Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Souhrn údajů o přípravku - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Evotaz
Kód ATCJ05AR
Látkaatazanavir sulfate / cobicistat
VýrobceBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas) a cobicistatum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Růžová, oválná, bikonvexní potahovaná tableta o přibližných rozměrech 19 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vyraženo "3641" a na druhé straně je hladká.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

EVOTAZ je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky pro léčbu dospělých infikovaných HIV-1 bez známých mutací spojených s rezistencí na atazanavir (viz body 4.4 a 5.1).

4.2Dávkování a způsob podávání

Terapie má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku EVOTAZ je jedna tableta jednou denně perorálně spolu s jídlem (viz bod 5.2).

Doporučení při vynechání dávky

Pokud je dávka přípravku EVOTAZ vynechána v průběhu 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, pacienti mají být poučeni, aby předepsanou dávku přípravku EVOTAZ užili s jídlem co nejdříve. Pokud si vzpomenou později až po 12 hodinách od doby, kdy dávku obvykle užívají, mají dávku vynechat a pokračovat v obvyklém rozpisu dávkování.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k velmi omezenému vylučování kobicistatu a atazanaviru ledvinami nejsou u pacientů

s poruchou funkce ledvin nutná žádná zvláštní opatření nebo úprava dávkování přípravku EVOTAZ.

Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje u pacientů na hemodialýze (viz body 4.4 a 5.2).

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu bez vlivu na aktuální funkci ledvinných glomerulů. Podávání přípravku EVOTAZ

u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min se nemá zahajovat, pokud některá ze současně podávaných látek (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir) vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku EVOTAZ u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Atazanavir a kobicistat se metabolizují prostřednictvím jaterního systému. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) mají atazanavir užívat s opatrností. Nicméně pacienti se středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) až těžkou (třída C podle Child-Pugha) poruchou funkce jater nesmí atazanavir užívat. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování kobicistatu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater kobicistat nebyl studován

a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností. Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater přípravek EVOTAZ nesmí užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Děti mladší 3 měsíců nemají přípravek EVOTAZ užívat z důvodu obav ohledně bezpečnosti, a to zejména kvůli případnému riziku kernikteru vyvolanému atazanavirem.

Bezpečnost a účinnost přípravku EVOTAZ u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Současné dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nemůže být vydáno žádné doporučení týkající se dávkování.

Způsob podání

EVOTAZ se užívá perorálně s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se polykají celé a nesmí se kousat, lámat, krájet ani drtit.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky, které jsou silnými spouštěči izoformy CYP3A4 cytochromu P450, vzhledem k možné ztrátě terapeutického účinku (viz bod 4.5):

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika)

třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek)

rifampicin (antimykobakteriální lék)

Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky vzhledem k možnosti vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5):

kolchicin, pokud se používá u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (antiuratikum) (viz bod 4.5)

sildenafil, pokud se používá k léčbě pulmonální arteriální hypertenze (viz vody 4.4 a 4.5 pro souběžné podávání léků na erektilní dysfunkci), avanafil (inhibitory PDE5)

simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

substráty izoformy CYP3A4 nebo izoformy UGT1A1 UDP-glukuronyltransferázy, které mají úzké terapeutické okno:

alfuzosin (antagonista alfa-1-adrenergních receptorů)

amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, systémový lidokain (antiarytmika/léky k léčbě anginy pectoris)

astemizol, terfenadin (antihistaminika)

cisaprid (prokinetikum)

námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

pimozid, kvetiapin (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)

tikagrelor (antikoagulans)

triazolam, midazolam podávané perorálně (sedativa/hypnotika) (opatrnosti je třeba při parenterálním podání midazolamu, viz bod 4.5).

Středně těžká až těžká porucha funkce jater.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržovat opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Volba přípravku EVOTAZ u dospělých pacientů má být založena na testování individuální rezistence pacienta k virům a jeho lékové anamnéze (viz bod 5.1).

Patienti se zdravotními obtížemi

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je užívání přípravku EVOTAZ kontraindikováno. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Atazanavir

Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost atazanaviru u pacientů s významným primárním postižením jater nebyla stanovena. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících funkci jater (viz bod 4.8). V případě souběžně probíhající antivirové terapie hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte také souhrny údajů o přípravku pro dané léčivé přípravky.

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater nebo chronickou aktivní hepatitidou je během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, který se má sledovat podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Kobicistat

Kobicistat nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován.

Porucha funkce ledvin

U pacientů na hemodialýze se přípravek EVOTAZ nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na odhadovanou clearance kreatininu

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Tento účinek na hladinu kreatininu v séru vedoucí ke snížení odhadované clearance kreatininu má být zvážen, jestliže je přípravek EVOTAZ podáván pacientům, u kterých se odhadovaná clearance kreatininu používá na sledování aspektů jejich klinické léčby včetně úpravy dávkování současně podávaných léčivých přípravků. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku týkajícím se kobicistatu.

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min nemá být léčba přípravkem EVOTAZ zahájena, pokud jeden nebo více souběžně podávaných léků vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir; viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Jelikož atazanavir a kobicistat se vysoce vážou na plazmatické bílkoviny, je nepravděpodobné, že budou významně odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda je souběžné podávání tenofovir disoproxilu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků na funkci ledvin v porovnání s režimy, kdy se podává tenofovir-disoproxil bez kobicistatu.

Prodloužení QT intervalu

V klinických studiích s atazanavirem, složkou přípravku EVOTAZ, bylo pozorováno asymptomatické prodloužení PR intervalu závislé na velikosti dávky. Opatrnosti je třeba při užívání léků, o nichž je známo, že vyvolávají prodloužení PR. U pacientů s preexistujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) se má přípravek EVOTAZ užívat

s opatrností a pouze tehdy, když prospěch převáží možná rizika (viz bod 5.1). Zvláštní opatrnosti je třeba při předepisování přípravku EVOTAZ ve spojení s léčivými přípravky, které můžou prodlužovat QT interval a/nebo u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, kongenitální prodloužený QT interval, elektrolytová dysbalance (viz body 4.8 a 5.3).

Pacienti s hemofilií

U pacientů s hemofilií typu A a B léčenými inhibitory proteáz byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byl navíc podán faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteáz pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici mají být proto upozorněni na možnost zvýšeného krvácení.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než komparátory.

Hyperbilirubinemie

U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). U zvýšení jaterních aminotransferáz, které se vyskytuje při zvýšené hladině bilirubinu, je

nutné posoudit, zda nemá jiný etiologický původ. Pokud jsou projevy žloutenky nebo ikteru sklér pro pacienta nepřijatelné, je možné místo podávání přípravku EVOTAZ zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, a to díky inhibici UGT. Kombinace přípravku EVOTAZ a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cholelitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo symptomy cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Nefrolitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší BMI (body mass index/ index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem, který je složkou přípravku EVOTAZ.

U pacientů užívajících atazanavir byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce musí být pečlivě sledovány. Pokud se objeví závažné formy vyrážky, léčba přípravkem EVOTAZ či jakýmkoliv jiným léčivým přípravkem obsahujícím atazanavir musí být ukončena.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku EVOTAZ, léčba přípravkem EVOTAZ nesmí být znovu zahájena.

Souběžné podávání s antiretrivirovými léčivými přípravky

EVOTAZ je indikovaný pro užívání s jinými antiretrovirovými přípravky k léčbě infekce HIV-1. EVOTAZ se nesmí užívat v kombinaci s přípravky, které obsahují stejné léčivé látky včetně atazanaviru, kobicistatu nebo fixních kombinovaných přípravků, které obsahují kobicistat. EVOTAZ nesmí být užíván v kombinaci s jiným antiretrovirovým lékem, u kterého je třeba farmakokinetický posilovač (tj. jiný inhibitor proteázy nebo elvitegravir), protože pro tuto kombinaci nebyla stanovena doporučení a tato kombinace může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo jiného antiretroviového léku, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vzniku rezistence. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s jinými inhibitory proteázy se nedoporučuje. Jelikož atazanavir je složkou přípravku EVOTAZ, souběžné podávání přípravku EVOTAZ s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

EVOTAZ se nesmí užívat v kombinaci s ritonavirem nebo jinými léčivými přípravky obsahujícími ritonavir (viz bod 4.5) vzhledem k podobným farmakologickým účinkům kobicistatu a ritonaviru na CYP3A.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Principiálně se atazanavir metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A. Souběžné užívání přípravku EVOTAZ

a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5), protože kromě snížených plazmatických koncentrací atazanaviru vlivem indukce CYP3A4 by snížené plazmatické koncentrace kobicistatu mohly vést k plazmatickým hladinám nedostačujícím k dosažení dostatečného farmakologického posílení atazanaviru.

Při souběžném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A (včetně atazanaviru). Vyšší plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků. U léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A tyto vyšší plazmatické koncentrace mohou případně vést k závažným a život ohrožujícím nebo fatálním příhodám (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance atazanaviru a kobicistatu, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a kobicistatu (viz bod 4.5).

Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Pokud se přechází z léčby atazanavirem posíleným ritonavirem na EVOTAZ, během prvních dvou týdnů léčby přípravkem EVOTAZ je třeba opatrnosti, zejména pokud byly dávky jakéhokoli současně podávaného léčivého přípravku během užívání ritonaviru jako farmakokinetického posilovače titrovány nebo upraveny (viz bod 4.5).

Kobicistat je slabý inhibitor CYP2D6 a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6. Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plamatické koncentrace léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.5).

Protože složkou přípravku EVOTAZ je atazanavir, kombinace přípravku EVOTAZ s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané při léčbě poruch erekce

Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud jsou u pacientů užívajících EVOTAZ předepsány inhibitory PDE 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil nebo avanafil) k léčbě poruch erekce. Při souběžném podávání přípravku EVOTAZ s těmito léčivými přípravky se očekává značné zvýšení jejich koncentrací, což může vést ke vzniku nežádoucích účinků spojených s PDE 5, jako je hypotenze, zrakové změny

a priapismus (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku EVOTAZ se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje k použití vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které se metabolizují prostřednictvím CYP3A4, se nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží riziko účinků systémových kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a suprese nadledvin (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s warfarinem může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující krvácení vlivem zvýšených plazmatických koncentrací warfarinu a doporučuje se sledování hodnoty INR (International Normalized Ratio) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy (PPI) se nedoporučuje kvůli snížené rozpustnosti atazanaviru, ptotože při podávání PPI se pH v žaludku zvyšuje (viz bod 4.5).

Požadavky při užívání antikoncepce

Nemohou být vydána žádná doporučení týkající se užívání přípravku EVOTAZ s perorální antikoncepcí (viz bod 4.5). Mají být zváženy alternativní (nehormonální) formy antikoncepce (viz bod 4.6).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie lékových interakcí nebyly pro přípravek EVOTAZ provedeny. Jelikož EVOTAZ obsahuje atanazavir a kobicistat, při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout jakékoli interakce, které byly popsány u těchto léčivých látek.

Složitý nebo neznámý mechanizmus lékových interakcí předem vylučuje extrapolaci lékových interakcí ritonaviru na určité lékové interakce kobicistatu. Doporučení vydaná pro souběžné užívání atazanaviru a jiných léčivých přípravků se tedy může lišit v závislosti na tom, zda atazanavir je posilován ritonavirem nebo kobicistatem. Zejména atazanavir posílený kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A (viz bod 4.3 a tabulka interakcí). Opatrnosti je také třeba během počáteční doby léčby, pokud se u farmakokinetického posilovače přechází z ritonaviru na kobicistat (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici atazanaviru/kobicistatu Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4.

Kobicistat je substrátem pro CYP3A a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6.

Souběžné užívání je kontraindikováno

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu, a tím může vést ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir (viz bod 4.3 a Tabulka 1).

Souběžné užívání se nedoporučuje

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky obsahujícími ritonavir nebo kobicistat, které jsou silnými inhibitory CYP3A, může vést k dalšímu posílení a zvýšení plazmatické koncentrace atazanaviru.

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu. Příkladem je itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz Tabulka 1).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou středně silnými až slabými induktory CYP3A, může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu, což vede ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir. Mezi několik příkladů patří etravirin, nevirapin, efavirenz, boceprevir, flutikason a bosentan (jejich seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz Tabulka 1).

Léčivé přípravky, které mohou být atazanavirem/kobicistatem ovlivněny

Atazanavir je inhibitorem CYP3A4 a UGT1A1. Atazanavir je slabým až středně silným inhibitorem CYP2C8. Při pokusech in vivo se ukázalo, že atazanavir neindukuje svůj vlastní metabolismus ani nezvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4.

Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu působení CYP3A a slabým inhbitorem CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3.

U kobicistatu se nepředpokládá, že inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19. 8

U kobicistatu se nepředpokládá, že indukuje CYP3A4 nebo P-gp. Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1.

Souběžné užívání je kontraindikováno

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou substráty pro CYP3A a mají úzké terapeutické indexy a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojené se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno. Mezi tyto přípravky patří alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolchicin, dronedaron, námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), lovastatin, perorálně podávaný midazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, simvastatin, sildenafil (užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze), avanafil, systémový lidokain, tikagrelor, terfenadin a triazolam (viz bod 4.3 a Tabulka 1).

U léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 a/nebo UGT1A1, se při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ očekávají zvýšené plazmatické koncentrace. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ u pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty transportérů P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím současně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.4). Klinicky významné interakce mezi přípravkem EVOTAZ a substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19 se nepředpokládají.

Tabulka interakcí

V Tabulce 1 (viz níže) jsou uvedeny interakce přípravku EVOTAZ s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako “↑”, snížení jako “↓”, žádná změna jako “↔”). Doporučení uvedená

v Tabulce 1 jsou založena buď na studiích lékových interakcí neposíleného atazanaviru, atazanaviru posíleného ritonavirem a kobicistatu nebo na předpokládaných interakcích kvůli očekávanému rozsahu interakcí a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu terapeutického účinku přípravku EVOTAZ. Pokud je dostupný 90% interval spolehlivosti (CI), je uvedený v kulatých závorkách. Není- li uvedeno jinak, studie uvedené v Tabulce 1 byly prováděny na zdravých jedincích.

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem EVOTAZ a jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

ANTIRETROVIROTIKA

Inhibitory proteázy: EVOTAZ se v kombinaci s jinými inhibitory proteázy nedoporučuje, protože souběžné podávání pravděpodobně neposkytuje dostatečnou expozici inhibitoru proteázy.

Indinavir

Indinavir je spojený s nepřímou

Souběžné podávání přípravku

 

(nekonjugovanou)

EVOTAZ a indinaviru se

 

hyperbilirubinemií v důsledku

nedoporučuje (viz bod 4.4).

 

inhibice UGT.

 

Inhibitory nukleosid/nukleotid reverzní transkriptázy (NRTI)

 

 

 

 

Lamivudin 150 mg dvakrát denně

Při souběžném podávání s

Na základě těchto údajů a proto, že

+ zidovudin 300 mg dvakrát denně

atazanavirem nebyl pozorován

u kobicistatu se nepředpokládá

(atazanavir 400 mg jednou denně)

žádný významný vliv na

významný vliv na farmakokinetiku

 

koncentrace lamivudinu a

NRTI, by souběžné podávání

 

zidovudinu.

přípravku EVOTAZ s těmito

 

 

přípravky nemělo významně změnit

 

 

expozici souběžně podávaných

 

 

léčivých přípravků.

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Didanosin (pufrované tablety)

Atazanavir, souběžné podání s

Didanosin má být podán nalačno

200 mg/stavudin 40 mg, oba

ddI+d4T (nalačno)

2 hodiny po podání přípravku

v jednotlivé dávce

Atazanavir AUC ↓87% (↓92%

EVOTAZ, který se užívá s jídlem.

(atazanavir 400 mg, jednotlivá

↓79%)

Nepředpokládá se, že by souběžné

dávka)

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94%

podávání přípravku EVOTAZ a

 

↓82%)

stavudinu významně měnilo

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90%

expozici stavudinu.

 

↓73%)

 

 

Atazanavir, dávkovaný 1 h po

 

 

ddI+d4T (nalačno)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Koncentrace atazanaviru byly

 

 

velmi sníženy, když byl podáván

 

 

souběžně s didanosinem

 

 

(pufrované tablety) a stavudinem.

 

 

Mechanizmem interakce je

 

 

snížená rozpustnost atazanaviru

 

 

při zvýšeném pH vzhledem k

 

 

přítomnosti antiacidních látek v

 

 

pufrovaných tabletách

 

 

didanosinu.

 

 

Nebyl pozorován žádný

 

 

významný vliv na koncentrace

 

 

didanosinu a stavudinu.

 

Didanosin (enterosolventní

Didanosin (s jídlem)

 

potahované tablety) 400 mg

Didanosin AUC ↓34% (↓40%

 

jednorázová dávka

↓26%)

 

(atazanavir 400 mg jednou denně)

Didanosin Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Didanosin Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Nebyl pozorován žádný

 

 

významný vliv na koncentrace

 

 

atazanaviru, když byl podáván s

 

 

enterosolventním didanosinem,

 

 

ale podání s jídlem snížilo

 

 

koncentrace didanosinu.

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Tenofovir-disoproxil-fumarát

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir DF může pravděpodobně

(tenofovir DF) 300 mg jednou

↓19%)

snižovat AUC a Cmin atazanaviru.

denně

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

Při souběžném podávání tenofoviru

(atazanavir 400 mg jednou denně)

↓14%)

DF se doporučuje, aby EVOTAZ

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

a tenofovir DF 300 mg byly užívány

 

↓32%)

s jídlem. Atazanavir zvyšuje

 

Tenofovir:

koncentrace tenofoviru. Vyšší

 

koncentrace by mohly zesilovat

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

nežádoucí účinky spojené s

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

tenofovirem včetně renálních

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

poruch. U pacientů na tenofovir-

 

Při souběžném podávání

disoproxilu mají být sledovány

 

nežádoucí účinky spojené s

 

tenofoviru DF s kobicistatem se

tenofovirem.

 

předpokládá zvýšení plazmatické

 

 

koncentrace tenofoviru.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Mechanizmus interakce mezi

 

 

atazanavirem a tenofovirem DF

 

 

není známý.

 

Tenofovir-alafenamid 10 mg

Tenofovir-alafenamid

Při souběžném podávání tenofovir-

jednou denně/emtricitabin 200 mg

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

alafenamidu/emtricitabinu a

jednou denně

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

přípravku EVOTAZ se doporučuje

(atazanavir 300 mg jednou denně s

 

dávkování tenofovir-

kobicistatem 150 mg jednou denně)

Tenofovir:

alafenamidu/emtricitabinu

 

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

10/200 mg jednou denně.

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

 

Tenofovir-alafenamid 10 mg

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

Souběžné podávání přípravku

jednou denně

Kobicistat:

EVOTAZ a tenofovir-alafenamidu

(atazanavir 300 mg jednou denně s

25 mg k léčbě infekce HBV se

kobicistatem 150 mg jednou denně)

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

nedoporučuje.

 

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

 

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Při souběžném podávání

 

 

tenofovir-alafenamidu s

 

 

kobicistatem se předpokládá

 

 

zvýšení plazmatické koncentrace

 

 

tenofovir-alafenamidu a

 

 

tenofoviru.

 

 

Atazanavir

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

 

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg jednou denně

Atazanavir

Souběžné podávání přípravku

(atazanavir 400 mg jednou denně)

Atazanavir AUC ↓74% (↓78%

EVOTAZ s efavirenzem se

 

↓68%)

nedoporučuje. Efavirenz snižuje

 

Atazanavir Cmax ↓59% (↓77%

koncentrace atazanaviru

 

↓49%)

a předpokládá se, že snižuje

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

plazmatické koncentrace

 

↓90%)

kobicistatu. To může vést ke ztrátě

 

 

terapeutického účinku přípravku

Efavirenz 600 mg jednorázová

Efavirenz:

EVOTAZ a rozvoji rezistence na

dávka

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

atazanavir (viz bod 4.4).

(kobicistat 150 mg jednou denně)

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

 

Cmin: Nestanoveno

 

 

Mechanizmus interakce mezi

 

 

efavirenzem a atazanavirem nebo

 

 

efavirenzem a kobicistatem je

 

 

indukce CYP3A4 efavirenzem.

 

Etravirin

Při souběžném podávání

Souběžné podávání přípravku

 

etravirinu a přípravku EVOTAZ

EVOTAZ s etravirinem se

 

se předpokládá snížení

nedoporučuje, protože může vést ke

 

plazmatických koncentrací

ztrátě terapeutického účinku

 

atazanaviru a kobicistatu.

a rozvoji rezistence na atazanavir.

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v indukci CYP3A4 etravirinem.

 

Nevirapin 200 mg dvakrát denně

Nevirapin AUC ↑25% (↑17%

Souběžné podávání přípravku

(atazanavir 300 mg jednou denně s

↑34%)

EVOTAZ a nevirapinu se

ritonavirem 100 mg jednou denně)

Nevirapin Cmax ↑17% (↑9%

nedoporučuje a může vést ke ztrátě

 

↑25%)

terapeutického účinku přípravku

Studie provedená s pacienty

Nevirapin Cmin ↑32% (↑22%

EVOTAZ a rozvoji rezistence na

infikovanými HIV

↑43%)

atazanavir. U souběžného podávání

 

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

nevirapinu a přípravku EVOTAZ se

 

předpokládá zvýšení plazmatických

 

↓29%)

koncentrací nevirapinu, což může

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

zvyšovat riziko toxicity spojené s

 

↓14%)

nevirapinem (viz bod 4.4).

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

 

 

↓60%)

 

 

U souběžného podávání

 

 

nevirapinu a kobicistatu se

 

 

předpokládá snížení

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

kobicistatu, zatímco plazmatické

 

 

koncentrace nevirapinu mohou

 

 

být zvýšeny.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá v

 

 

indukci CYP3A4 nevirapinem

 

 

a inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

 

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Rilpivirin

Předpokládá se, že EVOTAZ

Souběžné podávání přípravku

 

zvyšuje plazmatické koncentrace

EVOTAZ a rilpivirinu může být

 

rilpivirinu.

použito bez úpravy dávkování,

 

Mechanizmus interakce spočívá v

protože předpokládané zvýšení

 

koncentrací rilpivirinu se

 

inhibici CYP3A.

nepovažuje za klinicky relevantní.

Inhibitory integrázy

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Při souběžném podávání s

Přípravek EVOTAZ a dolutegravir

 

přípravkem EVOTAZ se

mohou být užívány bez úpravy

 

předpokládá zvýšení

dávkování.

 

plazmatických koncentrací

 

 

dolutegraviru v plazmě. U

 

 

dolutegraviru se nepředpokládá,

 

 

že ovlivňuje farmakokinetiku

 

 

přípravku EVOTAZ.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici UGT1A1

 

 

atazanavirem.

 

Raltegravir 400 mg dvakrát denně

Raltegravir AUC ↑72%

Pokud se raltegravir užívá současně

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir Cmax ↑53%

s přípravkem EVOTAZ, není nutná

 

Raltegravir C12hr ↑95%

úprava dávkování.

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici UGT1A1

 

 

atazanavirem.

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Antagonisté CCR5

 

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok je substrátem pro

Při souběžném podávání

 

CYP3A a jeho plazmatická

maraviroku a přípravku EVOTAZ

 

koncentrace se při souběžném

má pacient užívat 150 mg

 

podávání se silnými inhibitory

maraviroku dvakrát denně.

 

CYP3A zvyšuje.

Podrobnější informace jsou

 

 

v souhrnu údajů o přípravku pro

 

U maraviroku se nepředpokládá,

maravirok.

 

že má vliv na koncentrace

 

 

atazanaviru a kobicistatu.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá v

 

 

inhibici CYP3A4 atazanavirem a

 

 

kobicistatem.

 

Inhibitory proteázy HCV

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg třikrát denně

boceprevir AUC ↔5%

Souběžné podávání bocepreviru

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

boceprevir Cmax ↔7%

a přípravku EVOTAZ se

jednou denně)

boceprevir Cmin ↔18%

nedoporučuje.

 

atazanavir AUC ↓35%

 

 

atazanavir Cmax ↓25%

 

 

atazanavir Cmin ↓49%

 

 

Souběžné podávání bocepreviru a

 

 

atazanaviru/ritonaviru vedlo ke

 

 

snížené expozici atazanaviru a

 

 

ritonaviru.

 

 

Mechanizmus interakce není

 

 

známý.

 

Simeprevir

Předpokládá se, že EVOTAZ

Souběžné podávání přípravku

 

zvyšuje plazmatická koncentrace

EVOTAZ se simeprevirem se

 

simepreviru. Simeprevir

nedoporučuje.

 

pravděpodobně zvyšuje

 

 

plazmatické koncentrace

 

 

atazanaviru a/nebo kobicistatu.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A.

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Telaprevir 750 mg třikrát denně

Telaprevir AUC ↓20% (↓24%

Při souběžném podávání telapreviru

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

↓15%)

s přípravkem EVOTAZ není nutná

jednou denně)

Telaprevir Cmax ↓21% (↓26%

úprava dávkování.

 

↓16%)

Doporučuje se klinické a laboratorní

 

Telaprevir Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

sledování s ohledem na

 

 

hyperbilirubinemii.

 

Atazanavir AUC ↑17% (↓3%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg třikrát denně

Telaprevir AUC ↔

 

(kobicistat 150 mg jednou denně v

Telaprevir Cmax

 

kombinaci s elvitegravirem)

Telaprevir Cmin

 

 

Kobicistat AUC ↔

 

 

Kobicistat Cmax

 

 

Kobicistat Cmin ↑232%

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

ANTIBIOTIKA

 

 

 

 

 

Klarithromycin 500 mg dvakrát

Klarithromycin AUC ↑94%

Má být zváženo podávání jiných

denně

(↑75% ↑116%)

antibiotik.

(atazanavir 400 mg jednou denně)

Klarithromycin Cmax ↑50%

 

 

(↑32% ↑71%)

 

 

Klarithromycin Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH klarithromycin

 

 

14-OH klarithromycin AUC

 

 

↓70% (↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klarithromycin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klarithromycin Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Klarithromycin může zvyšovat

 

 

koncentrace atazanaviru a

 

 

kobicistatu. Při souběžném

 

 

podávání s přípravkem EVOTAZ

 

 

se předpokládá zvýšení expozice

 

 

klarithromycinu.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá v

 

 

inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a/nebo kobicistatem a

 

 

klarithromycinem.

 

ANTIDIABETIKA

 

 

 

 

 

Metformin

Kobicistat reverzibilně inhibuje

U pacientů na přípravku EVOTAZ

 

MATE1 a při souběžném

se doporučuje pečlivé sledování a

 

podávání s přípravkem EVOTAZ

úprava dávkování metforminu.

 

mohou být zvýšeny koncentrace

 

 

metforminu.

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg jednou denně

Významný vliv na koncentrace

Je třeba opatrnosti. Pro souběžné

(atazanavir 400 mg jednou denně)

atazanaviru nebyl pozorován.

podávání přípravku EVOTAZ buď

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Itrakonazol

Podobně jako itrakonazol je

s ketokonazolem nebo

 

ketokonazol silným inhibitorem a

itrakonazolem nejsou konkrétní

 

také substrátem CYP3A4.

doporučení týkající se dávkování

 

 

k dispozici.

 

Při souběžném podávání

Pokud je souběžné užívání nutné,

 

ketokonazolu nebo itrakonazolu s

denní dávka ketokonazolu nebo

 

přípravkem EVOTAZ mohou být

itrakonazolu nemá překročit

 

koncentrace ketokonazolu,

200 mg.

 

itrakonazolu a/nebo kobicistatu

 

 

zvýšeny.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem,

 

 

kobicistatem a ketokonazolem

 

 

nebo itrakonazolem.

 

Vorikonazol

Účinky nejsou známy

Vorikonazol nesmí být podáván

 

 

společně s přípravkem EVOTAZ,

 

 

pokud zhodnocení poměru

 

 

prospěch/riziko neopravňuje

 

 

k použití vorikonazolu (viz

 

 

bod 4.4). Při souběžném užívání

 

 

s přípravkem EVOTAZ může být

 

 

nutné klinické sledování.

Flukonazol 200 mg jednou denně

Koncentrace atazanaviru a

Při souběžném užívání s přípravkem

(atazanavir 300 mg a ritonavir

flukonazolu nebyly významně

EVOTAZ se doporučuje klinické

100 mg jednou denně)

změněny, když byl

sledování.

 

atazanavir/ritonavir podáván

 

 

současně s flukonazolem.

 

 

Při souběžném podávání s

 

 

kobicistatem může být

 

 

koncentrace flukonazolu zvýšena.

 

ANTIURATIKA

 

 

 

 

 

Kolchicin

Při souběžném podávání s

EVOTAZ nesmí být současně

 

přípravkem EVOTAZ mohou být

podáván s kolchicinem pacientům

 

zvýšeny plazmatické koncentrace

s poruchou funkce jater nebo ledvin.

 

kolchicinu.

Doporučené dávkování kolchicinu

 

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

podávaného s přípravkem

 

EVOTAZ u pacientů s poruchou

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

funkce ledvin nebo jater: u

 

a kobicistatem.

 

pacientů s normální funkcí ledvin

 

 

 

 

nebo jater, u kterých je požadována

 

 

léčba přípravkem EVOTAZ, je

 

 

doporučeno snížení dávky či

 

 

přerušení podávání kolchicinu.

 

 

 

ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY

 

 

 

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Rifabutin 150 mg dvakrát týdně

Rifabutin AUC ↑48% (↑19%

Souběžné podávání přípravku

(atazanavir 300 mg a ritonavir

↑84%)*

EVOTAZ a rifabutinu se

100 mg jednou denně)

Rifabutin Cmax ↑149% (↑103%

nedoporučuje. Pokud je nutná

 

↑206%)*

kombinace, doporučená dávka

 

Rifabutin Cmin ↑40% (↑5%

rifabutinu je 150 mg 3krát týdně

 

↑87%)*

v určené dny (například pondělí-

 

25-O-desacetyl-rifabutin AUC

středa-pátek). Kvůli očekávanému

 

zvýšení expozice rifabutinu je

 

↑990% (↑714% ↑1361%)*

potřebné zvýšené sledování

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmax

nežádoucích účinků spojených

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

s rifabutinem včetně neutropenie

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmin

a uveitidy. Další snížení dávky

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)*

rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně

 

* v porovnání se samotným

ve stanovené dny se doporučuje u

 

pacientů, kteří netolerují dávku

 

rifabutinem v dávce 150 mg

150 mg 3x týdně. Je nutné

 

jednou denně. Hodnota AUC

pamatovat na to, že dávka 150 mg

 

celkového rifabutinu a 25-O-

dvakrát týdně nemusí zabezpečit

 

desacetyl-rifabutinu ↑119%

optimální expozici rifabutinu,

 

(↑78% ↑169%).

a může tak vést k riziku rezistence

Rifabutin 150 mg

Kobicistat:

na rifampicin a k selhání léčby.

obden/elvitegravir 150 mg jednou

AUC: ↔

Je nutné vzít v úvahu oficiální

denně/kobicistat 150 mg jednou

Cmax: ↔

pokyny pro příslušnou léčbu

denně

Cmin: ↓66%

tuberkulózy u pacientů s infekcí

 

Rifabutin:

HIV.

 

 

 

AUC: ↔8%

 

 

Cmax: ↔9%

 

 

Cmin: ↔6%

 

 

25-O-desacetyl-rifabutin:

 

 

AUC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

Rifampicin 600 mg jednou denně

Rifampicin je silný induktor

Rifampicin podstatně snižuje

(atazanavir 300 mg jednou denně s

CYP3A4, který způsobuje 72%

plazmatické koncentrace

ritonavirem 100 mg jednou denně)

snížení hodnoty AUC

atazanaviru, což může vest ke ztrátě

 

atazanaviru, což může vést k

terapeutického účinku přípravku

 

virologickému selhání a vzniku

EVOTAZ a k rozvoji rezistence na

 

rezistence.

atazanavir. Kombinace rifampicinu

 

Mechanizmus interakce spočívá

a přípravku EVOTAZ je

 

kontraindikovaná (viz bod 4.3).

 

v indukci CYP3A4 rifampicinem.

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

PŘÍPRAVKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST

 

 

 

 

Antagonisté H2-receptorů

 

 

 

 

 

Bez tenofoviru

 

 

Famotidin 20 mg dvakrát denně

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%

U pacientů, kteří neužívají

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

↑1%)

tenofovir, má být přípravek

jednou denně) u pacientů

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

EVOTAZ podáván jednou denně

infikovaných HIV

↓7%)

s jídlem současně s dávkou

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

antagonisty H2-receptoru a/nebo

 

↑18%)

alespoň 10 hodin poté. Dávka

 

 

antagonisty H2-receptoru nemá

 

 

překročit dávku srovnatelnou

 

 

s famotidinem 20 mg dvakrát denně.

S tenofovirem DF 300 mg jednou denně

 

 

 

 

Famotidin 20 mg dvakrát denně

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

U pacientů, kteří užívají tenofovir

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓2%)

DF, se nedoporučuje současně

100 mg/tenofovir DF 300 mg jednou

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

podávat EVOTAZ s antagonistou

denně, souběžné podání)

↓1%)

H2-receptorů.

 

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

 

 

↓6%)

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

ve snížení rozpustnosti

 

 

atazanaviru při zvýšení pH

 

 

v žaludku H2 blokátory.

 

Inhibitory protonové pumpy

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg jednou denně

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

Souběžné podávání přípravku

(atazanavir 400 mg jednou denně,

↓93%)

EVOTAZ s inhibitory protonové

2 hodiny po omeprazolu)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

pumpy se nedoporučuje.

 

↓95%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg jednou denně

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanavir 300 mg jednou denně s

↓73%)

 

ritonavirem 100 mg jednou denně,

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

2 hodiny po omeprazolu)

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Omeprazol 20 mg jednou denně

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

dopoledne (atazanavir 300 mg

↓25%)

 

jednou denně s ritonavirem 100 mg

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

jednou denně odpoledne, 12 hodin

↓19%)

 

po omeprazolu)

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

ve snížení rozpustnosti

 

 

atazanaviru při zvýšení pH

 

 

v žaludku H2 blokátory.

 

Antacida

 

 

 

 

 

 

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Antacida a léčivé přípravky

Snížené plazmatické koncentrace

EVOTAZ má být podáván 2 hodiny

obsahující pufry

atazanaviru mohou být

před nebo 1 hodinu po podání

 

důsledkem zvýšeného pH v

antacid nebo pufrovaných léčivých

 

žaludku, pokud se antacida,

přípravků.

 

včetně pufrovaných léčivých

 

 

přípravků, podávají s přípravkem

 

 

EVOTAZ.

 

ANTAGONISTÉ ALFA 1-ADRENORECEPTORU

 

 

 

 

Alfuzosin

Možnost zvýšených koncentrací

Souběžné podávání přípravku

 

alfuzosinu může způsobit

EVOATAZ alfuzosinem je

 

hypotenzi.

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

ANTIKOAGULANCIA

 

 

 

 

 

Warfarin

Souběžné podávání s přípravkem

Souběžné podávání s přípravkem

 

EVOTAZ může zvyšovat

EVOTAZ může vyvolat závažné

 

plazmatické koncentrace

a/nebo život ohrožující krvácení

 

warfarinu.

vlivem zvýšené expozici warfarinu,

 

Mechanizmus interakce spočívá

které nebylo studováno. Doporučuje

 

se sledování INR (International

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

Normalized Ratio).

 

a kobicistatem.

 

Rivaroxaban

Souběžné podávání s přípravkem

Vyhněte se souběžnému podávání

 

EVOTAZ a rivaroxabanem může

přípravku EVOTAZ a rivaroxabanu.

 

vyvolat zvýšenou expozici

 

 

rivaroxabanu a může vést ke

 

 

zvýšenému krvácení.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá v

 

 

inhibici CYP3A4 a P-gp

 

 

kobicistatem.

 

Dabigatran

Při souběžném podávání s

Při souběžné podávání dabigatranu

 

přípravkem EVOTAZ mohou být

s inhibitory P-gp se doporučuje

 

ovlivněny koncentrace

klinické sledování.

 

dabigatranu.

Koagulační test pomáhá určit

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

pacienty se zvýšeným rizikem

 

v inhibici P-gp atazanavirem

krvácení vlivem zvýšené expozice

 

a kobicistatem.

dabigatranu.

Tikagrelor

Souběžné podávání přípravku

Souběžné podávání přípravku

 

EVOTAZ a tikagreloru může

EVOTAZ s tikagrelorem je

 

zvyšovat koncentrace

kontraindikováno.

 

antikoagulancia.

Doporučuje se použití jiného

 

 

antikoagulancia, které není

 

Mechanizmus interakce spočívá

ovlivněno inhibicí nebo indukcí

 

v inhibici CYP3A a/nebo P-

CYP (např. prasugrel) (viz bod 4.3).

 

glykoproteinu atazanavirem a

 

 

kobicistatem.

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

 

 

 

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Karbamazepin

U těchto antiepileptik se

Souběžné podávání přípravku

Fenobarbital

předpokládá snížení

EVOTAZ a těchto antiepileptik je

Fenytoin

plazmatických koncentrací

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

atazanaviru a/nebo kobicistatu.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v indukci CYP3A antiepileptiky.

 

ANTIHISTAMINIKA

 

 

 

 

 

Astemizol

EVOTAZ nesmí být používán v

Souběžné podávání přípravku

Terfenadin

kombinaci s léčivými přípravky,

EVOTAZ s astemizolem

 

které jsou substrátem CYP3A4 a

a terfenadinem je kontraindikováno

 

mají úzký terapeutický index.

(viz bod 4.3).

CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA

 

 

 

 

Antineoplastika

 

 

 

 

 

Irinotekan

Atazanavir inhibuje UGT a může

Pokud je EVOTAZ podáván

 

interferovat s metabolizmem

současně s irinotekanem, pacienti

 

irinotekanu, což vede ke zvýšené

mají být pečlivě sledováni kvůli

 

toxicitě irinotekanu.

nežádoucím účinkům irinotekanu.

Dasatinib

Při souběžném podávání s

Při souběžném podávání

Nilotinib

přípravkem EVOTAZ mohou být

s přípravkem EVOTAZ mohou být

Vinblastin

zvýšeny koncentrace těchto

zvýšeny koncentrace těchto

Vinkristin

léčivých přípravků.

léčivých přípravků, což může vést

 

 

ke zvýšení nežádoucích příhod,

 

Mechanizmus interakce spočívá v

které se obvykle u těchto

 

inhibici CYP3A4 kobicistatem.

protinádorových léčivých přípravků

 

 

vyskytují.

Imunosupresiva

 

 

 

 

 

Ciklosporin

Při souběžném podávání s

Při souběžném podávání

Takrolimus

přípravkem EVOTAZ mohou být

s přípravkem EVOTAZ se

Sirolimus

zvýšeny koncentrace těchto

doporučuje častější sledování

 

imunosupresiv.

terapeutické koncentrace

 

Mechanizmus interakce spočívá

imunosupresiv.

 

 

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

ANTIPSYCHOTIKA

 

 

 

 

 

Pimozid

Při souběžném podávání s

Kombinace pimozidu nebo

Kvetiapin

přípravkem EVOTAZ mohou být

kvetiapinu a přípravku EVOTAZ je

 

zvýšeny koncentrace těchto

kontraindikována (viz bod 4.3).

 

léčivých přípravků.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY

 

 

 

 

 

Antiarytmika

 

 

 

 

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Disopyramid

Při souběžném podávání s

Souběžné podávání přípravku

Flekainid

přípravkem EVOTAZ mohou být

EVOTAZ může vyvolat závažné

Mexiletin

zvýšeny koncentrace těchto

a/nebo život ohrožující nežádoucí

Propafenon

antiarytmik.

účinky. Pokud jsou tyto léky

 

Mechanizmus interakce spočívá

současně užívány s přípravkem

 

EVOTAZ, je třeba opatrnosti

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

a doporučuje se sledování

 

a kobicistatem.

terapeutických koncentrací těchto

 

 

léčivých přípravků

Amiodaron

Při souběžném podávání s

Amiodaron, dronedaron, chinidin

Dronedaron

přípravkem EVOTAZ mohou být

a systémový lidokain mají úzké

Chinidin

zvýšeny koncentrace těchto

terapeutické okno a jsou

Systémový lidokain

antiarytmik.

kontraindikovány kvůli potenciální

 

Mechanizmus interakce spočívá

inhibici CYP3A přípravkem

 

EVOTAZ (viz bod 4.3).

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

Digoxin (0,5 mg jednotlivá

Při souběžném podávání s

Při souběžném podávání

dávka)/kobicistat (150 mg

přípravkem EVOTAZ může být

s kobicistatem se zvyšuje maximální

opakované dávky)

zvýšena koncentrace digoxinu.

koncentrace digoxinu. Při

 

 

souběžném podávání s přípravkem

 

Digoxin:

EVOTAZ je třeba titrovat dávku

 

AUC: ↔

digoxinu a monitorovat koncentrace

 

Cmax: ↑41%

digoxinu. Nejprve má být

 

Cmin: nebylo stanoveno

předepsána nejnižší dávka digoxinu.

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici P-gp kobicistatem.

 

Antihypertenziva

 

 

 

 

 

Metoprolol

Při souběžném podávání s

Při souběžném podávání

Timolol

přípravkem EVOTAZ mohou být

s přípravkem EVOTAZ se

 

zvýšeny koncentrace

doporučuje klinické sledování

 

betablokátorů.

a může být nutná úprava dávky

 

Mechanizmus interakce spočívá

betablokátoru.

 

 

 

v inhibici CYP2D6 kobicistatem.

 

Blokátory kalciového kanálu

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ nesmí být používán

Souběžné podávání s bepridilem je

 

v kombinaci s léčivými

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

přípravky, které jsou substráty

 

 

CYP3A4 a mají úzký

 

 

terapeutický index.

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Diltiazem 180 mg jednou denně

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

Při souběžném podávání diltiazemu

(atazanavir 400 mg jednou denně)

↑141%)

s atazanavirem, složkou přípravku

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

EVOTAZ, se zvyšuje expozice

 

↑119%)

diltiazemu a jeho metabolitu,

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

desacetyldiltiazemu. Má být

 

↑173%)

zváženo počáteční snížení dávky

 

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165%

diltiazemu o 50% a doporučuje se

 

sledování elektrokardiogramu.

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Nebyl pozorován žádný

 

 

významný vliv na koncentrace

 

 

atazanaviru. Ve srovnání s

 

 

podáním samotného atazanaviru

 

 

došlo k prodloužení maximálního

 

 

PR intervalu.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

Amlodipin

Při souběžném podávání s

Je třeba opatrnosti. Má být zváženo

Felodipin

přípravkem EVOTAZ mohou být

titrování dávky blokátorů

Nikardipin

zvýšeny koncentrace těchto

kalciových kanálů. Doporučuje se

Nifedipin

blokátorů kalciových kanálů.

sledování elektrokardiogramu.

Verapamil

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

Při souběžném podávání těchto

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

léčivých přípravků s přípravkem

 

a kobicistatem.

EVOTAZ se doporučuje klinické

 

 

sledování terapeutického účinku

 

 

a nežádoucích účinků.

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Antagonisté endotelinových receptorů

 

 

 

 

 

Bosentan

Souběžné podávání bosentanu

V důsledku snížení plazmatických

 

s kobicistatem může vést ke

koncentrací kobicistatu může dojít

 

snížení plazmatických

ke snížení plazmatických

 

koncentrací kobicistatu.

koncentrací atazanaviru, což může

 

 

mít za následek ztrátu

 

Mechanizmus interakce spočívá

terapeutického účinku a rozvoj

 

v indukci CYP3A4 bosentanem.

rezistence.

 

 

Souběžné podávání se nedoporučuje

 

 

(viz bod 4.4).

KORTIKOSTEROIDY

 

 

 

 

 

Kortikosteroidy jsou primárně

Interakce s jakoukoliv složkou

Souběžné užívání přípravku

metabolizovány CYP3A (včetně

přípravku EVOTAZ nebyla

EVOTAZ a kortikosteroidů, které

betamethasonu, budesonidu,

zkoumána.

jsou metabolizovány CYP3A (např.

flutikasonu, mometasonu,

Plazmatické koncentrace těchto

flutikason- propionátu nebo jiných

prednisonu, triamcinolonu).

kortikosteroidů pro intranazální

 

léčivých přípravků mohou být

nebo inhalační podání) může zvýšit

 

zvýšené při souběžném podávání

riziko rozvoje systémových

 

přípravku EVOTAZ, což má za

nežádoucích účinků kortikosteroidů,

 

následek snížení sérových

včetně Cushingova syndromu a

 

koncentrací hydrokortisonu.

adrenální suprese.

 

 

Souběžné podávání s

 

 

kortikosteroidy metabolizovanými

 

 

CYP3A se nedoporučuje, pokud

 

 

možný přínos pro pacienta

 

 

nepřeváží riziko. V takovém případě

 

 

je třeba pacienty sledovat z hlediska

 

 

systémových nežádoucích účinků

 

 

kortikosteroidů. Má se zvážit

 

 

používání alternativních

 

 

kortikosteroidů, které jsou méně

 

 

závislé na metabolismu CYP3A,

 

 

např. beklomethasonu pro

 

 

intranazální nebo inhalační podání,

 

 

a to zejména při dlouhodobém

 

 

používání.

ANTIDEPRESIVA

 

 

 

 

 

Jiná antidepresiva

 

 

 

 

 

Trazodon

Při souběžném užívání s

Při souběžném podávání trazodonu

 

přípravkem EVOTAZ se mohou

s přípravkem EVOTAZ má být tato

 

zvýšit plazmatické koncentrace

kombinace použita s opatrností a má

 

trazodonu.

být zvážena nižší dávka trazodonu.

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

 

 

 

 

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

EREKTILNÍ DYSFUNKCE

 

 

 

 

 

Inhibitory PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Pacienty je třeba na tyto možné

Tadalafil

jsou metabolizovány CYP3A4.

nežádoucí účinky upozornit, pokud

Vardenafil

Souběžné podávání s přípravkem

užívají inhibitory PDE5

Avanafil

EVOTAZ může vést ke

s přípravkem EVOTAZ kvůli

 

zvýšeným koncentracím

poruchám erekce (viz bod 4.4).

 

inhibitorů PDE5 a ke zvýšení

Při léčbě erektilní dysfunkce se

 

nežádoucích účinků PDE5 včetně

 

hypotenze, vizuálních změn a

doporučuje, aby při souběžném

 

priapismu.

užívání s přípravkem EVOTAZ byl

 

 

sildenafil podáván s opatrností ve

 

Mechanizmus této interakce

snížené dávce 25 mg každých 48

 

hodin; tadalafil má být užíván

 

spočívá v inhibici CYP3A4

 

s opatrností ve snížené dávce 10 mg

 

atazanavirem a kobicistatem.

 

každých 72 hodin; vardenafil má

 

 

 

 

být užíván s opatrností ve snížené

 

 

dávce nepřekračující 2,5 mg

 

 

každých 72 hodin.

 

 

Zvýšené sledování nežádoucích

 

 

účinků.

 

 

Kombinace avanafilu a přípravku

 

 

EVOTAZ je kontraindikována (viz

 

 

bod 4.3).

 

 

Pro další informace týkající se

 

 

souběžného podávání přípravku

 

 

EVOTAZ a se sildenafilem viz také

 

 

část PLICNÍ ARTERIÁLNÍ

 

 

HYPERTENZE v této tabulce.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

 

 

 

 

 

Třezalka tečkovaná (Hypericum

Souběžné užívání třezalky

Souběžné podávání přípravku

perforatum)

tečkované a přípravku EVOTAZ

EVOTAZ s přípravky obsahujícími

 

může vést k výraznému snížení

třezalku tečkovanou je

 

plazmatických hladin

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

atazanaviru. Tento účinek může

 

 

být způsoben indukcí CYP3A4.

 

 

Je zde riziko ztráty léčebného

 

 

efektu a vzniku rezistence na

 

 

atazanavir (viz bod 4.3).

 

Léčivé přípravky podle

 

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

 

podávání

 

 

 

 

HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

 

 

 

 

 

Progestin/estrogen

 

Pokud se kombinovaná perorální

Souběžné podávání přípravku

 

 

antikoncepce podává současně s

EVOTAZ a hormonální

 

 

atazanavirem, zvyšují se

antikoncepce má být vyloučeno.

 

 

koncentrace ethinyl estradiolu a

Doporučuje se zvážit jinou

 

 

norethindronu. Mechanizmus

(nehormonální) spolehlivou metodu

 

 

interakce spočívá v inhibici

antikoncepce.

 

 

metabolismu atazanavirem.

 

 

 

Účinky souběžného podávání

 

 

 

přípravku EVOTAZ na progestin

 

 

 

a estrogen nejsou známy.

 

LÉKY SNIŽUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ

 

 

 

 

Inhibitory HMG-CoA reduktázy

 

 

 

 

 

Simvastatin

 

Simvastatin a lovastatin jsou z

Souběžné podávání simvastatinu

Lovastatin

 

hlediska svého metabolizmu

nebo lovastatinu a přípravku

 

 

vysoce závislé na CYP3A4 a

EVOTAZ je kontraindikováno kvůli

 

 

souběžné podávání s přípravkem

zvýšenému riziku myopatie včetně

 

 

EVOTAZ může vést ke zvýšení

rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

 

 

koncentrací.

 

Atorvastatin

 

Riziko myopatie včetně

Souběžné podávání atorvastatinu

 

 

rhabdomyolýzy se může zvýšit

a přípravku EVOTAZ se

 

 

při podávání atorvastatinu, který

nedoporučuje. Pokud je užívání

 

 

je také metabolizován CYP3A4.

atorvastatinu nezbytně nutné, má

 

 

 

být podávána nejnižší možná dávka

 

 

 

při pečlivém sledování bezpečnosti

 

 

 

(viz bod 4.4).

Pravastatin

 

Ačkoli to nebylo sledováno, při

Je třeba opatrnosti.

Fluvastatin

 

souběžném podávání inhibitorů

 

Pitavastatin

 

proteáz je možná zvýšená

 

 

 

expozice pravastatinu nebo

 

 

 

fluvastatinu. Pravastatin není

 

 

 

metabolizován prostřednictvím

 

 

 

CYP3A4. Fluvastain je částečně

 

 

 

metabolizován prostřednictvím

 

 

 

CYP2C9.

 

 

 

Při souběžném podávání s

 

 

 

přípravkem EVOTAZ mohou být

 

 

 

zvýšeny plazmatické koncentrace

 

 

 

pitavastatinu.

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

Rosuvastatin (10 mg jednorázová

Rosuvastatin:

Dávka rosuvastatinu nemá překročit

dávka)/elvitegravir (150 mg jednou

AUC: ↑38%

10 mg/den. Může být zvýšeno riziko

denně)/kobicistat (150 mg jednou

Cmax: ↑89%

myopatie včetně rhabdomyolýzy.

denně)

Cmin: ↑43%

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v potenciální inhibici transportéru

 

 

OATP1B1 kobicistatem.

 

INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ

 

 

 

 

 

Salmeterol

Souběžné podávání s přípravkem

Souběžné podávání salmeterolu

 

EVOTAZ může vyvolat zvýšení

s přípravkem EVOTAZ se

 

koncentrací salmeterolu a zvýšit

nedoporučuje (viz bod 4.4).

 

nežádoucí účinky spojené

 

 

s užíváním salmeterolu.

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

NÁMELOVÉ ALKALOIDY

 

 

 

 

 

Dihydroergotamin

EVOTAZ se nesmí užívat v

Souběžné podávání přípravku

Ergometrin

kombinaci s léčivými přípravky,

EVOTAZ a těchto námelových

Ergotamin

které jsou substrátem CYP3A4 a

alkaloidů je kontraindikováno (viz

Methylergometrin

mají úzké terapeutické okno.

bod 4.3).

NEUROLEPTIKA

 

 

 

 

 

Perfenazin

Souběžné podávání neuroleptik

Při souběžném podávání

Risperidon

s přípravkem EVOTAZ může

s přípravkem EVOTAZ může být

Thioridazin

vést ke zvýšení plazmatických

nutné snížení dávky neuroleptik

 

koncentrací neuroleptik.

metabolizovaných prostřednictvím

 

Mechanizmus interakce spočívá

CYP3A nebo CYP2D6.

 

 

 

v inhibici CYP3A4 a/nebo

 

 

CYP2D6 atazanavirem a/nebo

 

 

kobicistatem.

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

OPIOIDY

 

 

 

 

 

Buprenorfin, jednou denně,

Buprenorfin AUC ↑67%

Při souběžném podávání je třeba

stabilní udržovací dávka

Buprenorfin Cmax ↑37%

klinické sledování sedace a účinku

(atazanavir 300 mg jednou denně

Buprenorfin Cmin ↑69%

na kognitivní funkce. Může být

s ritonavirem 100 mg jednou denně)

Norbuprenorfin AUC ↑105%

zváženo snížení dávky

 

buprenorfinu.

 

Norbuprenorfin Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfin Cmin ↑101%

 

 

Mechanizmus interakce spočívá v

 

 

inhibici CYP3A4 a UGT1A1

 

 

atazanavirem.

 

 

Koncentrace atazanaviru nebyly

 

 

významně ovlivněny.

 

Buprenorfin/naloxon v kombinaci

Buprenorfin AUC: ↑35%

 

s kobicistatem

Buprenorfin Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfin Cmin: ↑12%

 

 

Naloxon AUC: ↓28%

 

 

Naloxon Cmax: ↓28%

 

 

Mechanizmus interakce spočívá

 

 

v inhibici CYP3A4 kobicistatem.

 

Methadon, stabilní udržovací

Při souběžném podávání s

Při souběžném podávání methadonu

dávka

atazanavirem nebyl pozorován

s přípravkem EVOTAZ není třeba

(atazanavir 400 mg jednou denně)

významný vliv na koncentrace

úprava dávkování.

 

methadonu. Jelikož se prokázalo,

 

 

že při souběžném podávání

 

 

s přípravkem EVOTAZ nemá

 

 

kobicistat významný vliv na

 

 

koncentrace methadonu,

 

 

nepředpokládají se žádné

 

 

interakce.

 

PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE

 

 

 

 

Inhibitory PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Souběžné podávání s přípravkem

Bezpečná a účinná dávka

 

EVOTAZ může vést ke zvýšení

v kombinaci s přípravkem

 

koncentrace inhibitoru PDE5 a

EVOTAZ nebyla pro sildenafil

 

zvýšenému výskytu nežádoucích

užívaný k léčbě plicní arteriální

 

účinků spojených s užíváním

hypertenze stanovena. Souběžné

 

inhibitorů PDE5.

podávání sildenafilu užívaného

 

Mechanizmus interakce spočívá

k léčbě plicní arteriální hypertenze

 

je kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

v inhibici CYP3A4 atazanavirem

 

 

a kobicistatem.

 

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení při souběžném

terapeutické indikace

 

podávání

 

 

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam a triazolam se

EVOTAZ se nemá podávat

Triazolam

extenzivně metabolizují

současně s triazolamem nebo

 

prostřednictvím CYP3A4.

s perorálně podávaným

 

Souběžné podávání s přípravkem

midazolamem (viz bod 4.3),

 

EVOTAZ může vést k

zatímco při souběžném podávání

 

významnému zvýšení

přípravku EVOTAZ

 

koncentrace těchto

a parenterálního midazolamu je

 

benzodiazepinů. Na základě

třeba opatrnosti. Pokud je EVOTAZ

 

údajů o jiných inhibitorech

podáván současně s parenterálním

 

CYP3A4 se předpokládá výrazné

midazolamem, má tomu tak být na

 

zvýšení plazmatických

jednotkách intenzivní péče nebo

 

koncentrací midazolamu, pokud

podobných odděleních, která

 

je midazolam podáván perorálně.

umožňují pečlivé klinické

 

Údaje získané ze souběžného

monitorování a odpovídající

 

podávání parenterálně

lékařský zásah v případě respirační

 

podávaného midazolamu a jiných

deprese a/nebo prodloužené sedace.

 

inhibitorů proteáz naznačují

Má se zvážit úprava dávky

 

možné 3-4 násobné zvýšení

midazolamu, zejména pokud se

 

plazmatických hladin

podává více než jednorázová dávka

 

midazolamu.

midazolamu.

Buspiron

Při souběžném podávání

U těchto sedativ/hypnotik může být

Klorazepát

s přípravkem EVOTAZ mohou

třeba úprava dávkování

Diazepam

být zvýšeny koncentrace těchto

a doporučuje se sledování

Estazolam

sedativ/hypnotik.

koncentrace.

Flurazepam

Mechanizmus interakce spočívá

 

Zolpidem

 

 

v inhibici CYP3A4 kobicistatem.

 

PROKINETIKA

 

 

 

 

 

Cisaprid

EVOTAZ nesmí být užíván

Souběžné podávání přípravku

 

v kombinaci s léčivými

EVOTAZ a cisapridu je

 

přípravky, které jsou substráty

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

CYP3A4 a mají úzký

 

 

terapeutický index.

 

Pediatrická populace

 

 

Interakce byly studovány pouze u dospělých.

 

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o použití přípravku EVOTAZ u těhotných žen nejsou k dispozici. S ohledem na reprodukční toxicitu jsou studie na zvířatech nedostatečné (viz bod 5.3). Použití přípravku EVOTAZ lze zvažovat během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko.

Atazanavir

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují malformační toxicitu atazanaviru. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Není známo, zda podávání atazanaviru těhotným ženám zhoršuje fyziologickou hyperbilirubinémii a vede k jádrovému ikteru novorozenců a kojenců. V období před porodem je nutné zvážit častější sledování.

Kobicistat

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se kobicistatu u těhotných žen nebo jsou tyto údaje omezené.

Studie na zvířatech neukazují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky kobicistatu (viz bod 5.3) s ohledem na reprodukční toxicitu.

Kojení

V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru, léčivé látky přípravku EVOTAZ. Není známo, zda se kobicistat/metabolity vylučují do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly vylučování kobicistatu/metabolitů do mateřského mléka. Jak kvůli potenciálu pro přenos HIV, tak kvůli potenciálu pro závažné nežádoucí účinky u kojených dětí mají být ženy poučeny, aby nekojily, pokud užívají přípravek EVOTAZ.

Fertilita

Účinky přípravku EVOTAZ na fertilitu u lidí nebyly studovány. V neklinické studii fertility a časného embryonálního vývoje potkanů atazanavir změnil cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Údaje týkající se účinku kobicistatu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neindikují škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

EVOTAZ nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo ovládat stroje. Pacienti mají být informováni o tom, že v průběhu léčby, jejíž součástí je atazanavir nebo kobicistat, byly hlášeny závratě (viz bod 4.8).

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku EVOTAZ je založený na dostupných údajích z klinických studií provedených s atazanavirem, atazanavirem posíleným buď kobicistatem nebo ritonavirem a na postmarketingových údajích.

Jelikož EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, mohou být předpokládány nežádoucí účinky spojené s každou jednotlivou složkou přípravku.

Ve studii GS-US-216-0114, randomizované klinické studii fáze 3 s aktivní kontrolou, ve které dostávalo 692 dosud neléčených pacientů alespoň jednu dávku atazanaviru posíleného kobicistatem (n=344) nebo atazanaviru posíleného ritonavirem (n=348) při souběžném podávání jiných antiretrovirových léčivých přípravků, byly nejčastější nežádoucí účinky hlášené během 144 týdnů ve skupině na atazanaviru posíleném kobicistatem spojeny se zvýšenými hladinami bilirubinu (viz Tabulka 2).

Z těchto 692 pacientů bylo 613 (300 na atazanaviru s kobicistatem a 313 na atazanaviru s ritonavirem) na léčbě po dobu alespoň 48 týdnů a 496 (250 na atazanaviru s kobicistatem a 246 na atazanaviru

s ritonavirem) bylo na léčbě po dobu alespoň 144 týdnů.

Ve 2 kontrolovaných klinických studiích kombinované terapie s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky užívalo 1806 dospělých pacientů atazanavir 400 mg jednou denně (1151 pacientů, medián doby trvání léčby byl 52 týdnů a maxinální doba trvání léčby byla 152 týdnů ) nebo atazanavirem 300 mg posíleným ritonavirem 100 mg jednou denně (655 pacientů, medián doby trvání léčby

96 týdnů a maximální doba trvání léčby 108 týdnů) byly nejčastěji uváděnými nežádoucím účinky

nauzea, průjem a žloutenka. Ve většině případů byla žloutenka hlášena během několika málo dnů až měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle orgánových systémů a četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥1/10 000 až 1/1000). V každé skupině podle četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třída orgánového

 

sytému

Nežádoucí účinky

Četnost výskytu

 

Poruchy imunitního systému

Méně časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

zvýšená chuť k jídlu

Méně časté

snížení tělesné hmotnosti, přibývání tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy

 

Časté

insomnie, abnormální sny

Méně časté

deprese, poruchy spánku, dezorientace, úzkost

Poruchy nervového systému

Časté

bolesti hlavy, závratě, ospalost, dysgeuzie

Méně časté

periferní neuropatie, synkopa, amnézie

Poruchy oka

 

Velmi časté

oční ikterus

Srdeční poruchy

 

Méně časté

torsades de pointesa

Vzácné

prodloužení QTca, edém, palpitace

Cévní poruchy

 

Méně časté

hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté

dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

nauzea

Časté

zvracení, průjem, dyspepsie, bolesti břicha, abdominální distenze, flatulence,

 

sucho v ústech

Méně časté

pankreatitida, gastritida, aftózní stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

žloutenka

Časté

hyperbilirubinemie

Méně časté

hepatitida, cholelitiázaa, cholestázaa

Vzácné

hepatosplenomegalie, cholecystitidaa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

vyrážka

Méně časté

pruritus, erythema multiformea,b, toxické kožní exantémya,b, syndrom lékové

 

vyrážky s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS)a,b, angioedéma,

 

urtikarie, alopecie

 

 

Vzácné

Stevens-Johnsonův syndroma,b, vezikobulózní vyrážka, ekzém, vazodilatace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté

myalgie, svalová atrofie, artralgie

Vzácné

myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Třída orgánového

 

sytému

Nežádoucí účinky

Četnost výskytu

 

Méně časté

nefrolitiázaa, hematurie, proteinurie, polakisurie, intersticiální nefritida

Vzácné

bolesti ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

únava

Méně časté

pyrexie, astenie, bolest na hrudi, malátnost

Vzácné

poruchy chůze

a Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingového sledování, nicméně četnost byla stanovena ze statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru

(s ritonavirem nebo bez něj) v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích

(n=2321).

b Pro bližší informace viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace a autoimunitní poruchy

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při užívání atazanaviru byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Poruchy funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat, který je složkou přípravku EVOTAZ snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení kreatininu v séru výhradně v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem.

Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna (± SD) odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) podle Cockcroft-Gaultovy metody byla po 144 týdnech léčby -15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině s atazanavirem posíleným kobicistatem podávaným spolu

s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a -8,0 ± 16,8 ml/min ve skupině s atazanavirem posíleným ritonavirem spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF.

Účinky na játra

Ve studii GS-US-216-0114 se po dobu 144 týdnů léčby často objevila hyperbilirubinemie (> 1x ULN (horní hranice normálních hodnot)): u 97,7% jedinců ve skupině s atanazavirem posíleným kobicistatem podávaným současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a u 97,4% jedinců ve skupině s atanazavirem posíleným ritonavirem podávaném současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF. Avšak ve skupině s atazanavirem posíleným kobicistatem se vyskytlo u vyššího procenta pacientů zvýšení celkového bilirubinu na více než dvojnásobek horní hranice normálních hodnot v porovnání se skupinou s atazanavirem posíleným ritonavirem (88,0 % oproti 80,9 %). Míra vysazení studovaného přípravku z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bilirubinem byla nízká a podobná v obou skupinách (4,9% ve skupině s posíleným kobicistatem a 4,0 % ve skupině s posíleným ritonavirem). Zvýšení na více než trojnásobek horní hranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno u 12,8 % pacientů ve skupině s posíleným kobicistatem a u 9,0 % pacientů ve skupině s posíleným ritonavirem.

Laboratorní abnormality

Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI bylo zvýšení celkového bilirubinu hlášeného převážně jako zvýšení nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87 % stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % (6 % 4. stupně). U 53 % z celkového počtu pacientů již

léčených atazanavirem jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po střední dobu 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po střední dobu 96 týdnů, mělo 48 % pacientů hladinu celkového bilirubinu zvýšenou na 3.-4. stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2 % pacientů, léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení kreatinkinázy (7 %), zvýšení alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-aminotransferázy (ALT/SGPT) (5 %), nízkou hladinu neutrofilů (5 %), zvýšení aspartátaminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetát- aminotransferázy (AST/SGOT) (3 %) a zvýšení lipázy (3 %).

U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení ALT/AST 3.-4. stupně a zvýšení celkového bilirubinu 3.- 4. stupně.

Pediatrická populace

V klinických studiích u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let byla průměrná doba léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U dětských pacientů byl hlášen asymptomatický atrioventrikulární blok I. stupně (23 %) a II. stupně (1 %). Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u dětských pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45 % pacientů.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Mezi 1 151 pacienty léčenými atazanavirem 400 mg jednou denně bylo 177 pacientů současně infikováno chronickou hepatitidou B nebo C a mezi 655 pacienty, kterým byl podáván atazanavir 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, bylo infikováno chronickou hepatitidou B nebo C

97 pacientů. U takto infikovaných pacientů byla pravděpodobnost zvýšení výchozích hodnot jaterních aminotransferáz oproti výchozím hodnotám vyšší než u pacientů bez chronické virové hepatitidy. Žádné rozdíly v četnosti zvýšení bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy nebyly pozorovány. Frekvence výskytu léčbou vyvolané hepatitidy nebo zvýšení aminotransferáz

u takto infikovaných pacientů byla mezi režimy s atazanavirem a komparátorem srovnatelná (viz bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem chronické hepatitidy B či hepatitidy C

Ve studii GS-US-216-0114 bylo 3,6% subjektů pozitivních na povrchový antigen viru hepatitidy B a 5,3% subjektů bylo séropozitivních na virus hepatitidy C. Pacienti s významnými abnormalitami testu jaterních funkcí měli obecně vzato abnormální výchozí hodnotu aminotransferáz (AST nebo ALT),trpěli koinfekcí virem chronické či akutní hepatitidy B či hepatitidy C, podstupovali souběžnou hepatotoxickou léčbu (např. isoniazidem), nebo měli v anamnéze alkoholismus či abusus alkoholu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem EVOTAZ u lidí jsou omezené.

Na předávkování přípravkem EVOTAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde k předávkování přípravkem EVOTAZ, musí být u pacienta sledovány známky toxicity. Léčba

zahrnuje všeobecná podpůrná opatření včetně sledování životních funkcí, EKG a sledování klinického stavu pacienta. Jelikož atazanavir a kobicistat se do velké míry metabolizují v játrech a váží se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění významného množství tohoto léčivého přípravku.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě HIV infekce, kombinace. ATC kód: J05AR15

Mechanizmus účinku

EVOTAZ je kombinovaný přípravek s fixními dávkami antivirového léčiva atazanaviru a farmakokinetického posilovače kobicistatu.

Atazanavir

Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Tato sloučenina selektivně inhibuje virově specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě zralých virionů a infikování dalších buněk.

Kobicistat

Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů CYP3A. Inhibice metabolizmu zprostředkovaného CYP3A posílená kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je např. atazanavir, u nichž je biologická dostupnost omezená a poločas zkrácený v důsledku metabolismu závislém na CYP3A.

Antivirová aktivita in vitro

Atazanavir

Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů) a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře.

Kobicistat

Kobicistat nemá antivirovou aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru

Antiretrovirový účinek přípravku EVOTAZ je vyvolaný atazanavirovou složkou. Aktivita kobicistatu jako farmakokinetického posilovače atazanaviru byla prokázána v klinických studiích. V těchto farmakokinetických studiích byla expozice 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu konzistentní

s expozicí 300 mg atazanaviru posíleného 100 mg ritonaviru. EVOTAZ je bioekvivalentní 300 mg atazanaviru jednou denně v kombinaci se 150 mg kobicistatu jednou denně podávaným současně jako jednotlivá léčiva (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost

Při léčbě pacientů infikovaných HIV-1 bez předchozí léčby

Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem u pacientů infikovaných HIV-1 byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 s aktivní kontrolou GS-US-216-0114 s pacienty

infikovanými HIV-1 s výchozí odhadovanou clearance kreatininu vyšší než 70 ml/min, kteří předtím nebyli léčeni (n=692).

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu jednou denně, nebo 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, a každé skupině byla podávána fixní výchozí léčba obsahující 300 mg tenofoviru DF a 200 mg emtricitabinu ve formě kombinované tablety s fixními dávkami. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV-1 RNA (≤100 000 kopií/ml nebo >100 000 kopií/ml). U obou ramen léčby byl vyhodnocen podíl virologické odpovědi a virologická odpověď byla definována jako dosažení nedetekovatelné virové zátěže (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml). Na počátku studie bylo známo, že viry jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir DF.

Demografické a výchozí charakteristiky byly podobné u skupin atazanaviru s kobicistatem i atazanaviru s ritonavirem. Medián věku subjektů byl 36 let (rozpětí: 19-70). Medián výchozí plazmatické hodnoty HIV-1 RNA byl 4,81 log10 kopií/ml (rozpětí: 3,21-6,44). Medián výchozího počtu buněk CD4+ byl 352 buněk/mm3 (rozpětí: 1-1455) a 16,9% pacientů mělo počet buněk CD4+ ≤200 buněk/mm3. Procento subjektů s výchozí virovou zátěží >100 000 kopií/ml bylo 39,7%. Výsledky léčby ve studii GS-US-216-0114 po 48. a 144. týdnu jsou shrnuty v Tabulce 3.

Tabulka 3: Virologické výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48.a a 144.b týdnu

 

48. týden

144. týden

 

Atazanavir s

Atazanavir

Atazanavir s

Atazanavir

 

kobicistatemf

s ritonaviremf

kobicistatemf

s ritonaviremf

 

(n=344)

(n=348)

(n=344)

(n=348)

Virologická úspěšnost

85%

87%

72%

74%

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

 

 

 

 

Rozdíly v léčbě

-2,2% (95% CI

= -7,4%, 3,0%)

-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)

Virologické selháníc

6%

4%

8%

5%

Žádné virologické údaje

9%

9%

20%

21%

v období 48. nebo 144. týdne

 

 

 

 

Přerušení studijní léčby kvůli

6%

7%

11%

11%

NÚ nebo úmrtí d

 

 

 

 

Přerušení studijní léčby z

3%

2%

8%

10%

jiných důvodů a poslední

 

 

 

 

dostupný údaj HIV-1 RNA

 

 

 

 

<50 kopií/mle

 

 

 

 

Údaje z tohoto období chybí,

0%

0%

<1%

<1%

ale jedinec nadále na

 

 

 

 

 

 

 

 

studijní léčbě

a Období 48. týdne je mezi 309. a 378. dnem (včetně)

b Období 144. týdne je mezi 967. a 1050. dnem (včetně)

cZahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144 týdne ≥50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů

než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž ≥50 kopií/ml.

d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům (NÚ) či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu daného období.

eZahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu nebo při ztrátě možnosti sledování.

f Spolu se základním režimem kombinace fixní dávky emtricitabinu 200 mg a tenofoviru DF 300 mg.

Atazanavir a kobicistat podávané spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF byly porovnatelné v dosažení HIV-1 RNA <50 kopií/ml ve srovnání s atazanavirem a ritonavirem podávanými spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF.

V porovnání s výchozími hodnotami bylo ve studii GS-US-216-0114 střední zvýšení počtu CD4+ buněk v 48. a 144. týdnu 213 a 310 buněk/mm3 u pacientů, kteří dostávali atazanavir posílený kobicistatem a 219 a 332 buněk/mm3 u pacientů, kteří dostávali atazanavir posílený ritonavirem.

Rezistence

Rezistenční profil přípravku EVOTAZ se řídí atazanavirem. Jelikož kobicistat nemá antivirovou aktivitu, nevybírá si žádné mutace zajištující rezistenci k HIV.

Atazanavir

V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni neposíleným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou substituce pro rezistenci na atazanaviru. Stupeň atazanavirové rezistence se pohyboval v rozmezí 3,5 až 29násobku bez důkazu pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek REYATAZ.

Atazanavir s kobicistatem

O vývoji rezistence na atazanavir posílený kobicistatem jsou k dispozici pouze omezené údaje.

V analýze údajů pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu 144. týdne a kteří dostávali atazanavir 300 mg podávaný současně s kobicistatem 150 mg, byla k dispozici hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po selhání léčby pro

všech 21 virologických selhání v této skupině (6%, 21/344). Z 21 pacientů se u 3 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin. U žádného pacienta se nevyvinula substituce K65R ani K70E ani jakákoli jiná primární substituce spojená s rezistencí na inhibitory proteázy. Ve skupině, která dostávala atazanavir 300 mg podávaný současně s ritonavirem 100 mg, byly hodnotitelné údaje o genotypu k dispozici pro všech 19 virologických selhání (5%, 19/348). Z 19 pacientů se u

1 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin, aniž došlo k rozvoji substituce spojené s rezistencí na tenofovir nebo inhibitory proteázy.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předkládat výsledky studií

s přípravkem EVOTAZ u léčby HIV-1 infekce (pro informace o pediatrickém použití viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Jedna tableta přípravku EVOTAZ je bioekvivalentní jedné tobolce atazanaviru (300 mg) spolu

s jednou tabletou kobicistatu (150 mg) po jednorázové perorální dávce podané zdravým jedincům spolu s lehkým jídlem (n=62).

Následující informace se týkají farmakokinetických vlastností atazanaviru v kombinaci s kobicistatem nebo jednotlivých složek přípravku EVOTAZ.

Absorpce

Ve studii, kde byli jedinci infikovaní HIV (n=22) instruováni, aby užívali 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu jednou denně při jídle, byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau (průměr ± SD)

v ustáleném stavu pro atazanavir 3,9 ± 1,9 μg/ml, resp. 46,1 ± 26,2 μg•h/ml a 0,80 ± 0,72 μg/ml. Pro kobicistat byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau (průměr ± SD) v ustáleném stavu 1,5 ± 0,5 μg/ml, resp. 11,1 ± 4,5 μg•h/ml a 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).

Vliv jídla

Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s lehkým jídlem (336 kcal, 5,1 g tuku, 9,3 g bílkovin) vedlo ke zvýšení Cmax atazanaviru o 42%, ke zvýšení AUC atazanaviru o 28%, ke zvýšení Cmax kobicistatu o 31% a zvýšení AUC kobicistatu o 24% v porovnání se stavem nalačno. Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s tučným jídlem (1038 kcal, 59 g tuku, 37 g bílkovin) vedlo ke snížení Cmax atazanaviru o 14% a nevedlo ke změně AUC atazanaviru ani expozice kobicistatu (Cmax, AUC) v porovnání se stavem nalačno. Po tučném jídle byla zvýšena 24hodinová koncentrace atazanaviru přibližně o 23% vlivem opožděné absorpce; medián Tmax se zvýšil ze 2,0 na 3,5 hodiny. Hodnoty Cmax a AUCs se po tučném jídle snížily o 36% a 25% ve srovnání s lehkým jídlem; nicméně 24hodinová koncentrace atazanaviru byla podobná, ať se EVOTAZ podával s lehkým nebo tučným jídlem. Pro zlepšení biologické dostupnosti se EVOTAZ užívá s jídlem.

Distribuce

Atazanavir

Atazanavir se vázal asi z 86 % na lidské plazmatické bílkoviny v rozsahu koncentrací 100 až

10 000 ng/ml. Atazanavir se váže jak na alfa-1-acidoglykoprotein (AAG), tak na albumin v podobném rozsahu (89 % a 86 % při 1 000 ng/ml v daném pořadí). Ve studii opakovaného podávání HIV- infikovaným pacientům byl atazanavir po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů nalezen v mozkomíšním moku a ve spermatu.

Kobicistat

Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrace v plazmě a krvi byl 2.

Biotransformace

Atazanavir

Studie s lidmi a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je metabolizován hlavně izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do žluče jako volné nebo glukuronidované metabolity. Další méně významné metabolické cesty představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu.

Kobicistat

Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (vedlejší) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání [14C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat. V moči a stolici jsou pozorovány nízké hladiny metabolitů, které nepřispívají k inhibici CYP3A kobicistatem.

Eliminace

Atazanavir

Po podání jednorázové 400 mg dávky [14C]atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a 13 % celkové radioaktivity. Přibližně 20 % a 7 % podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno

v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg jednou denně představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem (n=33, kombinované studie) byl průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem.

Kobicistat

Po perorálním podání [14C]kobicistatu se 86% dávky vyloučilo stolicí a 8,2% dávky se vyloučilo močí. Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání kobicistatu je přibližně 3-4 hodiny.

Linearita/nelinearita

Atazanavir

V rozmezí dávek 200 mg až 800 mg jednou denně vykazuje atazanavir nelineární farmakokinetiku s většími nárůsty hodnot AUC a Cmax, než by odpovídalo dávce.

Kobicistat

Expozice kobicistatu jsou nelineární a vyšší, než by odpovídalo dávce v rozmezí 50 mg až 400 mg, což odpovídá inhibici mechanizmu účinku CYP3A.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin Atazanavir

U zdravých jedinců bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z podané dávky v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s renální insuficiencí, kteří užívali atazanavir v kombinaci s kobicistatem. Atazanavir byl hodnocen u dospělých pacientů se závažným renálním poškozením (n=20), včetně pacientů na hemodialýze, při opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení (např. koncentrace volné látky nebyly sledovány), výsledky naznačily, že u pacientů na hemodialýze byly farmakokinetické parametry atazanaviru sníženy o 30 % až 50 % oproti pacientům s normální funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat

Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu nižší než 30 ml/min). Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, což odpovídá nízké renální clearance kobicistatu.

Poruchy funkce jater Atazanavir

Atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku atazanaviru podávaného s kobicistatem nebyl sledován. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru s kobicistatem (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat

Kobicistat je primárně metabolizován a eliminován játry. Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha). Mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Child-Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.

Starší pacienti

U starší populace (65 let věku a více) nebyla farmakokinetika atazanaviru a kobicistatu, samostatně ani v kombinaci, hodnocena.

Pediatrická populace

Údaje o farmakokinetice atazanaviru a kobicistatu v kombinaci u pediatrických pacientů nejsou k dispozici.

Pohlaví

Ve vztahu k pohlaví nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

Rasa

Ve vztahu k etnickému původu nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studii toxicity po perorálním podání atazanaviru a kobicistatu u potkanů, která trvala 3 měsíce, nebyly pozorovány žádné zjevné toxikologické interakce ani aditivní nebo synergická toxicita. Při srovnání s profily jednotlivých složek přípravku mohou být všechny nálezy pravděpodobně připsány buď atazanaviru, nebo kobicistatu.

V ex vivo farmakologické studii s králíky byla izolovaná srdce vystavena atazanaviru, kobicistatu nebo kombinaci atazanaviru a kobicistatu. Každá látka jednotlivě vykazovala vliv na kontraktilitu levé komory a prodloužení PR při koncentracích nejméně 35krát vyšších než koncentrace volného atazanaviru a kobicistatu při Cmax doporučené dávky pro člověka (RHD). Při podávání v kombinaci nebyly pozorovány žádné zjevné aditivní nebo synergické kardiovaskulární účinky při koncentracích atazanaviru a kobicistatu, které byly nejméně dvojnásobně vyšší než koncentrace volného atazanaviru a kobicistatu při Cmax RHD.

Následující informace se týkají výsledků předklinického sledování bezpečnosti jednotlivých léčivých látek přípravku EVOTAZ.

Atazanavir

Ve studiích toxicity opakovaných dávek, prováděných na myších, potkanech a psech, byly nálezy týkající se atazanaviru obecně vázány na játra a zahrnovaly obvykle minimální až mírné zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů, hepatocelulární vakuolizaci a hypertrofii a - pouze u myších samic- nekrózu jednotlivých jaterních buněk. Systémové expozice atazanaviru u myších samců, potkanů a psů dávkami spojenými s hepatickými změnami, byly přinejmenším stejné jako ty, které byly nalezeny u lidí při dávkách 400 mg jednou denně. Expozice atazanaviru, která u myších samic vyvolávala nekrózu jednotlivých buněk, byla 12krát vyšší, než expozice u lidí při dávce 400 mg jednou denně. Minimální až mírný vzestup cholesterolu a glukózy v séru byl zaznamenán u potkanů, ale ne u myší a psů.

Ve studiích in vitro, při koncentraci atazanaviru (30 μm) odpovídající 30násobku Cmax koncentrace nevázaného léčiva u lidí, byly draslíkové kanály klonovaných lidských kardiocytů (hERG) inhibovány z 15%. Podobné koncentrace atazanaviru ve studii s králičími Purkyňovými vlákny prodloužily dobu trvání akčního potenciálu (APD90) o 13%. Elektrokardiografické změny (sinusová bradykardie, prodloužení PR intervalu, prodloužení QT intervalu a rozšíření QRS komplexu) byly pozorovány jen v počáteční 2týdenní studii perorální toxicity uskutečněné na psech. Následné 9měsíční studie perorální toxicity na psech neprokázaly elektrokardiografické změny související s lékem. Klinická relevance těchto neklinických dat není známa. Potenciální účinky tohoto léčiva na srdce u lidí nelze

vyloučit (viz body 4.4 a 4.8). Možnost prodloužení PR intervalu je nutno brát v úvahu při předávkování (viz bod 4.9).

Ve studii fertility a časných embryonálních vývojových stádií u potkanů změnil atazanavir cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu. U potkanů a králíků při dávkách pro matku již toxických nebyly pozorovány žádné teratogenní vlivy. Ve studii na březích samicích králíka byly u mrtvých nebo hynoucích samic pozorovány těžké žaludeční a intestinální léze při podávání dávek samicím, které 2- 4krát převyšovaly nejvyšší dávky podávané ve studii sledující rozhodující stadia embryonálního vývoje. Při hodnocení vlivu atazanaviru na pre- a postnatální vývoj u potkanů bylo zjištěno, že dávky pro samice již toxické způsobovaly přechodné snížení hmotnosti mláďat. Systémová expozice atazanaviru při podávání dávek, které byly již pro samice toxické, byla přinejmenším stejná nebo

o něco vyšší než expozice, která byla zjištěna u lidí při podávání 400 mg jednou denně.

Atazanavir byl negativní v Amesově testu reverzní mutace, ale indukoval chromozomální aberace

in vitro jak bez, tak i s metabolickou aktivací. V in vivo studiích na potkanech atazanavir neovlivňoval mikrojádra v kostní dřeni, nepoškozoval DNA v duodenu (comet assay) nebo neočekávanou DNA reparaci v játrech při plazmatických a tkáňových koncentracích převyšující koncentrace, které byly klastogenní in vitro.

V dlouhodobých studiích karcinogenity atazanaviru na myších a potkanech byl pozorován zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů pouze u myších samic. Zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů u myších samic je pravděpodobně následek cytotoxických změn, manifestujících se jako prostá nekróza buněk a tento nález je považován za irelevantní u lidí při zamýšlených terapeutických expozicích. U myších samců a potkanů nebyly žádné známky kancerogenního působení nalezeny.

Atazanavir zvyšoval opacitu hovězí rohovky v in vitro studii dráždivosti očí, což naznačuje, že při přímém styku s očima může mít dráždivé účinky.

Kobicistat

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.

U potkanů se vyskytly změny osifikace páteře a sternebra u plodů v dávce, která vedla k významné mateřské toxicitě.

Studie ex vivo na králících a in vivo na psech nasvědčují tomu, že kobicistat má nízký potenciál pro prodlužování intervalu QT a může mírně prodlužovat interval PR a snižovat funkci levé srdeční komory při průměrných koncentracích nejméně 10krát převyšujících expozici, k níž dochází u lidí při doporučené dávce 150 mg denně.

Dlouhodobá studie karcinogenity kobicistatu u potkanů odhalila tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za klinicky významný pro člověka. Dlouhodobá studie karcinogenity u myší neprokázala žádný karcinogenní potenciál.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E460(i)) Sodná sůl kroskarmelózy (E468) Sodná sůl karboxymethylškrobu Krospovidon (E1202)

Kyselina stearová (E570)

Magensium-stearát (E470b)

Hyprolóza (E463)

Silikagel (E551)

Potahová vrstva

Hypromelóza (hydroxypropylmethylcelulóza, E464) Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Triacetin (E1518)

Červený oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

2 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1025/001-002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. července 2015

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis