Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Souhrn údajů o přípravku - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Eviplera
Kód ATCJ05AR08
Látkaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
VýrobceGilead Sciences International Ltd  

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg, rilpivirinum 25 mg (ve formě rilpivirini hydrochloridum) a tenofovirum disoproxilum 245 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 277 mg monohydrátu laktosy a 4 mikrogramy hlinitého laku oranžové žluti (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Fialovo-růžová potahovaná tableta tvaru tobolky o rozměrech 19 mm x 8,5 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a druhá strana je hladká.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Eviplera je indikován k léčbě dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) bez známých mutací spojených s rezistencí na třídu nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), tenofovir nebo emtricitabin, a s virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Použití přípravku Eviplera se má řídit testováním genotypové rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz body 4.4 a 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Terapii přípravkem Eviplera má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Eviplera je jedna tableta jednou denně, užívaná perorálně. Přípravek

Eviplera se musí užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Je-li indikováno přerušení terapie jednou ze složek přípravku Eviplera nebo je-li nezbytná úprava dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu a tenofovir- disoproxil-fumarátu. Údaje o těchto léčivých přípravcích najdete v příslušných souhrnech údajů

o přípravku.

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Eviplera a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Eviplera s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Eviplera a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 4 hodin po užití přípravku Eviplera, má užít další tabletu s jídlem. Jestliže pacient zvrací po více než 4 hodinách po užití přípravku Eviplera, nemá až do další pravidelné naplánované dávky užít další dávku přípravku Eviplera.

Úprava dávkování

Pokud je přípravek Eviplera podáván souběžně s rifabutinem, doporučuje se během období souběžného užívání rifabutinu dodatečně užívat25 mg tabletu rilpivirinu denně současně s přípravkem

Eviplera (viz bod 4.5).

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů starších 65 let. Přípravek Eviplera se má podávat starším pacientům s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Léčba přípravkem Eviplera vedla zpočátku k mírnému zvýšení průměrných hladin sérového kreatininu, které zůstaly po celou dobu léčby stabilní a nepovažují se za klinicky významné (viz bod 4.8).

Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání přípravku Eviplera pacientům s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) jednou denně. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti pro složky emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát přípravku Eviplera však dosud nebyly u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vyhodnoceny. Přípravek Eviplera se proto má používat u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převažuje její možné riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu, které nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

O používání přípravku Eviplera u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace A nebo B) jsou k dispozici pouze omezené údaje.

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Eviplera. Přípravek Eviplera se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Přípravek Eviplera nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre C) studován.

Z tohoto důvodu se používání přípravku Eviplera nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Eviplera u pacientů souběžně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Eviplera se musí užívat perorálně, jednou denně, s jídlem (viz bod 5.2). Doporučuje se přípravek Eviplera spolknout celý a zapít vodou. Potahované tablety se nesmí rozkousnout,rozdrtit nebo dělit, protože to může ovlivnit absorpci přípravku Eviplera.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Eviplera se nesmí podávat souběžně s následujícími léčivými přípravky, protože to může významně snížit plazmatické koncentrace rilpivirinu (z důvodu indukce enzymu CYP3A nebo zvýšení pH v žaludku), což může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Eviplera:

antikonvulziva karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin,

antimykobakteriální přípravky rifampicin, rifapentin,

inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol,

systémově podávaný glukokortikoid dexamethason, kromě léčby jednorázovou dávkou,

třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Virologické selhání a vznik rezistence

Přípravek Eviplera nebyl hodnocen u pacientů s dřívějším virologickým selháním při jiné antiretrovirové léčbě. Nejsou k dispozici dostatečné údaje podporující použití u pacientů s předchozím selháním léčby NNRTI. Použití přípravku Eviplera se má řídit testováním rezistence a/nebo údaji

o rezistenci v anamnéze (viz bod 5.1).

Ve sdružené analýze účinnosti během 96 týdnů ve dvou klinických studiích fáze III (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) měli pacienti léčení kombinací emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu + rilpivirinu s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml větší riziko virologického selhání (17,6 % s rilpivirinem oproti 7,6 % s efavirenzem) v porovnání s pacienty s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (5,9 % s rilpivirinem oproti 2, 4 % s efavirenzem). Míra virologického selhání u pacientů léčených kombinací emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu + rilpivirinu ve 48. a 96. týdnu byla 9,5 %, respektive 11,5 % a 4,2 %, respektive 5,1 % ve skupině užívající kombinaci emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu + efavirenzu. Rozdíl mezi mírou virologických selhání při analýze od 48. do 96. týdne mezi skupinou užívající rilpivirin a skupinou užívající efavirenz nebyl statisticky významný. Pacienti s počáteční virovou náloží > 100 000

HIV-1 RNA kopií/ml, u kterých se objevilo virologické selhání, vykazovali vyšší výskyt vzniku rezistence na třídu NNRTI. Rezistence spojená s lamivudinem/emtricitabinem se vyvinula u více pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě rilpivirinem, než u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě efavirenzem (viz bod 5.1).

Vliv na kardiovaskulární systém

Při podávání supraterapeutických dávek (75 mg a 300 mg jednou denně) byl rilpivirin spojován s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5, 4.8 a 5.2). Rilpivirin při doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc. Přípravek Eviplera se má používat s opatrností, pokud je podáván souběžně s léčivými přípravky, u kterých je známo riziko vzniku arytmie torsade de pointes.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin, tenofovir-disoproxil-fumarát, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je například lamivudin (viz bod 4.5). Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně s rilpivirin- hydrochloridem, pokud to není nutné pro úpravu dávkování při podávání s rifabutinem (viz body 4.2 a 4.5). Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně s adefovir-dipivoxylem (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Eviplera a didanosinu: Nedoporučuje se, protože expozice didanosinu se významně zvyšuje při souběžném podání tenofovir-disoproxil-fumarátu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu, které nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.2 a 5.2). Přípravek Eviplera se nemá používat souběžně nebo bezprostředně po používání nefrotoxických léčivých přípravků (viz bod 4.5). Je-li souběžné užívání přípravku Eviplera a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil-fumarát byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Eviplera podáván současně s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxil-fumarátu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatémie a proximální tubulopatie (včetně

Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby přípravkem Eviplera se u všech pacientů doporučuje provést výpočet clearance kreatininu a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a hladiny sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Je-li u pacientů užívajících přípravek Eviplera hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U pacientů, u kterých zjištěná clearance kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesly pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) se musí léčba přípravkem Eviplera přerušit, protože přípravek Eviplera je kombinovaným přípravkem a interval

mezi dávkami jeho jednotlivých složek nelze změnit. Přerušení léčby přípravkem Eviplera se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, kdy nebyla identifikována žádná jiná příčina. Pokud je indikováno přerušení léčby jednou ze složek přípravku Eviplera nebo pokud je nutná úprava dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky s obsahem emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu a tenofovir-disoproxil-fumarátu.

Účinky na kosti

Vliv rilpivirinu na celotělovou hustotu kostních minerálů (bone mineral density, BMD) a celotělový obsah kostních minerálů (bone mineral content, BMC) ve srovnání s kontrolou byl studován celkově a s ohledem na základní režim léčby metodou duální rentgenové absorpciometrie (dual energy x-ray absorptiometry, DEXA) v podstudii obou studií (C209 a C215) fáze III ve 48. a 96. týdnu léčby. Podstudie používající metodu DEXA prokázaly, že malé, ale statisticky významné snížení hodnot celotělové BMD a celotělového BMC oproti výchozím hodnotám bylo podobné ve 48. a 96. týdnu pro rilpivirin i kontrolu. Nebyl pozorován rozdíl v hodnotách celotělové BMD nebo celotělového BMC ve srovnání s výchozími hodnotami u rilpivirinu porovnávaného s kontrolou v celé populaci ani u pacientů léčených základním režimem zahrnujícím tenofovir-disoproxil-fumarát.

V kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxil-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles hodnot BMD v celkovém proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles hodnot BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxil-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles hodnot BMD v kyčli byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu

144 týdnů neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxil-fumarátem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy alternativní dávkovací režimy.

Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8). Existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.

Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Lékaři mají vzít v úvahu současné pokyny pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV.

V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte rovnĕž příslušné souhrny údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera nebyla stanovena pro terapii chronické HBV infekce. Emtricitabin a tenofovir indiviuálně a v kombinaci vykazovaly ve farmakodynamických studiích aktivitu proti HBV (viz bod 5.1).

Přerušení léčby přípravkem Eviplera může být u pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Eviplera, musí být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů

s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje, protože poléčebná exacerbace hepatitidy může vést k dekompenzaci jater.

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera nebyla stanovena u pacientů s významnou jaterní poruchou.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže dopad poškození jater je omezený. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre A nebo B) se nevyžaduje úprava dávkování rilpivirin-hydrochloridu. Rilpivirin-hydrochlorid nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre C) studován. Farmakokinetika tenofoviru byla studována u pacientů

s poruchou funkce jater a úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Je nepravděpodobné, že by u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování přípravku Eviplera (viz body 4.2 a 5.2).Přípravek Eviplera se má u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre B) používat s opatrností a používání tohoto přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre C) se nedoporučuje.

U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.

Závažné kožní reakce

Po uvedení přípravku Eviplera na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí se systémovými příznaky, včetně, ale nejen vyrážek doprovázených horečkou, tvorby puchýřů, konjunktivitidy, angioedému, zvýšených hodnot testů funkce jater a/nebo eozinofilie. Tyto příznaky vymizely po přerušení léčby přípravkem Eviplera. Jakmile se objeví závažné kožní a/nebo slizniční reakce, musí být léčba přípravkem Eviplera okamžitě přerušena a musí být zahájena příslušná léčba.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy

s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou bakterií Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.

Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší populace

Přípravek Eviplera nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem

Eviplera (viz body 4.2 a 5.2).

Pomocné látky

Přípravek Eviplera obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami

s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy proto tento léčivý přípravek nemají užívat.

Přípravek Eviplera obsahuje barvivo nazývané hlinitý lak oranžové žluti (E110), které může vyvolat alergické reakce.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Eviplera obsahuje emtricitabin, rilpivirin-hydrochlorid a tenofovir-disoproxil- fumarát, mohou se u přípravku Eviplera objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto léčivých látek jednotlivě. Studie interakcí s těmito léčivými látkami byly provedeny pouze

u dospělých.

Rilpivirin je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP3A). Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou tedy ovlivnit clearance rilpivirinu (viz bod 5.2).

Souběžné používání je kontraindikováno

Při souběžném podávání přípravku Eviplera a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu, což potenciálně může způsobit ztrátu terapeutického účinku přípravku Eviplera (viz bod 4.3).

Při souběžném podávání přípravku Eviplera a inhibitorů protonové pumpy bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu (z důvodu zvýšení pH v žaludku), což potenciálně může způsobit ztrátu terapeutického účinku přípravku Eviplera (viz bod 4.3).

Souběžné podávání se nedoporučuje

Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin, tenofovir-disoproxil-fumarát nebo tenofovir-alafenamid. Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně s rilpivirin-hydrochloridem, pokud to není nutné pro úpravu dávkování při podávání s rifabutinem (viz bod 4.2).

Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem se přípravek Eviplera nemá podávat souběžně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin (viz bod 4.4). Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně s adefovir-dipivoxylem.

Didanosin

Souběžné podávání přípravku Eviplera a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami, souběžné podávání přípravku Eviplera s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci (např. cidofovir), může zvyšovat sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo souběžně podávaných léčivých přípravků.

Přípravek Eviplera se nemá používat souběžně nebo bezprostředně po používání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2 (nazývaný také aldesleukin).

Další přípravky ze skupiny NNRTI

Souběžné podávání přípravku Eviplera s dalšími přípravky NNRTI se nedoporučuje.

Souběžné používání přípravků, při kterém se doporučuje opatrnost

Inhibitory enzymů cytochromu P450

Při souběžném podávání přípravku Eviplera s léčivými přípravky inhibujícími aktivitu enzymů CYP3A bylo pozorováno zvýšení plazmatických koncentrací rilpivirinu.

Léčivé přípravky prodlužující interval QT

Přípravek Eviplera se má používat s opatrností, jestliže je podáván souběžně s léčivými přípravky se známým rizikem vzniku arytmie torsade de pointes. K dispozici jsou pouze omezené údaje o možnosti farmakodynamické interakce mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují interval QTc na elektrokardiogramu. Ve studii se zdravými jedinci bylo prokázáno, že supraterapeutické dávky rilpivirinu (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně) prodloužily interval QTc na EKG (viz

bod 5.1).

Substráty P-glykoproteinu

Rilpivirin inhibuje P-glykoprotein in vitro (IC50 je 9,2 μM). V klinické studii rilpivirin významně neovlivnil farmakokinetiku digoxinu. Nemusí však být úplně vyloučeno, že rilpivirin může zvyšovat expozici jiným léčivým přípravkům transportovaným P-glykoproteinem, které jsou citlivější na inhibici intestinálního P-glykoproteinu (např. dabigatran-etexilát).

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportéru MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinické důsledky těchto nálezů nejsou v současné době známy.

Další interakce

Interakce mezi přípravkem Eviplera nebo jeho jednotlivými složkami a souběžně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“ a beze změny „↔“).

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Eviplera a jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky.

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirotika

 

 

Nukleosidové nebo nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs/N[t]RTIs)

Didanosin/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Souběžné podávání přípravku

Didanosin (400 mg jednou

Didanosin:

Eviplera a didanosinu se

denně)/rilpivirin1

AUC: ↑ 12 %

nedoporučuje (viz bod 4.4).

 

Cmin: neaplikuje se

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Didanosin/tenofovir-disoproxil-fumarát

Souběžné podávání tenofovir-

 

 

disoproxil-fumarátu a didanosinu

 

 

má za následek 40-60 % zvýšení

 

 

systémové expozice didanosinu,

 

 

které může zvýšit riziko

 

 

nežádoucích účinků spojených

 

 

s užíváním didanosinu. Vzácně

 

 

byly zaznamenány případy

 

 

pankreatitidy a laktátové acidózy,

 

 

někdy fatální. Souběžné podávání

 

 

tenofovir-disoproxil-fumarátu

 

 

a didanosinu v denní dávce

 

 

400 mg bylo spojováno

 

 

s významným snížením počtu

 

 

buněk CD4, pravděpodobně z

 

 

důvodu intracelulární interakce

 

 

zvyšující hladinu fosforylovaného

 

 

(tj. aktivního) didanosinu. Snížení

 

 

dávky didanosinu na 250 mg

 

 

souběžně podávaných s tenofovir-

 

 

disoproxil-fumarátem mělo za

 

 

následek vysoký výskyt

 

 

virologického selhání v rámci

 

 

několika testovaných kombinací

 

 

léčby infekce HIV-1.

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Inhibitory proteázy (PI) - potencované („boosted“ souběžným podáním nízké dávky ritonaviru)

Atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Souběžné používání přípravku

Atazanavir/ritonavir/rilpivirin

Interakce nebyly studovány.

Eviplera s PI potencovanými

Atazanavir (300 mg jednou

Atazanavir:

(„boosted“) ritonavirem může

denně)/ritonavir (100 mg jednou

AUC: ↓ 25 %

způsobit zvýšení

denně)/tenofovir-disoproxil-fumarát

Cmax: ↓ 28 %

plazmatických koncentrací

(300 mg jednou denně)

Cmin: ↓ 26 %

rilpivirinu (inhibici enzymů

 

Tenofovir:

CYP3A).

 

Není nutná žádná úprava

 

AUC: ↑ 37 %

 

Cmax: ↑ 34 %

dávkování.

 

Cmin: ↑ 29 %

 

Darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

 

Darunavir (800 mg jednou

Darunavir:

 

denně)/ritonavir (100 mg jednou

AUC: ↔

 

denně)/rilpivirin1

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 130 %

 

 

Cmin: ↑ 178 %

 

 

Cmax: ↑ 79 %

 

Darunavir (300 mg jednou

Darunavir:

 

denně)/ritonavir (100 mg jednou

AUC: ↔

 

denně)/tenofovir-disoproxil-fumarát

Cmin: ↔

 

(300 mg jednou denně)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 22 %

 

 

Cmin: ↑ 37 %

 

Lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

 

Lopinavir (400 mg dvakrát

Lopinavir:

 

denně)/ritonavir (100 mg dvakrát

AUC: ↔

 

denně)/rilpivirin1

Cmin: ↓ 11 %

 

(měkké tobolky)

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 52 %

 

 

Cmin: ↑ 74 %

 

 

Cmax: ↑ 29 %

 

Lopinavir (400 mg dvakrát

Lopinavir/ritonavir:

 

denně)/ritonavir (100 mg dvakrát

AUC: ↔

 

denně)/tenofovir-disoproxil-fumarát

Cmax: ↔

 

(300 mg jednou denně)

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 32 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

Antagonisté CCR5

 

 

Maravirok/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Klinicky významné lékové

Maravirok/rilpivirin

Interakce nebyly studovány.

interakce se neočekávají.

Maravirok (300 mg dvakrát

AUC: ↔

Není nutná žádná úprava

denně)/tenofovir-disoproxil-fumarát

Cmax: ↔

(300 mg jednou denně)

Koncentrace tenofoviru nebyly

dávkování.

 

měřeny, neočekává se žádný vliv.

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Inhibitory přenosu řetězce integrázou

 

 

Raltegravir/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Klinicky významné lékové

Raltegravir/ rilpivirin

Raltegravir:

interakce se neočekávají.

 

AUC: ↑ 9 %

Není nutná žádná úprava

 

Cmin: ↑ 27 %

 

Cmax: ↑ 10 %

dávkování.

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Raltegravir (400 mg dvakrát

Raltegravir:

 

denně)/tenofovir-disoproxil-fumarát

AUC: ↑ 49 %

 

 

C12h: ↑ 3 %

 

 

Cmax: ↑ 64 %

 

 

(mechanizmus účinku není znám)

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10 %

 

 

C12h: ↓ 13 %

 

 

Cmax: ↓ 23 %

 

Další antivirotika

 

 

Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg

Ledipasvir:

Není doporučena žádná úprava

jednou denně)/emtricitabin/rilpivirin/

AUC: ↔

dávkování. Zvýšená expozice

tenofovir-disoproxil-fumarát

Cmax: ↔

tenofoviru může potenciovat

(200 mg/25 mg/300 mg jednou denně)

Cmin: ↔

nežádoucí účinky spojené

 

Sofosbuvir:

s tenofovir-disoproxr-

 

disoproxl-fumarátem, včetně

 

AUC: ↔

poruch funkce ledvin. Je třeba

 

Cmax: ↔

pozorně sledovat funkci ledvin

 

GS-3310074:

(viz bod 4.4).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg

Sofosbuvir:

Není doporučena žádná úprava

jednou denně)/emtricitabin/rilpivirin/

AUC: ↔

dávkování. Zvýšená expozice

tenofovir-disoproxil-fumarát

Cmax: ↔

tenofoviru může potenciovat

(200 mg/25 mg/300 mg jednou denně)

GS-3310074:

nežádoucí účinky spojené

 

s tenofovir-disoproxil-

 

AUC: ↔

fumarátem, včetně poruch

 

Cmax: ↔

funkce ledvin. Je třeba pozorně

 

Cmin: ↔

sledovat funkci ledvin (viz

 

Velpatasvir:

bod 4.4).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↑ 44 %

 

 

Cmin: ↑ 84 %

 

Sofosbuvir/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Není nutná žádná úprava

sofosbuvir (400 mg jednou denně) +

Sofosbuvir:

dávkování.

Rilpivirin (25 mg jednou denně)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuvir/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

 

Ribavirin/tenofovir-disoproxil-fumarát

Ribavirin:

Není nutná žádná úprava

 

AUC: ↔

dávkování.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telaprevir (750 mg každých

Telaprevir:

Není nutná žádná úprava

8 hodin)/rilpivirin

AUC: ↓ 5 %

dávkování.

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 78 %

 

 

Cmin: ↑ 93 %

 

 

Cmax: ↑ 49 %

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Antivirotika proti herpesviru

 

 

Famciklovir/emtricitabin

Famciklovir:

Není nutná žádná úprava

 

AUC: ↔

dávkování.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Antimykotika

 

 

Ketokonazol/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Souběžné použití přípravku

Ketokonazol (400 mg jednou

Ketokonazol:

Eviplera s antimykotiky ze

denně)/rilpivirin1

AUC: ↓ 24 %

skupiny azolů může

 

Cmin: ↓ 66 %

způsobovat zvýšení

 

Cmax: ↔

plazmatických koncentrací

 

 

rilpivirinu (inhibice enzymů

Flukonazol2

Rilpivirin:

CYP3A).

Itrakonazol2

AUC: ↑ 49 %

V případě dávky 25 mg

Posakonazol2

Cmin: ↑ 76 %

Vorikonazol2

Cmax: ↑ 30 %

rilpivirinu, není nutná žádná

Ketokonazol/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

úprava dávkování.

 

 

 

Antimykobakteriální přípravky

 

 

Rifabutin/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Souběžné podání může vést k

Rifabutin (300 mg jednou

Rifabutin:

významnému poklesu

denně)/rilpivirin3

AUC: ↔

plazmatických koncentrací

 

Cmin: ↔

rilpivirinu (indukce enzymů

 

Cmax: ↔

CYP3A). Pokud je přípravek

 

 

Eviplera podáván souběžně

 

25-O-desacetyl-rifabutin:

s rifabutinem, doporučuje se

 

AUC: ↔

během období souběžného

 

Cmin: ↔

užívání rifabutinu dodatečně

 

Cmax: ↔

užívat 25 mg tabletu rilpivirinu

 

 

denně současně s přípravkem

Rifabutin (300 mg jednou denně)/

Rilpivirin:

Eviplera (viz bod 4.5).

rilpivirin (25 mg jednou denně)

AUC: ↓ 42 %

 

 

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

Rifabutin (300 mg jednou denně)/

Rilpivirin:

 

rilpivirin (50 mg jednou denně)

AUC: ↑ 16 %*

 

 

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43 %*

 

 

*ve srovnání s rilpivirinem 25 mg

 

 

jednou denně podávaným

 

 

samostatně

 

Rifabutin/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

 

 

 

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Rifampicin/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Přípravek Eviplera se nesmí

Rifampicin (600 mg jednou

Rifampicin:

používat v kombinaci s

denně)/rilpivirin1

AUC: ↔

rifampicinem, jelikož souběžné

 

Cmin: neaplikuje se

podání může vést k

 

Cmax: ↔

významnému poklesu

 

 

plazmatických koncentrací

 

25-desacetyl-rifampicin:

rilpivirinu (indukce enzymů

 

AUC: ↓ 9 %

CYP3A). To může mít za

 

Cmin: neaplikuje se

následek ztrátu terapeutického

 

Cmax: ↔

účinku přípravku Eviplera (viz

 

 

bod 4.3).

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

Rifampicin (600 mg jednou

Rifampicin:

 

denně)/tenofovir-disoproxil-fumarát

AUC: ↔

 

(300 mg jednou denně)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentin2

Nebyly studovány interakce s

Přípravek Eviplera se nesmí

 

žádnou složkou přípravku

používat v kombinaci s

 

Eviplera.

rifapentinem, jelikož souběžné

 

 

podání může vést k

 

 

významnému poklesu

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

rilpivirinu (indukce enzymů

 

 

CYP3A). To může mít za

 

 

následek ztrátu terapeutického

 

 

účinku přípravku Eviplera (viz

 

 

bod 4.3).

Makrolidová antibiotika

 

 

Klarithromycin

Nebyly studovány interakce s

Kombinace přípravku Eviplera

Erythromycin

žádnou složkou přípravku

s těmito makrolidovými

 

Eviplera.

antibiotiky může způsobit

 

 

zvýšení plazmatických

 

 

koncentrací rilpivirinu

 

 

(inhibice enzymů CYP3A).

 

 

Je-li to možné, musí se zvážit

 

 

alternativy, jako například

 

 

azithromycin.

ANTIKONVULZIVA

 

 

Karbamazepin

Nebyly studovány interakce s

Přípravek Eviplera se nesmí

Oxkarbazepin

žádnou složkou přípravku

používat v kombinaci s těmito

Fenobarbital

Eviplera.

antikonvulzivy, jelikož

Fenytoin

 

souběžné podání by mohlo vést

 

 

k významnému poklesu

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

rilpivirinu (indukce enzymů

 

 

CYP3A). To může mít za

 

 

následek ztrátu terapeutického

 

 

účinku přípravku Eviplera (viz

 

 

bod 4.3).

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

GLUKOKORTIKOIDY

 

 

Dexamethason (podávaný systémově,

Nebyly studovány interakce s

Přípravek Eviplera se nemá

s výjimkou jednorázové dávky)

žádnou složkou přípravku

používat v kombinaci se

 

Eviplera.

systémově podávaným

 

 

dexamethasonem (s výjimkou

 

 

jednorázové dávky), jelikož

 

 

souběžné podání by mohlo vést

 

 

v závislosti na dávce k

 

 

významnému poklesu

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

rilpivirinu (indukce enzymů

 

 

CYP3A). To může mít za

 

 

následek ztrátu terapeutického

 

 

účinku přípravku Eviplera (viz

 

 

bod 4.3).

 

 

Zejména pro dlouhodobé

 

 

užívání je nutné zvážit jiné

 

 

alternativy.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

 

 

Omeprazol/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Přípravek Eviplera se nesmí

Omeprazol (20 mg jednou

Omeprazol:

používat v kombinaci s

denně)/rilpivirin1

AUC: ↓ 14 %

inhibitory protonové pumpy,

 

Cmin: neaplikuje se

jelikož souběžné podání může

 

Cmax: ↓ 14 %

vést k významnému poklesu

 

 

plazmatických koncentrací

 

Rilpivirin:

rilpivirinu (snížená absorpce,

Lansoprazol2

AUC: ↓ 40 %

zvýšení hodnoty pH v

Rabeprazol2

Cmin: ↓ 33 %

žaludku). To může mít za

Pantoprazol2

Cmax: ↓ 40 %

následek ztrátu terapeutického

Esomeprazol2

 

účinku přípravku Eviplera (viz

Omeprazol/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

bod 4.3).

 

 

 

ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ

 

 

Famotidin/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Kombinace přípravku Eviplera

Famotidin (jednorázová dávka 40 mg

Rilpivirin:

a antagonistů H2-receptorů se

podaná 12 hodin před užitím

AUC: ↓ 9 %

má používat se zvláštní

rilpivirinu)/rilpivirin1

Cmin: neaplikuje se

opatrností, protože souběžné

 

Cmax: ↔

podání může způsobit

Cimetidin2

 

významný pokles

Nizatidin2

 

plazmatických koncentrací

Ranitidin2

 

rilpivirinu (snížená absorpce,

Famotidin (jednorázová dávka 40 mg

Rilpivirin:

zvýšení hodnoty pH v

podaná 2 hodiny před užitím

AUC: ↓ 76 %

žaludku). Můžou se používat

rilpivirinu)/rilpivirin1

Cmin: neaplikuje se

pouze antagonisté

 

Cmax: ↓ 85 %

H2-receptorů, které je možné

Famotidin (jednorázová dávka 40 mg

Rilpivirin:

dávkovat pouze jednou denně.

podaná 4 hodiny před užitím

AUC: ↑ 13 %

Je třeba dodržovat přesný

rilpivirinu)/rilpivirin1

Cmin: neaplikuje se

dávkovací plán s podáním

 

Cmax: ↑ 21 %

antagonistů H2-receptorů s

Famotidin/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

odstupem alespoň 12 hodin

 

 

před nebo alespoň 4 hodiny po

 

 

užití přípravku Eviplera.

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ANTACIDA

 

 

Antacida (např. hydroxid hlinitý nebo

Nebyly studovány interakce s

Kombinace přípravku Eviplera

hořečnatý, uhličitan vápenatý)

žádnou složkou přípravku

a antacid se má používat s

 

Eviplera.

opatrností, protože souběžné

 

 

podání může způsobit

 

 

významný pokles

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

rilpivirinu (snížená absorpce,

 

 

zvýšení hodnoty pH v

 

 

žaludku). Antacida se mají

 

 

užívat s odstupem alespoň

 

 

2 hodin před nebo alespoň

 

 

4 hodiny po užití přípravku

 

 

Eviplera.

NARKOTICKÁ ANALGETIKA

 

 

Methadon/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Při zahájení není nutná žádná

Methadon (60-100 mg jednou denně,

R(-) methadon:

úprava dávkování při

individuálně stanovená dávka)/rilpivirin

AUC: ↓ 16 %

souběžném podávání

 

Cmin: ↓ 22 %

methadonu a přípravku

 

Cmax: ↓ 14 %

Eviplera. Doporučuje se však

 

 

klinické sledování, jelikož je

 

Rilpivirin:

možné, že u některých

 

AUC: ↔*

pacientů bude potřeba upravit

 

Cmin: ↔*

udržovací léčbu methadonem.

 

Cmax: ↔*

 

 

*založeno na historických

 

 

kontrolách

 

Methadon/tenofovir-disoproxil-fumarát

Methadon:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALGETIKA

 

 

Paracetamol/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Není nutná žádná úprava

Paracetamol (500 mg jedna dávka)/

Paracetamol:

dávkování.

rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: neaplikuje se

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamol/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE

 

 

Ethinylestradiol/norethisteron/

Interakce nebyly studovány.

Není nutná žádná úprava

emtricitabin

 

dávkování.

Ethinylestradiol (0,035 mg jednou

Ethinylestradiol:

 

denně)/rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Norethisteron(1 mg jednou

Cmax: ↑ 17 %

 

denně)/rilpivirin

Norethisteron:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*založeno na historických

 

 

kontrolách

 

Ethinylestradiol/norethisteron/

Ethinylestradiol:

 

tenofovir-disoproxil-fumarát

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimát/ethinyloestradiol/tenofovir-

Norgestimát:

Není nutná žádná úprava

disoproxil-fumarát

AUC: ↔

dávkování.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Ethinyloestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoxin/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Není nutná žádná úprava

Digoxin/rilpivirin

Digoxin:

dávkování.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: neaplikuje se

 

 

Cmax: ↔

 

Digoxin/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

 

ANTIKOAGULANTY

 

 

Dabigatran-etexilát

Nebyly studovány interakce s

Riziko zvýšení plasmatických

 

žádnou složkou přípravku

koncentrací dabigatranu nelze

 

Eviplera.

vyloučit (inhibice

 

 

intestinálního

 

 

P-glykoproteinu).

 

 

Kombinace přípravku Eviplera

 

 

a dabigatran-etexilátu se má

 

 

používat s opatrností.

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

IMUNOSUPRESIVA

 

 

Takrolimus/tenofovir-disoproxil-fumarát/

Takrolimus:

Není nutná žádná úprava

emtricitabin

AUC: ↔

dávkování.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

ANTIDIABETIKA

 

 

Metformin/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Není nutná žádná úprava

Metformin (850 mg jednorázová dávka)/

Metformin:

dávkování.

rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: neaplikuje se

 

 

Cmax: ↔

 

Metformin/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

 

 

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

 

 

Třezalka tečkovaná

Nebyly studovány interakce s

Přípravek Eviplera se nesmí

(Hypericum perforatum)

žádnou složkou přípravku

užívat v kombinaci s přípravky

 

Eviplera.

obsahujícími třezalku

 

 

tečkovanou, jelikož souběžné

 

 

podání může vést k

 

 

významnému poklesu

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

rilpivirinu. To může mít za

 

 

následek ztrátu terapeutického

 

 

účinku přípravku Eviplera (viz

 

 

bod 4.3).

INHIBITORY HMG-COA REDUKTÁZY

 

 

Atorvastatin/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Není nutná žádná úprava

Atorvastatin (40 mg jednou

Atorvastatin:

dávkování.

denně)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

Atorvastatin/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na hladiny

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

léčivých přípravků

souběžného podávání

 

Průměrná procentuální změna

s přípravkem Eviplera

 

AUC, Cmax, Cmin

 

INIHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)

 

Sildenafil/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Není nutná žádná úprava

Sildenafil (50 mg jednorázová

Sildenafil:

dávkování.

dávka)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: neaplikuje se

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafil2

Cmin: ↔

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

Sildenafil/tenofovir-disoproxil-fumarát

Interakce nebyly studovány.

 

NC = nevypočtené

1Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučovaná dávka rilpivirin-hydrochloridu s cílem posoudit maximální účinek na souběžně použitý přípravek. Doporučení k dávkování platí pro doporučenou dávku rilpivirinu

25 mg jednou denně.

2 Jedná se o léčivé přípravky jedné třídy, kde lze předpokládat podobné interakce.

3Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučovaná dávka rilpivirin-hydrochloridu s cílem posoudit

maximální účinek na souběžně použitý přípravek. 4 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Používání přípravku Eviplera musí být provázeno používáním účinné antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Eviplera nebo jeho složek u těhotných žen. Údaje o podávání rilpivirinu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky jednotllivých složek přípravku Eviplera (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Eviplera v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Emtricitabin a tenofovir-disoproxil se vylučují do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se rilpivirin vylučuje do lidského mateřského mléka.

Informace o účincích přípravku Eviplera na novorozence/děti jsou nedostatečné. Kojení má být během léčby přípravkem Eviplera přerušeno.

Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti.

Fertilita

O účincích přípravku Eviplera na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu nebo tenofovir-disoproxil- fumarátu na fertilitu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Eviplera má žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti však musí být informováni o tom, že při léčbě složkami přípravku Eviplera byly zaznamenány stavy únavy, závratě a ospalost (viz bod 4.8). To je třeba vzít v úvahu při hodnocení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kombinace emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu podávaných jako jednotlivé složky byla studována u dosud neléčených pacientů (studie fáze III C209 a C215). Režim s podáváním jedné tablety (single tablet regimen, STR) přípravku Eviplera byl studován u virologicky suprimovaných pacientů, kteří na něj přešli z režimu obsahujícího inhibitor proteázy posílený ritonavirem (studie fáze III GS-US-264-0106) nebo z režimu obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (studie fáze IIb GS-US-264-0111). U dosud neléčených pacientů byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které možná nebo pravděpodobně souvisejí s rilpivirin-hydrochloridem a emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem, nauzea (9 %), závratě (8 %), neobvyklé sny (8 %), bolest hlavy (6 %), průjem (5 %) a nespavost (5 %) (sdružené údaje z klinických studií fáze III C209 a C215, viz bod 5.1). U virologicky suprimovaných pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které možná nebo pravděpodobně souvisejí s přípravkem Eviplera, únava (3 %), průjem (3 %), nauzea (2 %) a nespavost (2 %) (údaje ze 48 týdnů studie fáze III GS-US-264-0106). Bezpečnostní profil emtricitabinu

a tenofovir-disoproxil-fumarátu v těchto studiích byl konzistentní s předchozími zkušenostmi s těmito látkami, když se každá z nich podávala s jinými antiretrovirotiky.

U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil-fumarát byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Eviplera se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

Přerušení léčby přípravkem Eviplera může být u pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingových zkušeností, které přinejmenším možná souvisejí s léčbou složkami přípravku Eviplera, jsou uvedeny v tabulce 2 dále, v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s přípravkem Eviplera na základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností s přípravkem Eviplera a jeho jednotlivými složkami.

Četnost

Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

neutropenie1, snížený počet2 lymfocytů, snížená hladina hemoglobinu2, snížený počet

trombocytů2

 

Méně časté:

anemie1, 4

Poruchy imunitního systému

Časté:

alergické reakce1

Méně časté:

syndrom imunitní reaktivace

 

Četnost

Nežádoucí účinky

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

zvýšená hodnota celkového cholesterolu (nalačno)2, zvýšená hodnota cholesterolu LDL

(nalačno)2, hypofosfatemie3, 5

 

Časté:

hhypertriacylglycerolemie1, 2, hyperglykemie1, snížená chuť k jídlu2

Méně časté:

hypokalemie3, 5

Vzácné:

laktátová acidóza3

Psychiatrické poruchy

 

 

Velmi časté

insomnie1, 2

Časté:

deprese2, depresivní nálada2, poruchy spánku2, abnormální sny1, 2

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

bolest hlavy1, 2, 3, závratě1, 2, 3

Časté:

somnolence2

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

zvýšení hladiny pankreatické amylázy2, průjem1, 2, 3, zvracení1, 3, nauzea1, 2, 3

 

zvýšení hladiny amylázy, včetně zvýšení hladiny pankreatické amylázy1, zvýšení hladiny

Časté:

sérové lipázy1, 2, bolest břicha1, 2, 3, diskomfort v oblasti břišní2, břišní distenze3, dyspepsie1,

 

flatulence3, sucho v ústech2

Méně časté:

pankreatitida3

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté:

zvýšené aminotransferázy (AST a/nebo ALT)1, 2, 3

Časté:

zvýšení hladiny bilirubinu1, 2

Vzácné:

hepatitida3, jaterní steatóza3

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

vyrážka1, 2, 3

Časté:

vesikulo-bulózní vyrážka1, pustulózní vyrážka1, kopřivka1, změna barvy kůže (zvýšená

pigmentace)1, 4, makulo-papulózní vyrážka1, svědění1

 

Méně časté:

angioedém1, 3, 6, závažné kožní reakce se systémovými příznaky7

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

zvýšení hladiny kreatinkinázy1

Méně časté:

rhabdomyolýza3, 5, svalová slabost3, 5

Vzácné:

osteomalacie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)3, 5, 8,

myopatie3, 5

 

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

proximální renální tubulopatie včetně Fanconiho syndromu3, zvýšená hladina kreatininu3,

proteinurie3

 

Vzácné:

selhání ledvin (akutní a chronické)3, akutní tubulární nekróza3, nefritida (včetně akutní

intersticiální nefritidy)3, 8, nefrogenní diabetes insipidus3

 

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

astenie1, 3

Časté:bolest1, únava2

1Nežádoucí účinek hlášený pro emtricitabin.

2 Nežádoucí účinek hlášený pro rilpivirin-hydrochlorid.

3Nežádoucí účinek hlášený pro tenofovir-disoproxil-fumarát.

4Při podávání emtricitabinu dětským pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže (zvýšená pigmentace),

(viz bod 4.8 Pediatrická populace).

5Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxil-fumarátu.

6Tento nežádoucí účinek byl vzácně hlášen pro tenofovir-disoproxil-fumarát. Tento nežádoucí účinek byl pro emtricitabin identifikován po uvedení na trh , avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s přípravkem Eviplera u dospělých a dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1 563).

7Tento nežádoucí účinek byl u přípravku Eviplera (ve formě tablet s s fixní dávkou) identifikován po uvedení na trh, avšak

vrandomizovaných kontrolovaných klinických studiích s přípravkem Eviplera pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří byli vystaveni účinku přípravku Eviplera nebo všech jeho složek v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1 261). Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

8Tento nežádoucí účinek byl pro tenofovir-disoproxil-fumarát identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo rozšířeném programu s přístupem

ktenofovir-disoproxil-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil-fumarát v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a rozšířeném programu tenofovir-disoproxil-fumarátu (n = 7 319).

Abnormality v laboratorních vyšetřeních

Lipidy

V 96. týdnu sdružených studiích fáze III C209 a C215 u dosud neléčených pacientů byla ve skupině léčené rilpivirinem průměrná změna oproti výchozí hodnotě u celkového cholesterolu (nalačno)

5 mg/dl, u cholesterolu HDL (nalačno) 4 mg/dl, u cholesterolu LDL (nalačno) 1 mg/dl a u triacylglycerolů (nalačno) -7 mg/dl. Ve 48. týdnu studie fáze III GS-US-264-0106 u virologicky suprimovaných pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera z režimu obsahujícího inhibitor proteáz potencovaný ritonavirem, byla průměrná změna oproti výchozí hodnotě u celkového cholesterolu (nalačno) -24 mg/dl, u cholesterolu HDL (nalačno) -2 mg/dl, u cholesterolu LDL (nalačno) -16 mg/dl a u triacylglycerolů (nalačno) -64 mg/dl.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin

Protože přípravek Eviplera může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Shrnutí profilu bezpečnosti). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem (viz bod 4.4).

Interakce s didanosinem

Souběžné podávání přípravku Eviplera a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, které může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených

s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se při zahájení CART může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

(viz bod 4.4).

Závažné kožní reakce

Po uvedení přípravku Eviplera na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí se systémovými příznaky, včetně, ale ne jen vyrážek doprovázených horečkou, tvorby puchýřů, konjunktivitidy, angioedému, zvýšených hodnot testů funkce jater a/nebo eozinofilie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pro děti ve věku do 18 let neexistuje dostatek údajů o bezpečnosti. Podávání přípravku Eviplera této populaci se nedoporučuje (viz bod 4.2).

U pediatrických pacientů léčených emtricitabinem (jedna ze složek přípravku Eviplera) byly kromě nežádoucích účinků hlášených u dospělých navíc hlášeny: časté anemie (9,5 %), velmi časté změny barvy kůže (zvýšená pigmentace) (31,8 %) (viz bod 4.8, Tabulkový souhrn nežádoucích účinků).

Další zvláštní populace pacientů

Starší populace

Přípravek Eviplera nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem

Eviplera (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Protože tenofovir-disoproxil-fumarát může být nefrotoxický, u všech pacientů s poruchou funkce ledvin léčených přípravkem Eviplera se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti souběžně infikovaní HIV/HBV nebo HCV

Nežádoucí účinky na emtricitabin, rilpivirin-hydrochlorid a tenofovir-disoproxil-fumarát u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV nebo HIV/HCV byly podobné jako nežádoucí účinky pozorované u pacientů infikovaných HIV bez souběžné infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u populace infikované HIV.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů infikovaných HIV a souběžně infikovaných HBV se po přerušení léčby objevily klinické i laboratorní příznaky hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V případě předávkování přípravkem Eviplera nebo jeho jednotlivými složkami se zvyšuje riziko nežádoucích účinků. .

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba, včetně pozorování klinického stavu pacienta a sledování vitálních funkcí a EKG (QT interval).

Na předávkování přípravkem Eviplera neexistuje žádný specifický protilék. Až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou. Jelikož se rilpivirin silně váže na proteiny, je nepravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky.

K odstraňování nevstřebaného rilpivirin-hydrochloridu může rovněž přispět podávání aktivního uhlí.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR08

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil-fumarát je in vivo konvertován na tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin tak tenofovir mají specifický účinek na virus lidské imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a virus hepatitidy B.

Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI viru HIV-1. Aktivitu rilpivirinu zprostředkovává nekompetitivní inhibice reverzní transkriptázy (RT) HIV-1.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir- difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují RT HIV-1, což vede k ukončení řetězce DNA.

Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a

in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie. Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β ani mitochondriální DNA polymerázu γ.

Antivirová aktivita in vitro

Při trojkombinaci emtricitabinu, rilpivirinu a tenofoviru byla v buněčné kultuře pozorována synergická antivirová aktivita.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI-CCR5 a na mononukleárních buňkách periferní krve. 50 %-ní účinná koncentrace (EC50) emtricitabinu byla v rozmezí 0,0013 až

0,64 µM.

Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči subtypům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM).

Ve studiích s kombinacemi emtricitabinu s přípravky ze skupiny NRTI (abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir a zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin a rilpivirin) a PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir a sakvinavir) byl pozorován aditivní až synergický účinek.

Rilpivirin vykazoval aktivitu vůči laboratorním kmenům HIV-1 divokého typu v akutně infikované T- buněčné linii s mediánem EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli rilpivirin vykazoval

in vitro omezenou aktivitu vůči HIV-2 s hodnotami EC50 v rozmezí od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirin-hydrochloridem se nedoporučuje, neboť nejsou k dispozici klinické údaje.

Rilpivirin také vykazoval antivirovou aktivitu vůči širokému spektru primárních izolátů HIV-1 skupiny M (podtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozmezí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml).

Antivirová aktivity tenofoviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na lymfocytech periferní krve. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly mezi 0,04 až 8,5 µM.

Tenofovir vykazoval antivirovou aktivitu v buněčných kulturách vůči HIV-1 podtypů A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,5 až 2,2 µM) a kmenově specifickou aktivitu vůči HIV-2 (hodnoty EC50 byly v rozmezí 1,6 µM až 5,5 µM).

Ve studiích s kombinacemi tenofoviru s přípravky ze skupiny NRTI (abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin a zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin, a rilpivirin) a PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir a sakvinavir) byl pozorován aditivní až synergický účinek.

Rezistence

Vezmou-li se v úvahu všechny údaje in vitro a údaje získané u dosud neléčených pacientů, mohou následující mutace reverzní transkriptázy HIV-1 spojené s rezistencí, pokud jsou přítomny ve výchozím stavu, ovlivnit aktivitu přípravku Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinace L100I a K103N.

Negativní účinek NNRTI mutací jiných, než které jsou uvedeny výše (např. mutace K103N nebo L100I jako jednotlivých mutací), nelze vyloučit, protože to nebylo studováno u dostatečného počtu pacientů in vivo.

Stejně jako u ostatních antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Eviplera řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz bod 4.4).

V buněčné kultuře

Rezistence na emtricitabin nebo tenofovir pozorovaná in vitro a u některých pacientů infikovaných

HIV-1 byla způsobena substitucí M184V nebo M184I v RT při léčbě emtricitabinem nebo substitucí K65R v RT při léčbě tenofovirem. Substituce K70E u reverzní transkriptázy HIV-1 byla kromě toho selektována tenofovirem a vede ke snížené citlivosti nízké úrovně na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin. Žádné další cesty vzniku rezistence k emtricitabinu nebo tenofoviru nebyly odhaleny. Viry rezistentní na emtricitabin s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a na lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R by neměli užívat tenofovir-disoproxil-fumarát. HIV-1 mutace K65R, M184V a K65R+M184V si plně uchovávají citlivost na rilpivirin.

V buněčné kultuře byly selektovány kmeny rezistentní na rilpivirin počínaje HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů a včetně HIV-1 rezistentní na NNRTI. Nejčastěji pozorované mutace spojené s rezistencí zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1

Pro analýzy rezistence byla použita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu účinnosti. V kumulativní analýze rezistence sdružených údajů bylo v 96. týdnu u pacientů léčených rilpivirinem v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem pozorováno vyšší riziko virologického selhání v prvních 48 týdnech těchto studií u pacientů ve skupině s rilpivirinem (11,5 % ve skupině s rilpivirinem a 4,2 % ve skupině s efavirenzem), přičemž od 48. týdne do 96. týdne byly pozorovány nízké míry virologického selhání, které byly podobné u obou léčebných skupin

(15 pacientů neboli 2,7 % ve skupině s rilpivirinem a 14 pacientů neboli 2,6 % ve skupině s efavirenzem). Z těchto případů virologického selhání se 5/15 (rilpivirin) a 5/14 (efavirenz) vyskytlo u pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml.

Ve sdružené analýze rezistence v 96. týdnu u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil- fumarát + rilpivirin-hydrochlorid v klinických studiích C209 and C215 fáze III se u 78 pacientů projevilo virologické selhání, při informacích o genotypové rezistenci dostupných pro 71 z těchto pacientů. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí na NNRTI, které se nejčastěji vyvinuly u těchto pacientů, následovné: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Nejčastější mutace byly stejné při analýze ve 48. i v 96. týdnu. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I ve výchozím stavu neovlivnila odpověď na léčbu. Substituce E138K se nejčastěji vyskytla při léčbě rilpivirinem, běžně v kombinaci se substitucí M184I. U 52 % pacientů s virologickým selháním

ve skupině s rilpivirinem se vyvinuly současně mutace spojené s rezistencí na NNRTI a NRTI. Mutace spojené s rezistencí na NRTI, které se během léčby vyvinuly u 3 nebo více pacientů, byly: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Do 96. týdne se ve skupině s rilpivirinem vyskytly substituce spojené s rezistencí a/nebo fenotypová rezistence na rilpivirin u menšího počtu pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml (7/288), než u pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml (30/262). Z těch pacientů,

u kterých došlo k rozvoji rezistence na rilpivirin, mělo 4/7 pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 28/30 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml zkříženou rezistenci na jiné NNRTI.

Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1

Studie GS-US-264-0106: Ze 469 pacientů, léčených přípravkem Eviplera [317 pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie (skupina s přípravkem Eviplera) a 152 pacientů, kteří na něj přešli ve 24. týdnu studie (skupina s opožděným přechodem)], bylo ohledně rozvoje rezistence analyzováno celkem 7 pacientů, přičemž u všech pacientů byly dostupné genotypové a fenotypové údaje. Do 24. týdne se u dvou pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie (2 ze

317 pacientů, 0,6 %) a jednoho pacienta, který zůstal na režimu s inhibitorem proteázy posíleným ritonavirem [skupina se zachováním základního režimu – Stayed on Baseline Regimen, SBR)] (1 ze 159 pacientů, 0,6 %), vyvinula genotypová a/nebo fenotypová rezistence na studované přípravky. Po

24.týdnu se vyvinula rezistence HIV-1 u dalších 2 pacientů ze skupiny s přípravkem Eviplera do

48.týdne (celkem 4 ze 469 pacientů, 0,9 %). U zbývajících 3 pacientů léčených přípravkem Eviplera nedošlo k rozvoji rezistence.

Nejčastěji rozvíjejícími se mutacemi spojenými s rezistencí u pacientů léčených přípravkem Eviplera byly mutace reverzní transkriptázy M184V/I a E138K. Všichni pacienti zůstali citliví na tenofovir. Ze 24 pacientů léčených přípravkem Eviplera, jejichž HIV-1 obsahoval ve výchozím stavu substituci K103N spojenou s NNRTI, si 17 z 18 pacientů ve skupině s přípravkem Eviplera během 48 týdnů a

5 z 6 pacientů ve skupině SBR během 24 týdnů léčby zachovalo virologickou supresi i po přechodu na přípravek Eviplera. U jednoho pacienta s mutací K103N přítomonou ve výchozím stavu došlo do

48. týdne k virologickému selhání s rozvojem další rezistence.

Studie GS-US-264-0111: Během 48 týdnů se nevyvinula žádná rezistence u 2 pacientů s virologickým selháním, kteří patřili do skupiny s přechodem na léčbu přípravkem Eviplera z léčby efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (0 ze 49 pacientů).

Zkřížená rezistence

Nebyly prokázány žádné významné zkřížené rezistence mezi variantami HIV-1 rezistentními na rilpivirin a emtricitabinem nebo tenofovirem nebo mezi variantami rezistentními na emtricitabin nebo na tenofovir a rilpivirinem.

V buněčné kultuře

Emtricitabin

Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, avšak uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

Viry obsahující substituce způsobující sníženou citlivost na stavudin a zidovudin - mutace spojené s tymidinovými analogy (thymidine analogue-associated mutations, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) nebo na didanosin (L74V) si uchovaly citlivost na emtricitabin. HIV-1 obsahující substituci K103N nebo jiné substituce spojené s rezistencí na rilpivirin a další NNRTI byl citlivý na emtricitabin.

Rilpivirin-hydrochlorid

V rámci 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací na pozici RT spojenou s rezistencí na NNRTI, včetně nejčastěji nalezených mutací K103N a Y181C, vykázal rilpivirin antivirovou aktivitu vůči 64 (96 %) z těchto kmenů. Jedinými mutacemi spojenými s rezistencí se ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížení citlivosti na rilpivirin, kombinace K103N a L100I však vedla k 7násobnému snížení citlivosti na rilpivirin. V další studii vedla substituce Y188L k 9násobně snížené citlivosti na rilpivirin u klinických izolátů a k 6násobnému výskytu mutací specifických pro příslušnou pozici.

Tenofovir-disoproxil-fumarát

Substituce K65R a také K70E vede ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale uchovává si citlivost na zidovudin.

Pacienti s HIV-1, který exprimoval tři nebo více TAM, které zahrnovaly substituci reverzní transkriptázy buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou odpověď na terapii tenofovir-disoproxil- fumarátem.

Virologická odpověď na tenofovir-disoproxil-fumarát nebyla snížena u pacientů s HIV-1, který exprimoval substituci M184V spojenou s rezistencí na abakavir/emtricitabin/lamivudin.

HIV-1 obsahující K103N, Y181C nebo substituce spojené s rilpivirinem s rezistencí na přípravky ze skupiny NNRTI, byly citlivé na tenofovir.

Dosud neléčení pacienti

Výsledky testování rezistence, včetně zkřížené rezistence na jiná NNRTI, u pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem ve studiích

fáze III (sdružené údaje ze studií C209 a C215), u kterých došlo k virologickému selhání jsou uvedeny v tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Výsledky testování fenotypové rezistence a zkřížené rezistence ze studií C209 a C215 (sdružené údaje) u pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci

s emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem v 96. týdnu (na základě analýzy rezistence)

 

U pacientů s

U pacientů

U pacientů s počáteční

 

dostupnými

s počáteční virovou

virovou náloží > 100 000

 

fenotypovými údaji

náloží ≤ 100 000

kopií/ml (n = 44)

 

(n = 66)

kopií/ml (n = 22)

 

Rezistence na rilpivirin1

31/66

4/22

27/44

Zkřížená rezistence2 na

 

 

 

etravirin

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapin

13/31

12/27

Rezistence na

40/66

9/22

31/44

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Rezistence na tenofovir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Fenotypová rezistence na rilpivirin (> 3,7násobná změna oproti kontrole).

2 Fenotypová rezistence (Antivirogram).

Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1

Ve studii GS-US-264-0106 měli 4 ze 469 pacientů, kteří přešli z režimu s inhibitorem proteázy posíleným ritonavirem na přípravek Eviplera, do 48. týdne HIV-1 se sníženou citlivostí nejméně na jednu složku přípravku Eviplera. Byla pozorována nově vzniklá rezistence na emtricitabin/lamivudin ve 4 případech, a ve 2 případech také na rilpivirin, s následnou zkříženou rezistencí na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) a etravirin (1/2).

Vliv na elektrokardiogram

Vliv rilpivirin-hydrochloridu při doporučené dávce 25 mg jednou denně na QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované zkřížené studii u 60 zdravých dospělých s 13 měřeními během 24 hodin v ustáleném stavu. Rilpivirin- hydrochlorid při doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc.

Když byly studovány supraterapeutické dávky rilpivirin-hydrochloridu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dospělých, byly maximální průměrné časově přizpůsobené (vázané na 95 % horní hranici intervalu spolehlivosti) rozdíly v intervalu QTcF v porovnání s placebem po korekci podle výchozí hodnoty 10,7 (15,3), resp. 23,3 (28,4) ms. Dávky rilpivirin-hydrochloridu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně podávané v ustáleném stavu, vedly k průměrné hodnotě Cmax přibližně 2,6 krát, resp. 6,7 krát vyšší než je průměrná hodnota Cmax v ustáleném stavu pozorovaná u doporučené dávky rilpivirin-hydrochloridu 25 mg jednou denně.

Klinické zkušenosti

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1

Informace o účinnosti přípravku Eviplera jsou založeny na analýze údajů získaných během 96 týdnů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích C209 a C215. Zařazeni byli pacienti infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky (n = 1 368), kteří měli plazmatickou koncentraci HIV-1 RNA ≥ 5 000 kopií/ml a byli vyšetřeni na citlivost na N(t)RTI a na absenci specifických mutací spojených s rezistencí na NNRTI. Obě studie měly identický design s výjimkou základních režimů léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin s podáváním rilpivirin- hydrochloridu 25 mg (n = 686) jednou denně nebo efavirenzu 600 mg (n = 682) jednou denně navíc k základním režimům léčby. Ve studii C209 (n = 690) byl základním režimem léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát. Ve studii C215 (n = 678) se základní režim léčby skládal ze 2 zkoušejícím zvolených N(t)RTI: emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu (60 %, n = 406) nebo lamivudinu/zidovudinu (30 %, n = 204) nebo abakaviru a lamivudinu (10 %, n = 68).

Ve sdružené analýze studií C209 a C215 pro pacienty, kteří dostávali jako základní režim léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát, byly demografické charakteristiky a charakteristiky výchozího stavu ve skupině s rilpivirinem a s efavirenzem vyrovnané. Tabulka 4 ukazuje vybrané demografické údaje a charakteristiky výchozího stavu onemocnění. Medián plazmatické HIV-1 RNA byl 5,0 a 5,0 log10 kopií/ml a medián počtu buněk CD4 byl 247 x 106 buněk/l a 261 x 106 buněk/l pro pacienty randomizované do skupiny s rilpivirinem resp. efavirenzem.

Tabulka 4: Demografické a výchozí charakteristiky antiretrovirové léčby dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 ve studiích C209 a C215 (sdružené údaje pro všechny pacienty užívající rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem) v 96. týdnu.

 

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

 

emtricitabin/tenofovir-

emtricitabin/tenofovir-

 

 

disoproxil-fumarát

disoproxil-fumarát

 

 

n = 550

n = 546

Demografické vlastnosti

 

 

Medián věku (rozmezí), let

 

36,0

36,0

 

 

(18-78)

(19-69)

Pohlaví

 

 

 

Muži

 

78 %

79 %

Ženy

 

22 %

21 %

Etnikum

 

 

 

Běloch

 

64 %

61 %

Černoch/Afroameričan

 

25 %

23 %

Asiat

 

10 %

13 %

Jiné

 

1 %

1 %

Z důvodu místních předpisů se

 

1 %

1 %

nelze dotazovat

 

 

 

Výchozí charakteristiky onemocnění

 

 

 

Medián výchozí hodnoty

 

5,0

5,0

HIV-1 RNA (rozmezí)

 

(2-7)

(3-7)

log10 kopií/ml v plazmě

 

 

 

Medián výchozího počtu buněk

 

CD4+ (rozmezí), x 106 buněk/l

 

(1-888)

(1-857)

Procento pacientů se souběžnou

 

7,7 %

8,1 %

infekcí virem hepatitidy B/C

 

 

 

Podskupinová analýza virologické odpovědi (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) ve 48. týdnu a 96. týdnu a virologického selhání podle výchozí virové nálože (sdružené údaje ze dvou klinických studií fáze III, C209 a C215, pro pacienty užívající jako základní režim léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil- fumarát) je shrnuta v tabulce 5. Míra výskytu odpovědí (potvrzená neměřitelná virová nálož

< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) byla v 96. týdnu srovnatelná ve skupině s rilpivirinem a skupině s efavirenzem. Výskyt virologického selhání v 96. týdnu byl ve skupině s rilpivirinem vyšší než ve skupině s efavirenzem, přičemž k většině virologických selhání došlo během prvních 48 týdnů léčby. Přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo v 96. týdnu častější ve skupině s efavirenzem než ve skupině s rilpivirinem.

Tabulka 5: Virologické výsledky randomizované léčby ve studiích C209 a C215 (sdružené údaje od pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem) ve 48. týdnu (primární) a v 96. týdnu.

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/

emtricitabin/

emtricitabin/

emtricitabin/

 

tenofovir-

tenofovir-disoproxil-

tenofovir-

tenofovir-disoproxil-

 

disoproxil-fumarát

fumarát

disoproxil-fumarát

fumarát

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

48. týden

96. týden

Celková odpověď

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(HIV-1 RNA

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 kopií/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Podle výchozí hodnoty

virové nálože (kopií/ml)

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

Podle výchozí hodnoty počtu CD4 (x 106buněk/l)

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Bez odpovědi

 

 

 

 

Virologické selhání

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

(všichni pacienti)

 

 

 

 

Podle výchozí hodnoty virové nálože (kopií/ml)

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Úmrtí

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Přerušeno z důvodu

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

nežádoucího účinku

 

 

 

 

Přerušeno z jiných

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

důvodů než vzhledem

 

 

 

 

k nežádoucím

 

 

 

 

účinkůme

 

 

 

 

n = celkový počet pacientů v léčebné skupině.

aITT TLOVR = doba do ztráty virologické odpovědi všech pacientů zařazených do studie (Intention to treat time to loss of virologic response).

bRozdíl v míře výskytu odpovědi je 1 % (95 % interval spolehlivosti -3 % až 6 %) při použití normální aproximace.

cMezi primární analýzou ve 48. týdnu a 96. týdnem došlo k 17 novým virologickým selháním (6 pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 11 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml). Při primární analýze ve 48. týdnu byly rovněž provedeny změny klasifikace, přičemž nejčastější byla změna klasifikace z virologického selhání na přerušení léčby z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům.

dMezi primární analýzou ve 48. týdnu a 96. týdnem došlo k 10 novým virologickým selháním (3 pacienti s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml). Při primární analýze ve 48. týdnu byly rovněž provedeny změny klasifikace, přičemž nejčastější byla změna klasifikace z virologického selhání na přerušení léčby z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům.

enapř. ztráta možnosti sledování, nedodržení pokynů, odvolání souhlasu.

Bylo prokázáno, že kombinace emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu+ rilpivirin-hydrochloridu je v dosahování hodnoty HIV-1 RNA < 50 kopií srovnatelná s kombinací emtricitabinu/tenofovir- disoproxil-fumarátu + efavirenzu.

V 96. týdnu byly průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát jako základní režim léčby +226 x 106 buněk/l v skupině s rilpivirinem a +222 x 106 buněk/l v skupině s efavirenzem.

V 96. týdnu nebyly zjištěny žádné nové vzorce zkřížené rezistence oproti 48. týdnu. Výsledky testování rezistence v 96. týdnu u pacientů s virologickým selháním a fenotypovou rezistencí definovaných protokolem studie jsou uvedeny v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky testování fenotypové rezistence ze studií C209 a C215 (sdružené údaje od pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem) v 96. týdnu (na základě analýzy rezistence).

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/tenofovir-

emtricitabin/tenofovir-

 

disoproxil-fumarát

disoproxil-fumarát

 

n = 550

n = 546

Rezistence na

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

emtricitabin/lamivudin

 

 

Rezistence na rilpivirin

5,6 % (31/550)

Rezistence na efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

U pacientů, u kterých selhala léčba přípravkem Eviplera a u kterých se vyvinula rezistence na přípravek Eviplera se obvykle objevila i zkřížená rezistence na ostatní schválené přípravky ze skupiny NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1 Studie GS-US-264-0106

Účinnost a bezpečnost přechodu z inhibitoru proteázy posíleného ritonavirem v kombinaci se dvěma NRTI na STR režim s přípravkem Eviplera byly vyhodnoceny v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti museli být na jejich prvním nebo druhém režimu antiretrovirové léčby a museli být bez virologického selhání v anamnéze, nesměli mít v anamnéze aktuálně ani v minulosti rezistenci na žádnou ze tří složek přípravku Eviplera a po dobu nejméně 6 měsíců před skríningem museli být stabilně suprimováni (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k přechodu na přípravek Eviplera na začátku studie (skupina s přípravkem Eviplera, n = 317), nebo k zachování základního antiretrovirového režimu po dobu 24 týdnů (skupina SBR, n = 159) před přechodem na přípravek Eviplera na dalších 24 týdnů (skupina s opožděným přechodem, n = 152). Průměrný věk pacientů byl 42 let (v rozmezí 19-73),

88 % byli muži, 77 % byli běloši, 17 % byli černoši a 17 % byli hispánci/latinoameričané. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 584 x 106 buněk/l (v rozmezí 42-1 484). Randomizace byla stratifikována podle užívání tenofovir-disoproxil-fumarátu a/nebo lopinavir/ritonaviru v základním režimu.

Výsledky léčby po 24 týdnech jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-264-0106 ve 24. týdnua

 

Skupina s přípravkem

Skupina se zachováním

 

Eviplera n = 317

základního režimu (SBR)

 

 

n = 159

Virologická úspěšnost po 24 týdnech léčbyb

94 % (297/317)

90 % (143/159)

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

 

 

Virologické selháníc

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Žádné virologické údaje v období 24. týdne

 

 

 

 

 

Studovaná léčba přerušena kvůli

2 % (6/317)

0 %

nežádoucím účinkům nebo úmrtíd

 

 

Studovaná léčba přerušena z jiných

3 % (11/317)

3 % (5/159)

důvodů a poslední dostupný údaj o

 

 

koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/mle

 

 

Údaje z tohoto období chybí, ale pacient

0 %

2 % (3/159)

byl nadále na studované léčbě

 

 

Medián nárůstu buněk CD4 oproti výchozí

+10

+22

hodnotě (x 106 buněk/l)

 

 

aObdobí 24. týdne je doba od 127. do 210. dne (včetně).

bSnapshot analýza.

cZahrnuje pacienty, kteří měli v období 24. týdne HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, a pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí, a v době přerušení měli virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.

dZahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne až do období 24. týdne, což vedlo k chybějícím virologickým údajům o léčbě v průběhu určeného období.

eZahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Přechod na přípravek Eviplera byl srovnatelný ohledně udržování hodnoty HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s pacienty, kteří zůstali na režimu s inhibitorem proteázy posíleným ritonavirem

v kombinaci se dvěma NRTI [rozdíl mezi léčbou (95% CI): + 3,8 % (-1,6 % až 9,1 %)].

Z pacientů ve skupině SBR, kteří zůstali po dobu 24 týdnů na základním režimu a poté přešli na užívání přípravku Eviplera, 92 % (140/152) mělo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po 24 týdnech užívání přípravku Eviplera, což bylo konzistetní s výsledky ze 24 týdnů u pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie.

Ve 48. týdnu 89 % (283/317) pacientů randomizovaných na přechod na přípravek Eviplera na začátku studie (Eviplera) mělo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, 3 % (8/317) byla považována za virologické selhání (HIV RNA ≥ 50 kopií/ml) a pro 8 % (26/317) nebyly k dispozici údaje v období 48. týdne.

Z 26 pacientů bez údajů dostupných v období 48. týdne 7 pacientů přerušilo léčbu kvůli nežádoucímu účinku nebo úmrtí, 16 pacientů přerušilo léčbu z jiných důvodů a pro 3 pacienty chyběly údaje, avšak pacienti byli nadále na studované léčbě. Medián změny počtu buněk CD4 ve 48. týdnu při analýze během léčby byl +17 x 106 buněk/l.

Ve skupině užívající přípravek Eviplera 7/317 pacientů (2 %) a ve skupině s opožděným přechodem 6/152 pacientů (4 %) trvale přerušilo studovanou léčbu z důvodu nežádoucího účinku souvisejícího s léčbou. Ve skupině SBR neukončil studovanou léčbu z důvodu nežádoucího účinku souvisejícího s léčbou žádný pacient.

Studie GS-US-264-0111

Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika přechodu z STR režimu

s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem na STR režim s přípravkem Eviplera byly vyhodnoceny v otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti museli dříve užívat jako první režim antiretrovirové léčby pouze efavirenz/emtricitabin/tenofovir- disoproxil po dobu nejméně tří měsíců a žádat změnu režimu kvůli nesnášenlivosti efavirenzu. Pacienti museli být po dobu nejméně 8 týdnů před vstupem do studie stabilně suprimováni, nesměli mít v anamnéze aktuálně ani v minulosti rezistenci na žádnou ze tří složek přípravku Eviplera a museli

při skríningu mít HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Pacienti přešli z efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir- disoproxilu na přípravek Eviplera bez eliminačního období. Ze 49 pacientů, kteří obdrželi nejméně jednu dávku přípravku Eviplera, zůstalo 100 % pacientů suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 12. a 24. týdnu. Ve 48. týdnu zůstalo 94 % (46/49) pacientů suprimováno a 4 % (2/49) bylo považováno za virologická selhání (HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml). Pro jednoho pacienta (2 %) nebyly k dispozici údaje z období 48. týdne; studovaná léčba byla přerušena kvůli nedoržení pokynů (tj.

z jiného důvodu než jsou nežádoucí účinky nebo úmrtí) a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA byl < 50 kopií/ml.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Eviplera u všech podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bioekvivalence jedné potahované tablety přípravku Eviplera s jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu 200 mg, jednou potahovou tabletou rilpivirinu (ve formě rilpivirini hydrochloridum) 25 mg a jednou potahovou tabletou tenofovir-disoproxilu (ve formě tenofovir-disoproxil-fumarátu) 245 mg, byla stanovena po podání jednorázové dávky zdravým jedincům po jídle. Po perorálním podání přípravku Eviplera zdravým jedincům s jídlem je emtricitabin rychle a v rozsáhlé míře absorbován s maximální plazmatickou koncentrací dosaženou po 2,5 hodinách po podání dávky. Maximální koncentrace tenofoviru byly v plazmě pozorovány do 2 hodin a maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu se obvykle dosahuje do 4-5 hodin. Po perorálním podání tenofovir-disoproxil-fumarátu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil-fumarát rychle absorbuje a je konvertován na tenofovir. Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek 200 mg byla odhadnuta na 93 %. Perorální biologická dostupnost tenofoviru po podání tablet tenofovir-disoproxil-fumarátu pacientům nalačno byla přibližně 25 %. Absolutní biologická dostupnost rilpivirinu není známa. Podání přípravku Eviplera zdravým dospělým jedincům s lehkým jídlem (390 kcal) nebo se standardním jídlem (540 kcal) vedlo ke zvýšené expozici rilpivirinu a tenofoviru ve srovnání s podáním nalačno. Cmax a AUC rilpivirinu se zvýšily o 34 %, respektive o 9 % (lehké jídlo) a o 26 %, respektive o 16 % (standardní jídlo). Cmax a AUC tenofoviru se zvýšily o 12 %, respektive o 28 % (lehké jídlo) a o 32 %, respektive o 38 % (standardní jídlo). Expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny jídlem. Aby se docílilo optimální absorpce, musí se přípravek Eviplera užívat s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce

Distribuční objem po intravenózním podání byl po podání samostatných složek emtricitabinu a tenofoviru přibližně 1 400 ml/kg a 800 ml/kg. Po perorálním podání samostatných složek emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu jsou emtricitabin a tenofovir široce distribuovány do celého lidského organizmu. Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 µg/ml. In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské plazmy, hlavně na albumin, je přibližně 99,7 %. V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 µg/ml byla vazba tenofoviru na proteiny plazmy nebo proteiny séra in vitro méně než

0,7 %, resp. 7,2 %.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci thiolové skupiny, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro naznačují, že rilpivirin-hydrochlorid primárně prochází oxidačním metabolismem zprostředkovaným systémem cytochromu P450 (CYP)3A. Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil-fumarát, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani tenofovir neinhiboval in vitro

metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými izoformami CYP450, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázové perorálně podané dávce 14C-rilpivirinu lze v průměru 85 % radioaktivity nalézt ve stolici a asi 6,1 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě rilpivirinu nalezeno 25 % ve stolici. Jenom stopové množství rilpivirinu v nezměněné formě (< 1 % dávky) bylo zjištěno v moči.

Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem (lidským organickým aniontovým transportérem 1, human organic anion transporter 1 (hOAT1)) s přibližně 70-80 % intravenózně podané dávky vyloučené močí v nezměněném stavu.

Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 210 ml/min, což je více než stupeň glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Starší populace

Populační analýza farmakokinetiky pacientů infikovaných HIV prokázala, že ve sledovaném věkovém rozmezí (18 až 78 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice rilpivirinu, přičemž pouze 2 pacienti byli ve věku 65 let nebo starší.

Pohlaví

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru je podobná jak u pacientů tak u pacientek. U rilpivirinu nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl mezi muži a ženami.

Etnikum

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu.

Pediatrická populace

Obecně je farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do

18 let) podobná jako u dospělých. Farmakokinetika rilpivirinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu u dětí a dospívajících se studuje. Pro nedostatek údajů nelze u pediatrických pacientů doporučit dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání přípravku Eviplera jednou denně pacientům s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min). Údaje o dlouhodobé bezpečnosti pro složky emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát přípravku Eviplera však dosud nebyly u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vyhodnoceny. Přípravek Eviplera se proto má používat u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin pouze v případě, že se potenciální přínos léčby považuje za převažující její možné riziko (viz body 4.2 a 4.4).

Přípravek Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu, které nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek emtricitabinu 200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (Crkr) (normální funkce ledvin je při Crkr > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při Crkr = 50-79 ml/min; středně těžká porucha funkce při Crkr = 30-49 ml/min a těžká porucha funkce

při Crkr = 10-29 ml/min).

Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice emtricitabinu 12 (25 %) µg•h/ml u pacientů s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 (6 %) µg•h/ml u pacientů s lehkou poruchou, na

25 (23 %) µg•h/ml u pacientů se středně těžkou poruchou a na 34 (6 %) µg•h/ml u pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin.

Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru 2 185 (12 %) ng•h/ml u pacientů s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3 064 (30 %) ng•h/ml u pacientů s lehkou poruchou, na

6 009 (42 %) ng•h/ml u pacientů se středně těžkou poruchou a na 15 985 (45 %) ng•h/ml u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), kteří potřebují hemodialýzu, se podstatně zvýšila léková expozice v čase mezi dialýzami a to během 72 hodin na 53 (19 %) µg•h/ml emtricitabinu, a během 48 hodin na 42 857 (29 %) ng•h/ml tenofoviru.

U pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxil-fumarátu v kombinaci s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, užívajících jednu dávku denně, měla 2 až 4 krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Vylučování rilpivirinu ledvinami je zanedbatelné. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin nebo pacientů v ESRD se plazmatické koncentrace mohou zvýšit z důvodu změn v absorpci, distribuci a/nebo metabolismu jako sekundární projev renální dysfunkce. Protože se rilpivirin vysoce váže na proteiny plazmy, je nepravděpodobné, že by byl významně odstraňován hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.9).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, avšak u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater by se měl přípravek Eviplera používat s opatrností. Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre C). Proto se používání přípravku Eviplera u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz body 4.2

a 4.4).

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience.

Rilpivirin-hydrochlorid se primárně metabolisuje a eliminuje játry. Ve studii porovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (CPT skóre A) s 8 shodnými kontrolami a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre B) s 8 shodnými kontrolami byla expozice při opakovaných dávkách rilpivirinu o 47 % vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a o 5 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Rilpivirin nebyl studován u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre C) (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se však nedá vyloučit významně zvýšená expozice farmakologicky aktivnímu, volnému rilpivirinu.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle CPT klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty (koeficient odchylky v %) Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ng•h/ml v porovnání

s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a

305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng•h/ml u jedinců se těžkou poruchou funkce jater.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Obecně řečeno byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV podobná jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HIV.

Farmakokinetická analýza pro tuto populaci naznačuje, že souběžná infekce virem hepatitidy B nebo C nemá klinicky významný vliv na expozici rilpivirinu.

Přechod z režimu založeného na efavirenzu

Údaje o účinnosti ze studie GS-US-264-0111 (viz bod 5.1) naznačují, že krátké období nižší expozice rilpivirinu nemá vliv na antivirovou účinnost přípravku Eviplera. V důsledku poklesu plazmatických hladin efavirenzu se indukční účinek snížil a koncentrace rilpivirinu se začaly normalizovat. Během poklesu plazmatických hladin efavirenzu a zvyšování plazmatických hladin rilpivirinu nebyly po přechodu u žádného z pacientů ve stejnou dobu hladiny efavirenzu nebo rilpivirinu pod jejich příslušnými hodnotami IC90. Při přechodu z režimu obsahujícího efavirenz není potřebná žádná

úprava dávky.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Neklinické údaje o rilpivirin-hydrochloridu získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, lékové dispozice, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Byla pozorovaná jaterní toxicita související s indukcí jaterních enzymů u hlodavců. U psů byly pozorovány účinky podobné cholestáze.

Studie kancerogenity s rilpivirinem u potkanů a myší odhalily kancerogenní potenciál specifický pro tyto druhy, ale tyto údaje nejsou považovány za významné pro člověka.

Studie na zvířatech prokázaly omezený průchod rilpivirinu placentou. Není známo, zda dochází

k přenosu rilpivirinu placentou u těhotných žen. Nebyl prokázán žádný teratogenní účinek rilpivirinu u potkanů a králíků.

Neklinické údaje o tenofovir-disoproxil-fumarátu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Poznatky ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po systémové expozici vyšší nebo rovné expozici při klinickém podávání a které mohou být důležité pro klinické použití, zahrnují změny na ledvinách a kostech a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (opice) a snížení BMD (potkani a psi).

Ve studiích genotoxicity a studiích po opakovaném podávání s použitím kombinace emtricitabinu a tenofovir-disproxil-fumarátu, trvajících jeden měsíc nebo kratších, nebyla ve srovnání se studiemi s jednotlivými složkami nalezena exacerbace toxikologických účinků.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy

Monohydrát laktosy

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa

Polysorbát 20

Povidon

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Potahová vrstva

Hypromelosa

Hlinitý lak indigokarmínu Monohydrát laktosy Makrogol

Červený oxid železitý

Hlinitý lak oranžové žluti (E110) Oxid titaničitý

Triacetin

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a krabička s 90 (3 lahvičky po 30) potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. listopadu 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 22. července 2016

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis