypopro-

 

za,

 

 

 

červených krvinek,

analýzy

trombinémie

 

hemolytická

 

 

 

leukocytóza

koagulace a

 

 

anémie

 

 

 

 

 

krvácení

 

 

 

Endokrinní

 

 

 

 

 

hirsutismus

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

diabetes

anorexie,

 

dehydratace,

 

 

 

metabolismu

a

mellitus,

metabolická

hypoglykémie

 

 

 

výživy

 

hyperglyke-

acidóza,

jiné

,

 

 

 

 

 

mické stavy,

abnormality

hypoproteiné-

 

 

 

 

 

hyperkalé-

elektrolytů,

 

mie,

 

 

 

 

 

mie

hyponatrémie,

hyperfosfaté-

 

 

 

 

 

 

nadbytek

tekutin

mie

 

 

 

 

 

 

v těle,

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperurikémie,

 

 

 

 

 

 

 

hypomagnezémie,

 

 

 

 

 

 

 

hypokalémie,

 

 

 

 

 

 

 

hypokalcémie,

 

 

 

 

 

 

 

snížená

chuť

 

 

 

 

 

 

 

k jídlu,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypercholesterolé-

 

 

 

 

 

 

 

mie,

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperlipidémie,

 

 

 

 

 

 

 

hypertriglyceridé-

 

 

 

 

 

 

 

mie,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypofosfatémie

 

 

 

 

Třída

Frekvence nežádoucích účinků

 

 

 

 

 

orgánového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté

Časté

 

 

 

Méně časté

 

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychiatrické

nespavost

zmatenost

 

a

psychotická

 

 

 

poruchy

 

dezorientace,

porucha

 

 

 

 

 

 

deprese,

úzkostné

 

 

 

 

 

 

 

příznaky,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

halucinace,

 

 

 

 

 

 

 

 

duševní

 

poruchy,

 

 

 

 

 

 

 

depresivní

 

nálada,

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

a

 

 

 

 

 

 

 

abnormality

 

 

 

 

 

 

 

 

nálady, noční děs

 

 

 

 

 

Poruchy

bolesti

záchvaty,

poruchy

encefalopatie,

hypertonie

myastenie

 

nervového

hlavy,

vědomí,

periferní

krvácení

do

 

 

 

systému

tremor

neuropatie,

 

centrálního

 

 

 

 

 

 

závratě,

parestezie

nervového

 

 

 

 

 

 

a

dysestezie,

systému

a

 

 

 

 

 

poruchy psaní

cévní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mozkové

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

příhody,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koma,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnormality

 

 

 

 

 

 

 

 

 

řeči a jazyka,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paralýza

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paréza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnézie

 

 

 

 

Poruchy oka

 

rozmazané

vidění,

katarakta

 

slepota

 

 

 

 

fotofobie

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a

 

tinitus

 

 

 

nedoslýchavo

neurosenzo-

poškození

 

labyrintu

 

 

 

 

 

st

 

rická

sluchu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hluchota

 

 

Srdeční poruchy

 

ischemická

 

srdeční

 

perikardiální

abnormální

 

 

 

choroba

 

srdeční,

selhání,

 

výpotek

echokardio-

 

 

 

tachykardie

 

komorové

 

 

gram

 

 

 

 

 

 

 

arytmie

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

srdeční

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zástava,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventri-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kulární

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arytmie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kardiomyo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnormality

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EKG,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

komorová

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypertrofie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palpitace,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnormální

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vyšetření

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

srdeční

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frekvence

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pulzu

 

 

 

 

Cévní poruchy

hypertenze

tromboembolické

hluboká žilní

 

 

 

 

 

a

ischemické

trombóza

 

 

 

 

 

 

příhody,

 

 

končetin, šok,

 

 

 

 

 

hypotenzní

cévní

infarkt

 

 

 

 

 

 

poruchy, krvácení,

 

 

 

 

 

 

 

periferní

 

cévní

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída

 

 

 

Frekvence nežádoucích účinků

 

 

 

 

 

 

orgánového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté

Časté

 

 

Méně časté

 

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respirační,

 

 

 

poruchy

plicního

respirační

 

syndrom

 

 

 

hrudní

 

a

 

parenchymu,

selhání,

 

akutní

 

 

 

mediastinální

 

 

 

dušnost,

pleurální

poruchy

 

dechové tísně

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

výpotek,

 

kašel,

dýchacího

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faryngitida,

 

ústrojí, astma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kongesce a záněty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nosní sliznice

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

průjem,

gastrointestinální

akutní

a

pankreatická

 

 

 

poruchy

 

 

 

nevolnost

známky

 

a

chronická

 

pseudocysta,

 

 

 

 

 

 

 

 

příznaky, zvracení,

pankreatitida,

subileus

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesti

trávicího

peritonitida,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ústrojí a

 

břicha,

zvýšená

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zánětlivá

 

 

krevní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

onemocnění

 

amyláza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trávicího

 

ústrojí,

paralytický

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krvácení

 

do

ileus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trávicího

 

ústrojí,

gastroezo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinální

fageální

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulcerace

 

a

refluxní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perforace,

ascites,

onemocnění,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatitida

a

porucha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulcerace,

 

zácpa,

vyprazdňo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspeptické

 

vání žaludku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

známky

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

příznaky,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulence,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plynatost

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

distenze

břicha,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

řídká stolice

 

 

 

 

 

 

Poruchy

jater

a

abnormální

poruchy žlučových

 

 

veno-

jaterní selhání

 

 

žlučových cest

 

 

výsledky

cest,

 

 

 

 

okluzivní

 

 

 

 

 

 

 

testů

hepatocelulární

 

 

onemocnění

 

 

 

 

 

 

 

jaterních

poškození

 

a

 

 

jater,

 

 

 

 

 

 

 

funkcí

hepatitida,

 

 

 

trombóza

 

 

 

 

 

 

 

 

cholestáza

 

a

 

 

jaterní tepny

 

 

 

 

 

 

 

 

žloutenka

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

kůže

a

 

vyrážka,

svědění,

dermatitida,

 

toxická

Stevens-

 

 

podkožní tkáně

 

 

 

alopecie,

 

akné,

fotosenzitivita

epidermální

Johnsonův

 

 

 

 

 

 

 

zvýšené pocení

 

 

nekrolýza

syndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Lyellův

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

syndrom)

 

 

 

Poruchy

svalové

 

artralgie,

 

bolesti

poruchy

 

 

 

 

 

a

kosterní

 

zad, svalové křeče,

kloubů

 

 

 

 

 

soustavy

 

a

 

 

bolesti končetin

 

 

 

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

ledvin

a

porucha

selhání

 

ledvin,

hemolyticko-

 

nefropatie,

 

 

močových cest

 

 

funkce

akutní

 

selhání

uremický

 

 

hemoragická

 

 

 

 

 

 

ledvin

ledvin,

toxická

syndrom,

 

 

cystitida

 

 

 

 

 

 

 

nefropatie,

renální

anurie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tubulární

nekróza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnormality

moči,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oligurie,

příznaky

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v oblasti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

močového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

měchýře a močové

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trubice

 

 

 

 

 

 

 

Třída

 

Frekvence nežádoucích účinků

 

 

 

 

 

 

orgánového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté

Časté

 

Méně časté

Vzácné

 

Velmi vzácné

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

dysmenorea a

 

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

krvácení

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

z dělohy

 

 

 

 

Celkové

poruchy

 

febrilní

poruchy,

snížená

pád,

vřed,

zmnožená

 

a

reakce

v místě

 

bolest

a

tělesná

tíseň

na

tuková tkáň

 

aplikace

 

 

nepříjemné pocity,

hmotnost,

hrudníku,

 

 

 

 

 

 

astenické

stavy,

chřipkovité

snížená

 

 

 

 

 

 

 

edém,

poruchy

onemocnění,

pohyblivost,

 

 

 

 

 

 

vnímání

tělesné

zvýšená

žízeň

 

 

 

 

 

 

 

teploty,

zvýšená

krevní

laktát-

 

 

 

 

 

 

 

 

krevní

alkalická

dehydrogená-

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatáza,

zvýšená

za,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tělesná hmotnost

pocit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

roztřesenosti,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abnormální

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pocity,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multiorgáno-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

selhání,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pocit tlaku na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hrudníku,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

špatná

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

snášenlivost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

teploty

 

 

 

 

Poranění,

otravy

 

primární

 

 

 

 

 

 

 

a

procedurální

 

dysfunkce štěpu

 

 

 

 

 

 

komplikace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Byly pozorovány chyby při podávání léku, včetně nepromyšleného, neúmyslného nebo bez patřičného dohledu provedeného nahrazení lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním. Bylo hlášeno několik souvisejících případů rejekce transplantátu.

V klinických studiích s pacienty po transplantaci ledviny užívajícími přípravek Envarsus byly nejčastějšími nežádoucími účinky (nejméně u 2 % pacientů) třes, diabetes mellitus, zvýšený krevní kreatinin, infekce močového ústrojí, hypertenze, infekce virem BK, porucha funkce ledvin, průjem, toxicita po podání různých látek a toxická nefropatie, přičemž o všech těchto stavech je známo, že se vyskytují v příslušné populaci pacientů užívajících imunosupresivní léčbu. Ve všech těchto případech se mezi přípravkem Envarsus podávaným jednou denně a tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu (Prograf) neprojevil žádný významný rozdíl ve struktuře nežádoucích účinků, o nichž se předpokládá, že s hodnoceným lékem kauzálně souvisejí.

V klinických studiích s pacienty po transplantaci jater užívajícími přípravek Envarsus byly mezi nejčastějšími nežádoucími účinky (nejméně u 2 % pacientů) třes, bolesti hlavy, únava, hyperkalémie, hypertenze, selhání ledvin, zvýšený krevní kreatinin, závratě, hepatitida C, svalové spazmy, dermatofytóza (tinea), leukopenie, sinusitida a infekce horních cest dýchacích, přičemž o všech těchto stavech je známo, že se vyskytují v příslušné populaci pacientů užívajících imunosupresivní léčbu. Stejně jako u příjemců transplantátů ledvin, mezi přípravkem Envarsus podávaným jednou denně a tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu (Prograf) se neprojevil žádný významný rozdíl ve skladbě předpokládaných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Ve spojení s takrolimem bylo hlášeno několik případů náhodného předávkování. Mezi příznaky patřil třes, bolesti hlavy, nevolnost a zvracení, infekce, kopřivka, letargie a zvýšení hladin dusíku krevní močoviny v krvi, sérového kreatininu a alaninaminotransferázy.

Žádné specifické antidotum léčby takrolimem není k dispozici. Pokud dojde k předávkování, je třeba zavést všeobecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.

Na základě vysoké molekulové hmotnosti takrolimu a jeho špatné rozpustnosti ve vodě a rozsáhlé vazby na erytrocyty a plazmatické proteiny se předpokládá, že takrolimus nelze odstranit dialýzou. V izolovaných případech pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byly při snižování toxických koncentrací účinné hemofiltrace nebo diafiltrace. V případech intoxikace po perorálním užití mohou pomoci výplach žaludku a/nebo použití adsorpčních přípravků (jako je například aktivní uhlí), pokud jsou užity krátce po požití.

Je však třeba mít na paměti, že s předávkováním přípravku Envarsus. nejsou k dispozici žádné přímé zkušenosti.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02

Mechanismus účinku

Na molekulární úrovni jsou účinky takrolimu patrně zprostředkovány vazbou na cytosolický protein (FKBP12), který je zodpovědný za intracelulární akumulaci této sloučeniny. Komplex FKBP12- takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, tím způsobuje jeho inhibici, a následně vyvolá kalciumdependentní inhibici signálu v transdukčních drahách T-buněk a tím zabrání transkripci určité skupiny genů pro cytokiny.

Farmakodynamický účinek

Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, které prokázalo svou účinnost v pokusech in vitro i v pokusech in vivo.

Takrolimus inhibuje zejména vznik cytotoxických lymfocytů, které hlavně zodpovídají za rejekci transplantátu. Takrolimus potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, závislých na pomocných T-buňkách, a potlačuje také tvorbu lymfokinů (např. interleukinu-2, -3, a γ-interferonu) a expresi receptoru pro interleukin-2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky klinických hodnocení takrolimu podávaného jednou denně (přípravek Envarsus)

Transplantace ledviny

U 543 příjemců de novo transplantátu ledviny byla v randomizované, dvojitě zaslepené a dvojitě matoucí studii srovnávána účinnost a bezpečnost přípravků Envarsus a Prograf, v obou případech podávaných v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF) a kortikosteroidy, a antagonistou receptoru pro IL-2 podle léčebných standardů.

Procento pacientů s jednou nebo více než jednou epizodou rejekce stanovenou na základě klinického podezření a léčenou během studie trvající 360 dní bylo 13,8 % ve skupině užívající přípravek Envarsus (N=268) a 15,6 % ve skupině užívající přípravek Prograf (N=275). Četnost epizod centrálně diagnostikované a biopsií prokázané akutní rejekce (biopsy-confirmed acute rejection, BPAR) během studie trvající 360 dní byla 13,1 % ve skupině užívající přípravek Envarsus (N=268) a 13,5 % ve skupině užívající přípravek Prograf (N=275). Míra selhání účinku, posuzovaná podle kompozitního cílového parametru, kterým byla smrt, ztráta štěpu, centrálně diagnostikovaná BPAR a výpadek pacienta ze sledování, byla 18,3 % ve skupině užívající přípravek Envarsus a 19,6 % ve skupině užívající přípravek Prograf. Rozdíl mezi oběma léčbami (Envarsus - Prograf) byl -1,35 % (95% interval spolehlivosti [-7,94 %, 5,27 %]). Ke smrtelným nežádoucím účinkům vzniklým během léčby

došlo u 1,8 % pacientů užívajících přípravek Envarsus a u 2,5 % pacientů užívajících přípravek

Prograf.

U 324 stabilizovaných příjemců transplantátu ledviny byla srovnávána účinnost a bezpečnost přípravků Envarsus a Prograf, v obou případech podávaných v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF) nebo s mykofenolátem sodným (MPS) a kortikosteroidy. Četnost epizod akutní rejekce prokázané biopsií (biopsy-confirmed acute rejection, BPAR), diagnostikované na místním pracovišti, během studie, která trvala 360 dní, byla 1,2 % ve skupině užívající Envarsus (N=162) po převedení z přípravku Prograf při převodním poměru dávek 1:0,7 (mg:mg), a 1,2 % ve skupině, která nadále užívala přípravek Prograf (N=162). Míra selhání účinku, posuzovaná podle kompozitního cílového parametru, kterým byla smrt, ztráta štěpu, BPAR diagnostikovaná na místním pracovišti a výpadek pacienta ze sledování, byla 2,5 % jak ve skupině užívající přípravek Envarsus, tak ve skupině užívající přípravek Prograf. Rozdíl mezi oběma léčbami (Envarsus - Prograf) byl 0 % (95% interval spolehlivosti [-4,21 %, 4,21 %]). Míra selhání léčby, posuzovaná podle stejného kompozitního cílového parametru, avšak s centrálně diagnostikovanou BPAR, byla 1,9 % ve skupině užívající přípravek Envarsus a 3,7 % ve skupině užívající přípravek Prograf (95% interval spolehlivosti [- 6,51 %, 2,31 %]). Ke smrtelným nežádoucím účinkům vzniklým během léčby došlo u 1,2 % pacientů užívajících přípravek Envarsus a u 0,6 % pacientů užívajících přípravek Prograf.

Transplantace jater

Farmakokinetika, účinnost a bezpečnost přípravku Envarsus a tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu(prograf), v obou případech podávaných v kombinaci s kortikosteroidy, byla porovnávána u 117 příjemců transplantátu jater, z nichž 88 bylo léčeno přípravkem Envarsus. Ve studii de novo transplantátů jater bylo 29 subjektů léčeno přípravkem Envarsus. Četnost epizod akutní rejekce prokázané biopsií za 360denní období studie ve skupině užívající přípravek Envarsus a skupině užívající přípravek s okamžitým uvolňováním takrolimu nebyla významně odlišná. Celková incidence smrtelných nežádoucích účinků vzniklých během léčby společně pro populaci transplantovaných de novo a stabilizovanou populaci po transplantaci jater ve skupině užívající přípravek Envarsus a skupině užívající přípravek s okamžitým uvolňováním takrolimu nebyla významně odlišná.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Jestliže byl přípravek Envarsus podáván po jídle, jeho biologická dostupnost po perorálním podání byla snížena; pokud byl přípravek užit přímo po jídle s vysokým obsahem tuku, míra absorpce byla snížena o 55 % a maximální koncentrace v plazmě byla snížena o 22 %. Proto se přípravek Envarsus

má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální.

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém gastrointestinálním traktu. Dostupný takrolimus je obecně rychle absorbován. Envarsus je léková forma takrolimu s prodlouženým uvolňováním, což vede k prodlouženému absorpčnímu profilu po perorálním podání s průměrnou dobou do dosažení maximální koncentrace v krvi (Cmax) přibližně 6 hodin (tmax) v ustáleném stavu.

Absorpce je proměnlivá a průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v rozmezí 20-25 % (u dospělých pacientů je rozmezí individuální, 6-43 %). U pacientů s transplantovanou ledvinou je biologická dostupnost přípravku Envarsus po perorálním podání přibližně o 40 % vyšší než po stejné dávce lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním (Prograf).

U přípravku Envarsus byly ve srovnání jak s lékovou formou takrolimu s okamžitým uvolňováním

(Prograf), tak s lékovou formou takrolimu podávanou jednou denně (Advagraf), zjištěny vyšší Cavg (~50 %), menší fluktuace maximálních a minimálních koncentrací (Cmax/Cmin) a delší Tmax. Průměrné hodnoty Cmax, procento fluktuací a procento rozdílu byly při podávání přípravku Envarsus tablety významně nižší.

U přípravku Envarsus existuje v ustáleném stavu silná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v plné krvi. Sledování minimálních hladin takrolimu v krvi je proto dobrým odhadem systémové expozice.

Výsledky testu in vitro naznačují, že v souvislosti s požitím alkoholu nebude in vivo přítomno riziko dávkového dumpingu.

Distribuce

Distribuci takrolimu po intravenózním podání u člověka lze popsat jako bifázickou.

V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což vede k přibližnému distribučnímu poměru koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus ve velké míře (>98,8 %) váže na plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na α-1-kyselý glykoprotein.

Takrolimus je v těle rozsáhle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu, stanovený na základě koncentrací v plazmě, je přibližně 1300 litrů (u zdravých osob). Odpovídající údaj vycházející ze zprůměrované koncentrace v plné krvi je 47,6 litrů.

Biotransformace

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, především prostřednictvím cytochromu P450- 3A4. Takrolimus je také významně metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná jako u takrolimu. Ostatní metabolity mají pouze slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace

Clearance takrolimu je nízká. U zdravých subjektů byla na základě koncentrací v krvi průměrná celotělová clearance odhadována na 2,25 l/h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledviny a srdce byly zjištěny hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h (v uvedeném pořadí). Předpokládá se, že za vyšší hodnoty clearance pozorované po transplantacích zodpovídají faktory, které vedou ke zvýšení volné frakce takrolimu, jako je například nízký hematokrit a nízké hladiny proteinů, nebo zvýšený metabolismus indukovaný kortikosteroidy.

Takrolimus má dlouhý a proměnlivý poločas. Průměrný poločas v krvi u zdravých subjektů je přibližně 30 hodin.

Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity vyloučila stolicí. Přibližně 2 % radioaktivity se vyloučilo močí. V moči a stolici bylo zjištěno méně než 1 % nezměněného takrolimu, což naznačuje, že takrolimus je před exkrecí téměř úplně metabolizován; hlavní cestou eliminace je tedy žluč.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity provedených na potkanech a paviánech byly hlavními postiženými orgány ledviny a pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků po intravenózním podání takrolimu byly pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.

U potkanů a králíků byly pozorovány projevy embryofetální toxicity, které se omezovaly na dávky způsobující významnou toxicitu i u matek. U potkanů byly při toxických dávkách poškozeny samičí reprodukční funkce včetně porodu a u potomstva bylo zjištěno snížení porodní hmotnosti, snížení životaschopnosti a zpomalení růstu.

U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na samčí fertilitu v podobě snížení počtu spermií a jejich snížené pohyblivosti.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Hypromelosa

Monohydrát laktosy

Makrogol 6000

Poloxamer 188

Magnesium-stearát

Kyselina tartarová (E334)

Butylhydroxytoluen (E321)

Dimetikon 350

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

30 měsíců.

Po otevření vnitřního obalu z hliníkové fólie: 45 dnů.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5Druh obalu a obsah balení

PVC blistry obsahující 10 tablet s prodlouženým uvolňováním. 3 blistry jsou společně zabaleny ve vnitřním obalu z hliníkové fólie obsahující sušidlo.

Velikosti balení: 30, 60 a 90 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26

43122 Parma

Itálie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.07.2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis