Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enviage (aliskiren) – Souhrn údajů o přípravku - C09XA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Enviage
Kód ATCC09XA02
Látkaaliskiren
VýrobceNovartis Europharm Ltd.
Léčba esenciální hypertenze.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enviage 150 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje aliskirenum 150 mg (jako aliskiren-fumarát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světlerůžové, bikonvexní, kulaté tablety s potiskem “IL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

registrován

4.2Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka přípravku Enviage je 150nenímg jed ou de ně. U pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven, může být dávka zvýšena na 300 mg jednou denně.

Antihypertenzní účinek je přítomen v dostateč é míře (85-90 %) za dva týdny po zahájení léčby

dávkou 150 mg jednou denně.

již

 

Enviage může být podáván samotný nebo v kombinaci s jinými antihypertenzními přípravky (viz

bod 4.4 a 5.1).

Enviage byípavekměl být užíván j dnou denně s malým množstvím jídla, každý den nejlépe ve stejný čas. Grapefruitová šťá a by n měla být podávána současně s přípravkem Enviage.

Porucha funkce led in

U pacientů s mírně ž středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky

(viz bod 4.4 a 5.2). ř PoruchaPfunkce jater

U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava počáteční dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti (více než 65 let)

U starších pacientů není nutná úprava počáteční dávky.

Děti (do 18 let)

Podávání přípravku Enviage dětem a mladistvým do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz bod 5.2).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Anamnéza angioedému v souvislosti s aliskirenem.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).

Souběžné užívání aliskirenu s cyklosporinem, silným P-gp inhibitorem, a jinými účinnými P-gp inhibitory (chinidin, verapamil), je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, kteří užívají jiné léčivé přípravky inhibitující renin-angiotensinový systém (RAS) a/nebo

kteří mají sníženou funkci ledvin a/nebo diabetes mellitus mají během léčby aliskirenem zvýšené

riziko hyperkalemie.

registrován

 

Aliskiren má být užíván s opatrností u pacientů se závažným městnavým srdečním selh ním (New York Heart Association [NYHA] funkční třída III-IV).

V případě silného a přetrvávajícího průjmu musí být léčba přípravkem Enviage uk nčena.

Angioedém

U pacientů léčených aliskirenem byl zaznamenán angioedém, stejně tak jako u jiných látek, které ovlivňují renin-angiotenzinový systém. Jestliže se vyskytne angioedém, musí být léčba přípravkem Rasilez okamžitě ukončena a musí být zajištěna vhodná léčba a monitorování stavu do úplného a trvalého vymizení příznaků tohoto onemocnění. Jestliže je angio dém doprovázen otokem jazyka, hlasivek nebo hrtanu, musí být podán adrenalin. Dále je nutné zajistit průchodnost dýchacích cest.

Pacienti s deplecí sodíku a sníženým cirkulačním objemem

U pacientů s výrazným snížením cirkulačního objemu a/ ebo deplecí solí (např. pacienti užívající vysoké dávky diuretik) by se mohla po zaháj ní léčby přípravkem Enviage objevit symptomatická hypotenze. Tento stav by měl být upraven př d podáním přípravku Enviage nebo by léčba měla být zahájena pod přísným lékařským dohledem.

funkce ledvin (sérový kreatinin ≥ již150 μmol/l nebo 1,70 mg/dl u žen a ≥ 177 μmol/l nebo 2,00 mg/dl u mužů a/neboípavekrychlosti glomerulární filtrace GFR < 30 ml/min), s dialýzou v anamnéze, nefrotickým syndromem nebo renovas ulární hypertenzí. Z důvodu nedostatku informací o bezpečnosti přípravku Enviage by měla být paci ntům s hypertenzí a závažným zhoršením funkce ledvin věnována zvýšená opatrnost.

Porucha funkce ledvin

není

V klinických studiích nebyl Env age zkoumán u pacientů s hypertenzí, kteří trpěli závažnou poruchou

Opatrnosti je z otřebí, stejně tak jako u jiných látek ovlivňujících renin-angiotenzinový systém, pokud je aliskiren odáván v situacích, které mohou vést k poruše ledvin, jako je hypovolemie (např. v důřsledku ztráty krve, závažného nebo dlouhotrvajícího průjmu, dlouhodobého zvracení atd.), onemocnP ění srdce, jater nebo ledvin. V postmarketingovém sledování bylo zaznamenáno akutní selhání ledvin u rizikových pacientů, léčených aliskirenem, které bylo reverzibilní po ukončení léčby. V případě, že se objeví jakékoli příznaky selhání ledvin, léčba aliskirenem musí být okamžitě ukončena.

Stenóza renální arterie

Data z kontrolované klinické studie o podávání přípravku Rasilez pacientům s jednostrannou nebo bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny nejsou dostupná. Přesto, stejně jako u jiných látek ovlivňujících renin-angiotenzinový systém, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience včetně akutního selhání ledvin, jestliže jsou pacienti se stenózou renální arterie léčeni aliskirenem. U těchto pacientů je zapotřebí opatrnosti. Jestliže dojde k selhání ledvin, léčba musí být ukončena.

Středně silné inhibitory P-gp

Souběžné užívání aliskirenu 300 mg s ketokonazolem 200 mg vedlo ke zvýšení AUC aliskirenu o 76 %, ale u P-gp inhibitorů, jako je ketokonazol, se očekává vyšší tkáňová koncentrace než plazmatická koncentrace. Proto je zapotřebí opatrnosti, pokud je aliskiren podáván se středně silnými inhibitory, jako je ketokonazol (viz bod 4.5).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Enviage nemá známé klinicky relevantní interakce s jinými léčivými přípravky obvykle užívanými k léčbě hypertenze nebo diabetu.

Léčivé látky, které byly studovány v klinických farmakokinetických studiích a se kterými nebyly registrován

nalezeny interakce, byly acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazon, alopurinol, isosorbid- mononitrát, ramipril a hydrochlorothiazid.

Souběžné podávání aliskirenu buď s valsartanem (↓28 %), metforminem (↓28 %), amlodipinem

(↑29 %) nebo cimetidinem (↑19 %) mělo za následek změny mezi 20 % a 30 % v Cmax nebo AUC přípravku Enviage. Při podávání s atorvastatinem se AUC a Cmax přípravku Enviage v r vnovážném

stavu zvýšily o 50 %. Souběžné podávání přípravku Enviage nemělo významný vliv na farmakokinetiku atorvastatinu, valsartanu, metforminu nebo amlodipinu. Vý ledkem je zjištění, že pro Enviage a tyto souběžně podávané léčivé přípravky není nutná úprava dávkování.

Enviage může nepatrně snížit biologickou dostupnost digoxinu.

Předběžné údaje nasvědčují tomu, že irbesartan může snižovat AUC a Cmax.

U pokusných zvířat se ukázalo, že P-gp je významneníým rozhodujícím faktorem biologické dostupnosti přípravku Enviage. Proto mohou induktory P-gp (třezalka tečkovaná, rifampicin) snížit biologickou dostupnost přípravku Enviage.

Interakce CYP450

Aliskiren neinhibuje isoenzymy CYP450již(CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A). Aliskiren neindukuje CYP3A4. Proto se neočekává, e by aliskiren ovlivňoval systémovou expozici látkami, které inhibují nebo indukují tyto enzymy nebo jsou jimi metabolizovány. Aliskiren je jen minimálně

inhibují P-gp (Interakce P-glykoproteinu viz níže).

metabolizován enzymy cytochromu P450. Interakce v důsledku inhibice nebo indukce isoenzymů CYP450 seípavekproto neočekávají. Nicméně inhibitory CYP3A4 také často ovlivňují P-gp. Proto lze očekávat zvýšenou expozici alis irenu při souběžném podávání inhibitorů CYP3A4, které také

Interakce P-glykoproteinu

V předklinických studiích byl MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) shledán jako hlavní efluxní transportní systém ovlivňuj cí vstřebávání ve střevě a biliární exkreci aliskirenu. Induktory P-gp (třezalka tečkovaná, rifampicin)řmohou proto snížit biologickou dostupnost přípravku Enviage. Ačkoli toto nebylo u aliskirenuP studováno, je známo, že P-gp také řídí absorpci různorodých substrátů do tkáně a P-gp inhibitory mohou zvýšit poměr koncentrací mezi tkání a plazmou. Proto mohou P-gp inhibitory více zvyšovat hladiny v tkáních než v plazmě. Potenciál pro lékové interakce v místě P-gp pravděpodobně záleží na stupni inhibice tohoto transportéru.

P-gp substráty nebo slabé inhibitory

Nebyly pozorovány závažné interakce s atenololem, digoxinem, amlodipinem nebo cimetidinem. Pokud je podáván s atorvastatinem (80 mg), AUC a Cmax aliskirenu (300 mg) v rovnovážném stavu se zvyšuje o 50%.

Středně silné inhibitory P-gp

Současné podávání ketokonazolu (200 mg) s aliskirenem (300 mg) vedlo k 80% zvýšení hladiny aliskirenu v plazmě (AUC a Cmax). Předklinické studie naznačují, že při souběžném podávání aliskirenu s ketokonazolem dochází ke zvýšené absorpci aliskirenu ze zažívacího traktu a ke snížené

biliární exkreci. Za přítomnosti ketokonazolu je možné očekávat změny plazmatických hladin aliskirenu v rozmezích, kterých by bylo dosaženo po zdvojnásobení dávky aliskirenu; aliskiren v dávkách až do 600 mg, neboli při dvojnásobku nejvyšší doporučené dávky, byl v kontrolovaných klinických studiích shledán jako dobře tolerovaný. Nicméně u P-gp inhibitorů se očekává větší zvýšení koncentrace v tkáních než v plazmě. Proto je zapotřebí opatrnosti, pokud je aliskiren podáván spolu s ketokonazolem nebo jinými středně silnými inhibitory P-gp (itrakonazol, klarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Silné inhibitory P-gp

Ve studii interakce s jednorázovými dávkami u zdravých osob se ukázalo, že cyklosporin (200 a

600 mg) zvyšuje při dávce aliskirenu 75 mg hladinu aliskirenu Cmax přibližně 2,5krát a AUC přibližně 5krát. Zvyšování hladiny může narůstat se zvyšujícími se dávkami aliskirenu. Z toho důvodu je současné užívání aliskirenu a silných inhibitorů P-gp kontraindikováno (viz bod 4.3).

Furosemid

Pokud byl aliskiren podáván souběžně s furosemidem, byly AUC a Cmax furosemidu sníženy o 28 % a 49 %. Z tohoto důvodu se doporučuje monitorování účinků při zahájení léčby a úpravě dá ek furosemidu, aby se u klinických stavů s nadměrnou objemovou zátěží zabránilo m žnému relativnímu poddávkování.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID)

Stejně jako jiné léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotenzinový systém, NSAID mohou snižovat antihypertenzní účinek aliskirenu. U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin (dehydratovaní pacienti nebo starší pacienti) může aliskiren podávaný současně s NSAID vyvolat další zhoršení

Na základě zkušeností s podáváním jiných lát k, kt ré ovlivňují renin-angiotenzinový systém, může

ledvinných funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, kt é je obvykle reverzibilní. Proto je při

užívání kombinace aliskirenu s NSAID vyžadována opat nost, zejména u starších pacientů.

Draslík a draslík šetřící diuretika

není

registrován

 

 

 

současné podávání draslík šetřících diuretik, přípravků k suplementaci draslíku, solných náhrad, které

obsahují draslík, nebo jiných látek, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), vést

ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud je podávání těchto přípravků považováno za nezbytné,

doporučuje se zvýšená opatrnost.

již

 

Grapefruitová šťáva

Warfarin

Možné rizikoípavekinterakce mezi grapefruitovou šťávou a aliskirenem nemůže být vyloučeno pro nedostatek údajů. Grap fruitová šťáva by neměla být podávána současně s přípravkem Enviage.

Účinky přípr vku En i ge na farmakokinetiku warfarinu nebyly hodnoceny.

Příjem otravy

Stravařs vysokým obsahem tuku značně snížila absorpci přípravku Enviage.

4.6PTěhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání aliskirenu těhotným ženám nejsou k dispozici. U potkanů a králíků nebyl Enviage teratogenní (viz bod 5.3). Jiné látky, které působí přímo na RAS však byly dávány do souvislosti s těžkými malformacemi plodu a úmrtím novorozenců. Stejně jako jakýkoli léčivý přípravek, který působí přímo na RAS, Enviage by neměl být podáván během prvního trimestru těhotenství nebo u žen, které plánují těhotenství, a je kontraindikován během druhého a třetího trimestru (viz bod 4.3). Zdravotničtí pracovníci, kteří předepisují jakoukoli látku působící na RAS, by měli ženy ve fertilním věku informovat o potenciálním riziku těchto látek během těhotenství. Jestliže dojde během léčby k otěhotnění, měla by tudíž být léčba přípravkem Enviage ukončena.

Kojení

Není známo, zda je aliskiren vylučován do mateřského mléka žen. Enviage je vylučován do mléka kojících potkanů. Z toho důvodu není jeho použití u kojících žen doporučeno.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů se však musí myslet na to, že při léčbě antihypertenzivy se mohou někdy objevit závratě nebo malátnost. Enviage má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost přípravku Enviage byla hodnocena u více než 7 800 pacientů včetně 2 300 pacie tů, kteří byli léčeni po dobu více než 6 měsíců a u 1 200 pacientů léčených déle než 1 rok. Incidence nežádoucích účinků nebyla závislá na pohlaví, věku, tělesné hmotnosti (BMI), rase nebo etnické příslušnosti. Léčba přípravkem Enviage měla za následek celkový výskyt nežádoucích účinků až do dávky 300 mg podobný placebu. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přech dné p ahy a pouze vzácně vyžadovaly vysazení léčby. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl průjem.

Výskyt kašle byl u pacientů léčených přípravkem Enviage (0,9 %) podobný jako po placebu (0,6 %).

Nežádoucí účinky (Tabulka 1) jsou řazeny sestupně dle očekávané frekvence výskytu podle následujících kriterií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1 000, <1/100);

vzácné (≥1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), vč tně j dnotlivých hlášených případů. V

každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle kl sající závažnosti.

Tabulka 1

 

 

registrován

Gastrointestinální poruchy

 

není

 

Časté:

Průjem

 

Poruchy kůže a podkoží

 

 

Méně časté:

Vyrá ka

 

Vzácné:

Ang oedém

 

již Během léípavekčby přípravkem Enviage se vyskytl angioedém.V kontrolovaných klinických studiích se

angioedém během léčby příprav em Enviage objevil vzácně v poměru srovnatelném s placebem nebo hydrochlorthiazidem. Případy angioedému byly taktéž zaznamenány v postmargetingovém sledování

(s neznámou frek encí

ýskytu). V případě jakéhokoli příznaku nasvědčující alergické reakci (zvláště

potíže s dýcháním nebo polykáním nebo otoky obličeje, končetin, očí, rtů a/nebo jazyka) musejí

pacienti přerušit léčbu

kontaktovat lékaře (viz bod 4.4).

Laboratorní nálezy

 

ř

 

V kontrolovaných klinických studiích byly klinicky relevantní změny standardních laboratorních

P

 

parametrů dávány do souvislosti s podáváním přípravku Enviage méně často. V klinických studiích

neměl Enviage u pacientů s hypertenzí klinicky závažné účinky na celkový cholesterol, HDL-C (high density lipoprotein cholesterol), triacylglyceroly na lačno, glukózu na lačno nebo kyselinu močovou.

Hemoglobin a hematokrit: Byl pozorován malý pokles hemoglobinu a hematokritu (průměrný pokles o 0,05 mmol/l a 0,16 objemových procent). Žádný pacient neukončil léčbu z důvodu anemie. Tento účinek je možné vidět také u jiných látek působících na renin-angiotensinový systém, např.u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátorů angiotensinových receptorů.

Sérový draslík: U pacientů s esenciální hypertenzí léčených samotným přípravkem Enviage bylo zvýšení sérového draslíku minimální a vyskytovalo se s malou četností (0,9 % ve srovnání s 0,6 % po placebu). V jedné studii, kde byl Enviage podáván v kombinaci s ACEI u pacientů s diabetem, však

bylo zvýšení sérového draslíku častější (5,5 %). Stejně jako u jakékoli látky působící na RAS, je u pacientů s diabetem, s onemocněním ledvin nebo se srdečním selháním indikováno rutinní monitorování hladin elektrolytů a funkce ledvin.

V postmarketingovém sledování byly hlášeny poruchy funkce ledvin a případy akutního selhání ledvin u rizikových pacientů (viz bod 4.4).

4.9Předávkování

U lidí je dostupné jen omezené množství dat týkajících se předávkování. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze související s antihypertenzním účinkem aliskirenu. Při výskytu symptomatické hypotenze musí být zahájena podpůrná léčba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory reninu, ATC kód: C09XA02registrován Aliskiren je perorálně účinný, nepeptidový, silný a selektivní přímý nh b tor lid kého reninu.

Inhibicí enzymu reninu aliskiren inhibuje RAS v bodě aktivace tím, že blokuje konverzi angiotensinogenu na angiotensin I a snižuje hladiny angiotensinu I a angiotensinu II. Zatímco ostatní látky, které inhibují RAS (ACEI a blokátory receptorů pro angiot nsin II (ARB)), působí kompenzační

zvýšení reninové aktivity v plazmě (PRA-plasmanenírenin activity), léčba aliskirenem snižuje PRA u

pacientů s hypertenzí přibližně o 50 až 80 %. Podob é s žení bylo pozorováno, když byl aliskiren

kombinován s jinými antihypertenzními látkami. Kli ický význam rozdílů v účinku na PRA není v současné době znám.

Hypertenze

U pacientů s hypertenzí Enviage podanýjižjednou denně v dávce 150 mg a 300 mg vyvolá na dávce závislé snížení jak systolického tak diastolického krevního tlaku. Toto snížení přetrvává po celý

24hodinový interval (prospěch přetrvává i v časných ranních hodinách) s průměrným poměrem mezi horní aípavekdolní hodnotou diastolic ého tlaku až k 98 % pro dávku 300 mg. 85 až 90 % z maximálního snížení krevního tlaku bylo dosaženo po 2 týdnech podávání. Snížení krevního tlaku přetrvávalo v

průběhu dlouhodobé t rapie a bylo nezávislé na věku, pohlaví, BMI a etnické příslušnosti. Enviage byl studován u 1 864 paci ntů věku 65 let a starších a u 426 pacientů ve věku 75 let a starších.

Ve studiích, kde byl Enviage podáván v monoterapii, došlo k srovnatelnému poklesu krevního tlaku s ostatními sku in mi ntihypertenzních látek, včetně ACEI a ARB. Ve srovnání s diuretiky (hydrochlorothiazidř – HCTZ) snížil Enviage systolický/diastolický krevní tlak o 17,0/12,3 mmHg, HCTZ po dávce 25 mg snížil krevní tlak o 14,4/10,5 mmHg po 12 týdnech léčby. U pacientů s diabetemP a hypertenzí byla monoterapie přípravkem Enviage účinná a bezpečná.

Jsou dostupné studie s kombinovanou terapií s přidáním přípravku Enviage k diuretiku hydrochlorthiazidu, ACEI ramiprilu, blokátoru kalciového kanálu amlodipinu, blokátoru receptorů angiotensinu valsartanu a k betablokátoru atenololu. Tyto kombinace byly dobře snášeny. Enviage vyvolal aditivní účinek na snížení krevního tlaku pokud byl podáván s hydrochlorthiazidem a s ramiprilem. U pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající terapeutické odpovědi po podání 5 mg blokátoru kalciového kanálu amlodipinu, mělo přidání přípravku Enviage v dávce 150 mg aditivní účinek na snížení krevního tlaku, který byl podobný jako u těch, kteří dostávali zvýšenou dávku amlodipinu na 10 mg, ale s nižší incidencí edému (výskyt edému po kombinaci aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg byl 2,1 %, po amlodipinu 10 mg byl 11,2 %). Enviage v kombinaci

s blokátorem receptorů angiotensinu valsartanem ukázal aditivní účinek na snížení krevního tlaku ve specifické studii zaměřené na zkoumání účinků této kombinované terapie.

U obézních pacientů s hypertenzí, u kterých nebylo dosaženo odpovídající terapeutické odpovědi po podání 25 mg HCTZ, vyvolalo přidání přípravku Enviage další snížení krevního tlaku, které bylo podobné jako přidání 300 mg irbesartanu nebo 10 mg amlodipinu. U pacientů s diabetem a hypertenzí vyvolalo přidání přípravku Enviage k terapii ramiprilem další snížení krevního tlaku. Kombinace přípravku Enviage s ramiprilem měla nižší výskyt kašle (1,8 %) než terapie samotným ramiprilem (4,7 %).

V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn hypotenzní účinek po podání první dávky ani vliv na srdeční frekvenci. Excesivní snížení krevního tlaku bylo pozorováno méně často (0,1 %) u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí léčených monoterapií přípravkem Enviage. Hypotenze byla také méně častá (< 1 %) v průběhu kombinované terapie s jinými antihypertenzivy. Po skončení terapie se krevní

tlak v průběhu několika týdnů postupně vrátil k výchozím hodnotám bez známek rebound efektu u

krevního tlaku a PRA.

registrován

 

 

V tříměsíční studii s 302 pacienty s mírným stabilizovaným srdečním selháním bylo u

šech pacientů,

kteří dostávali standardní léčbu ke stabilizaci srdečního selhání, přidání přípravku En

iage 150 mg

velmi dobře tolerováno. Hladiny B-typu natriuretického peptidu (BNP) byly sníženy

25 % u

přípravku Enviage ve srovnání s placebovou větví. Nicméně klinický význam h snížení není znám.

V šestiměsíční studii s 599 pacienty s hypertenzí, diabetem mellitus typu II a nefropatií, jímž byl podáván losartan 100 mg a optimální standardní antihypertenzní terap e, bylo přidáním přípravku Enviage 300 mg dosaženo snížení poměru albumin/kreatinin v moči (UACR) o 20 % oproti placebu, tzn. z 58 mg/mmol na 46 mg/mmol. Poměr pacientů, kteří měli UACR snížen na konci studie nejméně

o 50 % oproti výchozím hodnotám, byl 24,7 % a 12,5 % p o Enviage, respektive placebo. Klinický

není

význam snížení UACR při absenci ovlivnění krevního tlaku nebyl stanoven. Enviage neovlivňuje

sérové koncentrace kreatininu, ale byl spojován se zvýše

ým výskytem (4,2 % vs. 1,9 % pro placebo)

koncentrace sérového draslíku ≥6,0 mmol/l, ačkoli toto

ebylo statisticky významné.

Příznivý účinek přípravku Enviage na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu a poškození cílových orgánů není v současnosti znám.

Srdeční elektrofyziologie

 

Nebyl hlášen žádný efekt na QT nterval v randomizované dvojitě zaslepené, placebem a aktivní

látkou kontrolované studii, za použití standardní a Holterovy elektrokardiografie.

 

již

5.2 Farmakokin tické vlastnosti

Absorpceípavek

Po perorálním podání bylo vrcholové koncentrace aliskirenu v plazmě dosaženo za 1-3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost aliskirenu je přibližně 2-3 %. Potrava s vysokým obsahem tuku snižujeřCmax o 85 % a AUC o 70 %. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo v prPůběhu 5-7 dnů při podávání jednou denně a ustálený stav je přibližně dvakrát vyšší než po podání počáteční dávky.

Distribuce

Po intravenózním podání byl průměrný distribuční objem v ustáleném stavu přibližně 135 l, což značí, že aliskiren se extenzivně distribuuje do extravaskulárního prostoru. Vazba aliskirenu na plazmatické proteiny je střední (47-51 %) a není závislá na koncentraci.

Metabolismus a vylučování

Průměrný poločas vylučování je přibližně 40 hodin (rozmezí 34-41 hodin). Aliskiren je převážně vylučován stolicí v nezměněné formě (78 %). Z celkové perorální dávky je přibližně 1,4 %

potkanů.

metabolizováno. Za tento metabolismus je odpovědný enzym CYP3A4. Po perorálním podání je přibližně 0,6 % z podané dávky nalezeno v moči. Po intravenózním podání je průměrná plazmatická clearance přibližně 9 l za hodinu.

Linearita/nelinearita

Expozice aliskirenu vzrůstá více než je proporcionální zvýšené dávce. Po jednorázovém podání dávky v rozmezí 75 až 600 mg vedlo 2 násobné zvýšení dávky k ~2,3 a 2,6 násobnému zvýšení AUC a Cmax. Nelinearita může být v rovnovážném stavu více zřetelná. Mechanismus odpovědný za odchylku od linearity nebyl identifikován. Možným mechanizmem je saturace transportérů v místě absorpce nebo v oblasti hepatobiliární clearance.

Charakteristika pacientů

registrován

Aliskiren je u dospělých pacientů účinné antihypertenzivum při dávkování jednou denně bez ohledu na pohlaví, věk, BMI a etnickou příslušnost.

U starších osob (> 65 let) je AUC o 50% vyšší než u mladých jedinců. Pohlaví, váha a etnická příslušnost nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku aliskirenu.

Farmakokinetika aliskirenu byla stanovována u pacientů s různým stupněm nedos atečnosti ledvin. Relativní AUC a Cmax aliskirenu po jednorázovém podání a v ustáleném tavu byly u pacientů s poruchou funkce ledvin v rozmezí 0,8 až 2násobku hladin zdravých jed nců. Tyto změny však nekorelovaly se závažností poškození funkce ledvin. U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin není nutná úprava iniciální dávky přípravku Enviage, avšak u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin je nutná zvýšená opat nost.

Farmakokinetika aliskirenu nebyla u pacientneníů s mírným až závažným jaterním onemocněním

signifikantně ovlivněna. Následně není u pacientů s m r ým až závažným poškozením funkce jater nutná úprava počáteční dávky aliskirenu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k b zpeč osti

Kancerogenní potenciál byl hodnocenjižve 2leté studii na potkanech a v 6měsíční studii u transgenních myší. Žádný kancerogenní potenc ál nebyl zjištěn. U potkanů po dávce 1 500 mg/kg/den byl nalezen jeden adenom tlustého střeva a eden cekální adenokarcinom, které nebyly statisticky signifikantní.

Přestože máípavekaliskiren známou dráždivost, bezpečnostní šíře pro člověka získaná ve studii u zdravých dobrovolníků při dávce 300 mg byla stanovena na 9-11násobek dle koncentrace ve stolici nebo 6násobek podle konc ntrace v mukose ve srovnání s dávkou 250 mg/kg/den v kancerogenní studii u

Aliskiren neměl žádný mutagenní potenciál v in vitro ani v in vivo studiích mutagenity. Tato stanovení

zahrnovala testy in vitro na bakteriálních a savčích buňkách a in vivo stanovení na potkanech.

Studiereprodukční toxicity provedené s aliskirenem neodhalily jakýkoliv důkaz embryonální toxicity nebo teratogenity při dávkách do 600 mg/kg/den u potkanů nebo při dávce 100 mg/kg/den u králíků. Fertilita, prenatální ani postnatální vývoj nebyly u potkanů ovlivněny dávkami až do 250 mg/kg/den. Tyto dávky vyvolaly systémovou expozici u potkanů 1 až 4krát vyšší a u králíků 5krát vyšší, než jaká je expozice po maximální doporučované dávce u lidí (300 mg).

Farmakologické studie bezpečnosti neukázaly žádné nežádoucí účinky na centrální nervové, respirační nebo kardiovaskulární funkce. Výsledky toxicity po opakovaném podávání u zvířat odpovídaly známému potenciálu lokální dráždivosti nebo očekávaným farmakologickým účinkům aliskirenu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Krospovidon Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Povidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Hydroxypropylmethylcelulosa Makrogol

Mastek

Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171)

6.2

Inkompatibility

 

Neuplatňuje se.

 

6.3

Doba použitelnosti

 

2 roky

 

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

 

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C. Uchovávejte v původ mregistrovánobalu, aby byl přípravek chráněn před

vlhkostí.

není

 

 

6.5Druh obalu a velikost balení

PA/Alu/PVC blistry

Balení obsahuje 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 nebo 280 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen ne oužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Vícečetné balení obsahuje 84 (3x28), 98 (2x49) nebo 280 (20x14) tablet.

 

již

Na trhu nemusí být vš chny v li osti balení.

řípavek

 

7.PDRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/406/001-010

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.08.2007

10.DATUM REVIZE TEXTU

 

 

není

registrován

 

již

 

řípavek

 

 

 

 

 

P

 

 

 

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enviage 300 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje aliskirenum 300 mg (jako aliskiren-fumarát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světlečervené, bikonvexní, oválné tablety s potiskem “IU” na straně jedné a “NVR” na straně druhé.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

registrován

4.1

Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

4.3

Dávkování a způsob podání

 

 

Doporučená dávka přípravku Enviage je 150 mg jed ou de ně. U pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven, může být dávka zvýšena na 300 mg jednou denně.

Antihypertenzní účinek je přítomen v dostateč é míře (85-90 %) za dva týdny po zahájení léčby dávkou 150 mg jednou denně.

Enviage může být podáván samotný nebo v kombinaci s jinými antihypertenzními přípravky (viz

bod 4.4 a 5.1).

již

není

 

Enviage byípavekměl být užíván j dnou denně s malým množstvím jídla, každý den nejlépe ve stejný čas. Grapefruitová šťá a by n měla být podávána současně s přípravkem Enviage.

Porucha funkce led in

U pacientů s mírně ž středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky

(viz bod 4.4 a 5.2). ř PoruchaPfunkce jater

U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava počáteční dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti (více než 65 let)

U starších pacientů není nutná úprava počáteční dávky.

Děti (do 18 let)

Podávání přípravku Enviage dětem a mladistvým do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz bod 5.2).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Anamnéza angioedému v souvislosti s aliskirenem.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).

Souběžné užívání aliskirenu s cyklosporinem, silným P-gp inhibitorem, a jinými účinnými P-gp inhibitory (chinidin, verapamil), je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, kteří užívají jiné léčivé přípravky inhibitující renin-angiotensinový systém (RAS) a/nebo

kteří mají sníženou funkci ledvin a/nebo diabetes mellitus mají během léčby aliskirenem zvýšené

riziko hyperkalemie.

registrován

 

Aliskiren má být užíván s opatrností u pacientů se závažným městnavým srdečním selh ním (New York Heart Association [NYHA] funkční třída III-IV).

V případě silného a přetrvávajícího průjmu musí být léčba přípravkem Enviage uk nčena.

Angioedém

U pacientů léčených aliskirenem byl zaznamenán angioedém, stejně tak jako u jiných látek, které ovlivňují renin-angiotenzinový systém. Jestliže se vyskytne angioedém, musí být léčba přípravkem Rasilez okamžitě ukončena a musí být zajištěna vhodná léčba a monitorování stavu do úplného a trvalého vymizení příznaků tohoto onemocnění. Jestliže je angio dém doprovázen otokem jazyka, hlasivek nebo hrtanu, musí být podán adrenalin. Dále je nutné zajistit průchodnost dýchacích cest.

Pacienti s deplecí sodíku a sníženým cirkulačním objemem

U pacientů s výrazným snížením cirkulačního objemu a/ ebo deplecí solí (např. pacienti užívající vysoké dávky diuretik) by se mohla po zaháj ní léčby přípravkem Enviage objevit symptomatická hypotenze. Tento stav by měl být upraven př d podáním přípravku Enviage nebo by léčba měla být zahájena pod přísným lékařským dohledem.

funkce ledvin (sérový kreatinin ≥ již150 μmol/l nebo 1,70 mg/dl u žen a ≥ 177 μmol/l nebo 2,00 mg/dl u mužů a/neboípavekrychlosti glomerulární filtrace GFR < 30 ml/min), s dialýzou v anamnéze, nefrotickým syndromem nebo renovas ulární hypertenzí. Z důvodu nedostatku informací o bezpečnosti přípravku Enviage by měla být paci ntům s hypertenzí a závažným zhoršením funkce ledvin věnována zvýšená opatrnost.

Porucha funkce ledvin

není

V klinických studiích nebyl Env age zkoumán u pacientů s hypertenzí, kteří trpěli závažnou poruchou

Opatrnosti je z otřebí, stejně tak jako u jiných látek ovlivňujících renin-angiotenzinový systém, pokud je aliskiren odáván v situacích, které mohou vést k poruše ledvin, jako je hypovolemie (např. v důřsledku ztráty krve, závažného nebo dlouhotrvajícího průjmu, dlouhodobého zvracení atd.), onemocnP ění srdce, jater nebo ledvin. V postmarketingovém sledování bylo zaznamenáno akutní selhání ledvin u rizikových pacientů, léčených aliskirenem, které bylo reverzibilní po ukončení léčby. V případě, že se objeví jakékoli příznaky selhání ledvin, léčba aliskirenem musí být okamžitě ukončena.

Stenóza renální arterie

Data z kontrolované klinické studie o podávání přípravku Rasilez pacientům s jednostrannou nebo bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny nejsou dostupná. Přesto, stejně jako u jiných látek ovlivňujících renin-angiotenzinový systém, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience včetně akutního selhání ledvin, jestliže jsou pacienti se stenózou renální arterie léčeni aliskirenem. U těchto pacientů je zapotřebí opatrnosti. Jestliže dojde k selhání ledvin, léčba musí být ukončena.

Středně silné inhibitory P-gp

Souběžné užívání aliskirenu 300 mg s ketokonazolem 200 mg vedlo ke zvýšení AUC aliskirenu o 76 %, ale u P-gp inhibitorů, jako je ketokonazol, se očekává vyšší tkáňová koncentrace než plazmatická koncentrace. Proto je zapotřebí opatrnosti, pokud je aliskiren podáván se středně silnými inhibitory, jako je ketokonazol (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Enviage nemá známé klinicky relevantní interakce s jinými léčivými přípravky obvykle užívanými k léčbě hypertenze nebo diabetu.

Léčivé látky, které byly studovány v klinických farmakokinetických studiích a se kterými ebyly nalezeny interakce, byly acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazon, alopurinol, isosorbid- mononitrát, ramipril a hydrochlorothiazid.

Souběžné podávání aliskirenu buď s valsartanem (↓28 %), metforminem (↓28 %), aml dipinem

(↑29 %) nebo cimetidinem (↑19 %) mělo za následek změny mezi 20 % a 30 % v Cmax nebo AUC

přípravku Enviage. Při podávání s atorvastatinem se AUC a Cmax přípravku Enviage v rovnovážném stavu zvýšily o 50 %. Souběžné podávání přípravku Enviage nemělo významný vliv na

farmakokinetiku atorvastatinu, valsartanu, metforminu nebo amlodip nu. Vý ledkem je zjištění, že pro Enviage a tyto souběžně podávané léčivé přípravky není nutná úprava dávkování.

Enviage může nepatrně snížit biologickou dostupnost digoxinu.

Předběžné údaje nasvědčují tomu, že irbesartan může snižovat AUC a Cmax.

registrován

U pokusných zvířat se ukázalo, že P-gp je význam ým rozhodujícím faktorem biologické dostupnosti přípravku Enviage. Proto mohou induktory P-gp (tř zalka tečkovaná, rifampicin) snížit biologickou dostupnost přípravku Enviage.

Interakce CYP450

 

 

Aliskiren neinhibuje isoenzymy CYP450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

 

 

není

CYP2E1 a CYP3A). Aliskiren ne ndukuje CYP3A4. Proto se neočekává, že by aliskiren ovlivňoval

systémovou expozici látkami, které inhibují nebo indukují tyto enzymy nebo jsou jimi

metabolizovány. Aliskiren je jen minimálně metabolizován enzymy cytochromu P450. Interakce

 

již

 

v důsledku inhibice n bo indu ce isoenzymů CYP450 se proto neočekávají. Nicméně inhibitory

Interakce P-glyko roteinu

CYP3A4ípavektaké často ovlivňují P-gp. Proto lze očekávat zvýšenou expozici aliskirenu při souběžném podávání inhibitorů CYP3A4, které také inhibují P-gp (Interakce P-glykoproteinu viz níže).

V předklinických studiích byl MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) shledán jako hlavní efluxní transportní systém ovlivřňuj cí vstřebávání ve střevě a biliární exkreci aliskirenu. Induktory P-gp (třezalka tečkovaná, rifampicin)P mohou proto snížit biologickou dostupnost přípravku Enviage. Ačkoli toto nebylo u aliskirenu studováno, je známo, že P-gp také řídí absorpci různorodých substrátů do tkáně a P-gp inhibitory mohou zvýšit poměr koncentrací mezi tkání a plazmou. Proto mohou P-gp inhibitory více zvyšovat hladiny v tkáních než v plazmě. Potenciál pro lékové interakce v místě P-gp pravděpodobně záleží na stupni inhibice tohoto transportéru.

P-gp substráty nebo slabé inhibitory

Nebyly pozorovány závažné interakce s atenololem, digoxinem, amlodipinem nebo cimetidinem. Pokud je podáván s atorvastatinem (80 mg), AUC a Cmax aliskirenu (300 mg) v rovnovážném stavu se zvyšuje o 50%.

Středně silné inhibitory P-gp

Současné podávání ketokonazolu (200 mg) s aliskirenem (300 mg) vedlo k 80% zvýšení hladiny aliskirenu v plazmě (AUC a Cmax). Předklinické studie naznačují, že při souběžném podávání

aliskirenu s ketokonazolem dochází ke zvýšené absorpci aliskirenu ze zažívacího traktu a ke snížené biliární exkreci. Za přítomnosti ketokonazolu je možné očekávat změny plazmatických hladin aliskirenu v rozmezích, kterých by bylo dosaženo po zdvojnásobení dávky aliskirenu; aliskiren v dávkách až do 600 mg, neboli při dvojnásobku nejvyšší doporučené dávky, byl v kontrolovaných klinických studiích shledán jako dobře tolerovaný. Nicméně u P-gp inhibitorů se očekává větší zvýšení koncentrace v tkáních než v plazmě. Proto je zapotřebí opatrnosti, pokud je aliskiren podáván spolu s ketokonazolem nebo jinými středně silnými inhibitory P-gp (itrakonazol, klarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Silné inhibitory P-gp

Ve studii interakce s jednorázovými dávkami u zdravých osob se ukázalo, že cyklosporin (200 a

600 mg) zvyšuje při dávce aliskirenu 75 mg hladinu aliskirenu C přibližně 2,5krát a AUC přibližně

5krát. Zvyšování hladiny může narůstat se zvyšujícími se dávkami aliskirenu. Z toho důvodu je současné užívání aliskirenu a silných inhibitorů P-gp kontraindikováno (viz bod 4.3).

Furosemid

Pokud byl aliskiren podáván souběžně s furosemidem, byly AUC a Cmax furosemidu sníženy o 28 % a 49 %. Z tohoto důvodu se doporučuje monitorování účinků při zahájení léčby a úp avě dávek

furosemidu, aby se u klinických stavů s nadměrnou objemovou zátěží zabránilo možnému relativnímu poddávkování.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID)

Stejně jako jiné léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotenzinový systém, NSAID mohou snižovat

antihypertenzní účinek aliskirenu. U některých pacientů se sníž nou funkcí ledvin (dehydratovaní

pacienti nebo starší pacienti) může aliskiren podávaný současně s NSAID vyvolat další zhoršení

ledvinných funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je při užívání kombinace aliskirenu s NSAID vyžadová a opatr ost, zejména u starších pacientů.

registrovánmax

Draslík a draslík šetřící diuretika

Na základě zkušeností s podáváním jiných lát k, kt ré ovlivňují renin-angiotenzinový systém, může současné podávání draslík šetřících diuretik, přípravků k suplementaci draslíku, solných náhrad, které

obsahují draslík, nebo jiných látek, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), vést

 

již

ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud jenenípodávání těchto přípravků považováno za nezbytné,

doporučuje se zvýšená opatrnost.

 

řípavek

 

Grapefruitová šťáva

 

Možné riziko interakce m zi grapefruitovou šťávou a aliskirenem nemůže být vyloučeno pro nedostatek údajů. Grap fruitová šťáva by neměla být podávána současně s přípravkem Enviage.

Warfarin

Účinky

ří r vku Envi ge na farmakokinetiku warfarinu nebyly hodnoceny.

Příjem

otravy

P

 

Strava s vysokým obsahem tuku značně snížila absorpci přípravku Enviage.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání aliskirenu těhotným ženám nejsou k dispozici. U potkanů a králíků nebyl Enviage teratogenní (viz bod 5.3). Jiné látky, které působí přímo na RAS však byly dávány do souvislosti s těžkými malformacemi plodu a úmrtím novorozenců. Stejně jako jakýkoli léčivý přípravek, který působí přímo na RAS, Enviage by neměl být podáván během prvního trimestru těhotenství nebo u žen, které plánují těhotenství, a je kontraindikován během druhého a třetího trimestru (viz bod 4.3). Zdravotničtí pracovníci, kteří předepisují jakoukoli látku působící na RAS, by měli ženy ve fertilním věku informovat o potenciálním riziku těchto látek během těhotenství. Jestliže dojde během léčby k otěhotnění, měla by tudíž být léčba přípravkem Enviage ukončena.

Kojení

Není známo, zda je aliskiren vylučován do mateřského mléka žen. Enviage je vylučován do mléka kojících potkanů. Z toho důvodu není jeho použití u kojících žen doporučeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů se však musí myslet na to, že při léčbě antihypertenzivy se mohou někdy objevit závratě nebo malátnost. Enviage má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.9 Nežádoucí účinky

Bezpečnost přípravku Enviage byla hodnocena u více než 7 800 pacientů včetně 2 300 pacie tů, kteří byli léčeni po dobu více než 6 měsíců a u 1 200 pacientů léčených déle než 1 rok. Incidence nežádoucích účinků nebyla závislá na pohlaví, věku, tělesné hmotnosti (BMI), rase nebo etnické příslušnosti. Léčba přípravkem Enviage měla za následek celkový výskyt nežádoucích účinků až do dávky 300 mg podobný placebu. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přech dné p ahy a pouze vzácně vyžadovaly vysazení léčby. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl průjem.

Výskyt kašle byl u pacientů léčených přípravkem Enviage (0,9 %) podobný jako po placebu (0,6 %).

Nežádoucí účinky (Tabulka 1) jsou řazeny sestupně dle očekávané frekvence výskytu podle následujících kriterií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1 000, <1/100);

vzácné (≥1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), vč tně j dnotlivých hlášených případů. V

každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle kl sající závažnosti.

Tabulka 1

 

 

registrován

Gastrointestinální poruchy

 

není

 

Časté:

Průjem

 

Poruchy kůže a podkoží

 

 

Méně časté:

Vyrá ka

 

Vzácné:

Ang oedém

 

již Během léípavekčby přípravkem Enviage se vyskytl angioedém.V kontrolovaných klinických studiích se

angioedém během léčby příprav em Enviage objevil vzácně v poměru srovnatelném s placebem nebo hydrochlorthiazidem. Případy angioedému byly taktéž zaznamenány v postmargetingovém sledování

(s neznámou frek encí

ýskytu). V případě jakéhokoli příznaku nasvědčující alergické reakci (zvláště

potíže s dýcháním nebo polykáním nebo otoky obličeje, končetin, očí, rtů a/nebo jazyka) musejí

pacienti přerušit léčbu

kontaktovat lékaře (viz bod 4.4).

Laboratorní nálezy

 

ř

 

V kontrolovaných klinických studiích byly klinicky relevantní změny standardních laboratorních

P

 

parametrů dávány do souvislosti s podáváním přípravku Enviage méně často. V klinických studiích

neměl Enviage u pacientů s hypertenzí klinicky závažné účinky na celkový cholesterol, HDL-C (high density lipoprotein cholesterol), triacylglyceroly na lačno, glukózu na lačno nebo kyselinu močovou.

Hemoglobin a hematokrit: Byl pozorován malý pokles hemoglobinu a hematokritu (průměrný pokles o 0,05 mmol/l a 0,16 objemových procent). Žádný pacient neukončil léčbu z důvodu anemie. Tento účinek je možné vidět také u jiných látek působících na renin-angiotensinový systém, např.u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátorů angiotensinových receptorů.

Sérový draslík: U pacientů s esenciální hypertenzí léčených samotným přípravkem Enviage bylo zvýšení sérového draslíku minimální a vyskytovalo se s malou četností (0,9 % ve srovnání s 0,6 % po placebu). V jedné studii, kde byl Enviage podáván v kombinaci s ACEI u pacientů s diabetem, však

bylo zvýšení sérového draslíku častější (5,5 %). Stejně jako u jakékoli látky působící na RAS, je u pacientů s diabetem, s onemocněním ledvin nebo se srdečním selháním indikováno rutinní monitorování hladin elektrolytů a funkce ledvin.

V postmarketingovém sledování byly hlášeny poruchy funkce ledvin a případy akutního selhání ledvin u rizikových pacientů (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

U lidí je dostupné jen omezené množství dat týkajících se předávkování. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze související s antihypertenzním účinkem aliskirenu. Při výskytu symptomatické hypotenze musí být zahájena podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory reninu, ATC kód: C09XA02registrován Aliskiren je perorálně účinný, nepeptidový, silný a selektivní přímý nh b tor lid kého reninu.

Inhibicí enzymu reninu aliskiren inhibuje RAS v bodě aktivace tím, že blokuje konverzi angiotensinogenu na angiotensin I a snižuje hladiny angiotensinu I a angiotensinu II. Zatímco ostatní látky, které inhibují RAS (ACEI a blokátory receptorů pro angiot nsin II (ARB)), působí kompenzační

zvýšení reninové aktivity v plazmě (PRA-plasmanenírenin activity), léčba aliskirenem snižuje PRA u

pacientů s hypertenzí přibližně o 50 až 80 %. Podob é s žení bylo pozorováno, když byl aliskiren

kombinován s jinými antihypertenzními látkami. Kli ický význam rozdílů v účinku na PRA není v současné době znám.

Hypertenze

U pacientů s hypertenzí Enviage podanýjižjednou denně v dávce 150 mg a 300 mg vyvolá na dávce závislé snížení jak systolického tak diastolického krevního tlaku. Toto snížení přetrvává po celý

24hodinový interval (prospěch přetrvává i v časných ranních hodinách) s průměrným poměrem mezi horní aípavekdolní hodnotou diastolic ého tlaku až k 98 % pro dávku 300 mg. 85 až 90 % z maximálního snížení krevního tlaku bylo dosaženo po 2 týdnech podávání. Snížení krevního tlaku přetrvávalo v

průběhu dlouhodobé t rapie a bylo nezávislé na věku, pohlaví, BMI a etnické příslušnosti. Enviage byl studován u 1 864 paci ntů věku 65 let a starších a u 426 pacientů ve věku 75 let a starších.

Ve studiích, kde byl Enviage podáván v monoterapii, došlo k srovnatelnému poklesu krevního tlaku s ostatními sku in mi ntihypertenzních látek, včetně ACEI a ARB. Ve srovnání s diuretiky (hydrochlorothiazidř – HCTZ) snížil Enviage systolický/diastolický krevní tlak o 17,0/12,3 mmHg, HCTZ po dávce 25 mg snížil krevní tlak o 14,4/10,5 mmHg po 12 týdnech léčby. U pacientů s diabetemP a hypertenzí byla monoterapie přípravkem Enviage účinná a bezpečná.

Jsou dostupné studie s kombinovanou terapií s přidáním přípravku Enviage k diuretiku hydrochlorthiazidu, ACEI ramiprilu, blokátoru kalciového kanálu amlodipinu, blokátoru receptorů angiotensinu valsartanu a k betablokátoru atenololu. Tyto kombinace byly dobře snášeny. Enviage vyvolal aditivní účinek na snížení krevního tlaku pokud byl podáván s hydrochlorthiazidem a s ramiprilem. U pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající terapeutické odpovědi po podání 5 mg blokátoru kalciového kanálu amlodipinu, mělo přidání přípravku Enviage v dávce 150 mg aditivní účinek na snížení krevního tlaku, který byl podobný jako u těch, kteří dostávali zvýšenou dávku amlodipinu na 10 mg, ale s nižší incidencí edému (výskyt edému po kombinaci aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg byl 2,1 %, po amlodipinu 10 mg byl 11,2 %). Enviage v kombinaci

s blokátorem receptorů angiotensinu valsartanem ukázal aditivní účinek na snížení krevního tlaku ve specifické studii zaměřené na zkoumání účinků této kombinované terapie.

U obézních pacientů s hypertenzí, u kterých nebylo dosaženo odpovídající terapeutické odpovědi po podání 25 mg HCTZ, vyvolalo přidání přípravku Enviage další snížení krevního tlaku, které bylo podobné jako přidání 300 mg irbesartanu nebo 10 mg amlodipinu. U pacientů s diabetem a hypertenzí vyvolalo přidání přípravku Enviage k terapii ramiprilem další snížení krevního tlaku. Kombinace přípravku Enviage s ramiprilem měla nižší výskyt kašle (1,8 %) než terapie samotným ramiprilem (4,7 %).

V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn hypotenzní účinek po podání první dávky ani vliv na srdeční frekvenci. Excesivní snížení krevního tlaku bylo pozorováno méně často (0,1 %) u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí léčených monoterapií přípravkem Enviage. Hypotenze byla také méně častá (< 1 %) v průběhu kombinované terapie s jinými antihypertenzivy. Po skončení terapie se krevní

tlak v průběhu několika týdnů postupně vrátil k výchozím hodnotám bez známek rebound efektu u

krevního tlaku a PRA.

registrován

 

V tříměsíční studii s 302 pacienty s mírným stabilizovaným srdečním selháním bylo u šech pacientů,

kteří dostávali standardní léčbu ke stabilizaci srdečního selhání přidání přípravku En

iage 150 mg

velmi dobře tolerováno. Hladiny B-typu natriuretického peptidu (BNP) byly sníženy

25 % u

přípravku Enviage ve srovnání s placebovou větví. Nicméně klinický význam h

snížení není

znám.

 

V šestiměsíční studii s 599 pacienty s hypertenzí, diabetem mellitus typu II a nefropatií, jímž byl podáván losartan 100 mg a optimální standardní antihypertenzní terap e, bylo přidáním přípravku Enviage 300 mg dosaženo snížení poměru albumin/kreatinin v moči (UACR) o 20 % oproti placebu, tzn. z 58 mg/mmol na 46 mg/mmol. Poměr pacientů, kteří měli UACR snížen na konci studie nejméně

o 50 % oproti výchozím hodnotám, byl 24,7 % a 12,5 % p o Enviage, respektive placebo. Klinický

není

význam snížení UACR při absenci ovlivnění krevního tlaku nebyl stanoven. Enviage neovlivňuje

sérové koncentrace kreatininu, ale byl spojován se zvýše

ým výskytem (4,2 % vs. 1,9 % pro placebo)

koncentrace sérového draslíku ≥6,0 mmol/l, ačkoli toto

ebylo statisticky významné.

Příznivý účinek přípravku Enviage na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu a poškození cílových orgánů není v současnosti znám.

Srdeční elektrofyziologie

 

Nebyl hlášen žádný efekt na QT nterval v randomizované dvojitě zaslepené, placebem a aktivní

látkou kontrolované studii, za použití standardní a Holterovy elektrokardiografie.

 

již

5.2 Farmakokin tické vlastnosti

Absorpceípavek

Po perorálním podání bylo vrcholové koncentrace aliskirenu v plazmě dosaženo za 1-3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost aliskirenu je přibližně 2-3 %. Potrava s vysokým obsahem tuku snižujeřCmax o 85 % a AUC o 70 %. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo v prPůběhu 5-7 dnů při podávání jednou denně a ustálený stav je přibližně dvakrát vyšší než po podání počáteční dávky.

Distribuce

Po intravenózním podání byl průměrný distribuční objem v ustáleném stavu přibližně 135 l, což značí, že aliskiren se extenzivně distribuuje do extravaskulárního prostoru. Vazba aliskirenu na plazmatické proteiny je střední (47-51 %) a není závislá na koncentraci.

Metabolismus a vylučování

Průměrný poločas vylučování je přibližně 40 hodin (rozmezí 34-41 hodin). Aliskiren je převážně vylučován stolicí v nezměněné formě (78 %). Z celkové perorální dávky je přibližně 1,4 %

potkanů.

metabolizováno. Za tento metabolismus je odpovědný enzym CYP3A4. Po perorálním podání je přibližně 0,6 % z podané dávky nalezeno v moči. Po intravenózním podání je průměrná plazmatická clearance přibližně 9 l za hodinu.

Linearita/nelinearita

Expozice aliskirenu vzrůstá více než je proporcionální zvýšené dávce. Po jednorázovém podání dávky v rozmezí 75 až 600 mg vedlo 2 násobné zvýšení dávky k ~2,3 a 2,6 násobnému zvýšení AUC a Cmax. Nelinearita může být v rovnovážném stavu více zřetelná. Mechanismus odpovědný za odchylku od linearity nebyl identifikován. Možným mechanizmem je saturace transportérů v místě absorpce nebo v oblasti hepatobiliární clearance.

Charakteristika pacientů

registrován

Aliskiren je u dospělých pacientů účinné antihypertenzivum při dávkování jednou denně bez ohledu na pohlaví, věk, BMI a etnickou příslušnost.

U starších osob (> 65 let) je AUC o 50% vyšší než u mladých jedinců. Pohlaví, váha a etnická příslušnost nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku aliskirenu.

Farmakokinetika aliskirenu byla stanovována u pacientů s různým stupněm nedos atečnosti ledvin. Relativní AUC a Cmax aliskirenu po jednorázovém podání a v ustáleném tavu byly u pacientů s poruchou funkce ledvin v rozmezí 0,8 až 2násobku hladin zdravých jed nců. Tyto změny však nekorelovaly se závažností poškození funkce ledvin. U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin není nutná úprava iniciální dávky přípravku Enviage, avšak u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin je nutná zvýšená opat nost.

Farmakokinetika aliskirenu nebyla u pacientneníů s mírným až závažným jaterním onemocněním

signifikantně ovlivněna. Následně není u pacientů s m r ým až závažným poškozením funkce jater nutná úprava počáteční dávky aliskirenu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k b zpeč osti

Kancerogenní potenciál byl hodnocenjižve 2leté studii na potkanech a v 6měsíční studii u transgenních myší. Žádný kancerogenní potenc ál nebyl zjištěn. U potkanů po dávce 1 500 mg/kg/den byl nalezen jeden adenom tlustého střeva a eden cekální adenokarcinom, které nebyly statisticky signifikantní.

Přestože máípavekaliskiren známou dráždivost, bezpečnostní šíře pro člověka získaná ve studii u zdravých dobrovolníků při dávce 300 mg byla stanovena na 9-11násobek dle koncentrace ve stolici nebo 6násobek podle konc ntrace v mukose ve srovnání s dávkou 250 mg/kg/den v kancerogenní studii u

Aliskiren neměl žádný mutagenní potenciál v in vitro ani v in vivo studiích mutagenity. Tato stanovení

zahrnovala testy in vitro na bakteriálních a savčích buňkách a in vivo stanovení na potkanech.

Studiereprodukční toxicity provedené s aliskirenem neodhalily jakýkoliv důkaz embryonální toxicity nebo teratogenity při dávkách do 600 mg/kg/den u potkanů nebo při dávce 100 mg/kg/den u králíků. Fertilita, prenatální ani postnatální vývoj nebyly u potkanů ovlivněny dávkami až do 250 mg/kg/den. Tyto dávky vyvolaly systémovou expozici u potkanů 1 až 4krát vyšší a u králíků 5krát vyšší, než jaká je expozice po maximální doporučované dávce u lidí (300 mg).

Farmakologické studie bezpečnosti neukázaly žádné nežádoucí účinky na centrální nervové, respirační nebo kardiovaskulární funkce. Výsledky toxicity po opakovaném podávání u zvířat odpovídaly známému potenciálu lokální dráždivosti nebo očekávaným farmakologickým účinkům aliskirenu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krospovidon Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Povidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Hydroxypropylmethylcelulosa Makrogol

Mastek

Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171)

6.2

Inkompatibility

 

Neuplatňuje se.

 

6.3

Doba použitelnosti

 

2 roky

 

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

 

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C. Uchovávejte v původ mregistrovánobalu, aby byl přípravek chráněn před

vlhkostí.

není

 

 

6.6Druh obalu a velikost balení

PA/Alu/PVC blistry

Balení obsahuje 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 nebo 280 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen ne oužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Vícečetné balení obsahuje 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) nebo 280 (20x14) tablet.

 

již

Na trhu nemusí být vš chny v li osti balení.

řípavek

 

7.PDRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/406/011-020

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.08.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

 

 

není

registrován

 

již

 

řípavek

 

 

 

 

 

P

 

 

 

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis