Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firazyr (icatibant) – Souhrn údajů o přípravku - C01EB19

Updated on site: 06-Oct-2017

Název léku Firazyr
Kód ATCC01EB19
Látkaicatibant
VýrobceShire Orphan Therapies GmbH

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Firazyr 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka s objemem 3 ml obsahuje icatibanti acetas odpovídající icatibantum 30 mg.

Jeden ml roztoku obsahuje icatibantum 10 mg .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Roztok je čirá a bezbarvá tekutina.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Firazyr je určen k symptomatické léčbě akutních atak dědičného angioedému (HAE) u dospělých pacientů (s deficitem inhibitoru esterázy C1).

4.2Dávkování a způsob podání

Firazyr je určen k použití pod vedením zdravotnického pracovníka.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna subkutánní injekce přípravku Firazyr 30 mg.

Ve většině případů stačí k léčbě ataky jediná injekce přípravku Firazyr. Pokud nedojde k úplnému ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, po 6 hodinách lze podat druhou injekci přípravku Firazyr. V případě, že ani po podání druhé injekce nedojde k úplnému ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, lze po dalších 6 hodinách podat třetí injekci přípravku Firazyr. V průběhu 24 hodin by neměly být podány více než 3 injekce přípravku Firazyr.

V rámci klinických studií nebylo podáváno více než 8 injekcí přípravku Firazyr měsíčně.

Zvláštní populace

Starší osoby

Zkušenosti s podáváním přípravku u pacientů ve věku nad 65 let jsou omezené.

U starších osob byla prokázána zvýšená systémová expozice ikatibantu. Není známo, zda je tato skutečnost významná ve vztahu k bezpečnosti přípravku Firazyr (viz bod 5.2).

Poškození funkce jater

U pacientů s poškozením funkce jater není nutná úprava dávkování.

Poškození funkce ledvin

U pacientů s poškozením funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Firazyr u dětí ve věku 0-18 let nebyla stanovena.

Údaje nejsou k dispozici.

Způsob podání

Firazyr je určen k subkutánnímu podání, nejlépe do břišní oblasti.

Firazyr může být podáván samotným pacientem nebo ošetřující osobou pouze po proškolení v technice subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem.

O zahájení podávání přípravku Firazyr samotným pacientem by měl rozhodnout pouze lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě dědičného angioedému (viz bod 4.4).

Jedna injekční stříkačka přípravku Firazyr je určena pouze pro jedno použití.

Firazyr injekční roztok má být injikován pomalu, a to vzhledem k objemu, který je podáván (3 ml).

4.3Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě

6.1

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laryngeální ataky

Pacienty s laryngeálními atakami je třeba po podání injekce pečlivě sledovat ve vhodném zdravotnickém zařízení, dokud lékař nerozhodne, že pacienta lze bez rizika propustit.

Ischemická choroba srdeční

V případě ischémie může antagonismus bradykininových receptorů II. typu teoreticky způsobit zhoršení srdeční funkce a snížení průtoku krve koronárními cévami. Při podávání přípravku Firazyr pacientům s akutní ischemickou chorobou srdeční nebo nestabilní anginou pectoris je proto zapotřebí opatrnosti (viz bod 5.3).

Mozková příhoda

Ačkoli existují důkazy, které podporují pozitivní vliv blokády B2 receptorů bezprostředně po vzniku mozkové příhody, teoreticky je možné, že by ikatibant mohl oslabit pozitivní neuroprotektivní účinek bradykininu v pozdní fáze. Proto je zapotřebí opatrnosti při podávání ikatibantu pacientům během několika týdnů po vzniku mozkové příhody.

Samostatné podávání pacientem

Pacientům, kteří Firazyr nikdy dříve nedostali, by měla být první dávka podána ve zdravotnickém zařízení nebo pod dohledem lékaře.

Pokud po samostatném podání nedojde k úplnému ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, doporučuje se, aby pacient vyhledal lékařskou pomoc a aby byly další dávky podány ve zdravotnickém zařízení (viz bod 4.2).

Pacienti s laryngeální atakou mají vždy vyhledat lékařskou pomoc a být sledováni ve zdravotnickém zařízení, a to i poté, co si aplikovali injekci v domácím prostředí.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neočekávají se žádné farmakokinetické lékové interakce s postižením CYP450 (viz bod 5.2).

Současné podávání přípravku Firazyr s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebylo zkoumáno. ACE inhibitory jsou kontraindikovány u pacientů s dědičným angioedémem vzhledem k možnému zvýšení hladiny bradykininu.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání ikatibantu během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly, že přípravek ovlivňuje uhnízdění zárodku do dělohy a porod (viz bod 5.3), potenciální riziko pro člověka však není známé.

Během těhotenství lze přípravek Firazyr podávat pouze v odůvodněných případech, jestliže potenciální léčebný přínos převáží možná rizika pro plod (např. k léčbě potenciálně život ohrožujících laryngeálních atak).

Kojení

Ikatibant se vylučuje do mléka kojících potkanů v podobných koncentracích, v jakých se nachází v krvi matek. Nebyl zaznamenán žádný vliv na postnatální vývoj potkaních mláďat.

Není známo, zda je ikatibant vylučován do mateřského mléka u lidí, doporučuje se však, aby kojící ženy, které chtějí použít přípravek Firazyr, nekojily po dobu 12 hodin po podání přípravku.

Fertilita

Opakované používání ikatibantu mělo účinky na reprodukční orgány jak u potkanů, tak u psů. Ikatibant neovlivňoval plodnost samců myší a potkanů (viz bod 5.3). Ve studii u 39 zdravých dospělých mužů a žen, kterým byly podávány 3 dávky po 30 mg každých 6 hodin každé 3 dny do celkového počtu 9 dávek, nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny bazální koncentrace reprodukčních hormonů nebo jejich koncentrace po stimulaci GnRH oproti výchozí koncentraci, a to ani u žen, ani u mužů. Nebyly zjištěny žádné významné účinky ikatibantu na koncentraci progesteronu v luteální fázi a na luteální funkci ani na délku menstruačního cyklu u žen a nebyly zaznamenány žádné významné účinky ikatibantu na počet, motilitu a morfologii spermií u mužů. Není pravděpodobné, že by dávkovací režim použitý v této studii byl udržován v rámci klinické praxe

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Firazyr má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po použití přípravku Firazyr byla hlášena únava, apatie, vyčerpanost, ospalost a závratě. Tyto příznaky se mohou vyskytnout

v důsledku ataky dědičného angioedému. Pacientům je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, jestliže se cítí unaveni nebo mají-li závratě.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích použitých pro registraci bylo celkem 999 atak dědičného angioedému léčeno 30 mg Firazyru podanými subkutánně zdravotnickým pracovníkem. Firazyr 30 mg s.c. byl podán zdravotnickým pracovníkem 129 zdravým subjektům a 236 pacientům s dědičným angioedémem.

Téměř u všech jedinců, kteří byli v rámci klinických studií léčeni podkožně podávaným ikatibantem, se vyskytly reakce v místě podání injekce (charakterizované podrážděním kůže, otokem, bolestí, svěděním, erytémem, pocitem pálení). Tyto reakce byly zpravidla mírné až středně závažné, přechodné a vymizely bez nutnosti další intervence.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích reakcí uvedených v tabulce 1 je definována následujícím způsobem:

velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).

Table 1: Nežádoucí reakce hlášené v souvislosti s podáváním ikatibantu

Třída orgánových systémů

Preferovaný termín

(kategorie incidence)

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Závrať

 

Bolest hlavy

 

 

Gastrointestinální poruchy

 

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Nauzea

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Vyrážka

 

Erytém

 

Pruritus

 

 

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

 

(Velmi časté, >1/10)

Reakce v místě injekce*

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Pyrexie

 

 

Vyšetření

 

(Časté, ≥1/100 až <1/10)

Zvýšení transamináz

* Podlitina v místě injekce, hematom v místě injekce, pálení v místě injekce, erytém v místě injekce, hypestezie místa injekce, podráždění v místě injekce, znecitlivění v místě injekce, edém v místě injekce, bolest v místě injekce, pocit tlaku v místě injekce, pruritus v místě injekce, zduření v místě injekce, kopřivka v místě injekce a teplo v místě injekce.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunogenita

Při opakované léčbě v rámci kontrolovaných studií fáze III byla ve vzácných případech pozorována přechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všech pacientů byla zachována účinnost. Jeden pacient léčený Firazyrem měl pozitivní test na protilátky proti ikatibantu před léčbou Firazyrem i po ní. Tento pacient byl sledován po dobu 5 měsíců a další vzorky byly negativní na protilátky proti ikatibantu. U přípravku Firazyr nebyly hlášeny žádné hypersenzitivní ani anafylaktické reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se předávkování.

Dávka 3,2 mg/kg podaná intravenózně (přibližně 8krát vyšší než terapeutická dávka) způsobila u zdravých jedinců přechodný erytém, svědění nebo hypotenzi. Nebyla zapotřebí žádná terapeutická intervence.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léky užívané k léčbě dědičného angioedému, ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

Dědičný angioedém (HAE) (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo dysfunkčním inhibitorem esterázy C1. Ataky dědičného angioedému jsou provázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

Dědičný angioedém se projevuje jako periodické ataky podkožního anebo submukózního edému, který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních aminokyselin. U dědičného angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem rozvoje klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin a 1,5 mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze,

vasodilatace a reflexní tachykardie. Když byla dávka bradykininu zvýšena čtyřikrát, bylo prokázáno, že ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinické účinky a bezpečnost

Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo kontrolní látka (kyselina tranexamová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody dědičného angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do začátku odeznívání příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS). Tabulka 2 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky dědičného angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo inhibitorů C1. Primárním cílovým parametrem byla doba do začátku odeznívání příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre třípoložkové vizuální analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti ve studii FAST-3.

V těchto studiích byl u pacientů užívajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do začátku odeznívání příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl potvrzen sekundárními koncovými body účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do začátku odeznívání příznaků a doba do začátku odeznívání primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích

fáze III. Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1278 atak akutního dědičného angioedému podáním 1386 dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených přípravkem Firazyr (1114 dávek pro 1030 atak) byla střední doba do začátku odeznívání příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin). 92,4 % těchto atak dědičného angioedému bylo léčeno jedinou dávkou přípravku Firazyr.

Tabulka 2. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-2

Kontrolovaná klinická studie srovnávající přípravek FIRAZYR s kyselinou tranexamovou nebo placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Ikatibant

Kyselina

 

Ikatibant

Placebo

 

tranexamová

 

 

 

 

 

 

Počet jedinců v

Počet jedinců v

ITT populaci*

ITT populaci

 

 

 

 

Základní hodnoty

 

 

Základní hodnoty

 

 

na vizuální

63,7

61,5

na vizuální

69,3

67,7

analogové škále

analogové škále

 

 

 

 

(mm)

 

 

(mm)

 

 

Změna ze

 

 

Změna ze

 

 

základních hodnot

-41,6

-14,6

základních hodnot

-44,8

-23,5

na 4 hodiny

 

 

na 4 hodiny

 

 

Rozdíl mezi

 

 

Rozdíl mezi

 

 

způsoby léčby

 

 

způsoby léčby

 

 

(95% interval

-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001

(95% interval

-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002

spolehlivosti, P-

 

 

spolehlivosti, P-

 

 

hodnota)

 

 

hodnota)

 

 

Změna ze

 

 

Změna ze

 

 

základních hodnot

-54,0

-30,3

základních hodnot

-54,2

-42,4

na 12 hodin

 

 

na 12 hodin

 

 

Rozdíl mezi

 

 

Rozdíl mezi

 

 

způsoby léčby

 

 

způsoby léčby

 

 

(95% interval

-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001

(95% interval

-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028

spolehlivosti, P-

 

 

spolehlivosti, P-

 

 

hodnota)

 

 

hodnota)

 

 

Medián doby do

 

 

Medián doby do

 

 

začátku odeznívání

 

 

začátku odeznívání

 

 

příznaků (hodiny)

 

 

příznaků (hodiny)

 

 

Všechny epizody

2,0

12,0

Všechny epizody

2,5

4,6

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Míra odezvy (%,

 

 

Míra odezvy (%,

 

 

CI) po 4 hodinách

 

 

CI) po 4 hodinách

 

 

od zahájení léčby

 

 

od zahájení léčby

 

 

Všechny epizody

80,0

30.6

Všechny epizody

66,7

46,4

(N = 74)

(63.1; 91,6)

(16,3; 48,1)

(N = 56)

(46,0; 83,5)

(27,5; 66,1)

Kontrolovaná klinická studie srovnávající přípravek FIRAZYR s kyselinou tranexamovou nebo placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Ikatibant

Kyselina

 

Ikatibant

Placebo

 

tranexamová

 

 

 

 

 

 

Medián doby do

 

 

Medián doby do

 

 

začátku odeznívání

 

 

začátku odeznívání

 

 

příznaků: všechny

 

 

příznaků: všechny

 

 

příznaky (hodiny):

 

 

příznaky (hodiny):

 

 

Bolest břicha

1,6

3,5

Bolest břicha

2,0

3,3

Otok kůže

2,6

18,1

Otok kůže

3,1

10,2

Bolestivost kůže

1,5

12,0

Bolestivost kůže

1,6

9,0

Medián doby

 

 

Medián doby

 

 

do téměř úplného

 

 

do téměř úplného

 

 

odeznění příznaků

 

 

odeznění příznaků

 

 

(hodiny)

 

 

(hodiny)

 

 

Všechny epizody

10,0

51,0

Všechny epizody

8,5

19,4

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Medián doby

 

 

Medián doby

 

 

do regrese

 

 

do regrese

 

 

příznaků, podle

 

 

příznaků, podle

 

 

pacienta (hodiny)

 

 

pacienta (hodiny)

 

 

Všechny epizody

0,8

7,9

Všechny epizody

0,8

16,9

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Medián doby do

 

 

Medián doby

 

 

celkového zlepšení

 

 

do celkového

 

 

stavu pacienta,

 

 

zlepšení stavu

 

 

podle lékaře

 

 

pacienta, podle

 

 

(hodiny)

 

 

lékaře (hodiny)

 

 

Všechny epizody

1,5

6,9

Všechny epizody

1,0

5,7

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

*populace podle léčebného záměru (intention to treat, ITT)

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studii FAST-3

Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace

Cílový parametr

Statistika

Firazyr

Placebo

p-hodnota

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

(n = 45)

 

 

 

 

 

 

Primární cílový parametr

 

 

 

 

Doba do začátku odeznívání

Medián

2,0

19,8

<0,001

příznaků – kompozitní VAS

 

 

 

 

(hod.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ostatní cílové parametry

 

 

 

 

Doba do začátku odeznívání

Medián

1,5

18,5

< 0,001

primárních příznaků (hod.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Změna v kompozitním skóre

Průměr

-19,74

-7,49

< 0,001

VAS 2 hodiny po léčbě

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace

Cílový parametr

Statistika

Firazyr

Placebo

p-hodnota

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

(n = 45)

 

 

 

 

 

 

Změna v kompozitním skóre

Průměr

-0,53

-0,22

< 0,001

příznaků po 2 hodinách

 

 

 

 

hodnoceném subjektem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Změna v kompozitním skóre

Průměr

-0,44

-0,19

< 0,001

příznaků po 2 hodinách

 

 

 

 

hodnoceném zkoušejícím

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do téměř úplného

Medián

8,0

36,0

0,012

odeznění příznaků (hod.)

 

 

 

 

Doba do počátečního zlepšení

Medián

0,8

3,5

< 0,001

příznaků hodnoceného

 

 

 

 

subjektem (hod.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do počátečního

Medián

0,8

3,4

< 0,001

viditelného zlepšení příznaků

 

 

 

 

hodnoceného zkoušejícím

 

 

 

 

(hod.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami dědičného angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do začátku odeznívání příznaků byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami dědičného angioedému.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ikatibantu byla podrobně popsána studiemi, v nichž byl ikatibant podáván intravenózně a subkutánně zdravým dobrovolníkům a pacientům. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientů s dědičným angioedémem je podobný jako u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost ikatibantu 97 %. Čas potřebný k dosažení maximální sérové koncentrace je přibližně 30 minut.

Distribuce

Distribuční objem ikatibantu v rovnovážném stavu (Vss) je přibližně 20 - 25 l. Na proteiny v plazmě se váže 44 % ikatibantu.

Vylučování

Ikatibant je vylučován převážně ve formě metabolitů, méně než 10% dávky se vylučuje v nezměněné formě močí. Hodnota clearance je přibližně 15 - 20 l/hod. nezávisle na dávce. Plazmatický poločas eliminace je přibližně 1 - 2 hodiny.

Biotransformace

Ikatibant je převážně metabolizován proteolytickými enzymy na inaktivní metabolity, které jsou vylučovány především močí.

In vitro studie potvrdily, že ikatibant není degradován oxidačními metabolickými cestami, není inhibitorem izoenzymů nejvýznamnějšího cytochromu P450 (CYP): CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 a není induktorem CYP 1A2 a 3A4.

Zvláštní populace

Získané údaje naznačují, že dochází k poklesu clearance v souvislosti s věkem, důsledkem čehož je o 50-60 % vyšší expozice u starších osob (ve věku 75-80 let) ve srovnání s pacienty ve věku 40 let.

Z údajů vyplývá, že pohlaví a váha pacienta nemají významný vliv na farmakokinetiku ikatibantu.

Na základě omezených dat se lze domnívat, že expozice ikatibantu není ovlivňována jaterním či renálním poškozením. Vliv rasy na farmakokinetiku ikatibantu nebyl hodnocen. Nejsou k dispozici

žádné údaje týkající se farmakokinetiky u dětí.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie po opakovaném podání dávky trvající až šest měsíců u potkanů a devět měsíců u psů. U potkanů i u psů bylo zaznamenáno na dávce závislé snížení hladin cirkulujících pohlavních hormonů, a opakované podávání ikatibantu reverzibilně zpozdilo pohlavní dozrávání.

V devítiměsíční studii u psů byla maximální denní expozice definovaná plochou pod křivkou (AUC) při dávkách, při kterých nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect

Levels, NOAEL), 2,3krát vyšší než AUC u lidí po subkutánním podání dávky 30 mg. Ve studii

u potkanů nebyla hodnota NOAEL měřitelná, nicméně všechna zjištění této studie prokázala buď plně nebo částečně reverzibilní účinky u léčených potkanů. Při všech dávkách testovaných na potkanech byla pozorována hypertrofie nadledvinek. Hypertrofie nadledvinek odezněla po ukončení podávání ikatibantu. Klinický význam nálezů týkajících se nadledvinek není znám.

Ikatibant neměl žádný vliv na plodnost samců myší (maximální dávka 80,8 mg/kg/den) a potkanů

(maximální dávka 10 mg/kg/den).

V dvouleté studii, která hodnotila karcinogenní potenciál ikatibantu u potkanů, neměly denní dávky na úrovni přibližně dvojnásobně vyšší expozice, než je expozice dosažená terapeutickou dávkou u lidí, žádný vliv na výskyt či morfologii nádorů. Z výsledků nevyplývá karcinogenní potenciál ikatibantu.

Standardní série in vitro a in vivo testů neprokázala genotoxicitu ikatibantu.

Ikatibant neměl teratogenní vlastnosti při podávání formou subkutánní injekce během časného embryonálního a fetálního vývoje potkanům (v maximální dávce 25 mg/kg/den) a králíkům (v maximální dávce 10 mg/kg/den). Ikatibant je silný antagonista bradykininu, proto ve vysokých dávkách může ovlivňovat uhnízdění zárodku do dělohy a následně děložní stabilitu v časné fázi těhotenství. Tento vliv na dělohu se projevuje také v pozdní fázi těhotenství, kdy se objevují tokolytické účinky ikatibantu, což má u potkanů za následek zpoždění porodu s častějším ohrožením plodu a ve vysokých dávkách (10 mg/kg/den) perinatálním úmrtím.

Ve studii toxicity u mláďat, ve které byly pohlavně nezralým potkanům podávány 3 mg/kg denně po dobu 7 týdnů, byla pozorována atrofie varlat a nadvarlat. Podobné účinky ikatibantu na reprodukční tkáň byly zaznamenány u pohlavně zralých potkanů a psů. Tyto nálezy ve tkáních byly konzistentní

s popsanými účinky na gonadotropiny a během následného období bez léčby se jevily jako reverzibilní.

Ikatibant nevyvolal žádné změny převodového systému srdce in vitro (hERG kanál) ani in vivo u zdravých psů, ani u různých psích modelů (programovaná stimulace komor, fyzická námaha a ligatura koronární artérie), kde nebyly pozorovány žádné přidružené hemodynamické změny. Bylo potvrzeno, že ikatibant zhoršuje vyvolanou srdeční ischémii u několika neklinických modelů, ačkoli u akutní ischémie nebyl konzistentně zjišťován škodlivý účinek.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Koncentrovaná kyselina octová (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 C.

Chraňte před mrazem.

6.5Druh obalu a velikost balení

3 ml roztoku v 3 ml předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s plunžrovým uzávěrem (bromobutyl potažený fluorokarbonovým polymerem). Součástí balení je subkutánní jehla (25 G; 16 mm).

Velikost balení: jedna předplněná injekční stříkačka s jednou jehlou nebo vícečetné balení obsahující tři předplněné injekční stříkačky se třemi jehlami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Roztok by měl být čirý a bezbarvý, bez jakýchkoli viditelných částic. Pouze pro jedno použití.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlín

Německo

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. července 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2013

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropská agentura pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis