Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Souhrn údajů o přípravku - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Fablyn
Kód ATCG03
Látkalasofoxifene tartrate
VýrobceDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH
Potahovaná tableta

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FABLYN 500 mikrogramů potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lasofoxifeni tartaras odpovídající 500 mikrogramům lasofoxifenu. Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 71,34 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Trojúhelníková potahovaná tableta broskvové barvy s vyraženým slovem „Pfizer“ na jedné straně a „OPR 05“ na straně druhé.

registrován

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek FABLYN je indikován k léčbě osteoporózyneníu postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem

zlomenin. Bylo prokázáno významné snížení i cid ce vertebrálních a non-vertebrálních fraktur, ale nikoliv fraktur kyčlí (viz bod 5.1).

Při volbě přípravku FABLYN či jiné léčjižby, včetně estrogenů, pro léčbu postmenopauzální ženy je třeba

zvážit menopauzální příznaky, vliv na děložní a prsní tkáň a kardiovaskulární rizika a přínosy (viz bod

4.2 Dávkování a způsob podání

5.1).ípavek

Dospělí (postmenopauzální ženy): ř Doporučená dávkaPje jedna 500mikrogramová tableta denně.

Tableta může být užívána kdykoliv během dne bez ohledu na příjem jídla a pití.

Pokud je denní příjem nedostatečný, měla by být strava obohacována doplňky vápníku a/nebo vitamínu D. U postmenopauzálních žen je žádoucí příjem v průměru 1 500 mg vápníku denně. Doporučený příjem vitamínu D je 400-800 IU denně.

Děti a mladiství do 18 let:

Pro podávání přípravku FABLYN dětem a mladistvým do 18 let není indikace, protože je určen pouze pro postmenopauzální ženy. Proto nebyla bezpečnost ani účinnost zkoumána (viz bod 5.2).

Starší ženy (65 let a starší):

U starších žen nejsou potřeba žádné úpravy dávek (viz bod 5.2).

Jaterní nedostatečnost:

U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní nedostatečností není zapotřebí úpravy dávek (viz bod 5.2). U pacientů s jaterní nedostatečností s hodnotami funkčnch jaterních testů > 1,5 ULN nebyla bezpečnost a účinnost lasofoxifenu hodnocena, proto by měl přípravek FABLYN být u těchto pacientů používán s opatrností.

Renální nedostatečnost:

U pacientů s mírnou až střední renální nedostatečností není zapotřebí úpravy dávek (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou renální nedostatečností nebyla bezpečnost a účinnost lasofoxifenu hodnocena, proto by měl přípravek FABLYN být u těchto pacientů používán s opatrností.

S ohledem na chronickou povahu choroby je přípravek FABLYN určen pro dlouhodobé podávání (viz bod 5.1).

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Neobjasněné děložní krvácení.

registrován

Anamnéza či přítomnost žilní tromboembolie, včetně hluboké žilní trombózy, plicní embolie a trombózy retinální žíly.

Těhotenství a kojení: Přípravek FABLYN je urč pouze pro léčbu postmenopauzálních žen. Nesmí být

užíván ženami ve fertilním věku, těhotnými a kojícími (viz bod 4.6).

 

 

není

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

 

již

 

V klinických hodnoceních bylo u žen léčených přípravkem FABLYN pozorováno ve srovnání s placebem

řípavek

 

 

zvýšené riziko žilní tromboembolie (hluboké žilní trombózy a plicní embolie). Mohou se též objevit jiné tromboembolické příhody. I méně závažné příhody, povrchové tromboflebitidy, byly při léčbě přípravkem FABLYN hlášeny častěji než v případě placeba. Poměr přínosu a rizika by měl být zvážen u pacientek s rizikem žilních tromboembolických příhod jakékoliv etiologie (viz body 4.3 a 4.8). Protože imobilizace, nezávisle na terapii, zvyšuje riziko žilní tromboembolie, měla by být léčba přípravkem FABLYN přerušena alespoPň 3 týdny před a také v průběhu déletrvající imobilizace (např. v případě rekonvalescence po chirurgických výkonech nebo nutnosti delšího klidu na lůžku) a znovu zahájena jen poté, kdy je pacientka opět plně chodící. Ženy užívající přípravek FABLYN by měly být též poučeny o nutnosti pravidelného pohybu během delšího cestování.

Jakékoliv neobjasněné vaginální krvácení by mělo být příslušně klinicky vyšetřeno. Ve skupině léčené placebem a ve skupině, které byl podáván přípravek FABLYN, byla pozorována podobná incidence endometriální hyperplazie a endometriálního karcinomu (viz bod 5.1).

Užívání lasofoxifenu je u některých pacientek spojeno s benigními účinky na endometrium. Tyto zahrnovaly u některých subjektů mírný nárůst incidence vaginálního krvácení a endometriálních cystických změn pozorovaných pomocí ultrazvuku a histologicky detekované benigní cystické atrofie (varianta endometrické atrofie). Tyto cystické změny vedly ke zvýšení střední tloušťky endometria asi o 1,5 mm. Odhalení těchto benigních účinků vedlo k tomu, že ve studii PEARL (viz bod 5.1) bylo provedeno více diagnostických vyšetření dělohy pacientkám léčeným přípravkem FABLYN než

pacientkám užívajícím placebo. Dle současných doporučených klinických postupů pro léčbu postmenopauzálních žen ale tyto benigní nálezy u žen bez vaginálního krvácení v praxi neopodstatňují další vyšetření, protože riziko diagnostických děložních výkonů u asymptomatických žen převažuje všechny přínosy. Patolog vyšetřující histologii endometria by měl být informován o anamnéze užívání lasofoxifenu z důvodu přesné diagnózy případné přítomné benigní cystické atrofie.

Současné užívání přípravku FABLYN a systémové estrogenní či hormonální terapie nebylo hodnoceno, a proto se současné podávání přípravku FABLYN a systémové estrogenní terapie nedoporučuje.

Přípravek FABLYN nebyl sledován u žen s anamnézou karcinomu prsu. Nejsou k dispozici žádné informace ohledně jeho současného užívání s léky používanými k léčbě časného či pokročilého karcinomu prsu. Proto by měl být přípravek FABLYN užíván k léčbě osteoporózy jen v případech, kdy byla již léčba karcinomu prsu, včetně adjuvantní terapie, ukončena.

Jakékoliv neobjasněné abnormality prsů, které se objeví běhemregistrovánléčby přípravkem FABLYN, by měly být vyšetřeny. Přípravek FABLYN neodstraňuje riziko rakoviny prsu (viz bod 5.1).

Přípravek FABLYN může zvyšovat incidenci návalů horka a není účinný v léčbě ná alů horka spojených s deficitem estrogenu. U některých asymptomatických pacientek se mohou návaly horka objevit po zahájení léčby.

Omezené klinické údaje naznačují, že u pacientek s historií hypertr lyceridémie (> 5,6 mmol/l) vyvolanou estrogeny, může být lasofoxifen spojen s výrazným nárůstem triglyceridů v séru. U pacientek s uvedenou anamnézou je nutné při léčbě lasofoxifenem sledovat hladinu triglyceridů v séru.

Lasofoxifen se silně váže na bílkoviny, je ve velké míře metabolizován a pravděpodobně prochází

enterohepatálním oběhem (viz bod 5.2). Bezpečnenínost a úči ost přípravku FABLYN nebyla zjišťována u

pacientů s hodnotami funkčnch jaterních testů > 1,5 ULN, proto by měl být u těchto pacientů přípravek FABLYN podáván s opatrností.

Bezpečnost a účinnost přípravku FABLYNjižnebyla zjišťována u pacientů se závažnou renální

Přípravek FABLYN obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy či mal bsorpcí glukózy-galaktózy by neměly tento přípravek užívat.

nedostatečností, proto by měl být u těchto pacientů přípravek FABLYN podáván s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2).ípavek

4.5 Interakce sřjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu,Pže cholestyramin (iontoměnič), flukonazol (inhibitor enzymu CYP2C9), ketokonazol (inhibitor enzymu CYP3A4/5) ani paroxetin (inhibitor enzymu CYP2D6) nemají klinicky významný účinek na farmakokinetiku lasofoxifenu, je nepravděpodobné, že by jiné iontoměniče nebo jiné inhibitory těchto izoforem enzymu CYP vedly ke klinicky významným změnám v expozici přípravku FABLYN, a žádné úpravy dávek tedy nejsou nutné.

Clearance lasofoxifenu může být zvýšena u pacientů chronicky léčených induktory CYP3A4 a UGTs (např. fenytoin, karbamazepin, barbituráty a třezalka tečkovaná), což může mít za následek nižší koncentrace v rovnovážném stavu a tím sníženou účinnost.

Ketokonazol – jako silný inhibitor enzymu CYP3A4/5 zvyšoval systémovou expozici lasofoxifenu o 20%, což není považováno za klinicky významné.

Paroxetin – jako silný inhibitor CYP2D6 zvyšoval systémovou expozici lasofoxifenu o 35%, což není považováno za klinicky významné.

Inhibitory protonové pumpy – údaje o účinku současného podání inhibitorů protonové pumpy (IPP) a lasofoxifenu nejsou k dispozici, proto je nutné užití těchto přípravků s lasofoxifenem zvážit s opatrností.

V klinických hodnoceních nevedl lasofoxifen ke změnám metabolizmu dextrometorfanu (substrát CYP2D6) a chlorzoxazonu (substrát CYP2E1) či farmakokinetiky warfarinu (substrát CYP2C9), metylprednisolonu (substrát CYP3A4) či digoxinu (substrát MDR1 P-glykoproteinu). Proto je nepravděpodobné, že by přípravek FABLYN ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou eliminovány metabolizací pomocí těchto izoforem enzymu CYP či jsou transportovány MDR1 P- glykoproteinem.

Warfarin – Lasofoxifen neměl žádný účinek na farmakokinetiku R- ani S- formy warfarinu. Po podání jedné dávky warfarinu s lasofoxifenem byla střední hodnota AUC INR (mezinárod í ormalizovaný poměr) přibližně o 8% nižší a maximální hodnota INR přibližně o 16% nižší než po podá í samotného warfarinu. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek FABLYN je určen pouze pro léčbu postmenopauzálních žen. Přípravek FABLYN nesmí být užíván ženami ve fertilním věku (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici odpovídající data týkající se použití

lasofoxifenu u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech byla p okázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Možné riziko pro člověka není známo.

registrován

 

Kojení

 

Přípravek FABLYN je určen pouze pro léčbu postmenopauzálních žen. Přípravek FABLYN se nesmí

 

již

není

užívat v období kojení (viz bod 4.3). Není známo, zda se lasofoxifen u člověka vylučuje do mateřského

mléka. Studie na zvířatech vylučování do mateřského mléka prokázaly.

řípavek

 

 

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Přípravek FABLYN nemá žádný známý účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

P

 

 

4.8 Nežádoucí účinky

 

 

Bezpečnost přípravku FABLYN v léčbě osteoporózy byla hodnocena na 8 556 pacientkách v rámci dvojitě zaslepeného randomizovaného placebem kontrolovaného mezinárodního klinického hodnocení 3. fáze, sledujícího incidenci zlomenin (studie PEARL). Léčba postomenopauzálních žen probíhala po dobu 60 měsíců, 2 852 žen bylo randomizováno do skupiny léčené přípravkem FABLYN a 2 852 do skupiny léčené placebem.

V této studii ukončilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků 12,9% pacientek léčených přípravkem FABLYN a u 12,3% pacientek užívajících placebo.

Žilní tromboembolie: Nejzávažnější nežádoucí účinek spojený s léčbou přípravkem FABLYN byly žilní tromboembolické příhody (hluboká žilní trombóza, plicní embolie a trombóza retinální žíly). Během 5 let sledování se žilní tromboembolie objevila u 37 pacientek léčených přípravkem FABLYN (1,3%, nebo

2,90 na 1 000 pacientek ročně) ve srovnání s 18 ženami léčenými placebem (0,6%, nebo 1,41 na 1 000 pacientek ročně); poměr rizik byl 2,06 (95% IS: 1,17; 3,61).

Stejně jako u jiných selektivních modulátorů estrogenních receptorů (SERMs), byly u pacientek léčených lasofoxifenem ve studii PEARL pozorovány mírně snížené (přibližně 4%) počty krevních destiček.

Běžné nežádoucí účinky spojované s léčbou přípravkem FABLYN byly křeče svalstva, návaly horka a vaginální výtok. Svalové křeče se objevily přibližně u 1 z 9 pacientek. Návaly horka se objevily u 1 z 11 pacientek a byly nejčastěji hlášeny během prvních 6 měsíců léčby. Vaginální výtok se objevil u 1 z 26 pacientek.

Bezpečnost přípravku FABLYN v léčbě osteoporózy byla hodnocena též v placebem kontrolovaném klinickém hodnocení 2. fáze provedeném na japonských, korejských a tchajwanských ženách. Léčba

žen užívalo placebo. V této studii ukončilo léčbu z důvodu nežádoucích příhod 3,2% žen léčených přípravkem FABLYN a 8,0% žen užívajících placebo

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytly ve dvou uvedených klinických hodnoceních léčby osteoporózy s incidencí vyšší než u placeba.

Většina nežádoucích účinků, které se objevily v průběhu těchto hodnocení, byla mírná a obecně nevyžadovala přerušení léčby.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů a č tnosti výskytu (velmi časté (≥1/10), časté

postmenopauzálních žen probíhala po dobu 12 měsíců, 124 žen bylo léčeno přípravkem FABLYN a 125 registrován

≥1/100 až <1/10, méně časté ≥1/1 000 až <1/100 a vzácné ≥1/10 000 až <1/1 000)). Nežádoucí účinky nejsou v jednotlivých třídách a četnostech řazeny dle klesaj cí závažnosti, ale v abecedním pořadí.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v plac b m kontrolovaných klinických hodnoceních léčby

osteoporózy častěji u žen léčených přípravkem FABLYN než u žen užívajících placebo.

 

 

 

není

Infekce a infestace

 

 

Méně

Močové infekce, vaginální infe ce, vaginální kandidóza, vulvovaginitida

časté:

 

již

 

 

 

 

Vzácné:

Bronchitida, cervicitida, div rtikulitida, furunkl, genitální kandidóza, herpes simplex

 

ophtalmicus, impetigo, infekční artritida, infekce podkoží (celulitida), labyrintitida, mykotické

 

infekce, pyelonefritid , pyometra

 

Novotvary

benign , maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

 

ípavek

 

Méně

Děložní leiomyomy, fibrom

 

časté:

ř

 

 

P

Vzácné:

Benigní novotvary prsu, benigní tumory příštítných tělísek, endometriální novotvary, fibromy

 

prsu, hemangiom, chronická lymfocytární leukémie, leiomyom, maligní jaterní novotvar,

 

melanocytární névus, mnohočetný myelom, novotvar, novotvary ženských reprodukčních orgánů

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně Anémie, makrocytóza, trombocytopenie

časté:

Vzácné: Hypochromázie, megaloblastická anémie

Poruchy imunitního systému

Vzácné: Sezónní alergie

Endokrinní poruchy

Vzácné: Hyperfunkce příštítných tělísek

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté:
Vzácné:

Méně Diabetes mellitus

časté:

Vzácné: Diabetes mellitus 2. typu, hypertriglyceridémie, hypoalbuminémie, hypofosfatémie, nechutenství, snížená chuť k jídlu, tetanie, zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy

Vzácné: Abnormální sny, cyklotymické poruchy

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, mozková mrtvice, pocit pálení, syndrom neklidných končetin

Amnézie, demence Alzheimerova typu, dysgeuzie, epilepsie, hydrocefalus, hypogeuzie, komprese nervů, migréna, migréna s aurou, onemocnění motorických neuronů, paréza, porucha paměti, posturální závratě, presynkopa, vaskulární bolesti hlavy, zánět sedacího nervu

Poruchy oka

Méně

Suché oči

časté:

 

Vzácné:

Afakie, cévní porucha sítnice, chorioretinopatie, keratokonjunktivitis sicca, krvácení do

 

spojivky, makulární degenerace, nestejné zorničky, oční krvácení, dchlípení sítnice, otok víčka,

 

poruchy vidění, překrvení oka, překrvení spojivky, snížení zrakové ostrosti, svědění oka,

 

retinopatie

Poruchy ucha a labyrintu

Vzácné: Polohové vertigo, porucha vnitřního ucha, ušní potíže

Srdeční poruchy

Méně

Palpitace, tachykardie

 

 

registrován

časté:

 

 

 

 

 

 

 

Vzácné:

Cor pulmonale, kardiomegalie, nedostatečnost trikuspidální chlopně, sinusová zástava, srdeční

 

selhání, supraventrikulární extrasystoly

 

Cévní poruchy

 

není

 

Časté

Návaly horka

 

 

 

Méně

Flebitida, hluboká žilní trombóza, povrchová tromboflebitida, tromboflebitida, zarudnutí, žilní

časté:

městnání

již

 

 

 

 

 

Vzácné:

Aortální aneurysma, mboli , hematom, intermitentní klaudikace, ischemická choroba, krvácení,

 

lymfostáza, poruchy kapilár, trombóza, vaskulární stenóza, žilní trombóza, žilní trombóza

 

končetin

 

 

 

Respirač

ní, hrudní a mediastinální poruchy

 

 

Méně

Alergická rýma, kašel, plicní embolie

 

 

časté:

řípavek

 

 

 

ChronickáPobstrukční plicní nemoc, plicní granulom, vazomotorická rýma

Vzácné:

Gastrointestinální poruchy

 

 

 

Časté

Zácpa

 

 

 

Méně Bolesti břicha, bolesti v epigastriu, bolesti v podbřišku, gastritida, nadýmání, sucho v ústech, časté: syndrom dráždivého tračníku

Vzácné: Anální fissura, anální spasmus, bolest v ústech, bolestivost břicha, duodenální vřed, duodenitida, dysfagie, esofagitida, cheilitida, cheilosida, rektální polyp, rektální vřed, tříselná kýla, ulcerace v ústech, ulcerózní kolitida, žaludeční polypy, žaludeční potíže

Poruchy jater a žlučových cest

Méně Cholelitiáza, jaterní steatóza

časté:

Vzácné: Cholecystitida, choledocholitiáza, hepatitida, poruchy jater, žloutenka

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Hyperhidróza

Méně Alopecie, erytém, noční pocení, pruritus

časté:

Vzácné: Abnormální kvalita vlasů, angioedém, generalizovaný pruritus, fotosensitivní reakce, hyperpigmentace kůže, kožní edém, makulo-papulózní vyrážka, onychoklaze, podráždění kůže, poruchy nehtů, poškození kůže, pruritická vyrážka, rozácea, suchá kůže, urtikárie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi

Svalové křeče

 

časté

 

 

Méně

Bolesti krku, bolest v končetinách, bolesti zad

 

časté:

 

 

Vzácné:

Artropatie, bolest v čelisti, bolesti kyčlí, bursitida, daktylitida, exostóza, hemartróza, kontraktura

 

končetiny, kontraktura svalu, kostochondritida, muskuloskeletální potíže, paličkovatění prstů

 

(clubbing), periartritida, revmatoidní artritida, syndrom rotátorové manžety, te dosynovitida,

 

záškuby svalu, ztuhlost kloubu

 

 

 

registrován

Méně

Inkontinence moči, noční pomočování, nutkání k močení, polakisu ie, poruchy uretry

časté:

 

 

Vzácné: Hyperkalciurie, hypertonický měchýř, litiáza měchýře, nefro kleróza, polyp močového měchýře,

 

poruchy močové soustavy, uretrální krvácení

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté

Cystokéla, děložní polypy, endometriální hypert ofie* (sonografický nález zesílení endometria),

 

poruchy endometria, vaginální poruchy, vagi ál výtok

Méně

Bolest prsou, cervikální dysplázie, cervikál í polyp, děložní cervikální eroze, endometriální

časté:

hyperplázie** (na základě hodnoce í zkouš jícího), hydrometra, indurace prsou, kolpokéla,

 

krvácení z genitálu, metroragie, porucha prsou u žen, poruchy děložního krčku,

 

 

není

 

postmenopauzální krvácení, prolaps dělohy, rektokéla, vaginální krvácení, vaginální prolaps,

 

vulvovaginální pruritus, výtok z genitálu

 

již

Vzácné:

Adenomyóza, bolest bradav y, cysta dělohy, cysta děložních adnex, cysta vejcovodu, děložní

 

cervikální dlaždicová m

taplázie, děložní krvácení, děložní růst, fibróza prsou, genitální pruritus,

 

městnání ve stěně aginy, narušení bradavky, perineální lacerace, poruchy vulvy, vaginální

 

bolest, vaginální eroze,

aginální zánět, vulvární varikózní žíly, výtok z prsu, zvětšení klitorisu,

 

zvětšení prsou

 

Vrozené,

familiární a genetické vady

 

ípavek

Vzácné:

Venózní malformace

 

ř

 

Celkové poruchy a reakce v místě podání

 

P

 

Časté

Neočekávaná terapeutická odpověď

Méně

Bolest na hrudi, periferní otoky, pocity horka, únava

časté:

 

 

Vzácné: Hypertermie, nepříjemné pocity na hrudi, otok, pocit opilosti, polyp, rezistence, zánět

Vyšetření

Časté Zvýšení aspartát aminotransferázy

Méně Abnormální stěr z děložního krčku, nárůst hmotnosti, zvýšení hladiny ALT, zvýšení hladiny časté: transamináz, zvýšení krevní glukózy

Vzácné: Abnormality na RTG srdce a plic, abnormální hladina kreatininu, abnormální ultrazvuk ovarií, abnormální ultrazvuk prsou, abnormální vlny T na EKG, pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B, přítomnost krve v moči, snížení HDL, snížení kostní hustoty, snížení krevního albuminu, zvýšení LDL, snížení počtu trombocytů, snížení pulzu na nohou, zvýšení GMT,

zvýšení hladiny 5‘ nukleotidázy, zvýšení krevních triglyceridů

Poranění a otravy

Vzácné: Exkoriace, fraktura hrudního obratle, fraktura páteře, fraktura zubu, poranění genitálu, poranění končetin, poranění měkkých tkání, poranění skeletu

*Endometriální hypertrofie je termín MedDRA slovníku odpovídající sonografickému nálezu zesílení endometria.

**Endometriální hyperplázie byla zaznamenána na základě hlášení zkoušejícího lékaře spíše než na histopatologickém nálezu a nebylo požadováno histologické potvrzení.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování přípravkem FABLYN.

Lasofoxifen byl podáván postmenopauzálním ženám v jednotlivé dávce až 100 mg (200krát více, než je doporučená dávka) a v opakovaných dávkách až 10 mg/denně (20krát doporučená dávka) až po dobu jednoho roku bez výskytu závažných nežádoucích účinků závislých na dávce.

Neexistuje žádné specifické antidotum pro přípravek FABLYN. V případě předávkování by měla být zahájena obecná podpůrná léčba podle pozorovaných příznaků.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

registrován

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

 

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní modulátor strogenových receptorů (SERM), ATC kód: {not yet

assigned}

není

Pokles hladin estrogenu po menopauze čjižadnexektomii vede k akceleraci ztráty kostní hmoty v důsledku jejího zvýšeného obratuípavek, kdy resorpce převáží nad tvorbou. Zvýšený obrat zrychluje ztrátu kostní hmoty, protože kompenzatorní zvýšení tvorby ostní hmoty nestačí vyrovnat její zvýšenou resorpci. U některých žen vedou nakonec tyto změny ke snížení kostní hmoty, k osteoporóze a zvýšenému riziku zlomenin, především páteře, kyčle zápěstí. Zlomeniny obratlů jsou nečastější formou osteoporotických zlomenin u postmenopauzálních žen.

Lasofoxifen je PSERM,řjehož biologický účinek je zprostředkován především vazbou na estrogenové receptory. Tato vazba vede k aktivaci některých estrogenových cest a blokádě jiných. Lasofoxifen vyvolává specifické účinky v buňkách estrogen-responzivních tkání.

Klinická data ukazují, že přípravek FABLYN má estrogenu podobný agonistický účinek na kost a antagonistický účinek na prsy. Účinky přípravku FABLYN na kostní hmotu se projevují snížením hladiny ukazatelů kostního obratu v séru a v moči, zvýšením denzity kostního minerálu (BMD) a snížením incidence zlomenin.

Účinky na kostru:

Kostní obrat

V klinických hodnoceních léčby osteoporózy vedla léčba přípravkem FABLYN ke konzistentní statisticky významné supresi resorpce kosti a k formaci kosti, což se odrazilo ve změnách hladin ukazatelů obratu kostní hmoty v séru a v moči (např. C-telopeptid a markery kostní formace: osteokalcin, N-terminální

propeptid prokolagenu typu 1 a kostní frakce alkalické fosfatázy). Suprese ukazatelů obratu kostní hmoty byla patrná do 3 měsíců a trvala po dobu 36 měsíců pozorování v podstudii studie PEARL.

Výsledky velkého 5letého mezinárodního klinického hodnocení sledujícího četnost fraktur(PEARL)

Účinky přípravku FABLYN na incidenci fraktur (tabulka 2) byly hodnoceny po dobu 5 let a BMD a kostní biomarkery byly hodnoceny u postmenopauzálních žen s osteoporózou po dobu 3 let ve studii PEARL. Sledovaná populace sestávala z 8 556 postmenopauzálních žen s osteoporózou definovanou nízkou hodnotou BMD (vertebrální či kyčelní BMD alespoň 2,5 standardních odchylek pod průměrnou hodnotou pro zdravé mladé ženy). Ženy zařazené v tomto hodnocení měly střední věk 67 let (v rozmezí od 59 do 80 let) a střední dobu od menopauzy 20 let. Všechny ženy v hodnocení dostávaly vápník (1 000 mg/den) a vitamín D (400-800 IU/den).

Tabulka 2: Incidence zlomenin u postmenopauzálních žen po dobu 5 let

 

 

 

FABLYN

Placebo

Relativ í s ížení rizika(95%

 

 

 

 

 

IS) vs. placebo

Nové radiograficky potvrzené fraktury obratlů

 

 

n=2748

n=2744

41%a

Procento pacientek s novou frakturou

 

 

5,6%

9,3%

(28%, 52%)

Nové radiograficky potvrzené fraktury obratlů u

 

n=778

n=774

42%b

pacientek s ≥ 1 frakturou při zařazení

 

 

8,7%

14,2%

(21%, 57%)

Procento pacientek s novou frakturou

 

 

 

 

 

Nové radiograficky potvrzené fraktury obratlů u

 

n=1970

n=1970

41%c

pacientek bez fraktury při zařazení

 

 

4,4%

7,4%

(23%, 55%)

Procento pacientek s novou frakturou

 

 

 

registrován

Nevertebrální fraktury

 

 

=2852

n=2852

24%d

Procento pacientek s nevertebrální frakturou

 

 

8,1%

10,4%

(9%, 36%)

Všechny klinické fraktury

není

n=2852

n=2852

25%e

Procento pacientek s klinickou frakturou

9,3%

12,1%

(12%, 36%)

Zkratky: n= počet pacientek; Is = interval spolehlivosti

 

 

 

 

a p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e

p = 0,0004

 

 

již

 

 

 

 

 

-Radiograficky potvrzenéípavekvertebrální fraktury

Přípravek FABLYN významně snižoval incidenci nových radiologicky potvrzených vertebrálních fraktur

snížení rizika = 41%,řp < 0,0001). Tento pokles byl pozorován během prvního roku a byl udržen po dobu

(vyjma zhoršení p edchozích fraktur) z 9,3% u placeba na 5,6% při léčbě přípravkem FABLYN (relativní

5 let.

P

 

U žen s vertebrální frakturou při zařazení do hodnocení snižoval přípravek FABLYN významně incidenci nových radiograficky potvrzených fraktur z 14,2% u placeba na 8,7% při léčbě přípravkem FABLYN (relativní snížení rizika = 42%, p = 0,0004). U žen bez fraktury při zařazení byla významně snížena incidence nových radiograficky potvrzených vertebrálních fraktur z 7,4% u placeba na 4,4% při léčbě přípravkem FABLYN (relativní snížení rizika = 41%, p = 0,0002).

Po celou dobu 5 let léčby docházelo k vícečetným radiograficky potvrzeným vertebrálním frakturám významně méně u žen ve skupině léčené přípravkem FABLYN než ve skupině s placebem (p < 0,0001).

Významně méně žen léčených přípravkem FABLYN mělo středně závažné až těžké vertebrální fraktury (hodnoceno pomocí Genant škály) ve srovnání s placebem (5,2% při léčbě placebem versus 3,3% u žen léčených přípravkem FABLYN, p =0,0006).

-Nevertebrální fraktury

Přípravek FABLYN významně snižoval incidenci nevertebrálních fraktur z 10,4% u placeba na 8,1% při léčbě přípravkem FABLYN (relativní snížení rizika = 24%, p = 0,0020). Tento pokles byl pozorován během prvního roku léčby a trval po celých 5 let. Snížení incidence nevertebrální fraktur bylo pozorováno též u žen s těžkou osteoporózou (definovanou jako výchozí BMD T-skóre lumbální páteře ≤ -2,5 a přítomná fraktura či BMD T-skóre-3) (p 0,0183).

-Všechny klinické fraktury

Přípravek FABLYN významně snižoval incidenci všech klinických fraktur z 12,1% u placeba na 9,3% u

přípravku FABLYN (relativní snížení rizika = 25%, p = 0,0004). Tento pokles byl pozorován v průběhu prvního roku a byl udržen po celých 5 let.

Byla provedena analýza pacientek, které byly odeslány ke svémuregistrovánlékaři pro zvážení léčby alternativním přípravkem pro léčbu osteoporózy v případě, že bylo pozorováno alespoň jedno z následujícího: a) ≥7%

-Kostní minerální denzita (BMD)

Ve 3leté podstudii studie PEARL (n=760) zvyšoval přípravek FABLYN po třech letech významně BMD

(ve srovnání s placebem) v oblasti bederní páteře (3,3%), celé kyčle (3,0%), fem rálního krčku (3,3%),

velkého trochanteru (3,6%), intertrochanterické oblasti (2,6%), Wardova ojúhelníku (5,9%) a předloktí (1,8%). Ve srovnání s placebem přípravek FABLYN též po třech letech významně zvyšoval celkový

obsah minerálů v kostech (BMC). Významný vzestup BMD byl pozorován již po třech měsících v bederní páteři a celé kyčli.

ztráta BMD v oblasti bederní páteře či ≥10% ztráta BMD v krčku femuru ve 12. měsíci; b) ≥11% ztráta BMD v oblasti bederní páteře či ≥14% ztráta BMD v krčku femuru ve 24. měsíci; c) ≥2 radiograficky potvrzené vertebrální fraktury, které se objevily během studie do 24. měsíce. Takové pacientky se

vyskytovaly významně méně často ve skupině léčené přípravkem FABLYN (0,9 %) oproti skupině

placeba (3,3 %).

již

není

 

Výsledky jednoleté studieípavekna asijs ých pacientkách

Účinky přípravku FABLYN na BMD postmenopauzálních japonských, korejských a tchajwanských žen s osteoporózou byly sledovány v jednoletém randomizovaném placebem kontrolovaném dvojitě slepém klinickém hodnocení léčby osteoporózy. Sledovaná populace sestávala z 497 žen s osteoporózou definovanou nízkouřhodnotou vertebrální BMD (T-skóre ≤ 2,5). Ženy v této studii měly střední věk 63 let (rozsah od 44 doP79 let) a střední dobu od menopauzy 13 let. Všechny ženy ve studii dostávaly vápník (600-1200 mg/den) a vitamín D (400-800 IU/den).

Přípravek FABLYN v této studii významně zvyšoval BMD páteře a kyčle (celého kyčle a všech jeho částí) o 2 až 4%. Také snižoval ukazatele kostního obratu.

Kostní histomorfometrie

Kost tvořená během dvouleté terapie lasofoxifenem je normální kvality. Ke zhodnocení kvality kosti byly po dvou letech léčby odebrány biopsie od 71 postmenopauzálních žen zařazených do studií BMD. Po léčbě lasofoxifenem nebyly přítomny známky osteomalácie, fibrózy dřeně, buněčné toxicity, „tkané kosti“ či jiných abnormalit ovlivňujících kvalitu kosti.

Účinky na endometrium

Následující účinky přípravku FABLYN na endometrium po 5 letech expozice byly hlášeny v rámci studie PEARL.

V incidenci endometriálního karcinomu a endometriální hyperplázie nebyl rozdíl mezi ženami léčenými přípravkem FABLYN a placebem.

Užívání lasofoxifenu může být spojeno s benigními endometriálními změnami: endometriální cystické změny pozorované na ultrazvuku a histologicky detekovaná benigní cystická atrofie (forma atrofického endometria), vedoucí k nárůstu průměrné tloušťky endometria o cca 1,5 mm. Dle současných doporučených klinických postupů pro léčbu postmenopauzálních žen ale tyto benigní nálezy u žen bez vaginálního krvácení neopodstatňují další vyšetření (viz bod 4.4).

Incidence endometriálních cystických změn a tloušťka endometria byly analyzovány v části studované

populace (298 pacientů) pomocí každoročního transvaginálního ultrazvuku (TVU) po dobu 3 let. U žen

pomocí TVU po 3 letech byly hlášeny histologicky benigníregistrovánndom triální polypy ve 20 případech z 366 (5,5%) žen léčených přípravkem FABLYN a u 12 z 360 (3,3%) žen užívajících placebo.

užívajících placebo byla incidence cystických změn za 3 roky 1,9% , zatímco u žen léče ých přípravkem

FABLYN 20,4 %. Všechny histologické nálezy byly benigní. U žen užívajících placebo byl za 3 roky

pozorován pokles střední hodnoty tloušťky endometria v průměru o 0,7 mm, zatímco ženy léčené

přípravkem FABLYN měly střední nárůst o 1,4 mm. Nárůst byl pozorován ve 12. měsíci sledování a po 3 roky se významně nezvyšoval. V některých případech se nález během léčby sp ntánně upravil.

U všech žen s dělohou na začátku hodnocení byly histologicky ben gní endometriální polypy hlášeny v 34

případech z 2 302 (1,5%) žen léčených přípravkem FABLYN oproti 18 případům z 2 309 (0,8%) žen

užívajících placebo. V části hodnocení zaměřené na sledování ndometriální histologie (1 080 pacientek)

Celková incidence vaginálního krvácení byla nízká (≤ 2,6% ve všech léčebných skupinách). Vaginální krvácení bylo hlášeno u 74 (2,6%) žen léčených přípravkem FABLYN oproti 37 (1,3%) ženám užívajícím placebo. Počet pacientek, které přerušily léčbu v důsledku vaginálního krvácení, byl nízký [FABLYN: 4

(0,1 %), placebo: 0].

již

není

 

Četnost hysterektomií ve skupině léčené přípravkem FABLYN (27/2 302 pacientek, 1,2%) byla podobná jako ve skupině užívajícíípavekplacebo (24/2 309 pacientek, 1,0%). Ke zhodnocení vlivu přípravku FABLYN na počet diagnostických vyšetř ní dělohy (tedy hysteroskopie, sonohysterogram s infuzí fyziologického

roztoku, endometriální biopsie, polypektomie či dilatace a kyretáž) byla provedena analýza u žen bez plánovaného dohledu pomocí TVU (4 055). U žen léčených přípravkem FABLYN bylo provedeno více diagnostických výkonů (7,0%) než u žen v placebové skupině (2,7%). Diagnostická vyšetření dělohy byla prováděna u většíhořočtu žen léčených přípravkem FABLYN v důsledku vaginálního krvácení (dle požadavků protokolu)P a asymptomatických nálezů na endometriu (např. podezření na děložní polypy, endometriální ztluštění).

Účinek na prsy:

Po dobu 5 let trvání studie PEARL (zahrnujícího 8 556 pacientek), snižovala léčba přípravkem FABLYN ve srovnání s placebem riziko invazivního karcinomu prsu o 85% (placebo: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15 (IS 0,04, 0,50)), riziko všech typů karcinomu prsu o 79% (placebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21 (IS 0,08, 0,55)), riziko invazivního karcinomu prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru (ER) o 83% ((placebo: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,17 (IS 0,05, 0,57)) a riziko karcinomu prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru (ER) o 81% (placebo: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%); HR 0,19, (IS 0,07, 0,56). Přípravek FABLYN neměl vliv na riziko ER negativního karcinomu prsu nebo ER negativního invazivního karcinomu prsu. Tato pozorování potvrzují závěr, že lasofoxifen nepůsobí v prsní tkáni jako agonista estrogenu.

Účinky na vulvární a vaginální atrofii (VVA):

Účinky na metabolismus lipidů a kardiovaskulární riziko:

Účinek přípravku FABLYN na profil lipidů byl hodnocen v 3leté podstudii studie PEARL. Do této podstudie bylo zařazeno 1 014 postmenopauzálních žen. V porovnání s placebem přípravek FABLYN významně snižoval celkový cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B-100 (související s LDL) a vysoce citlivý C-reaktivní protein (medián změny byl -10,4%, -15,8%, -11,8% a -12,5% ve stejném pořadí). V hodnotách HDL cholesterolu a VLDL cholesterolu nebyl pozorován žádný významný rozdíl. Statisticky významný vzestup hladiny byl pozorován u apolipoproteinu A-1, který souvisí s HDL cholesterolem, a u sérových triglyceridů (medián změny oproti placebu byl 6,1% a 4,9% ve stejném pořadí).

Po 5 letech byla v celé sledované populaci (N = 8 556) incidence závažných koronárních příhod, včetně koronární smrti, nefatálního infarktu myokardu, nově vzniklé ischemické choroby srdeční, hospitalizace

pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizační výkony, významně nižší. Vyskytlo se 0,51 příhod/100 pacientoroků u pacientek léčených přípravkem FABLYN a 0,75registrovánpříhod/100 pacientoroků u pacientek

užívajících placebo (HR 0,68; 95% IS 0,50, 0,93, p= 0,016). Ve stejném hodnocení ebyl pozorován u pacientek léčených přípravkem FABLYN po pěti letech žádný vzestup rizika cé ní mozkové příhody včetně hemoragické, ischemické, embolické, nespecifikované a transientní ischemické ataky. Ve skupině užívající placebo se vyskytlo 0,48 příhod/100 pacientoroků a 0,36 příhod/100 pacientoroků ve skupině léčené přípravkem FABLYN (HR = 0,75; 95% IS 0,51, 1,10 p = 0,140).

Účinnost přípravku FABLYN v léčbě VVA byla zjišťována ve dvou 12týdenních klinických hodnoceních 3. fáze sledujících postmenopauzální ženy se středně těžkými až těžkými příznaky VVA, bez ohledu na

stav osteoporózy (zahrnovala 889 pacientek). V obou hod

oceních snižoval závažnost dle hodnocení

pacientky nejvíce obtěžujícího příznaku VVA v porov á

í s výchozí hodnotou, snižoval vaginální pH,

snižoval procento vaginálních parabazálních buněk z maturačního indexu (MI) a zvyšoval procento

vaginálních superficiálních buněk z MI. Podob

é výsledky u vaginálního pH a MI byly pozorovány ve

studii PEARL.

již

není

 

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

 

 

 

řípavek

 

 

 

Kinetika lasofoxifenu byla hodnoc na u 758 subjektů v konvenčních klinicko-farmakologických studiích. Analýza populační farmakokinetiky byla provedena na základě farmakokinetických dat od více než 2 000 postmenopauzálních žen včetně pacientek z vybraných klinických hodnocení osteoporózy.

Absorpce:

Lasofoxifen je Ppomalu absorbován ze zažívacího traktu s dosažením maximální plazmatické koncentrace v průměru do 6 hodin po podání dávky. Požití jídla s vyšším obsahem tuku nemění biologickou dostupnost perorálního lasofoxifenu. Přípravek FABLYN může být podáván v kteroukoliv denní dobu bez ohledu na příjem potravy či tekutin.

Distribuce:

Zdánlivý distribuční objem (V/F) lasofoxifenu u postmenopauzálních žen je přibližně 1 350 litrů.

Lasofoxifen se ve vysoké míře váže na proteiny lidské plazmy (>99%). Lasofoxifen se váže jak na albumin, tak na α1-kyselý glykoprotein, neovlivňuje nicméně vazbu warfarinu ani propranololu.

Metabolizmus:

Starší pacienti:

Biotransformace a eliminace lasofoxifenu u člověka byly popsány po perorálním podání lasofoxifenu značeného pomocí 14C. V lidském organismu je lasofoxifen z velké míry metabolizován. Bylo identifikováno pět metabolických drah lasofoxifenu: přímá glukuronidace, přímá sulfatace, hydroxylace na fenyl-tetralinové skupině (s následným konjugačním metabolizmem katecholových meziproduktů metylací a glukuronidací), oxidace na pyrrolidinovém jádře a fenyl-hydroxylace. V plazmě byly detekovány tři metabolity lasofoxifenu: přímý konjugát glukuronidu, glukuronid hydroxylovaného metabolitu a metylovaný katechol.

Vazebné afinity hlavních cirkulujících metabolitů lasofoxifenu byly v porovnání s lasofoxifenem alespoň 31krát nižší pro alfa estrogenový receptor a 18krát nižší pro beta receptor, což naznačuje, že metabolity pravděpodobně nehrají významnou roli ve farmakologické aktivitě lasofoxifenu. Oxidace několika izoformami cytochromu P450 včetně CYP2D6 a 3A4/5 a konjugace lasofoxifenu jsou dva primární

mechanismy eliminace lasofoxifenu ze systémové cirkulace. Zdánlivá clearance (CL/F) lasofoxifenu po

perorálním podání u postmenopauzálních žen je přibližně 6,6 l/hod.

Eliminace:

registrován

 

Lasofoxifen má poločas kolem 6 dní. Lasofoxifen a jeho metabolity se vylučují primárně stolicí s menším podílem močové exkrece sloučenin odvozených od léčivé látky. Po pero álním p dání roztoku lasofoxifenu značeného 14C člověku je přibližně 72% dávky radioaktivi y vyloučeno do 24. dne (přibližně 66% ve stolici a 6% v moči). Méně než 2% podané dávky byly nalezeny v moči ve formě nezměněného lasofoxifenu.

Linearita/nelinearita:

 

 

není

V ustáleném stavu je poločas lasofoxifenu u postmenopauzálních žen přibližně 6 dní, což vede k malým

fluktuacím koncentrací během 24hodinového intervalu mezi dávkami.

 

již

 

Pediatrické použití:

 

 

Farmakokinetika lasofoxifenu nebyla v dětské populaci hodnocena.

řípavek

 

 

Lasofoxifen vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek po podání jednotlivé dávky (až do 100 mg) i po podání opakovaných dávek (až do 20 mg denně). Farmakokinetika lasofoxifenu v ustáleném stavu je v souladu s očekáváními vzešlými z pozorování farmakokinetiky po podání jednotlivé dávky.

Při populační analýzeP farmakokinetiky nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice lasofoxifenu v rozmezí věku 40 až 80 let. U starších pacientů není zapotřebí úprava dávek.

Rasa:

V populační analýze farmakokinetiky nebyl pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice lasofoxifenu mezi rasami. Tato analýza zahrnovala 2 049 postmenopauzálních žen, z nichž 85,5% bylo bělošek, 8,6% hispánských žen, 3,4% Asiatek a 1,9% Afroameričanek. Výsledky studie 1. fáze provedené u japonských žen a u bělošek byly v souladu s výsledky populační farmakokinetické analýzy a neukázaly žádný rozdíl ve farmakokinetice lasofoxifenu mezi těmito dvěma populacemi.

Pohlaví:

Protože přípravek FABLYN je indikován pro použití jen u postmenopauzálních žen, nebylo provedeno žádné hodnocení vlivu pohlaví na jeho farmakokinetiku.

Pacientky se sníženou funkcí jater:

Lasofoxifen byl studován v jednotlivé 0,25 mg dávce na zdravých dobrovolnicích a pacientkách s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Plazmatická expozice lasofoxifenu byla přibližně stejná u zdravých osob a pacientek s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) a byla mírně zvýšena (38%) u pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) ve srovnání se zdravými. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Úprava dávkování přípravku FABLYN u pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater nebyly sledovány (viz bod 4.4).

Pacienti se sníženou funkcí ledvin:

Protože méně než 2% lasofoxifenu jsou vylučována močí veregistrovánformě nezměněné léčivé l tky, studie na pacientkách s renální insuficiencí nebyla provedena. V populační farmakokinetické analýze nebyly

pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice lasofoxifenu mezi p stmenopauzálními

ženami s clearance kreatininu sníženou až na 32 ml/min a těmi s normální clea ance kreatininu. U pacientek s mírnou až střední renální insuficiencí není nutná žádná úprava dávky přípravku FABLYN (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxický účinek lasoxifenu nebyl pozorován v žádném z p ovedených testů. Ve dvouleté studii

dvouleté studii na myších (≥2 mg/kg/den; dle plazmatickéneníAUC méně než systémová expozice při podání 0,5 mg/den člověku), byla pozorována zvýšenájiž četnost adrenálního kortikálního adenomu a karcinomu, testikulárního nádoru z intersticiálních buněk, benigního a maligního nádoru ovaria a benigních

kancerogenity provedené na potkanech (≥1 mg/kg/de ; dle AUC v plazmě 7krát vyšší systémová expozice ve srovnání s expozicí po podání 0,5 mg/den člověku) byla pozorována zvýšená incidence renálního tubulárního adenomu a karcinomu u samců a ádorů granulárních buněk ovaria u samic. V obdobné

glandulárních polypů dělohy. Přestože sou za nejpravděpodobnější příčinu všech pozorovaných tumorů považovány hormonálníípavekmechanismy specifické pro hlodavce, jejich význam pro člověka není zatím znám. V průběhu 3 a 5-letých studií u člověka nebyla četnost zhoubných nádorových onemocnění během léčby lasofoxifenem vyšší než u placeba.

Lasofoxifen neprokázal ter togenní účinky u potkanů až do dávky 10 mg/kg (přibližně 53x vyšší AUC než u člověka) ani králřků až do dávky 3 mg/kg (pod úrovní systémové expozice u člověka). U plodů březích potkanů, kterýmPbyla podávána dávka 100 mg/kg (přibližně 400x vyšší AUC než u člověka) byla zaznamenána zvýšená embryo/fetální úmrtnost a celkové selhání vývoje spojené se zvýšenou četností atretického anu, hypoplastického ocasu a otoků a zakřivení končetin.Ve studiích fertility provedených s lasofoxifenem na potkanech se objevil mírný účinek na reprodukční schopnost samců při dávce >10 mg/kg/den (přibližně 42x vyšší AUC než u člověka), což se projevilo sníženým kopulačním indexem, sníženým počtem implantačních míst a plodů. U samic bylo při dávkách ≥0,01 mg/kg/den (pod úrovní systémové expozice u člověka) pozorováno snížení plodnosti a zvýšení ztrát před a po implantaci vedoucí ke snížení počtu potomků a prodloužení gestace. V prenatální a postnatální studii na potkanech vedlo podávání lasofoxifenu v dávce ≥0,01 mg/kg/den ke zpoždění a/nebo přerušení porodu, zvýšení mortality potomků při porodu, ovlivnění dokončení vývojových stádií a snížení růstu. Celkově byly účinky na reprodukci a vývoj pozorované na zvířatech shodné s ostatními SERM.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

 

 

 

Laktosa

 

 

 

Mikrokrystalická celulosa

 

 

 

Sodná sůl kroskarmelosy

 

 

 

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

 

 

 

Magnesium-stearát

 

 

registrován

Potah tablety:

 

 

 

 

 

Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

 

 

 

Hypromelosa

 

 

 

Monohydrát laktosy

 

 

 

Oxid titaničitý (E171)

 

 

 

Triacetin

 

není

 

6.2

Inkompatibility

 

 

 

 

 

Neuplatňuje se.

již

 

 

6.3

Doba použitelnosti

 

 

 

 

 

4 roky

řípavek

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Potahované tabletyPpřípravku FABLYN jsou dodávány v PVC blistrech s hliníkovou fólií či HDPE

lahvičkách s polypropylenovým uzávěrem, lemovaným polyetylénovou/hliníkovou fólií s dětskou pojistkou.

Velikosti balení jsou 7, 28 či 30 tablet a lahvičky jsou po 90 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ

registrovánREGISTRACE

24.února 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

EU/1/08/500/004EU/1/08/500/003

 

 

není

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveř jněny na webových stránkách Evropské lékové agentury

(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

již

 

řípavek

 

 

 

P

 

 

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis