Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Souhrn údajů o přípravku - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Epclusa
Kód ATCJ05A
Látkasofosbuvir / velpatasvir
VýrobceGilead Sciences International Ltd

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety.

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg a velpatasvirum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové potahované tablety ve tvaru kosočtverce o velikosti 20 mm x 10 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „7916“ na druhé straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Epclusa je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C (HCV) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Epclusa musí zahájit a monitorovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s HCV infekcí.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Epclusa je jedna tableta užívaná perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Tabulka 1: Doporučená léčba a doba léčby u všech genotypů HCV

Populace pacientůa

Léčba a trvání

 

Epclusa po dobu 12 týdnů

Pacienti bez cirhózy a pacienti s

U pacientů infikovaných genotypem 3 a s kompenzovanou

kompenzovanou cirhózou

cirhózou lze zvážit přidání ribavirinu (viz bod 5.1).

 

 

 

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou

Epclusa + ribavirin po dobu 12 týdnů

a. včetně pacientů současně infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV) a pacientů s rekurentní HCV po transplantaci jater (viz bod 4.4).

Při použití v kombinaci s ribavirinem si přečtěte také souhrn údajů o přípravku pro léčivý přípravek obsahující ribavirin.

Pokud je ribavirin podáván ve dvou rozdělených dávkách denně spolu s jídlem, doporučuje se následující dávkování:

Tabulka 2: Pokyny pro dávkování ribavirinu, je-li podáván s přípravkem Epclusa pacientům s dekompenzovanou cirhózou

Pacient

Dávka ribavirinu

Před transplantací jater s cirhózou třídy

000 mg denně u pacientů < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou

B podle Child-Pugh-Turcotta (CPT):

hmotností ≥ 75 kg

 

 

Před transplantací jater s cirhózou třídy

Iniciální dávka 600 mg, kterou lze titrovat až na maximální dávku

C dle CPT

000/1 200 mg (1 000 mg u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a

 

200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kg), pokud je dobře

Po transplantaci jater s cirhózou třídy

snášena. Jestliže iniciální dávka není dobře tolerována, je nutno dávku

B nebo C dle CPT

snížit na základě klinické indikace podle hladin hemoglobinu.

Pokud se ribavirin používá u pacientů infikovaných genotypem 3 s kompenzovanou cirhózou (před transplantací nebo po transplantaci), doporučená dávka ribavirinu je 1 000/1 200 mg (1 000 mg

u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kg).

Pro úpravu dávky ribavirinu si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro léčivé přípravky obsahující ribavirin.

Pacienty je třeba poučit, že pokud zvrací do 3 hodin po užití přípravku, mají užít další tabletu přípravku Epclusa. Jestliže zvrací za více než 3 hodiny po užití přípravku, není potřebná další dávka přípravku Epclusa (viz bod 5.1).

V případě vynechání dávky přípravku Epclusa je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu co nejdříve, pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku pak užili v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku přípravku Epclusa v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít dvojnásobnou dávku přípravku Epclusa.

Pacienti, u nichž dříve selhala léčba s režimem obsahujícím NS5A

Lze zvážit podávání přípravku Epclusa + ribavirinu po dobu 24 týdnů (viz bod 4.4).

Starší pacienti

U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování přípravku Epclusa. Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ani u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (stupeň A, B nebo C podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) není potřebná úprava dávkování přípravku Epclusa (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa byla hodnocena u pacientů s cirhózou třídy B podle CPT, ale nebyla hodnocena u pacientů s cirhózou třídy C podle CPT (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienty je třeba poučit, že tablety je nutno polykat celé s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Vzhledem k hořké chuti se nedoporučuje potahované tablety kousat ani drtit.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání se silnými induktory P-gp a silnými induktory CYP

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory střevního P-glykoproteinu (P-gp) nebo silnými induktory cytochromu P450 (CYP) (rifampicin, rifabutin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenobarbital a fenytoin). Současné podávání významně sníží koncentraci sofosbuviru nebo velpatasiru v plazmě a může vést ke ztrátě účinnosti přípravku Epclusa (viz bod 4.5).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Epclusa nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir.

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání sofosbuviru v kombinaci s dalším přímo působícím antivirotikem (DAA) a souběžně užívaným amiodaronem s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Mechanismus není znám.

V rámci klinického vývoje sofosbuviru a přímo působících antivirotik (DAA) bylo jejich souběžné užívání s amiodaronem prozkoumáno pouze omezeně. Případy mohou být život ohrožující, proto má být amiodaron u pacientů užívajících přípravek Epclusa používán pouze tehdy, jestliže jiná dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti byli při zahájení léčby přípravkem Epclusa pečlivě monitorováni. Pacienti, u kterých bylo zjištěno vysoké riziko bradyarytmií, mají být pečlivě sledováni po dobu 48 hodin za odpovídajících klinických podmínek.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu mají být odpovídajícím způsobem sledováni i pacienti, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili léčbu přípravkem Epclusa.

Všichni pacienti, kteří užívají přípravek Epclusa v kombinaci s amiodaronem a spolu s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich, mají být varováni ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Pacienti, u kterých selhala léčba pomocí režimu zahrnujícího NS5A

Nejsou k dispozici žádné údaje podporující účinnost sofosbuviru/velpatasviru při léčbě pacientů, u kterých selhala léčba režimem zahrnujícím jiný inhibitor NS5A. Nicméně může být zvážena léčba přípravkem Epclusa + RBV po dobu 24 týdnů u pacientů, u kterých selhala léčba pomocí režimu zahrnujícího NS5A, a kteří mají vysoké riziko progrese klinického onemocnění a u kterých nejsou dostupné jiné léčebné možnosti a to na základě in vitro farmakologie velpatasviru a výsledků léčby sofosbuvirem/velpatasvirem u pacientů dosud neléčených NS5A s výchozími NS5A RAVs zařazených do studií ASTRAL, kde NS5A rezistentní varianty (RAVs) byly typicky pozorovány u pacientů, u kterých selhala léčba jinými režimy zahrnujícími inhibitor NS5A.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování přípravku Epclusa. Bezpečnost přípravku Epclusa nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebo u pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu. Jestliže je přípravek Epclusa užíván v kombinaci s ribavirinem, přečtěte si také informace v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující ribavirin týkající se pacientů s clearance kreatininu

< 50 ml/min (viz bod 5.2).

Užívání se středně silnými induktory P-gp a středně silnými induktory CYP

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp (např. oxkarbazepin, modafinil nebo efavirenz), mohou snižovat koncentraci sofosbuviru nebo velpatasviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku přípravku Epclusa. Současné podávání takových léčivých přípravků

s přípravkem Epclusa se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV

Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván společně

srežimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro posílení farmakokinetiky (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při užívání kombinace přípravku Epclusa a přípravku pro posílení farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Epclusa spolu s tabletou obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxil- fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným (boosted) inhibitorem proteázy HIV (např. atazanavir nebo darunavir), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Epclusa současně

selvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir- disoproxil-fumarátem a potencovaným (boosted) inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir- disoproxil-fumarát.

Současná infekce HCV/HBV (virus hepatitidy B)

Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,

a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.

Cirhóza třídy C dle CPT

Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa nebyla u pacientů s cirhózou třídy C dle CPT (viz body 4.8 a 5.1) stanovena.

Pacienti po transplantaci jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyla hodnocena. Léčba přípravkem Epclusa může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a rizik pro každého pacienta a musí být v souladu s doporučeným dávkováním (viz bod 4.2).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Epclusa obsahuje sofosbuvir a velpatasvir, mohou se při užívání přípravku Epclusa vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Epclusa

Velpatasvir je inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportní molekuly v bazolaterální membráně hepatocytu (OATP) 1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Epclusa s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit

expozici takových léčivých přípravků. Příklady interakcí s citlivými substráty P-gp (digoxin), BCRP (rosuvastatin) a OATP (pravastatin) jsou uvedeny v tabulce 3.

Možnost ovlivnění přípravku Epclusa jinými léčivými přípravky

Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir je také substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp nebo silnými induktory CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. rifampicin, rifabutin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin), mohou snižovat plazmatické koncentrace sofosbuviru nebo velpatasviru, což vede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa je kontraindikováno (viz bod 4.3). Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp (např. oxkarbazepin, modafinil nebo efavirenz), mohou snižovat koncentraci sofosbuviru nebo velpatasviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Epclusa. Současné podávání takových léčivých přípravků

s přípravkem Epclusa se nedoporučuje (viz bod 4.4). Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace sofosbuviru nebo velpatasviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s přípravkem Epclusa zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP450 se nepředpokládají; přípravek Epclusa může být současně podáván s inhibitory P-gp, BCRP, OATP a CYP.

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Epclusa změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky

Tabulka 3 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými přípravky (kde průměrná hodnota s 90 % intervalem spolehlivosti [CI] získaná metodou nejmenších čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem definované hodnotě). Popsané interakce mezi léčivými přípravky vycházejí ze studií provedených se sofosbuvirem/velpatasvirem nebo velpatasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými látkami, nebo se jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou vyskytnout u sofosbuviru/velpatasviru. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Tabulka 3: Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky

Léčivá látka podle

Účinky na hladiny léčivých látek.

 

terapeutických

Průměrná hodnota (90 % interval

 

oblastí/možný

spolehlivosti)a,b

 

 

Doporučení týkající se současného

mechanismus interakce

Aktivní

 

Cmax

AUC

Cmin

podávání s přípravkem Epclusa

LÁTKY SNIŽUJÍCÍ ŽALUDEČNÍ KYSELINU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Se stoupající hodnotou pH klesá

 

 

 

 

 

 

rozpustnost velpatasviru. Lze očekávat,

 

 

 

 

 

 

že léčivé přípravky zvyšující pH v

 

 

 

 

 

 

žaludku budou snižovat koncentraci

 

 

 

 

 

 

velpatasviru.

Antacida

 

 

 

 

 

 

např. hydroxid hlinitý nebo

Interakce nebyla studována.

 

Mezi podáním antacida a přípravku

hydroxid hořečnatý,

Očekává se.

 

 

 

Epclusa se doporučuje odstup 4 hodin.

uhličitan vápenatý

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

(Zvýšení žaludečního pH)

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčivá látka podle

Účinky na hladiny léčivých látek.

 

terapeutických

Průměrná hodnota (90 % interval

 

oblastí/možný

spolehlivosti)a,b

 

 

Doporučení týkající se současného

mechanismus interakce

Aktivní

Cmax

AUC

Cmin

podávání s přípravkem Epclusa

Antagonisté H2-receptorů

 

 

 

 

 

Famotidin

Sofosbuvir

 

Antagonisty H2-receptoru lze podávat

(40 mg jednorázová dávka)/

 

 

 

 

simultánně s přípravkem Epclusa nebo

sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

postupně v dávce, která nepřekračuje

(400/100 mg jednorázová

 

 

 

 

dávky srovnatelné s dávkou famotidinu

dávka)c

 

 

 

 

40 mg dvakrát denně.

Famotidin podávaný

Velpatasvir

 

 

 

0,80

0,81

 

 

simultánně s přípravkem

 

 

 

 

(0,70;

(0,71;

 

 

Epclusad

 

 

 

 

0,91)

0,91)

 

 

 

 

 

 

Cimetidine

 

 

 

 

 

Nizatidine

 

 

 

 

 

Ranitidine

 

 

 

 

 

(Zvýšení žaludečního pH)

 

 

 

 

 

Famotidin

Sofosbuvir

 

 

(40 mg jednorázová dávka)/

 

0,77

0,80

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,68;

(0,73;

 

 

(400/100 mg jednorázová

 

0,87)

0,88)

 

 

dávka)c

 

 

 

 

 

Famotidin podávaný

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

12 hodin před přípravkem

 

 

 

 

 

Epclusad

 

 

 

 

 

(Zvýšení žaludečního pH)

 

 

 

 

 

Inhibitory protonové pumpy

 

 

 

 

 

Omeprazol

Sofosbuvir

 

Současné podávání s inhibitory

(20 mg jednorázová dávka)/

 

0,66

0,71

 

protonové pumpy se nedoporučuje. Je-

sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,55;

(0,60;

 

li současné podávání považováno za

(400/100 mg jednorázová

 

0,78)

0,83)

 

nezbytné, přípravek Epclusa je třeba

dávka nalačno)c

 

 

 

 

podávat s jídlem a užít jej 4 hodiny

 

 

 

 

 

před podáním inhibitoru protonové

Famotidin podávaný

Velpatasvir

 

 

pumpy v max. dávkách odpovídajících

současně s přípravkem

 

0,63

0,64

 

20 mg omeprazolu.

Epclusad

 

(0,50;

(0,52;

 

 

 

 

0,78)

0,79)

 

 

Lansoprazole

 

 

 

 

 

Rabeprazole

 

 

 

 

 

Pantoprazole

 

 

 

 

 

Esomeprazole

 

 

 

 

 

(Zvýšení žaludečního pH)

 

 

 

 

 

Omeprazol

Sofosbuvir

 

 

(20 mg jednorázová dávka)/

 

0,79

 

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,68;

 

 

 

(400/100 mg jednorázová

 

0,92)

 

 

 

dávka po jídle)c

 

 

 

 

 

Omeprazol podávaný

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

4 hodiny po přípravku

 

0,67

0,74

 

 

Epclusad

 

(0,58;

(0,63;

 

 

(Zvýšení žaludečního pH)

 

0,78)

0,86)

 

 

 

 

 

 

 

Léčivá látka podle

Účinky na hladiny léčivých látek.

 

terapeutických

Průměrná hodnota (90 % interval

 

oblastí/možný

spolehlivosti)a,b

 

 

 

Doporučení týkající se současného

mechanismus interakce

Aktivní

 

Cmax

AUC

 

Cmin

podávání s přípravkem Epclusa

ANTIARYTMIKA

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaron

Interakce nebyla studována.

 

Používejte pouze tehdy, není-li k

 

Účinek na koncentrace amiodaronu,

dispozici jiná alternativa. Při podávání

 

velpatasviru a sofosbuviru není znám.

tohoto léčivého přípravku s přípravkem

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa se doporučuje pečlivé

 

 

 

 

 

 

 

sledování (viz body 4.4 a 4.8).

Digoxin

Interakce byly studovány pouze s

 

Současné podávání přípravku Epclusa

 

velpatasvirem.

 

 

 

 

s digoxinem může zvyšovat

 

Očekává se:

 

 

 

 

koncentraci digoxinu. Při současném

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

podávání přípravku Epclusa a digoxinu

Digoxin (0,25 mg

Účinek na expozici velpatasviru nebyl

je nutná opatrnost a doporučuje se

jednorázová

studován

 

 

 

 

monitorování terapeutických

dávka)f/velpatasvir (100 mg

Očekává se:

 

 

 

 

koncentrací digoxinu.

jednorázová dávka)

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Inhibice P-gp)

Pozorováno:

 

 

 

 

 

 

Digoxin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,9

1,3

 

 

 

 

 

 

(1,7;

(1,1;

 

 

 

 

 

 

2,1)

1,6)

 

 

 

ANTIKOAGULANCIA

 

 

 

 

 

 

 

Dabigatran-etexilát

Interakce nebyla studována.

 

V případech, kdy je dabigatran-etexilát

 

Očekává se:

 

 

 

 

podáván současně s přípravkem

 

↑ Dabigatran

 

 

 

 

Epclusa, se doporučuje klinické

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

monitorování pro sledování známek

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

krvácení a anemie. Pacienty se

(Inhibice P-gp)

 

 

 

 

 

 

zvýšeným rizikem krvácení následkem

 

 

 

 

 

 

 

expozice dabigatran-etexilátu pomůže

 

 

 

 

 

 

 

identifikovat test krevní srážlivosti.

Antagonisté vitaminu K

Interakce nebyly zkoumány.

 

Doporučuje se pečlivé monitorování

 

 

 

 

 

 

 

INR u všech antagonistů vitaminu K,

 

 

 

 

 

 

 

a to vzhledem ke změnám jaterní

 

 

 

 

 

 

 

funkce během léčby přípravkem

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa.

ANTIKONVULZÍVA

 

 

 

 

 

 

 

Karbamazepin

Interakce nebyla studována.

 

Přípravek Epclusa je kontraindikován

Fenytoin

Očekává se:

 

 

 

 

s karbamazepinem, fenobarbitalem a

Fenobarbital

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

fenytoinem, což jsou silné induktory

(Indukce P-gp a

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

střevního P-gp (viz bod 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

CYP)

 

 

 

 

 

 

 

Oxkarbazepin

Interakce nebyla studována.

 

Očekává se, že současné podávání

 

Očekává se:

 

 

 

 

přípravku Epclusa s oxkarbzepinem

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

snižuje koncentraci sofosbuviru a

(Indukce P-gp a CYP)

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

velpatasviru a vede ke sníženému

 

 

 

 

 

 

 

terapeutickému účinku přípravku

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa. Současné podávání se

 

 

 

 

 

 

 

nedoporučuje (viz bod 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčivá látka podle

Účinky na hladiny léčivých látek.

 

terapeutických

Průměrná hodnota (90 % interval

 

oblastí/možný

spolehlivosti)a,b

 

 

 

Doporučení týkající se současného

mechanismus interakce

Aktivní

 

Cmax

AUC

 

Cmin

podávání s přípravkem Epclusa

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Interakce byly studovány pouze s

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

 

velpatasvirem

 

 

 

 

přípravku Epclusa nebo ketokonazolu.

 

Očekává se:

 

 

 

 

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

 

Ketokonazol (200 mg

Účinek na expozici ketokonazolu nebyl

 

dvakrát denně)/

studován.

 

 

 

 

 

velpatasvir (100 mg

Očekává se:

 

 

 

 

 

jednorázová dávka)d

↔ Ketokonazol

 

 

 

 

 

Pozorováno:

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

(Inhibice P-gp a CYP)

 

 

1,3

1,7

 

 

 

 

 

(1,0;

(1,4;

 

 

 

Itrakonazole

 

 

1,6)

2,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vorikonazole

 

 

 

 

 

 

 

Posakonazole

 

 

 

 

 

 

 

Isavukonazole

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY

 

 

 

 

 

 

Rifampicin (600 mg jednou

Účinek na expozici rifampicinu nebyl

Přípravek Epclusa je kontraindikován

denně)/sofosbuvir (400 mg

studován.

 

 

 

 

s karbamazepinem, fenobarbitalem a

jednorázová dávka)d

Očekává se:

 

 

 

 

fenytoinem, což jsou silné induktory

 

 

 

 

 

střevního P-gp (viz bod 4.3).

(Indukce P-gp a CYP)

↔ Rifampicin

 

 

 

 

 

Pozorováno:

 

 

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

0,23

0,28

 

 

 

 

 

 

(0,19;

(0,24;

 

 

 

 

 

 

0,29)

0,32)

 

 

 

Rifampicin (600 mg jednou

Účinek na expozici rifampicinu nebyl

 

denně)/velpatasvir (100 mg

studován.

 

 

 

 

 

jednorázová dávka)

Očekává se:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Indukce P-gp a CYP)

↔ Rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pozorováno:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

0,29

0,18

 

 

 

 

 

 

(0,23;

(0,15;

 

 

 

 

 

 

0,37)

0,22)

 

 

 

Rifabutin

Interakce nebyla studována.

 

Přípravek Epclusa je kontraindikován

Rifapentin

Očekává se:

 

 

 

 

s rifabutinem, což je silný induktor

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

P-gp a CYP (viz bod 4.3).

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

Očekává se, že současné podávání

 

 

 

 

 

 

 

(Indukce P-gp a CYP)

 

 

 

 

 

 

přípravku Epclusa s rifapentinem

 

 

 

 

 

 

 

snižuje koncentraci sofosbuviru a

 

 

 

 

 

 

 

velpatasviru, což vede ke sníženému

 

 

 

 

 

 

 

terapeutickému účinku přípravku

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa. Současné podávání se

 

 

 

 

 

 

 

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivá látka podle

Účinky na hladiny léčivých látek.

 

 

terapeutických

Průměrná hodnota (90 % interval

 

 

oblastí/možný

spolehlivosti)a,b

 

 

 

Doporučení týkající se současného

mechanismus interakce

Aktivní

Cmax

AUC

Cmin

 

podávání s přípravkem Epclusa

HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY

 

Tenofovir–disoproxil-

Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru (inhibice

fumarát

P-gp). Expozice tenofoviru (AUC a Cmax) se během současné léčby přípravkem

 

Epclusa a tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem v rámci různých režimů

 

léčby infekce HIV zvýšila přibližně o 40–80 %.

 

Pacienti užívající současně tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek Epclusa musí

 

být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxil-

 

fumarátem. Přečtěte si doporučení týkající se sledování funkce ledvin v souhrnu

 

údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát (viz

 

bod 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz/emtricitabin/

Efavirenz

 

Současné podávání přípravku Epclusa s

tenofovir-disoproxil-

Sofosbuvir

 

 

efavirenzem/

fumarát

 

1,2

 

 

 

emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-

(600/200/300 mg/jednou

 

(1,1;

 

 

 

fumarátem může snížit koncentraci

denně)/sofosbuvir/

 

1,7)

 

 

 

velpatasviru. Současné podávání

velpatasvir (400/100 mg

Velpatasvir

 

přípravku Epclusa režimy zahrnujícími

jednou denně)c, d

 

0,53

0,47

0,43

 

efavirenz není doporučeno (viz

 

 

(0,43;

(0,39;

(0,36;

 

bod 4.4).

 

 

0,64)

0,57)

0,52)

 

 

Emtricitabin/rilpivirin/teno

Rilpivirin

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

fovir-disoproxil-fumarát

 

 

 

 

 

přípravku Epclusa ani

Sofosbuvir

 

 

(200/25/300 mg/jednou

 

 

 

 

 

emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-

Velpatasvir

denně)/sofosbuvir/

 

 

 

 

 

disoproxil-fumarátu.

velpatasvir (400/100 mg

 

 

 

 

 

 

jednou denně)c, d

 

 

 

 

 

 

HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY HIV

PROTEÁZY

 

 

 

Atazanavir potencovaný

Atazanavir

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

(boosted) ritonavirem

 

 

 

1,4

 

přípravku Epclusa ani atazanaviru

(300/100 mg jednou

 

 

 

(1,2;

 

(potencovaného ritonavirem) nebo

denně) + emtricitabin/

 

 

 

1,6)

 

emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-

tenofovir-disoproxil-

Ritonavir

 

 

fumarátu.

fumarát (200/300 mg

 

 

 

1,3

 

 

jednou denně)/

 

 

 

(1,5;

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

1,4)

 

 

(400/100 mg jednou

Sofosbuvir

 

 

 

denně)c, d

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

1,6

2,4

4,0

 

 

 

 

(1,4;

(2,2;

(3,6;

 

 

 

 

1,7)

2,6)

4,5)

 

 

Darunavir potencovaný

Darunavir

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

(boosted) ritonavirem

Ritonavir

 

přípravku Epclusa ani darunaviru

(800 mg/100 mg jednou

Sofosbuvir

 

 

(potencovaného ritonavirem) nebo

denně) + emtricitabin/

 

0,62

0,72

 

 

emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-

tenofovir-disoproxil-

 

(0,54;

(0,66;

 

 

fumarátu.

fumarát (200/300 mg

 

0,71)

0,80)

 

 

 

jednou denně)/

Velpatasvir

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

0,76

 

 

 

 

(400/100 mg jednou

 

(0,65;

 

 

 

 

denně)c, d

 

0,89)

 

 

 

 

Léčivá látka podle

Účinky na hladiny léčivých látek.

 

terapeutických

Průměrná hodnota (90 % interval

 

oblastí/možný

spolehlivosti)a,b

 

 

Doporučení týkající se současného

mechanismus interakce

Aktivní

 

Cmax

 

AUC

Cmin

podávání s přípravkem Epclusa

Lopinavir potencovaný

Lopinavir

 

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

(boosted) ritonavirem

Ritonavir

 

 

přípravku Epclusa ani lopinaviru

(4x200 mg/50 mg jednou

Sofosbuvir

 

 

 

(potencovaného ritonavirem) nebo

denně) + emtricitabin/

 

 

0,59

 

0,7

 

emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-

tenofovir-disoproxil-

 

 

(0,49;

 

(0,6;

 

fumarátu.

fumarát (200/300 mg

 

 

0,71)

 

0,8)

 

 

jednou denně)/

Velpatasvir

 

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

 

0,70

 

 

1,6

 

(400/100 mg jednou

 

 

(0,59;

 

 

(1,4;

 

denně)c, d

 

 

0,83)

 

 

1,9)

 

HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY INTEGRÁZY

 

 

 

Raltegravir (400 mg

Raltegravir

 

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

dvakrát denně)g

 

 

 

 

 

0,79

přípravku Epclusa ani raltegraviru nebo

+ emtricitabin/

 

 

 

 

 

(0,42;

emtricitabinu/

tenofovir-disoproxil-

 

 

 

 

 

1,5)

tenofovir-disoproxil-fumarátu.

fumarát (200/300 mg

 

 

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

jednou denně)/

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

(400/100 mg jednou

 

 

 

 

 

 

 

denně)c, d

 

 

 

 

 

 

 

Elvitegravir/kobicistat/

Elvitegravir

 

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

emtricitabin/tenofovir-

Kobicistat

 

 

přípravku Epclusa ani

alafenamid-fumarát

 

 

 

 

 

2,0

elvitegraviru/kobicistatu/

(150/150/200 mg/10 mg

 

 

 

 

 

(1,7;

emtricitabinu/tenofovir-alafenamid-

jednou denně)/

 

 

 

 

 

2,5)

fumarátu.

sofosbuvir/velpatasvir

Tenofovir

 

 

 

 

(400/100 mg jednou

alafenamid

 

 

 

 

 

 

denně)c, d

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

1,3

 

1,5

1,6

 

 

 

 

(1,2;

 

(1,4;

(1,4;

 

 

 

 

1,5)

 

1,7)

1,8)

 

Elvitegravir/kobicistat/

Elvitegravir

 

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

emtricitabin/tenofovir-

Kobicistat

 

 

přípravku Epclusa ani

disoproxil-fumarát

 

 

 

 

1,2

1,7

elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/

(150/150/200 mg/300 mg

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

tenofovir-disoproxil-fumarátu.

jednou denně)/

 

 

 

 

1,3)

1,9)

 

sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir

 

 

 

 

(400/100 mg jednou

Velpatasvir

 

 

 

denně)c, d

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

Dolutegravir (50 mg/

Dolutegravir

 

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

jednou denně)/

 

 

 

 

 

 

přípravku Epclusa nebo dolutegraviru.

Sofosbuvir

 

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(400/100 mg jednou denně)

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ROSTLINNÉ DOPLŇKY

 

 

 

 

 

 

 

Třezalka tečkovaná

Interakce nebyla studována.

 

Přípravek Epclusa je kontraindikován

 

Očekává se:

 

 

 

 

s třezalkou tečkovanou, což je silný

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

induktor P-gp a CYP (viz bod 4.3).

(Indukce P-gp a CYP)

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčivá látka podle

Účinky na hladiny léčivých látek.

 

terapeutických

Průměrná hodnota (90 % interval

 

oblastí/možný

spolehlivosti)a,b

 

 

Doporučení týkající se současného

mechanismus interakce

Aktivní

 

Cmax

AUC

Cmin

podávání s přípravkem Epclusa

INHIBITRORY HMG-CoA REDUKTÁZY

 

 

 

 

 

Rosuvastatin

Interakce byly studovány pouze s

Současné podávání přípravku Epclusa

 

velpatasvirem

 

 

 

s rosuvastatinem zvyšuje koncentraci

 

Očekává se:

 

 

 

rosuvastatinu, což je spojeno se

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

zvýšeným rizikem myopatie, včetně

Rosuvastatin (10 mg

Pozorováno:

 

 

 

 

rhabdomyolýzy. Rosuvastatin v dávce,

jednorázová

Rosuvastatin

 

 

která nepřekračuje 10 mg, může být

dávka)/velpatasvir (100 mg

 

 

2,6

2,7

 

podáván s přípravkem Epclusa.

jednou denně)d

 

 

(2,3;

(2,5;

 

 

 

 

 

2,9)

2,9)

 

 

 

Účinek na expozici velpatasviru nebyl

 

(Inhibice OATP1B a

studován

 

 

 

 

Očekává se:

 

 

 

 

BCRP)

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

Pravastatin

Interakce byly studovány pouze s

Nevyžaduje se úprava dávkování

 

velpatasvirem

 

 

 

přípravku Epclusa nebo pravastatinu.

 

Očekává se:

 

 

 

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

Pravastatin (40 mg

Pozorováno:

 

 

 

 

 

jednorázová

Pravastatin

 

 

 

dávka)/velpatasvir (100 mg

 

 

1,3

1,4

 

 

jednorázová dávka)d

 

 

(1,1;

(1,2;

 

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

(Inhibice OATP1B)

Účinek na expozici velpatasviru nebyl

 

studován

 

 

 

 

 

Očekává se:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

Jiné statiny

Očekává se:

 

 

 

Nelze vyloučit interakce s jinými

 

↑ Statiny

 

 

 

inhibitory HMG-CoA reduktázy. Při

 

 

 

 

 

 

současném podávání s přípravkem

 

 

 

 

 

 

Epclusa musí být prováděno pečlivé

 

 

 

 

 

 

sledování nežádoucích účinků statinů

 

 

 

 

 

 

podle potřeby může být dávka statinů

 

 

 

 

 

 

snížena.

NARKOTICKÁ ANALGETIKA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Methadon

R-methadon

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

(Udržovací terapie

 

 

 

 

 

přípravku Epclusa nebo methadonu.

methadonem [30 až

S-mehadon

 

 

130 mg/denně])/

 

 

 

 

 

 

sofosbuvir (400 mg jednou

Sofosbuvir

 

 

 

denně)d

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

 

(1,0;

 

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Methadon

Interakce byly

studovány pouze

se

 

 

sofosbuvirem

 

 

 

 

 

Očekává se:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

Léčivá látka podle terapeutických oblastí/možný mechanismus interakce

Účinky na hladiny léčivých látek.

Průměrná hodnota (90 % interval spolehlivosti)a,b

Aktivní

Cmax

AUC

Cmin

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Epclusa

IMUNOSUPRESIVA

Cyklosporin

Cyklosporin

 

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

(600 mg jednorázová

 

 

 

 

 

přípravku Epclusa nebo cyklosporinu.

dávka)/sofosbuvir (400 mg

Sofosbuvir

 

 

 

jednorázová dávka)f

 

 

2,5

4,5

 

 

 

 

 

(1,9;

(3,3;

 

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Cyklosporin

Cyklosporin

 

 

 

(600 mg jednorázová

 

 

 

0,88

 

 

dávka)f/velpatasvir (100 mg

 

 

 

(0,78;

 

 

jednorázová dávka)d

 

 

 

1,0)

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

 

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Takrolimus

 

 

 

Nevyžaduje se úprava dávkování

(5 mg jednorázová

Takrolimus

 

0,73

1,1

 

přípravku Epclusa nebo tacrolimu.

dávka)f/sofosbuvir (400 mg

 

 

(0,59;

(0,84;

 

 

jednorázová dávka)d

 

 

0,90)

1,4)

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

 

(0,65;

(0,81;

 

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Takrolimus

Účinek na expozici

velpatasviru

nebyl

 

 

studován

 

 

 

 

 

Očekává se:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE

 

 

 

 

 

 

Norgestimát/

Norelgestro

Nevyžaduje se úprava dávkování

ethinylestradiol

min

 

 

 

perorální antikoncepce.

(norgestimát 0,180 mg/

 

 

 

 

 

 

0,215 mg/0,25 mg/

 

 

 

 

 

 

ethinylestradiol

 

 

 

 

 

 

0,025 mg)/sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

(400 mg jednou denně)d

 

 

 

 

 

Norgestrel

 

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

 

(0,98;

(1,0;

 

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Ethinylestra

 

 

diol

 

 

 

 

Norgestimát/

Norelgestro

 

ethinylestradiol

min

 

 

 

 

(norgestimát 0,180 mg/

Norgestrel

 

0,215 mg/0,25 mg/

 

 

 

 

 

 

ethinylestradiol

Ethinylestra

 

0,025 mg)/velpatasvir

diol

1,4

 

0,83

 

(100 mg jednou denně)d

 

 

(1,2;

 

(0,65;

 

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Průměrný poměr (90 % CI) farmakokinetických parametrů ve studii současně podávaných léčivých přípravků samostatně nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.

b.Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.

c.Podávaný jako přípravek Epclusa.

d.Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.

e.Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.

f.Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.

g.Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru nebo přípravku Epclusa těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.

Sofosbuvir

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce (viz bod 5.3).

Velpatasvir

Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Epclusa v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity nebo velpatasvir vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru do mléka.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Epclusa se proto během kojení nemá podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Epclusa na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru nebo velpatasviru na fertilitu.

Pokud je však současně s přípravkem Epclusa podáván ribavirin, přečtěte si podrobná doporučení ohledně těhotenství, antikoncepce a kojení v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující ribavirin.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Epclusa má žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Bezpečnostní hodnocení přípravku Epclusa je založeno na souhrnných údajích z klinické studie fáze 3 u pacientů s HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 (s nebo bez kompenzované cirhózy), včetně

1 035 pacientů, kteří užívali přípravek Epclusa po dobu 12 týdnů.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, byl 0,2 % a podíl pacientů, kteří měli jakékoli závažné nežádoucí účinky, byl u pacientů léčených přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů 3,2 %. Nejčastějšími (incidence ≥ 10 %) nežádoucími účinky v klinických studiích hlášenými během léčby u pacientů léčených 12 týdnů přípravkem Epclusa byly bolest hlavy, únava a nauzea. Tyto a další nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností u pacientů, kteří užívali placebo, jako u pacientů léčených přípravkem Epclusa.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou

Bezpečnostní profil přípravku Epclusa byl hodnocen v otevřené studii, ve které pacienti s cirhózou třídy B dle CPT užívali přípravek Epclusa po dobu 12 týdnů (n = 90), přípravek Epclusa + RBV po

dobu 12 týdnů (n = 87) nebo přípravek Epclusa po dobu 24 týdnů (n = 90). Hlášené nežádoucí účinky odpovídaly očekávaným klinickým následkům dekompenzovaného jaterního onemocnění nebo známému profilu toxicity ribavirinu u pacientů, kteří užívali přípravek Epclusa v kombinaci s ribavirinem.

U 87 pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, došlo během léčby ke snížení hemoglobinu na méně než 10 g/dl u 23 % a 8,5 g/dl u 7 % pacientů. Podávání ribavirinu bylo přerušeno v důsledku nežádoucích účinků u 15 % pacientů léčených přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie

Při užívání sofosbuviru v kombinaci s dalším přímo působícím antivirotikem a souběžně užívaným amiodaronem a/nebo dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru v jednorázové dávce a 500 mg velpatasviru v jednorázové dávce. V těchto studiích se zdravými dobrovolníky nebyly při těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky a četnost a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Účinky vyšších dávek nejsou známy.

Na předávkování přípravkem Epclusa neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde

k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem Epclusa zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze účinně z oběhu odstranit hlavní metabolit sofosbuviru, GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila významné množství velpatasviru, protože velpatasvir se silně váže na proteiny plazmy.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX69

Mechanismus účinku

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B viru HCV všech genotypů závislé na RNA, která je nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence (terminátor) řetězce. GS-461203 (aktivní metabolit sofosbuviru) není ani inhibitorem lidské DNA a

RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Velpatasvir je inhibitor HCV zaměřený na protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA a sestavení virionů HCV. Studie in vitro selektivní rezistence a zkřížené rezistence ukazují, že mechanismus účinku velpatasviru je zaměřený na NS5A.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace (EC50) sofosbuviru a velpatasviru proti replikonům o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B a NS5A z laboratorních kmenů jsou uvedeny v Tabulce 4. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir a velpatasvir proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 4: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti laboratorním replikonům o úplné délce nebo chimérickým laboratorním replikonům

Genotyp

Aktivita sofosbuviru

Aktivita velpatasviru

replikonů

EC50, nMa

EC50, nMa

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005–0,016c

2b

15b

0,002–0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

NA

0,004

5a

15b

0,021–0,054d

6a

14b

0,006–0,009

6e

NA

0,130d

NA = Neuplatňuje se.

a.Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.

b.Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí NS5B geny z genotypu 2b, 5a nebo 6a.

c.Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.

d.Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.

Tabulka 5: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti přechodným replikonům obsahujícím NS5A nebo NS5B z klinických izolátů

Genotyp

Replikony obsahující NS5B z klinických

Replikony obsahující NS5A z klinických

replikonů

izolátů

 

izolátů

 

 

 

Počet klinických

Medián EC50

Počet klinických

Medián EC50

 

izolátů

sofosbuviru, nM

izolátů

velpatasviru, nM

 

 

(rozmezí)

 

(rozmezí)

1a

62 (29–128)

0,019

(0,011–0,078)

1b

102 (45–170)

0,012

(0,005–0,500)

2a

29 (14–81)

0,011

(0,006–0,364)

2b

NA

NA

0,002

(0,0003–0,007)

3a

81 (24–181)

0,005

(0,002–1,871)

4a

NA

NA

0,002

(0,001–0,004)

4d

NA

NA

0,007

(0,004–0,011)

4r

NA

NA

0,003

(0,002–0,006)

5a

NA

NA

0,005

(0,001–0,019)

6a

NA

NA

0,007

(0,0005–0,113)

6e

NA

NA

0,024

(0,005–0,433)

NA = Neuplatňuje se.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát snížila aktivitu velpatasviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

Vyhodnocení sofosbuviru v kombinaci s velpatasvirem neprokázalo žádný účinek na snížení hladin HCV RNA v buňkách replikonu.

Rezistence

V buněčné kultuře

Replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrané v buněčné kultuře pro více genotypů včetně1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční mutageneze substituce S282T v replikonech 1 až 6 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení citlivosti na sofosbuvir a ke snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím

divokým typem. V biochemických analýzách byla schopnost aktivního trifosfátu sofosbuviru (GS-461203) inhibovat rekombinantní NS5B polymerázu z genotypů 1b, 2a, 3a a 4a se substitucí S282T snížena v porovnání s jeho schopností inhibovat divoký typ rekombinantní NS5B polymerázy, což je naznačeno 8,5 až 24násobným zvýšením 50 % inhibiční koncentrace (IC50).

In vitro byla provedena selekce replikonů HCV se sníženou citlivostí na velpatasvir v buněčné kultuře s více genotypy včetně 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Byly vybrány varianty NS5A spojené s rezistencí na pozicích 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pro 2 nebo více genotypu byly vybrány varianty spojené s rezistencí (RAV) F28S, L31I/V a Y93H. Cílená bodová mutageneze známých NS5A RAVs ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti velpatasviru, jsou M28G, A92K

a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální testované substituce u genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir. Kombinace těchto variant často prokázaly vyšší snížení citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAVs.

V klinických studiích

Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou

V souhrnné analýze pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa po dobu 12 týdnů ve třech studiích fáze 3, 12 pacientů (2 s genotypem 1 a 10 s genotypem 3) splnilo podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Jeden další pacient s HCV infekcí genotypu 3 měl na začátku reinfekci HCV genotypu 1a během virologického selhání a byl vyřazen z virologické analýzy. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4, 5 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.

Ze 2 pacientů s genotypem 1 s virologickým selháním měl jeden pacient virus s přítomnou NS5A RAV Y93N a další pacient měl virus s přítomnými NS5A RAVs L31I/V a Y93H během virologického selhání. Oba pacienti měli virus při výchozích přítomných NS5A RAVs. U 2 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné RAVs na NS5B nukleosidový inhibitor (NI).

U 10 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byla u všech 10 pacientů při selhání pozorována Y93H (6 mělo Y93H po léčbě a 4 pacienti měli Y93H na začátku i po léčbě). U 10 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné NS5B NI RAVs.

Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou

V jedné studii fáze 3 u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, se 3 pacienti (1 s genotypem 1 a 2 s genotypem 3) splnili podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2 nebo 4 ve skupině léčené přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nedošlo virologickému selhání.

Jeden pacient s virologickým selháním s HCV genotypu 1 neměl žádné NS5A nebo NS5B RAVs během selhání.

U jednoho ze 2 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byl pozorován výskyt NS5A RAV Y93H během selhání. Další pacient měl na začátku studie virus s Y93H a virologické selhání a během selhání se u něj také vyvinuly nízké hladiny (< 5 %) NS5B NI RAVs N142T a E237G. Farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.

V této studii měli 2 pacienti léčení přípravkem Epclusa po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu přítomnou NS5B S282T při nízkých hladinách (< 5 %) spolu s L159F.

Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby

Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou

Ve třech klinických studiích fáze 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3) byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou. Z 1 035 pacientů léčených sofosbuvirem/velpatasvirem ve třech klinických studiích fáze 3 bylo 1 023 pacientů zařazeno do analýzy NS5A RAVs; 7 pacientů bylo vyřazeno, protože ani nedosáhli trvalé virologické odpovědi (SVR12) ani u nich nedošlo k

virologickému selhání a 5 dalších pacientů bylo vyřazeno, protože se nepodařilo genové sekvenování NS5A. V souhrnné analýze studií fáze 3 mělo 380/1 023 (37 %) virů pacientů výchozí NS5A RAVs. Pacienti s HCV infekcí genotypu 2, 4 a 6 měli vyšší prevalenci NS5A RAVs (70 %, 63 %, resp. 52 %) v porovnání s pacienty s HCV infekcí genotypu 1 (23 %), genotypu 3 (16 %) a genotypu 5 (18 %).

Výchozí RAVs neměly žádný dopad na četnosti SVR12 u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 6. Infikovaní pacienti s genotypem 3 s NS5A RAV Y93H na začátku studie měli nižší četnost SVR12 než pacienti bez Y93H po léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 7. Ve studii ASTRAL-3 byla Y93H RAV detekována při výchozím stavu u 9 % pacientů léčených přípravkem Epclusa.

Tabulka 6: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu (studie ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3)

 

 

Epclusa po dobu 12 týdnů

 

 

Genotyp 1

Genotyp 3

Genotyp 2, 4, 5 nebo 6

Celkem

S jakoukoli

 

 

 

 

výchozí NS5A

97 % (73/75)

88 % (38/43)

100 % (262/262)

98 % (373/380)

RAV

 

 

 

 

Bez výchozí NS5A

100 % (251/251)

97 % (225/231)

100 % (161/161)

99 % (637/643)

RAV

 

 

 

 

Tabulka 7: SVR12 u pacientů s a bez výchozí Y93H, 1 % hraniční hodnota (soubor populace pro analýzu rezistence) ASTRAL 3

 

 

Epclusa po dobu 12 týdnů

 

 

 

 

 

Všichni pacienti

S cirhózou

Bez cirhózy

 

(n = 274)

(n = 80)

(n = 197)

 

 

 

 

Celkem

95,3 % (263/274)

91,3 % (73/80)

97,9 % (190/194)

95 % CI

92,9 % až 98,0 %

82,8 % až 96,4 %

92,8 % až 98,6 %

 

 

 

 

SVR s Y93H

84,0 % (21/25)

50,0 % (2/4)

90,5 % (19/21)

95 % CI

63,9 % až 95,5 %

6,8 % až 93,2 %

69,6 % až 98,8 %

 

 

 

 

SVR bez Y93H

96,4 % (242/249)

93,4 % (71/76)

98,8 % (171/173)

95 % CI

94,3 % až 98,9 %

85,3 % až 97,8 %

95,9 % až 99,9 %

 

 

 

 

NS5B NI RAV S282T nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích fáze 3. SVR12 byla dosažena u všech 77 pacientů, kteří měli výchozí NS5B NI RAVs, včetně N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.

Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou (třída B dle CPT)

V jedné studii fáze 3 (ASTRAL-4) byly provedeny analýzy zkoumající souvislosti mezi stávajícími výchozími NS5A RAVs a výsledkem léčby u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Z 87 pacientů léčených přípravkem Epclusa + RBV bylo 85 pacientů zařazených do analýzy NS5A RAVs; 2 pacienti byli vyřazeni, protože ani nedosáhli SVR12 ani u nich nedošlo k virologickému selhání. Z pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, mělo 29 % (25/85) výchozí virus s NS5A RAVs 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) a 50 % (1/2) pro pacienty s HCV genotypu 1, 2, 3, resp 4.

SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů pro tuto studii jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu (studie ASTRAL-4)

 

 

Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů

 

 

Genotyp 1

Genotyp 3

Genotypy 2 nebo 4

Celkem

S jakoukoli

 

 

 

 

výchozí NS5A

100 % (19/19)

50 % (1/2)

100 % (4/4)

96 % (24/25)

RAV

 

 

 

 

Bez výchozí NS5A

98 % (46/47)

91 % (10/11)

100 % (2/2)

98 % (58/60)

RAV

 

 

 

 

Jeden pacient s genotypem 3, který měl výchozí NS5A RAVs a nedosáhl SVR12, měl NS5A substituci Y93H na začátku studie; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.

Tři pacienti ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů měli výchozí NS5B NI RAVs (N142T a L159F) a všichni pacienti dosáhli SVR12.

Zkřížená rezistence

In vitro data ukazují, že většina NS5A RAVs které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklastaviru, jsou citlivé na velpatasvir. Velpatasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na velpatasvir zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a velpatasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Účinnost přípravku Epclusa nebyla hodnocena u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými režimy, které zahrnují NS5A inhibitor.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Epclusa byla hodnocena ve třech studiích fáze 3 u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 až 6 s nebo bez kompenzované cirhózy, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou a v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 až 6 s koinfekcí HCV/HIV-1, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 9.

Tabulka 9: Studie provedené s přípravkem Epclusa u pacientů HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6

Studie

Populace

Skupiny léčených pacientů

 

 

(Počty léčených pacientů)

 

Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6

Epclusa po dobu 12 týdnů (624)

ASTRAL-1

TN a TE bez cirhózy nebo s

Placebo po dobu 12 týdnů (116)

 

kompenzovanou cirhózou

 

 

 

Genotyp 2

Epclusa po dobu 12 týdnů (134)

ASTRAL-2

TN a TE bez cirhózy nebo s

SOF+RBV po dobu 12 týdnů (132)

 

kompenzovanou cirhózou

 

 

 

Genotyp 3

Epclusa po dobu 12 týdnů (277)

ASTRAL-3

TN a TE bez cirhózy nebo s

SOF+RBV po dobu 24 týdnů (275)

 

kompenzovanou cirhózou

 

 

 

Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a 6

Epclusa po dobu 12 týdnů (90)

ASTRAL-4

TN a TE s dekompenzovanou

Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů (87)

 

cirhózou třídy B dle CPT

Epclusa po dobu 24 týdnů (90)

Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a 6

ASTRAL-5 TN a TE bez cirhózy neboEpclusa po dobu 12 týdnů (106) s kompenzovanou cirhózou,

s koinfekcí HCV/HIV-1

TN = dosud neléčení pacienti; TE = dříve léčení pacienti (včetně pacientů, u kterých selhal režim léčby zahrnující peginterferon alfa + ribavirin s nebo bez inhibitoru HCV proteázy)

Dávka ribavirinu vycházela z tělesné hmotnosti (1 000 mg denně podávaných ve dvou rozdělených dávkách u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kg) a byla podávána ve dvou rozdělených dávkách při použití v kombinaci se sofosbuvirem ve studiích ASTRAL-2 a ASTRAL-3 nebo v kombinaci s přípravkem Epclusa ve studii ASTRAL-4 study. Úpravy dávkování ribavirinu byly provedeny v souladu s informacemi pro užívání ribavirinu. Hodnoty

HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) s nižším limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU/ml. Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 měsíců po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou Dospělí infikovaní HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6 ASTRAL-1 (studie 1138)

ASTRAL-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny podávání placeba u pacientů s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6. Pacienti s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4 nebo 6 byli randomizováni v poměru 5:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo k podávání placeba po dobu

12 týdnů. Pacienti s HCV infekcí genotypu 5 byli zařazeni do skupiny léčené přípravkem Epclusa. Randomizace byla stratifikována podle genotypu HCV (1, 2, 4, 6 a neznámý) a výskytu nebo absence cirhózy.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami přípravku Epclusa a placeba. Ze 740 léčených pacientů byl medián věku 56 let (rozmezí: 18 až 82); 60 % pacientů byli muži; 79 % byli běloši, 9 % byli černoši; 21 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně

30 kg/m2; poměr pacientů s genotypem 1, 2, 4, 5, nebo 6 HCV infekce: 53 %, 17 %, 19 %, 5 %, resp. 7 %; 69 % mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); 74 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml; 19 % mělo kompenzovanou cirhózu a 32 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 10 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle genotypu HCV. Žádný pacient ve skupině placeba nedosáhl SVR12.

Tabulka 10: SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle HCV genotypu

 

 

 

 

Epclusa po dobu 12 týdnů

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Celkem

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(všechny

 

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

 

Celkem

 

GT)

(n = 210)

(n = 118)

 

(n = 328)

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

99 %

98 %

99 %

 

98 %

100 %

100 %

97 %

100 %

(618/624)

(206/210)

(117/118)

 

(323/328)

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

 

Výsledek u

pacientů bez

SVR12

 

 

 

 

 

 

 

Virologick

 

 

 

 

 

 

 

 

 

é selhání

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

během

 

 

 

 

 

 

 

 

 

léčby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsa

< 1 %

< 1 %

1 %

1 %

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

Jinéb

1 %

1 %

0/118

1 %

0/104

0/116

3 %

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

(1/35)

 

 

 

 

 

GT = genotyp

a.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

b.Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Dospělí infikovaní HCV genotypu 2 ASTRAL-2 (studie 1139)

ASTRAL-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny léčby SOF-RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 2. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání placeba po dobu 12 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a předchozí léčby (dosud neléčení oproti dříve léčení).

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.

Z 266 léčených pacientů byl medián věku 58 let (rozmezí: 23 až 81); 59 % pacientů byli muži; 88 % byli běloši, 7 % byli černoši; 33 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2; 62 %

mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); 80 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml; 14 % mělo kompenzovanou cirhózu a 15 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 11 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-2.

Tabulka 11: SVR12 ve studii ASTRAL-2 (HCV genotyp 2)

 

Epclusa po dobu 12 týdnů

SOF+RBV

 

(n = 134)

12 týdnů

 

 

(n = 132)

SVR12

99 % (133/134)

94 % (124/132)

Výsledek u pacientů bez SVR12

 

 

Virologické selhání během léčby

0/134

0/132

Relapsa

0/133

5 % (6/132)

Jinéb

1 % (1/134)

2 % (2/132)

a.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

b.Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu (p = 0,018) v porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 12 týdnů (léčebný rozdíl +5,2 %; 95 % interval spolehlivosti: +0,2 % až +10,3 %).

Dospělí infikovaní HCV genotypu 3 ASTRAL-3 (studie 1140)

ASTRAL-3 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 24 týdny léčby SOF-RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 3. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+ RBV po dobu 24 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a předchozí léčby (dosud neléčení oproti dříve léčení).

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.

Z 552 léčených pacientů byl medián věku 52 let (rozmezí: 19 až 76); 62 % pacientů byli muži; 89 % byli běloši, 9 % byli Asiati; 1 % byli černoši; 20 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2; 61 % mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); 70 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml; 30 % mělo kompenzovanou cirhózu a 26 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 12 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-3.

Tabulka 12: SVR12 ve studii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3)

 

Epclusa po dobu 12 týdnů

SOF+RBV

 

(n = 277)

24 týdnů

 

 

(n = 275)

SVR12

95 % (264/277)

80 % (221/275)

Výsledek u pacientů bez SVR12

 

 

Virologické selhání během léčby

0/277

< 1 % (1/275)

Relapsa

4 % (11/276)

14 % (38/272)

Jinéb

1 % (2/277)

5 % (15/275)

a.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

b.Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu (p < 0,001) v porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 24 týdnů (léčebný rozdíl +14,8 %; 95 % interval spolehlivosti: +9,6 % až +20,0 %).

SVR12 pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 13.

Tabulka 13: SVR12 pro zvolené podskupiny ve studii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3)

 

Epclusa

 

SOF+RBV

 

 

12 týdnů

 

24 týdnůa

 

SVR12

Dosud neléčení

Dříve léčení

Dosud neléčení

Dříve léčení

 

pacienti

(n = 71)

pacienti

(n = 69)

 

(n = 206)

 

(n = 201)

 

Bez cirhózy

98 % (160/163)

91 % (31/34)

90 % (141/156)

71 % (22/31)

S cirhózou

93 % (40/43)

89 % (33/37)

73 % (33/45)

58 % (22/38)

a. Pět pacientů s chybějícími informacemi o stavu cirhózi ve skupině SOF+RBV 24 týdnů bylo vyřazeno z analýzy této podskupiny.

Klinické studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou ASTRAL-4 (studie 1137)

ASTRAL-4 byla randomizovaná, otevřená studie u pacientů s HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 HCV a cirhózou třídy B dle CPT. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů, Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nebo Epclusa po dobu 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle HCV genotypu (1, 2, 3, 4, 5, 6 a neznámý)

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Z

267 léčených pacientů byl medián věku 59 let (rozmezí: 40 až 73); 70 % pacientů byli muži; 90 % byli běloši, 6 % byli černoši; 42 % měli výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2. Podíly pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byly 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, resp. < 1 % (1 pacient). Nebyl zařazen žádný pacient s HCV genotypu 5. 76 % pacientů mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); 56 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml, 55 % bylo dříve léčeno; 90 % pacientů mělo cirhózu třídy B dle CPT a 95 % pacientům mělo cirhózu se skóre MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≤ 15 při výchozím stavu.

Tabulka 14 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle genotypu HCV.

Tabulka 14: SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle HCV genotypu

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 týdnů

12 týdnů

24 týdnů

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Celková SVR12

83 % (75/90)

94 % (82/87)

86 % (77/90)

Genotyp 1

88 % (60/68)

96 % (65/68)

92 % (65/71)

Genotyp 1a

88 % (44/50)

94 % (51/54)

93 % (51/55)

Genotyp 1b

89 % (16/18)

100 % (14/14)

88 % (14/16)

Genotyp 3

50 % (7/14)

85 % (11/13)

50 % (6/12)

Genotyp 2, 4 a 6

100 % (8/8)a

100 % (6/6)b

86 % (6/7)c

a.n = 4 pro genotyp 2 a n = 4 pro genotyp 4.

b.n = 4 pro genotyp 2 a n = 2 pro genotyp 4.

c.n = 4 pro genotyp 2, n = 2 pro genotyp 4 a n = 1 pro genotyp 6.

Tabulka 15 uvádí virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 nebo 3 ve studii

ASTRAL-4.

U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4 nebo 6 nedošlo virologickému selhání.

Tabulka 15: Virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 a 3 ve studii ASTRAL-4

 

Epclusa po dobu

Epclusa + RBV po dobu

Epclusa po dobu 24 týdnů

 

12 týdnů

12 týdnů

 

Virologické selhání (relaps a selhání v průběhu léčby)

 

Genotyp 1a

7 % (5/68)

1 % (1/68)

4 % (3/71)

Genotyp 1a

6 % (3/50)

2 % (1/54)

4 % (2/55)

Genotyp 1b

11 % (2/18)

0 % (0/14)

6 % (1/16)

Genotyp 3

43 % (6/14)

15 % (2b/13)

42 % (5c/12)

Jinéd

5 % (4/82)

2 % (2/81)

5 % (4/83)

a.U žádného pacienta sHCV genotypu 1 nedošlo k virologickému selhání.

b.U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.

c.U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby.

d.Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Změny parametrů zjištěných v systému skóre CPT u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli SVR12, jsou uvedeny (všechny 3 režimy) v tabulce 16.

Tabulka 16: Změny parametrů skóre CPT od počátku studie do 12. a 24. týdne po ukončení léčby u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli SVR12

 

Albumin

Bilirubin

INR

Ascites

Encephalopathy

 

 

 

 

 

 

12 týdnů po léčbě (N=236), % (n/N)

Snížení skóre

 

 

 

 

 

(zlepšení)

34,5 % (79/229)

17,9 % (41/229)

2,2 % (5/229)

7,9 % (18/229)

5,2 % (12/229)

 

 

 

 

 

 

Beze změny

60,3 % (138/229)

76,4 % (175/229)

96,5 % (221/229)

89,1 % (204/229)

91,3 % (209/229)

 

 

 

 

 

 

Zvýšení skóre

 

 

 

 

 

(zhoršení)

5,2 % (12/229)

5,7 % (13/229)

1,3 % (3/229)

3,1 % (7/229)

3,5 % (8/229)

 

 

 

 

 

 

Bez hodnocení

 

 

 

 

 

 

24 týdnů po léčbě (N=236), % (n/N)

Snížení skóre

 

 

 

 

 

 

(zlepšení)

 

39,4 % (84/213)

16,4 % (35/213)

2,3 % (5/213)

15,0 % (32/213)

9,4 % (20/213)

 

 

 

 

 

 

 

Beze změny

 

54,0 % (115/213)

80,8 % (172/213)

94,8 % (202/213)

81,2 % (173/213)

88,3 % (188/213)

 

 

 

 

 

 

 

Zvýšení skóre

 

 

 

 

 

 

(zhoršení)

 

6,6 % (14/213)

2,8 % (6/213)

2,8 % (6/213)

3,8 % (8/213)

2,3 % (5/213)

 

 

 

 

 

 

 

Bez hodnocení

 

 

 

 

 

 

 

 

Poznámka:

 

Četnost výskytu ascitu

na začátku studie: bez 20 %, 77 % lehký/střední, 3 % těžký

 

 

Četnost výskytu encefalopatie na začátku studie: bez 38 %, 62 % stupeň 1-2.

 

Klinické studie u pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 - ASTRAL-5 (studie 1202)

Studie ASTRAL-5 hodnotila 12týdenní léčbu přípravkem Epclusa u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 (infekce HCV genotypu 5 a 6 byly přípustné, ale žádní takoví pacienti nebyli zařazeni). Pacienti užívali stabilní antiretrovirovou léčbu infekce HIV-1 zahrnující kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát nebo abakavir/lamivudin podávanou s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem (atazanavirem, darunavirem nebo lopinavirem),

s rilpivirinem, s raltegravirem nebo kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát/elvitegravir/ kobicistat.

U 106 léčených pacientů byl medián věku 57 let (rozmezí od 25 do 72); 86 % pacientů byli muži;

51 % byli běloši; 45 % byli černoši; 22 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m2;

19 pacientů (18 %) mělo kompenzovanou cirhózu a 29 % pacientů bylo již dříve léčeno. Celkový průměrný počet CD4+ byl 598 buněk/µl (rozmezí 183 – 1 513 buněk/µl).

Tabulka 17 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV.

Tabulka 17: SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV

 

 

 

Epclusa po dobu 12 týdnů

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkem

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(všechny GT)

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

Celkem

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

SVR12

95 %

95 %

92 %

 

95 %

100 %

92 %

100 %

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

Výsledek u pacientů bez SVR

 

 

 

 

 

 

 

Virologické

 

 

 

 

 

 

 

 

selhání

0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

během léčby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsa

2 %

3 %

0/11

3 %

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

Jinéb

3 %

2 %

8 %

3 %

0/11

8 %

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

(1/12)

 

 

 

GT = genotyp

a.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení průběhu léčby.

b.Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

SVR12 bylo dosaženo u 19 z 19 pacientů s cirhózou. U žádného pacienta během studie nedošlo k rebound fenoménu HIV-1 a počty CD4+ byly v průběhu léčby stabilní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Epclusa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chronické hepatitidy C (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Starší pacienti

Klinické studie u přípravku Epclusa zahrnovaly 156 pacientů ve věku 65 let a starší ch (12 %

z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 3). Míry odpovědí pozorované u pacientů ve věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru byly hodnoceny u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání přípravku Epclusa byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za 1 hodinu po podání dávky. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za

3 hodiny po dávce. Střední maximální plazmatické koncentrace velpatasviru byly pozorovány 3 hodiny po dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir (n = 982), 1 260 ng•h/ml, pro GS-331007 (n = 1 428) 13 970 ng•h/ml a velpatasvir (n = 1 425) 2 970 ng•h/ml. Cmax byla v rovnovážném stavu 566 ng/ml pro sofosbuvir, 868 ng/ml pro GS-331007 a 259 ng/ml pro velpatasvir. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 331) AUC0-24 a Cmax velpatasviru o

37 % nižší, resp. o 41 % nižší.

Vliv jídla

V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky přípravku Epclusa s jídlem se středním obsahem tuku (~600 kcal, 30 % tuku) nebo vysokým obsahem tuku (~800 kcal, 50 % tuku) k 34 % a 21 % zvýšení AUC0-inf velpatasviru, v uvedeném pořadí, a k 31 %, resp. 5 % zvýšení Cmax, velpatasviru. Jídlo se středním nebo vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC0-inf sofosbuviru o 60 %, resp

78 %, ale neovlivnilo významně Cmax sofosbuviru. Jídlo se středně vysokým nebo vysokým obsahem tuku nezměnilo AUC0-inf GS-331007, ale vedlo k 25 %, resp. 37 % snížení jeho Cmax. Míra odpovědi ve studiích fáze 3 byly podobné u pacientů s HCV infekcí, kteří užívali přípravek Epclusa s jídlem nebo bez jídla. Přípravek Epclusa lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až 20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr

[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Velpatasvir je > 99,5 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,52 až 0,67.

Biotransformace

Sofosbuvir je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A (CatA) nebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá

anti-HCV aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT1A1 nebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 % celkové systémové expozice.

Velpatasvir je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity (> 98 %) v plazmě mateřskou látku. Monohydroxylovaný a desmetylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě. Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C] vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007. Mediány terminálního poločasu po podání sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku Epclusa byly 0,5 hodiny a 25 hodin, v uvedeném pořadí.

Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo močí a 0,4 % stolicí a 0,4 %. Nezměněný velpatasvir byl hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 77 % podané dávky, potom následoval monohydroxylovaný velpatasvir (5,9 %) a desmetylovaný velpatasvir (3,0 %). Tyto údaje ukazují, že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Mediány konečného poločasu po podání velpatasviru po podání přípravku Epclusa byly přibližně 15 hodin.

Linearita/nelinearita

Hodnota AUC velpatasviru stoupá nad rozmezí dávek 25 mg až 150 mg téměř přímo úměrně dávce. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo úměrné dávce.

In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru

Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím není. Velpatasvir je také substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4.

Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky odpovídající plazmatické koncentraci není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů exportní pumpy žlučových solí (BSEP), primárního transportéru konjugovaných žlučových kyselin na bazolaterální membráně hepatocytů (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 nebo transportéru organických kationtů (OCT) 1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3, proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MRP2) nebo transportéru zajišťujícího extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (MATE) 1 nebo CYP či enzymů uridin glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví

U sofosbuviru, GS-331007 nebo velpatasviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s pohlavím.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (18 až 82 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru, GS-331007 nebo velpatasviru.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních pacientů s lehkou (eGFR ≥ 50 a

< 80 ml/min/1,73 m2), středně těžkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru. V porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (eGFR

> 80 ml/min/1,73 m2) byla hodnota AUC0-inf pro sofosbuvir vyšší o 61 % při lehké, o 107 % při středně těžké a o 171 % při těžké poruše funkce ledvin, zatímco hodnota AUC0-inf pro GS-331007 byla

v uvedených případech vyšší o 55 %, 88 %, resp. 451 %. U pacientů s ESRD byla hodnota AUC0-inf pro sofosbuvir vyšší o 28 %, pokud byl sofosbuvir podán 1 hodinu před hemodialýzou a vyšší o 60 %, jestliže byl sofosbuvir podán 1 hodinu po hemodialýze. Hodnota AUC0-inf pro GS-331007 u pacientů s ESRD, kterým byl podán sofosbuvir 1 hodinu před hemodialýzou nebo 1 hodinu po hemodialýze, byla nejméně 10násobně, respektive 20násobně vyšší. Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou při extrakčním koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza odstranila 18 % podané dávky (viz bod 4.2).

Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) po podání jednorázové dávky

100 mg velpatasviru. V porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin byla AUCinf velpatasviru o 50 % vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT).

V porovnání s jedinci s normální funkcí jater byla hodnota AUC0-24 pro sofosbuvir vyšší o 126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza

u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Farmakokinetické vlastnosti velpatasviru byly studovány po 7denním podávání 100 mg velpatasviru pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s jedinci s normální funkcí jater byla celková plazmatická expozice (AUCinf) velpatasviru podobná u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky významný vliv na expozici velpatasviru (viz bod 4.2).

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy tělesná hmotnost neměla významný vliv na expozici sofosbuviru nebo velpatasviru.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Sofosbuvir

Expozice sofosbuviru ve studiích na hlodavcích nemohla být zjištěna pravděpodobně z důvodu vysoké aktivity esterázy, a proto k odhadu hranic expozice byla použita expozice hlavního metabolitu GS-331007.

Sofosbuvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších mikrojádrech. Ve studiích vývojové toxicity se sofosbuvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Sofosbuvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků potkanů ve studii prenatálního a postnatálního vývoje.

Sofosbuvir nebyl karcinogenní ve 2letých studiích karcinogenity u myší a potkanů při expozicích GS-331007 až 15, resp 9krát vyšších, než je expozice u člověka.

Velpatasvir

Velpatasvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na potkaních mikrojádrech.

Studie karcinogenity u velpatasviru probíhají.

Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky velpatasviru ve studiích vývojové toxicity u myší a potkanů při AUC expozicích přibližně 31, resp 6násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Možný teratogenní účinek byl však indikován u králíků, kde bylo u exponovaných zvířat pozorováno zvýšení celkového počtu malformací vnitřních orgánů při AUC expozicích až 0,7násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Význam tohto pozorování pro člověka není znám. Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 5násobně vyšších než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Kopovidon

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol

Mastek

Červený oxid železitý

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

2 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Tablety přípravku Epclusa se dodávají v lahvičkách z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahujících 28 potahovaných tablet a polyesterovou vatu.

Dostupné jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

EU/1/16/1116/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. července 2016

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis