Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esbriet (pirfenidone) – Souhrn údajů o přípravku - L04AX05

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Esbriet
Kód ATCL04AX05
Látkapirfenidone
VýrobceRoche Registration Limited

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Esbriet 267 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje pirfenidonum 267 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Tobolky ze dvou částí s neprůhlednou bílou až téměř bílou spodní částí a bílou až téměř bílou neprůhlednou horní částí s hnědým nápisem „PFD 267 mg” obsahující bílý až bledě žlutý prášek.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Esbriet je určen k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Esbriet má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě idiopatické plicní fibrózy.

Dávkování

Dospělí

Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku devět tobolek denně následujícím způsobem:

1. až 7. den: jedna tobolka třikrát denně (801 mg denně),

8. až 14. den: dvě tobolky třikrát denně (1 602 mg denně),

15. den a další dny: tři tobolky třikrát denně (2 403 mg denně).

Doporučená denní udržovací dávka přípravku Esbriet je tři 267 mg tobolky třikrát denně s jídlem, což činí celkem 2403 mg denně.

Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).

Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem Esbriet na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu zahájit léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k doporučené denní dávce.

Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou na dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.

Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání

Gastrointestinální příhody: Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků, je třeba je upozornit, aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné dávku pirfenidonu snížit na 1–2 tobolky (267–534 mg) dva až třikrát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance pacienta postupně zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát pacientovi pokyn, aby na jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.

Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka: Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, mají být znovu upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem a nevystavovat se slunečnímu záření (viz bod 4.4). Dávkování pirfenidonu je možné snížit na 3 tobolky denně (1 tobolka třikrát denně). Pokud vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba přípravkem Esbriet na 15 dní přerušit, přičemž při novém zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během úvodního období postupného zvyšování dávky.

Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít podávat přípravek Esbriet a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle uvážení lékaře.

Jaterní funkce: Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alanin a/nebo aspartát aminotransferáz (ALT/AST) s nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování pirfenidonu upravit nebo léčbu přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávkování upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater (tj. Child Pugh třída A a B) není nutná žádná úprava dávkování. Protože však u některých jedinců s mírnou až střední poruchou funkce jater může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba postupovat u této skupiny pacientů při léčbě přípravkem Esbriet obezřetně. Léčba přípravkem Esbriet se nemá používat u pacientů se závažným poškozením jater nebo s terminálním onemocněním jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Pacienti se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být přípravkem Esbriet léčeni (viz body 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Esbriet u pediatrické populace v léčbě onemocnění IPF.

Způsob podání

Přípravek Esbriet se používá perorálně. Tobolky se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívá se spolu s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nevolnosti a závratí (viz body 4.8 a 5.2).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4).

Současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5).

Závažné poškození jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4).

Závažné poškození funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo terminální onemocnění ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 4.4).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní funkce

U pacientů léčených přípravkem Esbriet bylo hlášeno zvýšení hodnot ALT a AST větší než trojnásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN, upper limit of normal). Tyto nálezy byly vzácně spojeny se současným zvýšením hladin celkového bilirubinu v séru. Před zahájením léčby přípravkem Esbriet mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin), přičemž tyto testy se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a posléze každé 3 měsíce (viz bod 4.8). Pokud dojde k významnému zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz, je třeba dávkování přípravku Esbriet změnit nebo léčbu přerušit podle níže uvedených pokynů. U pacientů s prokázaným zvýšením hladiny ALT, AST nebo bilirubinu během léčby může být třeba upravit dávkování následujícím způsobem.

Doporučení v případě zvýšení hladiny ALT/AST

Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby přípravkem Esbriet ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí >3 až ≤5násobku ULN, má se přerušit podávání jiných léčivých přípravků, vyloučit jiné

příčiny a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Pokud je to klinicky vhodné, dávkování přípravku Esbriet má být sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít podávat přípravek Esbriet a postupně podle tolerance zvyšovat jeho dávkování až k doporučené denní dávce.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz ≤5násobku ULN a současně se vyskytnou symptomy nebo hyperbilirubinémie, má se léčba přípravkem Esbriet přerušit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy většímu než na pětinásobek ULN, má se léčba přípravkem Esbriet přerušit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Porucha funkce jater

U osob se středně závažnou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice pirfenidonu o 60 %. Přípravek Esbriet je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jater (tj. Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice pirfenidonu. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Přípravek Esbriet nebyl studován u jedinců se závažným poškozením jater a nesmí být u těchto pacientů ani používán (viz bod 4.3).

Fotosenzitivní reakce a vyrážka

Během léčby přípravkem Esbriet je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému slunečnímu záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s ochranným filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné

další léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby příznaky fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné fotosenzitivní reakce jsou méně časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní reakce nebo vyrážky může být nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod 4.2).

Angioedém

Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním přípravku Esbriet během sledování po uvedení na trh. Proto pacienti, u nichž se objeví známky či příznaky angioedému po podání přípravku Esbriet, musí léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem se musí léčit podle standardů péče. Přípravek Esbriet se nesmí používat u pacientů s angioedémem po podání přípravku Esbriet v anamnéze (viz bod 4.3).

Závratě

U pacientů užívajících přípravek Esbriet byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly závratě, šlo o ojedinělý případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů. Pokud se závratě nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo dokonce přerušení léčby přípravkem Esbriet.

Únava

U pacientů užívajících přípravek Esbriet byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7).

Úbytek tělesné hmotnosti

U pacientů léčených přípravkem Esbriet byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné hmotnosti považován za klinicky významný.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho během léčby pirfenidonem vyvarovat.

Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1A2

Ve studii fáze 1 vedlo současné podání přípravku Esbriet a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu CYP1A2 s inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke čtyřnásobnému zvětšení expozice pirfenidonu.

Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod 4.3). Před zahájením léčby přípravkem Esbriet je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a během léčby přípravkem Esbriet se mu vyhnout kvůli snížené clearanci pirfenidonu. Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9, 2C19 a 2D6), nemají být během léčby pirfenidonem podávána.

Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání přípravku Esbriet současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní dávku pirfenidonu je třeba snížit na 801 mg (jedna tobolka třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u pacienta nedochází v souvislosti s léčbou přípravkem Esbriet k nežádoucím účinkům. V případě potřeby lze Esbriet vysadit (viz bod 4.2 a 4.4).

Současné podání přípravku Esbriet a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát denně nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba redukovat na 1602 mg denně (dvě tobolky, třikrát denně). Esbriet je třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či dvakrát denně.

Přípravek Esbriet je třeba užívat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými inhibitory enzymu CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).

Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu

například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a D6 (např. fluoxetin, paroxetin).

Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1A2

Studie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Při léčbě přípravkem Esbriet je třeba se vyhnout silným induktorům enzymu CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi kouřením cigaret a jeho schopností indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní se má pacientům doporučit, aby přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.

Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.

Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak i dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést

k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky by se pokud možno neměly podávat.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o používání přípravku Esbriet u těhotných žen nejsou k dispozici.

U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.

Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu.

Podávání přípravku Esbriet v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů do mléka, což může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Esbriet pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání přípravku Esbriet.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Esbriet může způsobit závratě a únavu, což může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto by pacienti měli být při řízení nebo obsluhování strojů opatrní, pokud se u nich tyto příznaky objeví.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s přípravkem Esbriet o dávce 2403 mg/den v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly nevolnost (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 % oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), trávicí potíže

(16,1 % oproti 5,0 %), anorexie (11,4 % oproti 3,5 %), bolesti hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Bezpečnost přípravku Esbriet byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků a pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než pět let a někteří až po dobu 10 let.

Tabulka 1 ukazuje hlášené nežádoucí účinky s četností ≥2 % u 623 pacientů užívajících přípravek Esbriet při doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří poolovaných klíčových studií fáze 3. Nežádoucí účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány po třídách orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000)] jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence podle databáze MedDRA

Infekce a infestace

Časté

 

Infekce horních cest dýchacích; infekce močových cest

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné

 

Agranulocytóza1

Poruchy imunitního systému

Méně časté

 

Angioedém1

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

 

Anorexie

Časté

 

Úbytek hmotnosti; snížená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté

 

Insomnie

Poruchy nervového systému

Velmi časté

 

Bolesti hlavy

 

Časté

 

Závratě; ospalost; dysgeuzie; letargie

Cévní poruchy

 

 

Časté

 

Návaly horka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

 

Dušnost; kašel; produktivní kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

 

Trávicí potíže (dyspepsie); nevolnost; průjem

Časté

 

Refluxní choroba jícnu; zvracení; distenze břicha; nepříjemné pocity v krajině

 

 

břišní; bolest břicha; bolest v horní oblasti břicha; žaludeční obtíže; gastritida;

 

 

zácpa; plynatost

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

 

Zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama-glutamyl

 

 

transferázy

Vzácné

 

Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením ALT a

 

 

AST1

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

 

Fotosenzitivní reakce; vyrážka

Časté

 

Svědění; erytém; suchá pokožka; erytematózní vyrážka; makulární vyrážka;

 

 

svědivá vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

 

Myalgie; artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

 

Únava

 

Časté

 

Astenie; bolest na hrudi, která není srdečního původu

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

 

Spálení od slunce

1.Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou dávku 4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly mírné, dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.

V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).

Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např. transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).

Klinická účinnost

Klinická účinnost přípravku Esbriet byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.

Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících přípravek Esbriet (N=174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (N=174, p=0,001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet také významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p=0,014), 36. týdnu (p<0,001), 48. týdnu (p<0,001), a 60. týdnu (p<0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).

Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií

 

pirfenidon

placebo

 

2403 mg/den

 

(N = 174)

(N = 174)

Pokles ≥10 % nebo smrt nebo transplantace

35 (20 %)

60 (34 %)

plic

 

 

Pokles menší než 10 %

97 (56 %)

90 (52 %)

Bez poklesu (změna FVC ˃0 %)

42 (24 %)

24 (14 %)

 

 

 

Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími přípravek Esbriet v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti

v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba přípravkem Esbriet ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba přípravkem Esbriet však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p=0,014), 36. týdnu (p<0,001) a 48. týdnu (p<0,001). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥10 % u 23 % pacientů užívajících přípravek Esbriet a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).

Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií

 

pirfenidon

placebo

 

2403 mg/den

 

(N = 171)

(N = 173)

Pokles ≥10 % nebo smrt nebo transplantace

39 (23 %)

46 (27 %)

plic

 

 

Pokles menší než 10 %

88 (52 %)

89 (51 %)

 

 

 

Bez poklesu (změna FVC ˃0 %)

44 (26 %)

38 (22 %)

 

 

 

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p<0,001, analýza ANCOVA). Kromě toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek Esbriet v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající placebo (HR 0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]).

Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den oproti placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u 555 pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a %DLCO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali Esbriet (N=278) v porovnání s pacienty na placebu (N=277; p<0,000001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet rovněž signifikantně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) a 39 (p=0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených přípravkem Esbriet

v porovnání s 32 % pacientů na placebu (Tabulka 4).

Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií

 

pirfenidon

placebo

 

2403 mg/den

 

(N = 278)

(N = 277)

Pokles o ≥10 % nebo úmrtí

46 (17 %)

88 (32 %)

 

 

 

Pokles o méně než 10 %

169 (61 %)

162 (58 %)

 

 

 

Bez poklesu (změna FVC >0 %)

63 (23 %)

27 (10 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl signifikantně omezen u pacientů na přípravku Esbriet v porovnání s pacienty na placebu ve studii PIPF-016 (p=0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících přípravek Esbriet vykázalo pokles ≥50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den (3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, log-rank test).

Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den (srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na hmotnost) s placebem (N=110, N=109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem (- 0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p=0,042).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Esbriet u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podání přípravku Esbriet tobolky s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila, zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno. Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801 mg tablety se třemi 267 mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření

v porovnání s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % - 125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti: 80%-125%). Vliv jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním tablety nebo tobolky. Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo zjištěno, že jídlo snižuje Cmax pirfenidonu, tablety přípravku Esbriet snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než tobolky přípravku Esbriet (o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků (nevolnost a závratě) v porovnání se skupinou, které byl

přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje podávat přípravek Esbriet s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných

v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Studie in vitro a in vivo dosud neprokázaly žádné působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu), ani při koncentracích nebo dávkách výrazně přesahujících dávky, při kterých vykazuje aktivitu samotný pirfenidon.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater. Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se má u pacientů s mírným až středně závažným jaterním poškozením používat obezřetně a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírným až závažným poškozením funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je metabolizována převážně na 5-karboxypirfenidon a farmakokinetika tohoto metabolitu je u jedinců se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin změněná. Předpokládané množství nahromaděného metabolitu v rovnovážném stavu však není farmakodynamicky významné, neboť terminální eliminační poločas u těchto jedinců činí pouze 1–2 hodiny. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <30ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší, potkanů a psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byl pozorován návrat do původního stavu (reverzibilita). Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší byl pozorován zvýšený výskyt nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních

mikrozomálních enzymů, což je účinek, který nebyl u pacientů užívajících přípravek Esbriet pozorován. Tyto nálezy se nepovažují za relevantní u lidí.

U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání dávky 1500 mg/kg/den, která je 37krát vyšší než lidská dávka 2403 mg/den. Výsledky mechanistických studií ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou nerovnováhou pohlavních hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově specifický endokrinní mechanismus u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.

Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu a postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů (1000 mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě. Samice potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (≥450 mg/kg/den) prodloužení estrického cyklu a častý výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u samic potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie u laktujících samic potkanů ukazují, že pirfenidon a/nebo jeho metabolity se vylučují v mléce a může dojít k jejich nahromadění v mléce.

Pirfenidon nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů a nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.

U morčat byla po perorálním podání pirfenidonu a expozici UVA/UVB záření zaznamenána fototoxicita a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla snížena nanesením opalovacího krému.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Povidon

Magnesium-stearát

Obal tobolky

Oxid titaničitý (E171) Želatina

Inkousty na potisk

Hnědé inkousty S-1-16530 nebo 03A2 obsahující: Šelak

Černý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) Propylenglykol

Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

4 roky pro blistry.

3 roky pro lahvičky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5Druh obalu a obsah balení

Velikosti balení

Dvoutýdenní balení na zahajovací léčbu

7 blistrových stripů z PVC/PE/PCTFE hliníkové fólie, každý s obsahem 3 tobolek (dávka na 1. týden) ve společném balení se 7 blistrovými stripy z PVC/PE/PCTFE hliníkové fólie, každý s obsahem 6 tobolek (dávka na 2. týden). Jedno balení obsahuje celkem 63 tobolek.

Čtyřtýdenní balení na udržovací léčbu

14 blistrových stripů z PVC/PE/PCTFE hliníkové fólie, každý s obsahem 18 tobolek (dvoudenní zásoba). Obsah je 14 x 18 tobolek v blistrových stripech z perforované PVC/PE/PCTFE hliníkové fólie, celkem 252 tobolek v jednom balení.

Bílá 250 ml lahvička z HDPE s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 270 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. února 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 8. září 2015

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Esbriet 267 mg potahované tablety

Esbriet 534 mg potahované tablety

Esbriet 801 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje pirfenidonum 267 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje pirfenidonum 534 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje pirfenidonum 801 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Esbriet 267 mg potahované tablety jsou žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti přibližně 1,3 x 0,6 cm, s vyraženým nápisem „PFD“.

Esbriet 534 mg potahované tablety jsou oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti přibližně 1,6 x 0,8 cm, s vyraženým nápisem „PFD“.

Esbriet 801 mg potahované tablety jsou hnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti přibližně 2 x 0,9 cm, s vyraženým nápisem „PFD“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Esbriet je určen k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Esbriet má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě idiopatické plicní fibrózy.

Dávkování

Dospělí

Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku 2403 mg/denně následujícím způsobem:

1. až 7. den: dávka 267 mg podána třikrát denně (801 mg denně),

8. až 14. den: dávka 534 mg podána třikrát denně (1 602 mg denně),

15. den a další dny: dávka 801 mg podána třikrát denně (2 403 mg denně).

Doporučená denní udržovací dávka přípravku Esbriet je 801 mg třikrát denně s jídlem, což činí celkem 2403 mg/den.

Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).

Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem Esbriet na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu zahájit léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k doporučené denní dávce.

Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou na dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.

Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání

Gastrointestinální příhody: Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků, je třeba je upozornit, aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné dávku pirfenidonu snížit na 1–2 tobolky (267–534 mg) dva až třikrát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance pacienta postupně zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát pacientovi pokyn, aby na jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.

Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka: Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, mají být znovu upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem a nevystavovat se slunečnímu záření (viz bod 4.4). Dávkování pirfenidonu je možné snížit na 3 tobolky denně (1 tobolka třikrát denně). Pokud vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba přípravkem Esbriet na 15 dní přerušit, přičemž při novém zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během úvodního období postupného zvyšování dávky.

Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít podávat přípravek Esbriet a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle uvážení lékaře.

Jaterní funkce: Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alanin a/nebo aspartát aminotransferáz (ALT/AST) s nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování pirfenidonu upravit nebo léčbu přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávkování upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater (tj. Child Pugh třída A a B) není nutná žádná úprava dávkování. Protože však u některých jedinců s mírnou až střední poruchou funkce jater může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba postupovat u této skupiny pacientů při léčbě přípravkem Esbriet obezřetně. Léčba přípravkem Esbriet se nemá používat u pacientů se závažným poškozením jater nebo s terminálním onemocněním jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Pacienti se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být přípravkem Esbriet léčeni (viz body 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Esbriet u pediatrické populace v léčbě onemocnění IPF.

Způsob podání

Přípravek Esbriet se používá perorálně. Tablety se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívají se spolu s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nevolnosti a závratí (viz body 4.8 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4).

Současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5).

Závažné poškození jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4).

Závažné poškození funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo terminální

 

onemocnění ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní funkce

U pacientů léčených přípravkem Esbriet bylo hlášeno zvýšení hodnot ALT a AST větší než trojnásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN, upper limit of normal). Tyto nálezy byly vzácně spojeny se současným zvýšením hladin celkového bilirubinu v séru. Před zahájením léčby přípravkem Esbriet mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin), přičemž tyto testy se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a posléze každé 3 měsíce (viz bod 4.8). Pokud dojde k významnému zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz, je třeba dávkování přípravku Esbriet změnit nebo léčbu přerušit podle níže uvedených pokynů. U pacientů s prokázaným zvýšením hladiny ALT, AST nebo bilirubinu během léčby může být třeba upravit dávkování následujícím způsobem.

Doporučení v případě zvýšení hladiny ALT/AST

Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby přípravkem Esbriet ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí >3 až ≤5násobku ULN, má se přerušit podávání jiných léčivých přípravků, vyloučit jiné

příčiny a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Pokud je to klinicky vhodné, dávkování přípravku Esbriet má být sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít podávat přípravek Esbriet a postupně podle tolerance zvyšovat jeho dávkování až k doporučené denní dávce.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz ≤5násobku ULN a současně se vyskytnou symptomy nebo hyperbilirubinémie, má se léčba přípravkem Esbriet přerušit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy většímu než na pětinásobek ULN, má se léčba přípravkem Esbriet přerušit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Porucha funkce jater

U osob se středně závažnou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice pirfenidonu o 60 %. Přípravek Esbriet je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jater (tj. Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice pirfenidonu. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Přípravek Esbriet nebyl studován u jedinců se závažným poškozením jater a proto nesmí být u těchto pacientů ani používán (viz bod 4.3).

Fotosenzitivní reakce a vyrážka

Během léčby přípravkem Esbriet je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému slunečnímu záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s ochranným filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné

další léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby příznaky fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné fotosenzitivní reakce jsou méně časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní reakce nebo vyrážky může být nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod 4.2).

Angioedém

Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním přípravku Esbriet během sledování po uvedení na trh. Proto pacienti, u nichž se objeví známky či příznaky angioedému po podání přípravku Esbriet, musí léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem se musí léčit podle standardů péče. Přípravek Esbriet se nesmí používat u pacientů s angioedémem po podání přípravku Esbriet v anamnéze (viz bod 4.3).

Závratě

U pacientů užívajících přípravek Esbriet byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly závratě, šlo o ojedinělý případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů. Pokud se závratě nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo dokonce přerušení léčby přípravkem Esbriet.

Únava

U pacientů užívajících přípravek Esbriet byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7).

Úbytek tělesné hmotnosti

U pacientů léčených přípravkem Esbriet byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné hmotnosti považován za klinicky významný.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho během léčby pirfenidonem vyvarovat.

Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1A2

Ve studii fáze 1 vedlo současné podání přípravku Esbriet a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu CYP1A2 s inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke čtyřnásobnému zvětšení expozice pirfenidonu.

Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod 4.3). Před zahájením léčby přípravkem Esbriet je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a během léčby přípravkem Esbriet se mu vyhnout kvůli snížené clearanci pirfenidonu. Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9, 2C19 a 2D6), nemají být během léčby pirfenidonem podávána.

Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání přípravku Esbriet současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní dávku pirfenidonu je třeba snížit na 801 mg (267 mg třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u pacienta nedochází v souvislosti s léčbou přípravkem Esbriet k nežádoucím účinkům. V případě potřeby lze Esbriet vysadit (viz bod 4.2 a 4.4).

Současné podání přípravku Esbriet a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát denně nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba redukovat na 1602 mg denně (534 mg třikrát

denně). Esbriet je třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či dvakrát denně.

Přípravek Esbriet je třeba užívat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými inhibitory enzymu CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).

Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a D6 (např. fluoxetin, paroxetin).

Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1A2

Studie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Při léčbě přípravkem Esbriet je třeba se vyhnout silným induktorům enzymu CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi kouřením cigaret a jeho schopností indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní se má pacientům doporučit, aby přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.

Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.

Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak i dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést

k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky by se pokud možno neměly podávat.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o používání přípravku Esbriet u těhotných žen nejsou k dispozici.

U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.

Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu.

Podávání přípravku Esbriet v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů do mléka, což může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Esbriet pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání přípravku Esbriet.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Esbriet může způsobit závratě a únavu, což může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto by pacienti měli být při řízení nebo obsluhování strojů opatrní, pokud se u nich tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s přípravkem Esbriet o dávce 2403 mg/den v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly nevolnost (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 % oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), trávicí potíže (16,1 % oproti 5,0 %), anorexie (11,4 % oproti 3,5 %), bolesti hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Bezpečnost přípravku Esbriet byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků a pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než pět let a někteří až po dobu 10 let.

Tabulka 1 ukazuje hlášené nežádoucí účinky s četností ≥2 % u 623 pacientů užívajících přípravek Esbriet při doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří poolovaných klíčových studií fáze 3. Nežádoucí účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány po třídách orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000)] jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence podle databáze MedDRA

Infekce a infestace

Časté

 

Infekce horních cest dýchacích; infekce močových cest

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné

 

Agranulocytóza1

Poruchy imunitního systému

Méně časté

 

Angioedém1

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

 

Anorexie

Časté

 

Úbytek hmotnosti; snížená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté

 

Insomnie

Poruchy nervového systému

Velmi časté

 

Bolesti hlavy

 

Časté

 

Závratě; ospalost; dysgeuzie; letargie

Cévní poruchy

 

 

Časté

 

Návaly horka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

 

Dušnost; kašel; produktivní kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

 

Trávicí potíže (dyspepsie); nevolnost; průjem

Časté

 

Refluxní choroba jícnu; zvracení; distenze břicha; nepříjemné pocity v krajině

 

 

břišní; bolest břicha; bolest v horní oblasti břicha; žaludeční obtíže; gastritida;

 

 

zácpa; plynatost

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

 

Zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama-glutamyl

 

 

transferázy

Vzácné

 

Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením ALT a

 

 

AST1

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

 

Fotosenzitivní reakce; vyrážka

Časté

 

Svědění; erytém; suchá pokožka; erytematózní vyrážka; makulární vyrážka;

 

 

svědivá vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

 

Myalgie; artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

 

Únava

 

Časté

 

Astenie; bolest na hrudi, která není srdečního původu

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

 

Spálení od slunce

1.Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou dávku 4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly mírné, dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.

V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).

Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např. transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).

Klinická účinnost

Klinická účinnost přípravku Esbriet byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.

Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících přípravek Esbriet (N=174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (N=174, p=0,001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet také významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p=0,014), 36. týdnu (p<0,001), 48. týdnu (p<0,001), a 60. týdnu (p<0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).

Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií

 

pirfenidon

placebo

 

2403 mg/den

 

(N = 174)

(N = 174)

Pokles ≥10 % nebo smrt nebo transplantace

35 (20 %)

60 (34 %)

plic

 

 

Pokles menší než 10 %

97 (56 %)

90 (52 %)

Bez poklesu (změna FVC ˃0 %)

42 (24 %)

24 (14 %)

 

 

 

Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími přípravek Esbriet v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti

v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba přípravkem Esbriet ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba přípravkem Esbriet však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p=0,014), 36. týdnu (p<0,001) a 48. týdnu (p<0,001). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥10 % u 23 % pacientů užívajících přípravek Esbriet a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).

Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií

 

pirfenidon

placebo

 

2403 mg/den

 

(N = 171)

(N = 173)

Pokles ≥10 % nebo smrt nebo transplantace

39 (23 %)

46 (27 %)

plic

 

 

Pokles menší než 10 %

88 (52 %)

89 (51 %)

 

 

 

Bez poklesu (změna FVC ˃0 %)

44 (26 %)

38 (22 %)

 

 

 

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p<0,001, analýza ANCOVA). Kromě toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek Esbriet v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající placebo (HR 0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]).

Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den oproti placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u 555 pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a %DLCO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali Esbriet (N=278) v porovnání s pacienty na placebu (N=277; p<0,000001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet rovněž signifikantně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) a 39 (p=0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených přípravkem Esbriet

v porovnání s 32 % pacientů na placebu (Tabulka 4).

Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií

 

pirfenidon

placebo

 

2403 mg/den

 

(N = 278)

(N = 277)

Pokles o ≥10 % nebo úmrtí

46 (17 %)

88 (32 %)

 

 

 

Pokles o méně než 10 %

169 (61 %)

162 (58 %)

 

 

 

Bez poklesu (změna FVC >0 %)

63 (23 %)

27 (10 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl signifikantně omezen u pacientů na přípravku Esbriet v porovnání s pacienty na placebu ve studii PIPF-016 (p=0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících přípravek Esbriet vykázalo pokles ≥50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den (3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, log-rank test).

Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den (srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na hmotnost) s placebem (N=110, N=109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem (- 0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p=0,042).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Esbriet u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podání přípravku Esbriet tobolky s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila, zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno. Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801 mg tablety se třemi 267 mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření

v porovnání s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % - 125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti: 80%-125%). Vliv jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním tablety nebo tobolky. Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo zjištěno, že jídlo snižuje Cmax pirfenidonu, tablety přípravku Esbriet snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než tobolky přípravku Esbriet (o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků (nevolnost a závratě) v porovnání se skupinou, které byl

přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje podávat přípravek Esbriet s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných

v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Studie in vitro a in vivo dosud neprokázaly žádné působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu), ani při koncentracích nebo dávkách výrazně přesahujících dávky, při kterých vykazuje aktivitu samotný pirfenidon.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater. Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se má u pacientů s mírným až středně závažným jaterním poškozením používat obezřetně a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírným až závažným poškozením funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je metabolizována převážně na 5-karboxypirfenidon a farmakokinetika tohoto metabolitu je u jedinců se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin změněná. Předpokládané množství nahromaděného metabolitu v rovnovážném stavu však není farmakodynamicky významné, neboť terminální eliminační poločas u těchto jedinců činí pouze 1–2 hodiny. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <30ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší, potkanů a psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byl pozorován návrat do původního stavu (reverzibilita). Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší byl pozorován zvýšený výskyt nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních

mikrozomálních enzymů, což je účinek, který nebyl u pacientů užívajících přípravek Esbriet pozorován. Tyto nálezy se nepovažují za relevantní u lidí.

U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání dávky 1500 mg/kg/den, která je 37krát vyšší než lidská dávka 2403 mg/den. Výsledky mechanistických studií ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou nerovnováhou pohlavních hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově specifický endokrinní mechanismus u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.

Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu a postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů (1000 mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě. Samice potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (≥450 mg/kg/den) prodloužení estrického cyklu a častý výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u samic potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie u laktujících samic potkanů ukazují, že pirfenidon a/nebo jeho metabolity se vylučují v mléce a může dojít k jejich nahromadění v mléce.

Pirfenidon nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů a nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.

U morčat byla po perorálním podání pirfenidonu a expozici UVA/UVB záření zaznamenána fototoxicita a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla snížena nanesením opalovacího krému.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Povidon K30

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek

Tableta 267 mg

Žlutý oxid železitý (E172)

Tableta 534 mg

Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)

Tableta 801 mg

Červený oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní opatření pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem a pojistným šroubovacím uzávěrem.

Velikosti balení

Potahované tablety 267 mg

1 lahvička obsahující 21 potahovaných tablet.

2 lahvičky, jedna obsahuje 21 potahovaných tablet (celkem 42 potahovaných tablet) 1 lahvička obsahující 90 potahovaných tablet

2 lahvičky, jedna obsahuje 90 potahovaných tablet (celkem 180 potahovaných tablet)

Potahované tablety 534 mg

1 lahvička obsahující 21 potahovaných tablet

1 lahvička obsahující 90 potahovaných tablet

Potahované tablety 801 mg

1 lahvička obsahující 90 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. února 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 8. září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis