Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Souhrn údajů o přípravku - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Fabrazyme
Kód ATCA16AB04
Látkaagalsidase beta
VýrobceGenzyme Europe B.V.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička přípravku Fabrazyme obsahuje nominální množství agalsidasum beta 35 mg. Po rozpuštění v 7,2 ml vody na injekce obsahuje jedna injekční lahvička přípravku Fabrazyme

5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidázy beta. Vzniklý roztok musí být dále ředěn (viz bod 6.6).

Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička přípravku Fabrazyme obsahuje nominální množství agalsidasum beta 5 mg. Po rozpuštění v 1,1 ml vody na injekce obsahuje jedna injekční lahvička přípravku Fabrazyme 5 mg/ml agalsidázy beta. Vzniklý roztok musí být dále ředěn (viz bod 6.6).

Agalsidáza beta je rekombinantní forma lidské α-galaktosidázy A a vyrábí se rekombinantní DNA technologií z buněčné kultury ovariálních buněk čínských křečků. Sekvence aminokyselin rekombinantní formy, stejně jako sekvence nukleotidů tvořící její kód, jsou shodné s přirozenou formou -galaktosidázy A.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný koláč nebo prášek.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Fabrazyme je indikován pro dlouhodobou enzymatickou substituční léčbu u pacientů s potvrzenou diagnózou Fabryho choroby (nedostatek α-galaktosidázy A).

Fabrazyme je indikován k léčbě dospělých, dětí a dospívajících ve věku 8 let a starších.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Fabrazyme má provádět lékař se zkušenostmi s léčbou Fabryho choroby nebo jiných dědičných poruch metabolismu.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Fabrazyme je 1 mg/kg tělesné hmotnosti, aplikovaná jedenkrát za dva týdny intravenózní infuzí.

V klinických studiích byly použity nižší režimy dávkování. V jedné z těchto studií, provedených u dospělých pacientů mužského pohlaví, po počáteční dávce 1,0 mg/kg jedenkrát za 2 týdny po dobu 6 měsíců, může dávka 0,3 mg/kg jedenkrát za 2 týdny zajistit clearance GL-3 pro určité typy buněk u některých pacientů; nicméně dlouhodobá klinická relevance těchto nálezů nebyla určena (viz bod 5.1).

Počáteční rychlost infuze by neměla překročit 0,25 mg/min (15 mg/hod), aby se minimalizovalo riziko vzniku reakce na infuzi. Když si pacient na infuzi dobře zvykne, lze rychlost infuze při dalších aplikacích postupně zvyšovat.

Domácí infuze přípravku Fabrazyme lze zvažovat u pacientů, kteří infuze dobře snášejí. Rozhodnutí o převedení pacienta na domácí infuze lze učinit až poté, co jeho stav vyhodnotí ošetřující lékař

a infuze doporučí. Pokud se u pacienta při domácí infuzi objeví nežádoucí příhody, musí infuzi ihned přerušit a vyhledat pomoc zdravotnického pracovníka. Následné infuze může být nutné provádět ve zdravotnickém zařízení. Dávkování a rychlost infuze by při domácí infuzi měly zůstat konstantní – pacient je nesmí měnit bez dohledu zdravotnického pracovníka.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí není třeba upravovat dávkování.

Porucha funkce jater

Studie u pacientů s jaterní insuficiencí nebyly dosud provedeny.

Starší pacienti

Účinnost a bezpečnost přípravku Fabrazyme nebyla potvrzena u starších osob nad 65 let věku, a v současnosti nelze pro tyto pacienty doporučit optimální dávkovací režim.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fabrazyme nebyla u dětí ve věku 0 až 7 let dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale žádná doporučená dávkování u dětí ve věku 5 až 7 let nejsou stanovena. U dětí od 0 do 4 let nejsou k dispozici žádná data. U dětí ve věku od 8 do 16 let není nutná úprava dávkování.

Způsob podání

Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Život ohrožující hypersenzitivita (anafylaktická reakce) na léčivou látku, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunogenicita

Protože je agalsidáza beta (r-hαGAL) rekombinantní protein, vznik IgG protilátek lze očekávat u pacientů s nízkou nebo žádnou reziduální enzymatickou aktivitou. U většiny pacientů se vyvinou IgG protilátky proti r-hαGAL zpravidla do 3 měsíců od první infuze přípravku Fabrazyme. S postupem času se u většiny séropozitivních pacientů v klinických studiích prokázal buď klesající trend v titrech (na základě ≥ 4násobné redukce titrů od naměřeného maxima po poslední měření) (40 % pacientů) nebo trend tolerance (nedetekovatelné protilátky potvrzené 2 následnými radioimunoprecipitačními (RIP) stanoveními) (14 % pacientů) nebo prokázané konstantní hodnoty (35 % pacientů).

Reakce na infuzi

U pacientů s protilátkami proti r-hαGAL je větší riziko vzniku reakcí souvisejících s infuzí (IAR), které jsou definovány jako jakákoli související nežádoucí příhoda nastalá v den, kdy byla infuze podána. Tyto pacienty je třeba při dalších aplikacích agalsidázy beta léčit s maximální opatrností (viz bod 4.8). Stav protilátek se musí pravidelně monitorovat.

V klinických studiích u šedesáti sedmi procent (67 %) pacientů došlo k nejméně jedné reakci související s infuzí (viz bod 4.8). Frekvence IAR se s časem snižovala. Pacienti léčení agalsidázou beta v průběhu klinického hodnocení, kteří prodělali mírné nebo středně závažné reakce související s

infuzí, pokračovali v léčbě po snížení rychlosti infuze (~0,15 mg/min; 10 mg/hod) a/nebo po premedikaci antihistaminiky, paracetamolem, ibuprofenem a/anebo kortikosteroidy.

Přecitlivělost

Jsou také možné hypersenzitivní reakce alergického typu, jako u všech ostatních nitrožilních bílkovinných léčivých přípravků.

U malého počtu pacientů se projevily reakce, které poukazovaly na bezprostřední hypersenzitivitu (typu I). Pokud se vyskytne těžká alergická nebo anafylaktická reakce, je třeba okamžitě zahájit odpovídající léčbu a zvážit okamžité přerušení podávání přípravku Fabrazyme. Přitom je třeba dodržovat aktuální léčebné postupy pro akutní léčbu. Fabrazyme byl opatrně znovu nasazen a podán všem 6 pacientům, kteří měli v klinické studii pozitivní test na IgE protilátky nebo pozitivní kožní test na Fabrazyme. V této klinické studii byla na počátku opětovného nasazení podána snížená dávka při nižší rychlosti infuze (1/2 terapeutické dávky při 1/25 počáteční standardní doporučené rychlosti). Poté, co pacient toleruje infuzi, dávku lze zvyšovat až k dosažení terapeutické dávky 1 mg/kg a rychlost infuze lze zvýšit pomalou titrací v závislosti na snášenlivosti.

Pacienti s pokročilým onemocněním ledvin

Účinek přípravku Fabrazyme na ledviny může být omezen u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí ani žádné studie metabolismu in vitro nebyly provedeny. Agalsidáza beta vzhledem ke svému metabolismu pravděpodobně nezpůsobuje lékové interakce zprostředkované cytochromem P450.

Fabrazyme by neměl být podáván společně s chlorochinem, amiodaronem, benochinem, či gentamycinem kvůli teoretickému riziku inhibice intracelulární aktivity α-galaktosidázy.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání agalsidázy beta těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech neukázaly žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na vývoj embrya či plodu (viz bod 5.3).

Fabrazyme by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Agalsidáza beta se může vylučovat do mateřského mléka. Protože nejsou známy účinky na novorozence vystavené agalsidáze beta prostřednictvím mateřského mléka, doporučuje se při aplikaci přípravku Fabrazyme přerušit kojení.

Fertilita

Studie stanovující možné účinky přípravku Fabrazyme na poruchy plodnosti nebyly provedeny.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fabrazyme může mít v den podání malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož se mohou projevit tyto nežádoucí účinky: omámenost, somnolence, vertigo a synkopa (viz bod 4.8).

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Jelikož je agalsidáza beta (r-hαGAL) rekombinantní protein, očekává se u pacientů s nízkou nebo žádnou residuální aktivitou enzymu tvorba protilátek typu IgG. U pacientů s protilátkami proti r- hαGAL je vyšší pravděpodobnost výskytu reakcí na infuzi (IAR). U malého počtu pacientů byly hlášeny reakce ukazující na akutní reakci přecitlivělosti (typ I) (viz bod 4.4).

Mezi velmi časté nežádoucí účinky patřily třesavka, pyrexie, pocit chladu, nevolnost, zvracení, bolest hlavy a parestezie. U šedesáti sedmi procent (67 %) pacientů došlo k reakci na infuzi alespoň jednou.

V postmarketingové fázi byly hlášeny anafylaktoidní reakce.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií zahrnujících 168 pacientů (154 mužů a 14 žen) léčených přípravkem Fabrazyme podávaným v dávce 1 mg/kg každé 2 týdny po dobu nejméně jedné infuze a maximálně 5 let jsou uvedeny v následující tabulce podle jednotlivých orgánových systémů a četnosti výskytu (velmi časté: ≥ 1/10; časté ≥ 1/100 až < 1/10 a méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100). Ve světle relativně malého počtu léčených pacientů je výskyt nežádoucích účinků u jednotlivého pacienta definován jako méně častý. Nežádoucí účinky hlášené pouze v postmarketingové fázi jsou rovněž zařazeny do níže uvedené tabulky a to v kategorii „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit). Závažnost nežádoucích účinků byla převážně mírná až středně těžká:

Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou přípravkem Fabrazyme

Třídy orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo

systémů

 

 

 

 

Infekce a

---

nazofaryngitida

rinitida

 

infestace

 

 

 

 

Poruchy

---

---

---

anafylaktoidní

imunitního

 

 

 

reakce

systému

 

 

 

 

Poruchy

bolesti hlavy,

závratě,

hyperestezie,

 

nervového

parestézie

somnolence,

tremor

 

systému

 

hypestezie, pálivý

 

 

 

 

pocit, letargie,

 

 

 

 

synkopa

 

 

Oční poruchy

---

zvýšené slzení

svědění očí, oční

 

 

 

 

hyperémie

 

Ušní poruchy

---

tinnitus, závrať

otok boltce,

 

 

 

 

bolest ucha

 

Srdeční poruchy

---

tachykardie,

sinusová

---

 

 

palpitace,

bradykardie

 

 

 

bradykardie

 

 

Cévní poruchy

---

zrudnutí

chladná akra

---

 

 

hypertenze,

končetin

 

 

 

bledost,

 

 

 

 

hypotenze, nával

 

 

 

 

horka

 

 

Respirační,

---

dušnost, kongesce

bronchospazmus,

hypoxie

hrudní a

 

nosní sliznice,

bolest hltanu a

 

mediastinální

 

pocit přiškrcení v

hrtanu, rinorea,

 

poruchy

 

hrdle, kašel se

tachypnoe,

 

 

 

sípavostí,

kongesce

 

 

 

exacerbace

horního

 

 

 

dušnosti

dýchacího traktu

 

Gastrointestinální

nevolnost,

bolesti břicha,

dyspepsie,

---

poruchy

zvracení

bolesti v horní

dysfagie

 

 

 

části břicha,

 

 

 

 

břišní potíže,

 

 

 

 

žaludeční potíže,

 

 

 

 

orální hypestezie,

 

 

 

 

průjem

 

 

Poruchy kůže a

---

pruritus,

livedo retikularis,

leukocytoklastická

podkožní tkáně

 

kopřivka,

erytematózní

vaskulitida

 

 

vyrážka, erytém,

vyrážka, svědící

 

 

 

generalizovaný

vyrážka, kožní

 

 

 

pruritus,

diskolorace,

 

 

 

angioneurotický

kožní potíže

 

 

 

edém, otoky na

 

 

 

 

obličeji,

 

 

 

 

makulopapulární

 

 

 

 

vyrážka

 

 

Poruchy svalové a

---

bolesti v

muskuloskeletální

---

kosterní soustavy

 

končetinách,

bolesti

 

a pojivové tkáně

 

myalgie, bolesti

 

 

 

 

zad, svalové

 

 

 

 

křeče, artralgie,

 

 

 

 

tuhost svalů,

 

 

 

 

muskuloskeletální

 

 

 

 

ztuhlost

 

 

Celkové poruchy

třesavka,

únava, hrudní

pocit horka a

---

a reakce v místě

pyrexie, pocit

diskomfort, pocit

chladu,

 

aplikace

chladu

horka, periferní

onemocnění

 

 

 

edém, bolest,

podobné chřipce,

 

 

 

asténie, bolest na

bolest v místě

 

 

 

prsou, otoky na

infuze, reakce v

 

 

 

obličeji,

místě infuze,

 

 

 

hypertermie

trombóza v místě

 

 

 

 

injekce,

 

 

 

 

malátnost, edém

 

Vyšetření

 

 

 

pokles saturace

 

 

 

 

kyslíkem

Pro účely této tabulky je 1 % definováno jako reakce vyskytující se u 2 nebo více pacientů.

Terminologie nežádoucích účinků vychází ze slovníku Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce na infuzi

Reakce na infuzi nejčastěji zahrnovaly horečku a třesavku. Další příznaky zahrnovaly mírnou nebo středně závažnou dušnost, hypoxii (pokles saturace kyslíkem), pocit přiškrcení v hrdle, hrudní diskomfort, zrudnutí, pruritus, kopřivku, edém tváře, angioneurotický edém, rinitidu, bronchospazmus, tachypnoe, sípot, hypertenzi, hypotenzi, tachykardii, palpitace, bolest břicha, nevolnost, zvracení, bolesti spojené s infuzí včetně bolesti končetin, myalgie, a bolesti hlavy.

Reakce na infuzi byly léčeny snížením rychlosti infuze společně s aplikací nesteroidních protizánětlivých léčiv, antihistaminik a/nebo kortikosteroidů. U šedesáti sedmi procent (67 %) pacientů se vyskytla alespoň jedna reakce na infuzi. Frekvence těchto reakcí se časem snižovala. Většinu těchto reakcí lze připsat tvorbě protilátek IgG a/nebo aktivaci komplementu. U omezeného počtu pacientů byly zjištěny protilátky IgE (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Omezené informace z klinických studií naznačují, že bezpečnostní profil léčby přípravkem Fabrazyme u dětských pacientů ve věku 5 až 7 let, léčených buď 0,5 mg/kg jednou za 2 týdny nebo 1,0 mg/kg jednou za 4 týdny je obdobná jako u pacientů (starších 7 let) léčených 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky do 3 mg/kg tělesné hmotnosti.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy. ATC kód: A16AB04.

Fabryho nemoc

Fabryho choroba je dědičné heterogenní a multisystémové progresivní onemocnění, které postihuje muže i ženy. Je charakterizováno nedostatkem α-galaktosidázy. Omezená nebo chybějící aktivita α- galaktosidázy má za následek kumulaci GL-3 v lysosomech mnoha typů buněk včetně endoteliálních a parenchymatických, což nakonec vede ke klinickým poruchám ohrožujícím život v důsledku ledvinových, srdečních a cerebrovaskulárních komplikací.

Mechanismus účinku

Účelem enzymatické substituční léčby je obnovit úroveň enzymatické aktivity na dostatečnou pro odstranění kumulovaného substrátu z tkání orgánu a tím zamezení stabilizace nebo obratu

v progresivním poklesu funkcí těchto orgánů před vznikem nevratného poškození.

Po intravenózní infuzi je agalsidáza beta rychle stahována z krevního oběhu a vázána vaskulárními endoteliálními a parenchymálními buňkami do lysosomů, pravděpodobně prostřednictvím receptorů manózo-6-fosfátu, manózy a asialoglykoproteinů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Fabrazyme byla hodnocena ve dvou studiích u dětí, jedné studii pro určení dávky, ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích a jedné otevřené rozšířené studii zahrnující muže i ženy. Ve studii pro určení dávky byly hodnoceny účinky dávek 0,3, 1,0 a 3,0 mg/kg jednou za 2 týdny a dávek 1,0 a 3,0 mg/kg jednou za 2 dny. Při všech uvedených dávkách byla pozorována redukce GL-3 v ledvinách, srdci, kůži a plasmě. Pokles GL-3 v plasmě závisel na dávce, byl však méně konzistentní při dávce 0,3 mg/kg. Kromě toho také reakce na infuzi byly závislé na dávce.

V první klinické studii kontrolované placebem se účinnost přípravku Fabrazyme na odstranění GL-3 z vaskulárního endotelia ledvin projevila po dvaceti týdnech léčby. Tohoto odstranění bylo dosaženo u 69 % (20 z 29) pacientů léčených přípravkem Fabrazyme, ale u žádného z pacientů, kterým bylo aplikováno placebo (p<0,001). Toto zjištění bylo dále podepřeno statisticky významným poklesem GL-3 inkluzí v ledvinách, srdci a kůži společně i v jednotlivých orgánech pacientů léčených agalsidázou beta oproti pacientům užívajícím placebo (p<0,001). Trvalé odstranění GL-3

z vaskulárního endotelia ledvin po léčbě agalsidázou beta bylo dále prokázáno v rozšířené otevřené pokračovací studii. Odstranění bylo dosaženo u 47 ze 49 pacientů (96 %), u nichž byly k dispozici informace v 6. měsíci a u 8 z 8 pacientů (100 %) u nichž byly k dispozici informace na konci studie

(celkem až 5 let léčby). Odstranění GL-3 bylo rovněž dosaženo u několika dalších typů buněk

z ledvin. Léčba vedla k rychlé normalizaci plazmatických hladin GL-3, které zůstaly normální během

5 let.

Renální funkce, měřená rychlostí glomerulární filtrace a kreatininem v séru, rovněž tak proteinurie, zůstávala stabilní u většiny pacientů. Účinek přípravku Fabrazyme na ledviny byl však omezen

u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin.

I když nebyly provedeny žádné systematické studie pro posouzení účinku na neurologické známky a příznaky, výsledky rovněž naznačují, že u pacientů může dojít ke snížení bolesti a zvýšení kvality života po enzymatické substituční terapii.

Pro zjištění, zda Fabrazyme snižuje četnost výskytu renální, srdeční nebo cerebrovaskulární choroby a úmrtí byla provedena další dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie zahrnující 82 pacientů. Počet klinických příhod byl podstatně nižší u pacientů léčených přípravkem Fabrazyme v porovnání s pacienty léčenými placebem (snížení rizika =53 % u populace „intent-to-treat“ (p=0,0577), snížení rizika = 61 % u populace podle protokolu (p=0,0341)). Tento výsledek byl konzistentní při hodnocení renálních, srdečních i cerebrovaskulárních příhod.

Výsledky těchto studií naznačují, že léčba přípravkem Fabrazyme v dávkování 1 mg/kg každý druhý týden poskytuje klinickou výhodu v klíčových klinických výsledcích u pacientů v rané i pokročilé fázi

Fabryho choroby. Protože je tento stav pomalu postupující, může mít včasná diagnóza a léčba zásadní význam pro dosažení nejlepších výsledků.

V další studii, která zahrnovala 21 pacientů (mužů), byla sledována clearance GL3 v ledvinách

a kožních tkáních při alternativním režimu dávkování. Po léčbě dávkami 1 mg/kg každý druhý týden po dobu 24 týdnů byl režim dávkování 0,3 mg/kg vždy jedenkrát za 2 týdny po dobu 18 měsíců schopen zajistit clearance buněčného GL-3 v kapilárním endotelu ledviny, v jiných typech ledvinových buněk a v kůži (endotelu povrchových kožních kapilár) u většiny pacientů. Při nižších dávkách však mohou u některých pacientů hrát roli protilátky IgG ve vztahu ke clearance GL-3. Vzhledem k omezením projektu studie (malý počet pacientů) nelze učinit žádné definitivní závěry ohledně udržovacího režimu dávkování, tyto nálezy však naznačují, že po počáteční debulking dávce 1,0 mg/kg vždy jedenkrát za dva týdny může být dávka 0,3 mg/kg vždy jedenkrát za dva týdny pro některé pacienty dostačující pro zajištění clearance GL-3.

Po uvedení přípravku na trh byly získány zkušenosti s pacienty, kteří léčbu zahájili na dávce 1 mg/kg každé 2 týdny a poté po delší dobu dostávali sníženou dávku. U některých pacientů byla spontánně hlášena zvýšená frekvence výskytu následujících symptomů: bolest, parestezie, průjem, některé kardiální a renální příznaky a příznaky spojené s centrálním nervovým systémem. Tyto hlášené symptomy připomínají přirozený průběh Fabryho choroby.

Pediatrická populace

V jedné otevřené pediatrické studii bylo šestnáct pacientů (8-16 let; 14 mužů, 2 ženy) s Fabryho chorobou léčeno po dobu jednoho roku 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny. Clearance GL-3 v endotelu povrchových kožních cév bylo dosaženo u pacientů s kumulací GL-3 při vstupním vyšetření. U

2 pacientek byla kumulace GL-3 v endotelu povrchových kožních cév při vstupním vyšetření nízká nebo žádná, proto lze tento závěr aplikovat pouze u mužských pacientů.

V další 5 leté otevřené pediatrické studii bylo 31 pacientů mužského pohlaví ve věku 5 až 18 let randomizováno před nástupem klinických symptomů zahrnujících důležité orgány a léčených dvěma nízko dávkovými režimy agalsidázy beta, 0,5 mg/kg každé 2 týdny nebo 1,0 mg/kg každé 4 týdny.

Výsledky v obou léčebných skupinách byly podobné. Skóre GL-3 v endotelu povrchových kožních kapilár bylo během léčby sníženo na nulu nebo se drželo na nule u 19/27 pacientů, kteří dokončili studii bez navýšení dávky. Výchozí biopsie i biopsie po 5 letech byly získány v podskupině 6 pacientů: u všech bylo skóre GL-3 v endotelu ledvinných kapilár sníženo na nulu, ale byly pozorovány vysoce variabilní účinky GL-3 podocytů se snížením u 3 pacientů. Deset (10) pacientů splnilo kritéria pro zvýšení dávky podle protokolu, dvěma (2) byla zvýšena dávka na doporučenou dávku 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní aplikaci agalsidázy beta dospělým v dávkách 0,3 mg, 1 mg a 3 mg/kg tělesné hmotnosti se hodnoty AUC zvýšily více, než by odpovídalo aplikované dávce, a to kvůli snížení clearance naznačující dosažení nasycené clearance. Poločas eliminace byl závislý na dávce a pohyboval se v rozmezí 45 - 100 minut.

Po intravenózní aplikaci agalsidázy beta dospělým při době infuze asi 300 minut a dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny se průměrné plazmatické koncentrace Cmax pohybovaly od 2000

do 3500 ng/ml, zatímco AUCinf od 370 do 780 μg.min/ml. Vss se pohyboval od 8,3 – 40,8 l, plazmatická clearance od 119-345 ml/min a průměrný poločas eliminace od 80 do 120 minut.

Agalsidáza beta je bílkovina a očekává se její metabolická degradace hydrolýzou peptidů. Proto se neočekává, že by zhoršená funkce jater mohla klinicky významně ovlivnit farmakokinetiku agalsidázy beta. Renální eliminace agalsidázy beta je považována pouze za doplňkovou cestu vylučování.

Pediatrická populace

Farmakokinetika přípravku Fabrazyme byla rovněž vyhodnocena ve dvou pediatrických studiích.

V jedné z těchto studií, 15 dětských pacientů s dostupnými farmakokinetickými daty, ve věku 8,5 až

16 let a o hmotnosti 27,1 až 64,9 kg bylo léčeno dávkou 1,0 mg/ kg jednou za 2 týdny. U této populace neměla hmotnost vliv na clearance agalsidázy beta. Počáteční CL byla 77 ml/min s Vss

2,6 l; poločas eliminace byl 55 min. Po sérokonverzi IgG se CL snížila na 35 ml/min, Vss se zvýšil na 5,4 l a poločas se zvýšil na 240 min. Čistým účinkem těchto změn po sérokonverzi bylo zvýšení expozice 2- až 3x podle AUC a Cmax. U pacientů se zvýšenou expozici po sérokonverzi nedošlo

k žádným neočekávaným bezpečnostním problémům.

V druhé studii u 30 pediatrických pacientů s dostupnými farmakokinetickými daty, ve věku od 5 do 18 let, kteří byly léčeni dvěma režimy s nižšími dávkami 0,5 mg/kg jednou za 2 týdny a 1,0 mg/ kg každé 4 týdny, byla průměrná CL 4,6 a 2,3 ml/min/kg, Vss byl 0,27 a 0,22 l/kg a průměrný poločas eliminace byl 88 a 107 min. Po sérokonverzi IgG nebyla zjištěna žádná zjevná změna CL (+ 24 % a

+6 %), zatímco Vss se zvýšil 1,8 a 2,2 krát, s čistým účinkem na malé snížení Cmax (až -34 % a -11 %) a beze změny AUC (-19 % a -6 %).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a embryonální/fetální toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie zkoumající další vývojová stadia dosud nebyly provedeny. Neočekává se genotoxický ani kancerogenní potenciál.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Mannitol

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto Fabrazyme nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky ve stejné infuzi.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

Rozpuštěné a naředěné roztoky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Roztok po rekonstituci nelze uchovávat a má být ihned dále naředěn; pouze naředěný roztok lze uchovávat maximálně 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Fabrazyme 35 mg se dodává v 20 ml injekčních lahvičkách (sklo typu I). Uzávěr je tvořen silikonizovanou butylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastikovým odtrhovacím víčkem.

Velikost balení: 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Fabrazyme 5 mg se dodává v 5 ml injekčních lahvičkách (čiré sklo typu I). Uzávěr je tvořen silikonizovanou butylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastikovým odtrhovacím víčkem.

Velikost balení: 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je třeba rozpustit ve vodě na injekci a dále naředit 0,9% roztokem chloridu sodného pro intravenózní podání a poté aplikovat cestou intravenózní infuze.

Používejte aseptickou techniku.

Podle hmotnosti pacienta určete počet lahviček, jejichž obsah je třeba rozpustit, a vyjměte je

z chladničky, aby dosáhly pokojové teploty (asi během 30 minut). Každá injekční lahvička přípravku Fabrazyme je určena pouze k jednorázovému použití.

Rozpouštění

Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Každou injekční lahvičku přípravku Fabrazyme 35 mg rozpusťte v 7,2 ml vody na injekci. Vyhněte se prudkému nárazu vody pro injekce na prášek, aby se nevytvořila pěna. Postupujte tak, že budete vodu pro injekce přilévat po kapkách po stěně injekční lahvičky a nikoli přímo do lyofilizovaného koláče.

Injekční lahvičkou jemně otáčejte a naklápějte ji. Netřepejte s ní, prudce s ní netočte ani ji nepřevracejte.

Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Každou injekční lahvičku přípravku Fabrazyme 5 mg rozpusťte v 1,1 ml vody na injekci. Vyhněte se prudkému nárazu vody pro injekce na prášek, aby se nevytvořila pěna. Postupujte tak, že budete vodu pro injekce přilévat po kapkách po stěně injekční lahvičky a nikoli přímo do lyofilizovaného koláče.

Injekční lahvičkou jemně otáčejte a naklápějte ji. Netřepejte s ní, prudce s ní netočte ani ji nepřevracejte.

Rekonstituovaný roztok obsahuje 5 mg agalsidázy beta/ml, a má vzhled čirého bezbarvého roztoku. pH rozpuštěného roztoku je asi 7,0. Před dalším ředěním vizuálně zkontrolujte rekonstituovaný roztok v každé lahvičce na přítomnost cizích částic nebo změnu barvy. Roztok nepoužívejte, pokud jsou v něm patrné cizorodé částice nebo změna barvy.

Po rozpuštění se doporučuje obsah lahviček rychle rozředit, aby se minimalizovala tvorba bílkovinných částic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Ředění

Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Před přidáním rekonstituovaného přípravku Fabrazyme v objemu potřebném pro dávku pacienta se doporučuje odstranit z infuzního vaku odpovídající objem 0,9 % roztoku chloridu sodného pro intravenózní infuzi.

Z infuzního vaku odstraňte vzduch, aby se minimalizovalo rozhraní vzduch/kapalina.

Z každé injekční lahvičky pomalu odeberte 7,0 ml (což odpovídá 35 mg) rekonstituovaného roztoku až po dosažení celkového objemu potřebného pro dávku pacienta. Nepoužívejte filtrační jehly a zabraňte vzniku pěny.

Pak pomalu vstříkněte zředěný roztok přímo do 0,9 % roztoku chloridu sodného pro intravenózní infuzi (ne do zbývajícího vzduchového prostoru), čímž vznikne konečná koncentrace v rozmezí

0,05 mg/ml až 0,7 mg/ml. Na základě jednotlivé dávky stanovte celkový objem 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuzi (mezi 50 a 500 ml). Pro dávky nižší než 35 mg použijte minimálně 50 ml, pro dávky 35 až 70 mg použijte minimálně 100 ml, pro dávky 70 až 100 mg použijte minimálně 250 ml a pro dávky větší než 100 mg použijte pouze 500 ml. Jemně převraťte nebo promněte infuzní vak a promíchejte tak zředěný roztok. Infuzním vakem netřeste, ani s ním nadměrně netřepejte.

Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Před přidáním rekonstituovaného přípravku Fabrazyme v objemu potřebném pro dávku pacienta se doporučuje odstranit z infuzního vaku odpovídající objem 0,9 % roztoku chloridu sodného pro intravenózní infuzi.

Z infuzního vaku odstraňte vzduch, aby se minimalizovalo rozhraní vzduch/kapalina.

Z každé injekční lahvičky pomalu odeberte 1,0 ml (což odpovídá 5 mg) rekonstituovaného roztoku až po dosažení celkového objemu potřebného pro dávku pacienta. Nepoužívejte filtrační jehly a zabraňte vzniku pěny.

Pak pomalu vstříkněte zředěný roztok přímo do 0,9 % roztoku chloridu sodného pro intravenózní infuzi (ne do zbývajícího vzduchového prostoru), čímž vznikne konečná koncentrace v rozmezí

0,05 mg/ml až 0,7 mg/ml. Na základě jednotlivé dávky stanovte celkový objem 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuzi (mezi 50 a 500 ml). Pro dávky nižší než 35 mg použijte minimálně 50 ml, pro dávky 35 až 70 mg použijte minimálně 100 ml, pro dávky 70 až 100 mg použijte minimálně 250 ml a pro dávky větší než 100 mg použijte pouze 500 ml. .Jemně převraťte nebo promněte infuzní vak a promíchejte tak zředěný roztok. Infuzním vakem netřeste, ani s ním nadměrně netřepejte.

Aplikace

Doporučuje se aplikovat zředěný roztok přes filtrační vložku vážící bílkoviny o velikosti pórů 0,2 µm, kterou se odstraní bílkovinné částice. Nedojde tak k žádnému snížení aktivity agalsidázy beta. Počáteční rychlost infuze by neměla překročit 0,25 mg/min. (15 mg/hod), aby se minimalizoval možný výskyt reakcí na infuzi. Až si pacient na infuzi dobře zvykne, může se u následujících infuzí rychlost postupně zvyšovat.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nizozemsko.

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 lahvička s práškem pro koncentrát pro infuzní roztok EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 lahviček s práškem pro koncentrát pro infuzní roztok EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 lahviček s práškem pro koncentrát pro infuzní roztok EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 lahvička s práškem pro koncentrát pro infuzní roztok EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 lahviček s práškem pro koncentrát pro infuzní roztok EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 lahviček s práškem pro koncentrát pro infuzní roztok

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. srpen 2001

Datum prodloužení registrace: 3. srpen 2006

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis